RU2535089C2 - Суспензия и затвердевшая композиция, содержащие производное карбостирила и силиконовое масло и/или производное силиконового масла - Google Patents
Суспензия и затвердевшая композиция, содержащие производное карбостирила и силиконовое масло и/или производное силиконового масла Download PDFInfo
- Publication number
- RU2535089C2 RU2535089C2 RU2013113033/15A RU2013113033A RU2535089C2 RU 2535089 C2 RU2535089 C2 RU 2535089C2 RU 2013113033/15 A RU2013113033/15 A RU 2013113033/15A RU 2013113033 A RU2013113033 A RU 2013113033A RU 2535089 C2 RU2535089 C2 RU 2535089C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- silicone oil
- suspension
- active ingredient
- aripiprazole
- derivative
- Prior art date
Links
- 229920002545 silicone oil Chemical class 0.000 title claims abstract description 153
- 239000000725 suspension Substances 0.000 title claims abstract description 133
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 69
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ol Chemical class C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- CEUORZQYGODEFX-UHFFFAOYSA-N Aripirazole Chemical compound ClC1=CC=CC(N2CCN(CCCCOC=3C=C4NC(=O)CCC4=CC=3)CC2)=C1Cl CEUORZQYGODEFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 104
- 229960004372 aripiprazole Drugs 0.000 claims abstract description 104
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 76
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 69
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 claims abstract description 38
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 claims abstract description 37
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 claims abstract description 37
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 37
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 12
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims abstract description 11
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims abstract description 11
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims abstract description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 65
- 239000011164 primary particle Substances 0.000 claims description 23
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 7
- OWZREIFADZCYQD-NSHGMRRFSA-N deltamethrin Chemical compound CC1(C)[C@@H](C=C(Br)Br)[C@H]1C(=O)O[C@H](C#N)C1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 OWZREIFADZCYQD-NSHGMRRFSA-N 0.000 abstract 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 31
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 22
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 20
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 19
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 19
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 12
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 11
- -1 hydroxypropylethyl Chemical group 0.000 description 11
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 11
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 11
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 10
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 9
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 8
- 239000004205 dimethyl polysiloxane Substances 0.000 description 8
- 235000013870 dimethyl polysiloxane Nutrition 0.000 description 8
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 8
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 8
- 229920000435 poly(dimethylsiloxane) Polymers 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 7
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 6
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 6
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- 229940008099 dimethicone Drugs 0.000 description 6
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 6
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 6
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 6
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 5
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 5
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 5
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 5
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 4
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 4
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 4
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 4
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 3
- 239000003693 atypical antipsychotic agent Substances 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 3
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002359 Tetronic® Polymers 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000889 atomisation Methods 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- JMGZBMRVDHKMKB-UHFFFAOYSA-L disodium;2-sulfobutanedioate Chemical compound [Na+].[Na+].OS(=O)(=O)C(C([O-])=O)CC([O-])=O JMGZBMRVDHKMKB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 2
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 2
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 2
- 229920001987 poloxamine Polymers 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 238000010298 pulverizing process Methods 0.000 description 2
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BBMHARZCALWXSL-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogenphosphate monohydrate Chemical compound O.[Na+].OP(O)([O-])=O BBMHARZCALWXSL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M sodium docusate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)COC(=O)CC(S([O-])(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- 238000009210 therapy by ultrasound Methods 0.000 description 2
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- JVAZJLFFSJARQM-RMPHRYRLSA-N (2r,3r,4s,5s,6r)-2-hexoxy-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol Chemical compound CCCCCCO[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O JVAZJLFFSJARQM-RMPHRYRLSA-N 0.000 description 1
- QFAPUKLCALRPLH-UXXRCYHCSA-N (2r,3s,4s,5r,6r)-2-(hydroxymethyl)-6-nonoxyoxane-3,4,5-triol Chemical compound CCCCCCCCCO[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O QFAPUKLCALRPLH-UXXRCYHCSA-N 0.000 description 1
- NKJOXAZJBOMXID-UHFFFAOYSA-N 1,1'-Oxybisoctane Chemical compound CCCCCCCCOCCCCCCCC NKJOXAZJBOMXID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQXJCCZJOIKIAD-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methoxyethoxy)hexadecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOCCOC IQXJCCZJOIKIAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLAMNBDJUVNPJU-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutyric acid Chemical compound CCC(C)C(O)=O WLAMNBDJUVNPJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBFSQMXGZIYMMN-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-2-hexadecylpyridine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCC1=NC=CC=C1Cl OBFSQMXGZIYMMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N Cyanamide Chemical compound NC#N XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 229920005682 EO-PO block copolymer Polymers 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- CTKINSOISVBQLD-UHFFFAOYSA-N Glycidol Chemical compound OCC1CO1 CTKINSOISVBQLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 229920003114 HPC-L Polymers 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 241001585714 Nola Species 0.000 description 1
- JVAZJLFFSJARQM-UHFFFAOYSA-N O-n-hexyl beta-D-glucopyranoside Natural products CCCCCCOC1OC(CO)C(O)C(O)C1O JVAZJLFFSJARQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000978776 Senegalia senegal Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOLJTMYCYXSPFQ-CJKAUBRRSA-N [(2r,3s,4s,5r,6r)-6-[(2s,3s,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)-2-(octadecanoyloxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxan-2-yl]methyl octadecanoate Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)O[C@@H]1O[C@@]1(COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 FOLJTMYCYXSPFQ-CJKAUBRRSA-N 0.000 description 1
- SZYSLWCAWVWFLT-UTGHZIEOSA-N [(2s,3s,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)-2-[(2r,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyoxolan-2-yl]methyl octadecanoate Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)[C@]1(COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O SZYSLWCAWVWFLT-UTGHZIEOSA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004380 ashing Methods 0.000 description 1
- 229940127236 atypical antipsychotics Drugs 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- ZKIAIYBUSXZPLP-UHFFFAOYSA-N brexpiprazole Chemical compound C1=C2NC(=O)C=CC2=CC=C1OCCCCN(CC1)CCN1C1=CC=CC2=C1C=CS2 ZKIAIYBUSXZPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000001465 calcium Nutrition 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940078456 calcium stearate Drugs 0.000 description 1
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 1
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 229950009789 cetomacrogol 1000 Drugs 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 229940107161 cholesterol Drugs 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- WOQQAWHSKSSAGF-WXFJLFHKSA-N decyl beta-D-maltopyranoside Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](OCCCCCCCCCC)O[C@H](CO)[C@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 WOQQAWHSKSSAGF-WXFJLFHKSA-N 0.000 description 1
- JDRSMPFHFNXQRB-IBEHDNSVSA-N decyl glucoside Chemical compound CCCCCCCCCCO[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O JDRSMPFHFNXQRB-IBEHDNSVSA-N 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 229960000878 docusate sodium Drugs 0.000 description 1
- NLEBIOOXCVAHBD-QKMCSOCLSA-N dodecyl beta-D-maltoside Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](OCCCCCCCCCCCC)O[C@H](CO)[C@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NLEBIOOXCVAHBD-QKMCSOCLSA-N 0.000 description 1
- XJWSAJYUBXQQDR-UHFFFAOYSA-M dodecyltrimethylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C XJWSAJYUBXQQDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- WYADCRADVFPHNP-UHFFFAOYSA-N formaldehyde oxirane Chemical compound O=C.C1CO1 WYADCRADVFPHNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- NIDYWHLDTIVRJT-UJPOAAIJSA-N heptyl-β-d-glucopyranoside Chemical compound CCCCCCCO[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O NIDYWHLDTIVRJT-UJPOAAIJSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 238000007561 laser diffraction method Methods 0.000 description 1
- 238000002356 laser light scattering Methods 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- PYIDGJJWBIBVIA-UYTYNIKBSA-N lauryl glucoside Chemical compound CCCCCCCCCCCCO[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O PYIDGJJWBIBVIA-UYTYNIKBSA-N 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- JVAZJLFFSJARQM-YBXAARCKSA-N n-Hexyl-beta-D-glucopyranoside Natural products CCCCCCO[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O JVAZJLFFSJARQM-YBXAARCKSA-N 0.000 description 1
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- UMWKZHPREXJQGR-XOSAIJSUSA-N n-methyl-n-[(2s,3r,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl]decanamide Chemical compound CCCCCCCCCC(=O)N(C)C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO UMWKZHPREXJQGR-XOSAIJSUSA-N 0.000 description 1
- VHYYJWLKCODCNM-OIMNJJJWSA-N n-methyl-n-[(2s,3r,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl]heptanamide Chemical compound CCCCCCC(=O)N(C)C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO VHYYJWLKCODCNM-OIMNJJJWSA-N 0.000 description 1
- GCRLIVCNZWDCDE-SJXGUFTOSA-N n-methyl-n-[(2s,3r,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl]nonanamide Chemical compound CCCCCCCCC(=O)N(C)C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO GCRLIVCNZWDCDE-SJXGUFTOSA-N 0.000 description 1
- SBWGZAXBCCNRTM-CTHBEMJXSA-N n-methyl-n-[(2s,3r,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl]octanamide Chemical compound CCCCCCCC(=O)N(C)C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO SBWGZAXBCCNRTM-CTHBEMJXSA-N 0.000 description 1
- HEGSGKPQLMEBJL-UHFFFAOYSA-N n-octyl beta-D-glucopyranoside Natural products CCCCCCCCOC1OC(CO)C(O)C(O)C1O HEGSGKPQLMEBJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGVLVOOFCGWBCS-RGDJUOJXSA-N n-octyl β-d-thioglucopyranoside Chemical compound CCCCCCCCS[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O CGVLVOOFCGWBCS-RGDJUOJXSA-N 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEGSGKPQLMEBJL-RKQHYHRCSA-N octyl beta-D-glucopyranoside Chemical compound CCCCCCCCO[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O HEGSGKPQLMEBJL-RKQHYHRCSA-N 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008057 potassium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 229960004274 stearic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000013616 tea Nutrition 0.000 description 1
- 229920006029 tetra-polymer Polymers 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N triton Chemical compound [3H+] GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N 0.000 description 1
- 229920001664 tyloxapol Polymers 0.000 description 1
- MDYZKJNTKZIUSK-UHFFFAOYSA-N tyloxapol Chemical compound O=C.C1CO1.CC(C)(C)CC(C)(C)C1=CC=C(O)C=C1 MDYZKJNTKZIUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004224 tyloxapol Drugs 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Colloid Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Disinfection, Sterilisation Or Deodorisation Of Air (AREA)
- Separation Of Suspended Particles By Flocculating Agents (AREA)
- General Preparation And Processing Of Foods (AREA)
- Food Preservation Except Freezing, Refrigeration, And Drying (AREA)
- Degasification And Air Bubble Elimination (AREA)
Abstract
Изобретение относится к медицине и представляет собой способ предотвращения агломерации частиц активного ингредиента арипипразола или 7-[4-(4-бензо[b]тиофен-4-ил-пиперазин-1-ил)бутокси]-1H-хинолин-2-она в суспензии, содержащей силиконовое масло и/или производное силиконового масла в дисперсионной среде, при этом размер частиц активного ингредиента составляет 0,1-200 мкм. При осуществлении способа смешивают активный ингредиент с силиконовым маслом и/или производным силиконового масла в дисперсионной среде, таким образом, что силиконовое масло и/или производное силиконового масла содержалось в количестве от 0,001 до 0,2 частей по массе относительно 100 частей по массе активного ингредиента, содержащегося в суспензии. Изобретение относится также к затвердевшей композиции для приготовления суспензии, применяемой инъекционно или перорально. Техническим результатом является подавление агломерации активных ингредиентов в суспензии без специальной обработки. 3 н. и 6 з.п. ф-лы, 4 табл., 9 пр.
Description
Область техники
Настоящее изобретение относится к суспензии и затвердевшей (брикетированной) композиции, которые содержат силиконовое масло и/или производное силиконового масла в конкретно определенном количестве и производное карбостирила в качестве активного ингредиента.
Предшествующий уровень техники
Фармацевтические композиции используют в различных формах. Например, при использовании в форме суспензий и затвердевших композиций фармацевтические композиции содержат, в дополнение к лекарственному препарату, содержащемуся в качестве активного ингредиента, добавки, такие как противопенная добавка, эксципиент, суспендирующее вещество, буфер, наполнитель, смазывающее вещество, флюидизирующее вещество, дезинтегрирующее вещество (разрыхлитель), вяжущее вещество, поверхностно-активное вещество, консервант, ароматизатор, средство, улучшающее запах, и вещество, регулирующее тоничность. Противопенную добавку добавляют для подавления вспенивания жидкости и обычно используют для получения фармацевтических композиций в формах, включая суспензии и затвердевшие композиции (см, например, JP-A-2002-114674, WO/2005/032569 и JP-A-2010-13364).
Силиконовое масло, используемое в фармацевтических композициях, используют в качестве основ и противопенных добавок, и из-за их небольшого поверхностного натяжения, подавляющего пенообразование, и очень низкой токсичности силиконовое масло представляет собой особенно полезную добавку для фармацевтических композиций (см., например, Iyakuhin Tenkabutsu Jiten 2007, International Pharmaceutical Excipients Council Japan, July 25, 2007, p.143, и JP-A-6-116170, и JP-A-2003-81882).
Арипипразол, который используют в качестве активного ингредиента в фармацевтических композициях, имеет следующую структурную формулу (I):
Арипипразол известен как атипичное антипсихотическое средство, применимое для лечения шизофрении (Патент США № 5006528).
Кроме того, соединение (7-[4-(4-бензо[b]тиофен-4-ил-пиперазин-1-ил)бутокси]-1H-хинолин-2-он), представленное структурной формулой (II):
которое используют в качестве активного ингредиента в фармацевтических композициях, также известно как атипичное антипсихотическое средство, применимое для лечения шизофрении (JP-A-2006-316052).
Сущность изобретения
Техническая проблема
Однако было обнаружено, что в суспензиях или затвердевших композициях, которые содержат в качестве активного ингредиента арипипразол или соединение, представленное структурной формулой (II) (далее называемое “соединение (II)”), которые известны как атипичные антипсихотические средства:
другие добавки могут оказывать нежелательные эффекты на активные ингредиенты, содержащиеся в них, и такие силиконовые масла и производные силиконового масла, содержащиеся в добавках, таких как основы и противопенные добавки, обладают агломерирующим действием в отношении активного ингредиента. Когда развивается агломерация, контактирующие области частиц активного ингредиента не участвуют в растворении частиц, и это приводит к замедлению скорости растворения. Когда изменяется скорость растворения, профиль концентрации в крови отличается от такового, когда активные ингредиенты не агломерированы, и это оказывает значительное влияние на эффективность фармацевтической композиции. Следовательно, при использовании в формах, таких как суспензии и затвердевшие композиции, арипипразола и соединения (II) имеет место проблема, когда они неспособны в достаточной степени проявлять свою эффективность.
Более того, при использовании в инъекционной форме агломерация активных ингредиентов вызывает закупорку или усиленную физическую стимуляцию в месте инъекции из-за увеличенного размера частиц.
Решение проблемы
Авторы настоящего изобретения провели обширные исследования для решения вышеуказанных проблем и обнаружили, что агломерация активных ингредиентов может быть подавлена без специальной обработки, такой как обработка ультразвуком, когда количество силиконового масла и/или производного силиконового масла, содержащегося в суспензии или затвердевшей композиции, которая содержит арипипразол или соединение (II) в качестве активного ингредиента, установлено в определенном конкретном диапазоне. Настоящее изобретение было осуществлено посредством дополнительных исследований, основанных на указанном открытии.
Настоящее изобретение, основанное на указанном открытии, включает следующее.
Пункт 1. Способ для предотвращения агломерации частиц активного ингредиента в суспензии;
причем суспензия содержит активный ингредиент и силиконовое масло и/или производное силиконового масла в дисперсионной среде;
активным ингредиентом является, по меньшей мере, одно вещество, выбираемое из группы, состоящей из арипипразола и соединения, представленного структурной формулой (II):
активный ингредиент находится в форме частиц, имеющих средний размер первичных частиц 0,1 мкм или больше и меньше чем 200 мкм;
способ включает смешивание активного ингредиента с силиконовым маслом и/или производным силиконового масла в дисперсионной среде, таким образом, что силиконовое масло и/или производное силиконового масла содержится в количестве от 0,001 до 0,2 частей по массе относительно 100 частей по массе активного ингредиента, содержащегося в суспензии.
Пункт 2. Способ для предотвращения агломерации частиц активного ингредиента в суспензии по п.1, где активным ингредиентом является арипипразол.
Пункт 3. Способ для предотвращения агломерации частиц активного ингредиента в суспензии по п.1, где активным ингредиентом является соединение, представленное структурной формулой (II):
Пункт 4. Суспензия, включающая активный ингредиент и силиконовое масло и/или производное силиконового масла в дисперсионной среде;
причем активным ингредиентом является, по меньшей мере, одно вещество, выбираемое из группы, состоящей из арипипразола и соединения, представленного структурной формулой (II):
активный ингредиент находится в форме частиц и имеет средний размер первичных частиц 0,1 мкм или больше и меньше чем 200 мкм; и
силиконовое масло и/или производное силиконового масла содержится в количестве от 0,001 до 0,2 частей по массе относительно 100 частей по массе активного ингредиента, содержащегося в суспензии.
Пункт 5. Суспензия по п.4, где активным ингредиентом является арипипразол.
Пункт 6. Суспензия по п.4, где активным ингредиентом является соединение, представленное структурной формулой (II):
Пункт 7. Затвердевшая композиция, включающая активный ингредиент и силиконовое масло и/или производное силиконового масла;
причем активным ингредиентом является, по меньшей мере, одно вещество, выбираемое из группы, состоящей из арипипразола и соединения, представленного структурной формулой (II):
активный ингредиент находится в форме частиц и имеет средний размер частиц 0,1 мкм или больше и меньше чем 200 мкм; и
силиконовое масло и/или производное силиконового масла содержится в количестве от 0,001 до 0,2 частей по массе относительно 100 частей по массе активного ингредиента, содержащегося в затвердевшей композиции.
Пункт 8. Затвердевшая композиция по п.7, где активным ингредиентом является арипипразол.
Пункт 9. Затвердевшая композиция по п.7, где активным ингредиентом является соединение, представленное структурной формулой (II):
Далее конкретно описана суспензия и затвердевшая композиция по настоящему изобретению.
1. Суспензия
Суспензия по настоящему изобретению содержит специфический активный ингредиент со специфическим средним размером частиц и силиконовое масло и/или производное силиконового масла в дисперсионной среде (жидкой среде).
Активным ингредиентом является, по меньшей мере, одно вещество, выбираемое из группы, состоящей из арипипразола и соединения (II).
1-1. Суспензия, содержащая арипипразол в качестве активного ингредиента
Содержание силиконового масла и/или производного силиконового масла составляет от около 0,001 до 0,2 частей по массе, предпочтительно от около 0,005 до 0,2 частей по массе, более предпочтительно от около 0,01 до 0,2 частей по массе и еще более предпочтительно от около 0,01 до 0,1 частей по массе относительно 100 частей по массе арипипразола. С помощью силиконового масла или производного силиконового масла, содержащегося в указанных конкретных диапазонах, агломерация частиц арипипразола может быть подавлена.
Силиконовое масло представляет собой таковое, используемое в известных медицинских применениях, а конкретно линейный полимер, имеющий основную цепь с силоксановыми связями и с боковыми цепями алкильных групп из 1-6 атомов углерода. В частности, силиконовым маслом может быть таковое с повторяющимися звеньями, представленными следующей формулой (1).
В формуле (1) R1 и R2 являются одинаковыми или различными, и каждый представляет собой атом водорода или углеводородную группу из 1-6 атомов углерода, где n является целым числом от 1 до 1000.
Специфические примеры углеводородной группы, представленной R1 и R2, включают метильную группу, этильную группу, пропильную группу, бутильную группу, пентильную группу и гексильную группу.
Когда n составляет 2 или более, повторяющиеся единицы могут быть одинаковыми или различными.
Специфические примеры силиконового масла включают диметилполисилоксан и, в частности, диметилполисилоксан, имеющий триметилсилильную группу на концах.
Производным силиконового масла может быть таковое, в котором заместитель на боковой цепи силиконового масла и/или несколько из концевых Si заместителей заменены, например, полиоксиалкиленовой группой или винильной группой.
Силиконовое масло и производное силиконового масла могут быть получены из коммерчески доступных продуктов, например силиконов Shin-Etsu KM72 и KF96ADF, оба доступные от Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., и Dow Corning® (производимые Dow Corning Corporation). Эмульсия (Dow Corning® 365, 35% Dimethicone NF Emulsion (производимая Dow Corning Corporation)), которая содержит поверхностно-активное вещество и воду, также может быть использована в качестве силиконового масла.
Средняя молекулярная масса силикона специально не ограничена и составляет предпочтительно от 10 до 100000000, более предпочтительно от 100 до 10000000 и еще более предпочтительно от 200 до 10000.
Дисперсионная среда, используемая для суспензии по настоящему изобретению, включает воду, водный растворитель, содержащий воду, и органический растворитель и др., и стерильную воду (дистиллированную воду). Органическим растворителем является таковой, который смешивается с водой. Примеры включают спирты, такие как метанол, этанол, пропанол и изопропанол; кетоны, такие как ацетон; простые эфиры, такие как тетрагидрофуран; диметилформамид; и их смеси. Из них этанол является особенно предпочтительным. Количество воды, используемой для водного растворителя, не является специально ограниченным и составляет, например, предпочтительно, по меньшей мере, 10 масс.% растворителя.
Средний размер первичных частиц арипипразола в суспензии составляет предпочтительно 0,1 мкм или больше, более предпочтительно 0,5 мкм или больше и еще более предпочтительно 1,5 мкм или больше в инъекционных препаратах длительного высвобождения, так как в таких диапазонах может быть получено желаемое длительное высвобождение, продолжающееся 1 месяц. С точки зрения замедления осаждения, улучшения простоты производства и предотвращения закупоривания иглы при проведении инъекций, средний размер первичных частиц арипипразола в суспензии составляет предпочтительно меньше чем 200 мкм, более предпочтительно меньше чем 10 мкм, еще более предпочтительно от около 2 до около 4 мкм, и наиболее предпочтительно около 2,5 мкм.
Здесь “средний размер частиц” означает объемный средний диаметр, измеряемый методом рассеяния лазерного излучения. Распределение частиц измеряют с использованием метода дифракции лазерного излучения и используют для расчета среднего размера частиц. Термин "размер первичных частиц" означает размер каждой отдельной частицы, а не размер агломерированных частиц. "Средний размер первичных частиц" означает средний размер первичных частиц.
Арипипразол с желаемым средним размером первичных частиц может быть получен с использованием предпочтительно, например, метода кристаллизации сталкивающихся струй (см. JP-T-2007-509153, поданный Bristol-Myers Squibb) или методом влажной пульверизации, в котором используют гомогенизатор высокого давления (см. Японскую патентную заявку №2007-200088, поданную Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.).
Известно, что Арипипразол в суспензии существует во множестве кристаллических форм, включая моногидраты (арипипразол гидрат А), и множестве безводных форм, а конкретно таких, как безводный кристалл B, безводный кристалл C, безводный кристалл D, безводный кристалл E, безводный кристалл F и безводный кристалл G. Все такие формы могут быть использованы в препарате по настоящему изобретению.
С точки зрения уменьшения дозы насколько это возможно, содержание твердого вещества арипипразола в суспензии составляет предпочтительно около 1 масс.% или более, более предпочтительно около 5 масс.% или более и еще более предпочтительно около 10 масс.% или более. Кроме того, в отношении текучести и желаемой вязкости для плавного перехода через иглу, содержание твердого вещества арипипразола в суспензии составляет предпочтительно около 40 масс.% или меньше, более предпочтительно около 35 масс.% или меньше и еще более предпочтительно около 30 масс.% или меньше.
Суспензия по настоящему изобретению может также в подходящем случае содержать другие компоненты, такие как суспендирующее средство, наполнитель, буфер, регулятор pH, эксципиент, смазывающее вещество, флюидизатор, дезинтегрирующее вещество, вяжущее вещество, поверхностно-активное вещество, консервант, ароматизатор, и средство, улучшающее запах, и средство, регулирующее тоничность, в добавление к арипипразолу, силиконовому маслу и/или производному силиконового масла и дисперсионной среде.
Добавки могут быть таковыми, описанными в JP-T-2007-509148.
Содержание суспендирующего средства составляет предпочтительно от около 0,2 до 10 масс.%, более предпочтительно от около 0,5 до 5 масс.% относительно общей массы суспензии. Суспендирующее средство может быть выбрано из карбоксиметилцеллюлозы натрия, гидроксипропилцеллюлозы, карбоксиметилцеллюлозы, гидроксипропилэтилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы и поливинилпирролидона или смеси двух или более из них. Однако суспендирующее средство ими не ограничено и предпочтительно могут быть использованы карбоксиметилцеллоза натрия и поливинилпирролидон.
Примеры других суспендирующих средств, подходящих для применения в качестве носителя арипипразола, включают различные полимеры, низкомолекулярные олигомеры, натуральные продукты и поверхностно-активные вещества (и неионогенные, и ионогенные). Специфические примеры включают хлорид цетилпиридина, желатин, казеин, лецитин (фосфатид), декстран, глицерин, гуммиарабик, холестерин, трагакант, стеариновую кислоту, хлорид бензалкония, стеарат кальция, глицерилмоностеарат, цетостеариловый спирт, воск, эмульгированный цетомакроголом, сложный эфир сорбита, полиоксиэтиленалкиловый эфир (например, макроголовый эфир, такой как цетомакрогол 1000), производные полиоксиэтиленового касторового масла, сложный эфир полиоксиэтиленсорбита и жирных кислот (например, коммерчески доступные Tweens®, включая Tween20® и Tween80® (ICI Specialty Chemicals)).
Другие примеры включают полиэтиленгликоли (например, Carbowaxes 3350® и 1450®, и Carbopol 934® (Union Carbide)), бромид додецилтриметиламмония, стеарат полиоксиэтилена, коллоидный диоксид кремния, фосфат, додецилсульфат натрия, карбоксиметилцеллюлозу кальция, гидроксипропилцеллюлозу (например, HPC, HPC-SL и HPC-L), метилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, некристаллическую целлюлозу, алюмосиликат магния, триэтаноламин, поливиниловый спирт (PVA), полимеры этиленоксид-формальдегид 4-(1,1,3,3-тетраметилбутил)фенола (также известные как тилоксапол, суперион и тритон), полоксамеры (например, Pluronics F68® и F108®, которые представляют собой блок-сополимеры этиленоксида и пропиленоксида); полоксамин (также известный как, например, Tetronic 908® и Poloxamine 908®, которые являются тетрафункциональными блок-сополимерами, полученными при непрерывном добавлении пропиленоксида и этиленоксида к этилендиамину (производимого BASF Wyandotte Corporation, Parsippany, N.J.); заряженные фосфолипиды, такие как димиристоилфосфатидилглицерин и диоктилсульфосукцинат (DOSS); Tetronic 1508® (T-1508; производимый BASF Wyandotte Corporation), диалкиловые эфиры сульфосукцината натрия (например, Aerosol OT®, который представляет собой диоктиловый эфир сульфосукцината натрия (производимый American Cyanamid)); Duponol P® (лаурилсульфат натрия; производимый DuPont); Tritons X-200® (сульфонат алкиларилполиэфира; производимый Rohm and Haas); Crodestas F-110® (смесь стеарата сахарозы и дистеарата сахарозы; производимая Croda Inc.); п-изононилфеноксиполи(глицидол) (также известный как Olin-10G® или Surfactant 10-G® (Olin Chemicals, Stamford, Conn.)); Crodestas SL-40® (производимый Croda, Inc.); SA9OHCO (C18H37CH2(CON(CH3))-CH2(CHOH)4(CH2OH)2 (производимый Eastman Kodak Co.); деканоил-N-метилглюкамид; н-децил β-D-глюкопиранозид; н-децил β-D-мальтопиранозид; н-додецил β-D-глюкопиранозид; н-додецил β-D-мальтозид; гептаноил-N-метилглюкамид; н-гептил-β-D-глюкопиранозид; н-гептил β-D-тиоглюкозид; н-гексил β-D-глюкопиранозид; нонаноил-N-метилглюкамид; н-нонил β-D-глюкопиранозид; октаноил-N-метилглюкамид; н-октил-β-D-глюкопиранозид и октил β-D-тиоглюкопиранозид.
Большинство таких суспендирующих средств представляют собой известные фармацевтические вспомогательные вещества и подробно описаны в Руководстве фармацевтических вспомогательных веществ, совместно опубликованном Американской Фармацевтической Ассоциацией и Фармацевтическим Сообществом Великобритании (The Pharmaceutical Press, 1986), которое специально включено в настоящее описание в виде ссылки. Суспендирующие средства являются коммерчески доступными и могут быть получены методиками, известными в области техники.
Содержание наполнителя (также называемого криогенным/защищающим при лиофилизации средством) составляет предпочтительно от около 1 до 20 масс.%, более предпочтительно от около 2 до 10 масс.%, и еще более предпочтительно от около 3 до 8 масс.% относительно общей массы суспензии. Наполнитель может быть выбран из, например, маннита, сахарозы, мальтозы, ксилита, глюкозы, крахмала и сорбита или смеси двух или более из них. Однако наполнитель ими не ограничен и предпочтительно может быть использован маннит.
Буфер используют в количестве, чтобы урегулировать рН суспензии на уровне от около 6 до 8 и предпочтительно около 7. С целью достижения такого pH, содержание буфера обычно находится в диапазоне предпочтительно от около 0,02 до 2 масс.%, более предпочтительно от около 0,03 до 1 масс.% и еще более предпочтительно около 0,1 масс.% относительно общей массы суспензии, в зависимости от типа используемого буфера.
Предпочтительный буфер может быть выбран из, например, фосфата натрия, кислого фосфата натрия, кислого фосфата динатрия, фосфата калия и буфера TRIS, или смеси двух или более из них. Однако буфер ими не ограничен и предпочтительно используют фосфат натрия, кислый фосфат натрия и кислый фосфат динатрия.
Регулятор pH используют в количестве, которое регулирует рН водной суспензии арипипразола на уровне от около 6 до 7,5, предпочтительно около 7. Регулятор pH является или кислотой, или основанием, в зависимости от того, необходимо ли pH лиофилизированной водной суспензии арипипразола повышать или снижать для достижения желаемого нейтрального уровня pH около 7. Когда рН необходимо снизить, используют кислый регулятор pH, такой как соляная кислота, уксусная кислота или предпочтительно соляная кислота. Когда pH необходимо повышать, используют основной регулятор рН, такой как гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат кальция, оксид магния или гидроксид магния или предпочтительно гидроксид натрия.
Способ, используемый для получения суспензии по настоящему изобретению, специально не ограничен. Например, суспензию получают путем смешивания арипипразола, заранее определенных количеств силиконового масла и/или производного силиконового масла, дисперсионной среды и, необязательно, добавок. Предпочтительно используют методику влажной пульверизации, и диспергированные частицы арипипразола подвергают пульверизации в присутствии пульверизационной среды для получения желаемого среднего размера первичных частиц.
Предпочтительно используют методику антисептической влажной пульверизации, такую как влажный размол на шаровой мельнице, гомогенизация высокого давления и гомогенизация высокого сдвига. В добавление к таким методикам пульверизации также могут быть использованы низкоэнергетическое или высокоэнергетическое измельчение (например, вольцовая мельница).
Применение, например, контролируемой кристаллизации также возможно.
Также возможно предотвратить агломерацию частиц активного ингредиента, содержащихся в суспензии, путем смешивания активного ингредиента с силиконовым маслом и/или производным силиконового масла в дисперсионной среде. Содержание силиконового масла и/или производного силиконового масла являются такими, как упомянуто выше.
Гомогенная суспензия арипипразола, имеющего желаемый средний размер первичных частиц без агломерации, может быть получена с использованием вышеупомянутых способов.
1-2. Суспензия, содержащая соединение (II) в качестве активного ингредиента
Настоящее изобретение также относится к суспензии, содержащей соединение (II), имеющее специфический средний размер первичных частиц в дисперсионной среде, и силиконовое масло и/или производное силиконового масла.
Таким же образом, как суспензия, содержащая арипипразол, представленный структурной формулой (I), описанной выше, суспензия, содержащая соединение (II), обладает сходными эффектами.
Средний размер первичных частиц соединения (II) в суспензии составляет предпочтительно 0,1 мкм или больше. С точки зрения замедления осаждения, улучшения простоты производства и предотвращения закупоривания иглы во время инъекции, средний размер первичных частиц соединения (II) в суспензии составляет предпочтительно меньше чем 200 мкм.
Здесь “средний размер первичных частиц” обозначает то же самое, что описано выше.
Содержание силиконового масла и/или производного силиконового масла составляет от около 0,001 до 0,2 частей по массе, предпочтительно от около 0,005 до 0,2 частей по массе, более предпочтительно от около 0,01 до 0,2 частей по массе и еще более предпочтительно от около 0,01 до 0,1 частей по массе относительно 100 частей по массе соединения (II). С силиконовым маслом и/или производным силиконового масла, содержащимся в указанных специфических диапазонах, агломерация соединения (II) в суспензии может быть подавлена.
Специфические примеры силиконового масла и/или производного силиконового масла являются такими же, как упомянуто выше.
Дисперсионной средой, используемой для суспензии, является вода или водный растворитель, содержащий воду и органический растворитель. Органические растворители, упомянутые выше, также являются применимыми. Этанол является предпочтительным в качестве органического растворителя. Количество воды, используемое для водного растворителя, не является специально ограниченным и составляет, например, предпочтительно, по меньшей мере, 10 масс.% растворителя.
С точки зрения снижения дозы настолько, насколько возможно, содержание сухого вещества соединения (II) в суспензии составляет предпочтительно около 1 масс.% или более, более предпочтительно около 5 масс.% или более и еще более предпочтительно около 10 масс.% или более. Кроме того, в отношении текучести и желаемой вязкости для легкого прохождения через иглу, содержание сухого вещества соединения (II) в суспензии составляет предпочтительно около 40 масс.% или меньше, более предпочтительно около 35 масс.% или меньше и еще более предпочтительно около 30 масс.% или меньше.
Суспензия по настоящему изобретению также может в подходящем случае содержать другие компоненты, такие как суспендирующее средство, наполнитель, буфер, регулятор pH, эксципиент, смазывающее вещество, флюидизирующее вещество, дезинтегрирующее средство, вяжущее средство, поверхностно-активное вещество, консервант, ароматизатор, средство, улучшающее запах, и средство, регулирующее тоничность, в добавление к соединению (II), силиконовому маслу и/или производному силиконового масла, и дисперсионной среде.
Специфические примеры добавок и их количества, содержащиеся в суспензии, являются такими, как описано выше. Предпочтительные примеры добавок и предпочтительные их содержащиеся количества являются такими же, как описано выше.
Способ, используемый для получения суспензии по настоящему изобретению, специально не ограничен. Например, суспензию получают путем смешивания соединения (II), заранее определенного количества силиконового масла и/или производного силиконового масла, диспергирующего вещества и, необязательно, добавок.
Возможно предотвратить агломерацию частиц активного ингредиента, содержащихся в суспензии, путем смешивания активного ингредиента с силиконовым маслом и/или производным силиконового масла в дисперсионной среде. Содержание силиконового масла и/или производного силиконового масла является таким же, как упомянутое выше.
В получении является применимой методика влажной пульверизации, упомянутая выше. Путем использования методики влажной пульверизации может быть получена однородная суспензия без агломерации, включающая соединение (II), имеющее желательный средний размер первичных частиц.
Суспензия по настоящему изобретению, которая содержит, по меньшей мере, один активный ингредиент, выбираемый из группы, состоящей из арипипразола и соединения (II), может быть соответствующим образом использована, например, для инъекционных препаратов, жидких пероральных препаратов и инъекционных и пероральных жидких препаратов, суспендируемых в момент применения.
2. Затвердевшая композиция
Затвердевшая композиция по настоящему изобретению содержит конкретный активный ингредиент и силиконовое масло и/или производное силиконового масла.
Как используется в настоящем описании, “затвердевшая” в затвердевшей композиции обозначает сухое твердое вещество, которое имеет форму жидкости перед высыханием. Например, когда используют флакон, который имеет внутреннюю столбчатую форму, осадок представляет собой твердое вещество, которое сохраняет столбчатую форму. Осадок может быть получен посредством, например, лиофилизации суспензии по настоящему изобретению. Обычно лиофилизированный осадок является непрочным и часто разрушается под воздействием физических сил, которые возникают во время консервации. Однако даже лепешки с такими трещинами, вызванными ударом или другими силами, попадают в рамки определения "затвердевшие" с условием, что такие трещины возникают после получения лепешки.
Вышеупомянутый активный ингредиент обозначает, по меньшей мере, одно вещество, выбираемое из группы, состоящей из арипипразола и соединения (II).
2-1. Затвердевшая композиция, содержащая арипипразол в качестве активного ингредиента
Силиконовое масло и/или производное силиконового масла содержатся в количестве от около 0,001 до 0,2 частей по массе, предпочтительно от около 0,005 до 0,2 частей по массе, более предпочтительно от около 0,01 до 0,2 частей по массе и еще более предпочтительно от около 0,01 до 0,1 частей по массе относительно 100 частей по массе арипипразола. С помощью силиконового масла и/или производного силиконового масла, содержащихся в таких установленных диапазонах, агломерация арипипразола во время диспергирования затвердевшей композиции в дисперсионной среде может быть подавлена.
Могут быть использованы такое же силиконовое масло и производное силиконового масла, конкретно проиллюстрированные для суспензии.
Средний размер частиц арипипразола в затвердевшей композиции составляет предпочтительно 0,1 мкм или больше, более предпочтительно 0,5 мкм или больше, и еще более предпочтительно 1,5 мкм или больше в инъекционных препаратах длительного высвобождения, так как в таком диапазоне может быть получено длительное высвобождение, продолжающееся до 1 месяца. С точки зрения замедления осаждения, улучшения простоты производства и предотвращения закупорки иглы во время инъекции, средний размер частиц арипипразола в затвердевшей композиции составляет предпочтительно меньше чем 200 мкм, более предпочтительно меньше чем 10 мкм, еще более предпочтительно от около 2 до 4 мкм, и наиболее предпочтительно около 2,5 мкм.
Обратите внимание, что “средний размер частиц” может быть измерен с использованием такого же метода измерения, используемого для суспензии.
Арипипразол для использования в затвердевшей композиции может быть получен таким же способом, используемым для получения суспензии, содержащей арипипразол. Кроме того, арипипразол может быть в такой же кристаллической форме, содержащейся в суспензии.
В добавление к арипипразолу и силиконовому маслу и/или производному силиконового масла, затвердевшая композиция по настоящему изобретению также может соответствующим образом содержать добавки, такие как суспендирующее средство, наполнитель, буфер, регулятор pH, эксципиент, смазывающее вещество, флюидизирующее вещество, дезинтегрирующее вещество, вяжущее вещество, поверхностно-активное вещество, консервант, ароматизатор, средство, улучшающее запах, и средство, регулирующее тоничность. Могут быть использованы такие же добавки, специфически проиллюстрированные для суспензии.
Способ для получения затвердевшей композиции по настоящему изобретению специально не ограничен. Например, затвердевшая композиция может быть получена путем лиофилизации суспензии.
Затвердевшая композиция по настоящему изобретению может быть ресуспендирована путем добавления дисперсионной среды, используемой для получения суспензии. Примеры дисперсионной среды, используемой для этой цели, включают воду (предпочтительно дистиллированную воду), полимерный водный раствор, и водный раствор поверхностно-активного вещества.
Суспензия (ресуспензия), полученная путем добавления дисперсионной среды к затвердевшей композиции, как описано выше, имеет такой же состав, как вышеупомянутая суспензия. Это также позволяет получить однородную суспензию, включающую арипипразол с желаемым средним размером первичных частиц, без образования агломерации.
2-2. Затвердевшая композиция, содержащая соединение (II) в качестве активного ингредиента
Настоящее изобретение также относится к затвердевшей композиции, содержащей соединение (II) и силиконовое масло и/или производное силиконового масла.
“Затвердевшая” в затвердевшей композиции определяют так же, как описано выше.
Таким же образом, как затвердевшая композиция, содержащая арипипразол, представленный структурной формулой (I), затвердевшая композиция, содержащая соединение (II), проявляет сходные эффекты.
Средний размер первичных частиц соединения (II) в затвердевшей композиции составляет предпочтительно 0,1 мкм или больше. С точки зрения замедления осаждения, улучшения простоты производства и предотвращения закупорки иглы во время инъекций, средний размер частиц соединения (II) в затвердевшей композиции составляет предпочтительно менее чем 200 мкм.
Следует обратить внимание, что “средний размер частиц” и “размер первичных частиц” имеют одинаковые значения, как описано выше.
Содержание силиконового масла и/или производного силиконового масла составляет от около 0,001 до 0,2 частей по массе, предпочтительно от около 0,001 до 0,2 частей по массе, более предпочтительно от около 0,01 до 0,2 частей по массе и еще более предпочтительно от около 0,01 до 0,1 частей по массе относительно 100 частей по массе соединения (II). С помощью силиконового масла и/или производного силиконового масла, содержащихся в указанных специфических диапазонах, агломерация соединения (II) в суспензии может быть подавлена. Специфические примеры силиконового масла и/или производного силиконового масла являются такими же, как упомянутые выше.
Способ для получения соединения (II), используемый в затвердевшей композиции, может быть таким же, как для получения суспензии.
В добавление к соединению (II) и силиконовому маслу и/или производному силиконового масла, затвердевшая композиция по настоящему изобретению также может в подходящем случае содержать добавки, такие как суспендирующее средство, наполнитель, буфер, регулятор pH, эксципиент, смазывающее вещество, флюидизирующее вещество, дезинтегрирующее вещество, вяжущее вещество, поверхностно-активное вещество, консервант, ароматизатор, средство, улучшающее запах, и средство, регулирующее тоничность. Специфические примеры добавок и их количества, содержащиеся в композиции, могут быть такими же, как описано выше. Предпочтительные примеры и их предпочтительные количества могут также быть такими же, как описано выше.
Способ получения затвердевшей композиции по настоящему изобретению специально не ограничен. Например, затвердевшая композиция может быть получена путем лиофилизации суспензии, содержащей соединение (II).
Затвердевшая композиция по настоящему изобретению может быть ресуспендирована путем добавления дисперсионной среды, используемой для получения суспензии. Дисперсионная среда, используемая для этой цели, может быть такой же, как описанная выше. Предпочтительные примеры и предпочтительные количества содержащейся дисперсионной среды являются такими же, как упомянутые выше.
Суспензия (ресуспензия), полученная путем добавления дисперсионной среды к затвердевшей композиции, как описано выше, имеет такие же составляющие, как таковые вышеупомянутой суспензии, и может быть получена однородная суспензия, включающая соединение (II), имеющее желаемый средний размер первичных частиц, без агломерации соединения (II).
Затвердевшая композиция по настоящему изобретению может быть подходящим образом использована, например, для пероральных жидких препаратов и инъекционных препаратов, суспендируемых в момент применения. При приготовлении в виде суспензии путем смешивания с дисперсионной средой затвердевшая композиция может быть подходящим образом использована, например, для инъекционных и пероральных жидких препаратов.
Выгодные эффекты от изобретения
Суспензия по настоящему изобретению может желательно диспергировать частицы активного ингредиента, т.е. арипипразола или соединения (II), без агломерации, несмотря на тот факт, что в ней содержатся добавки, такие как силиконовое масло и/или производное силиконового масла.
Кроме того, частицы арипипразола или соединения (II) могут быть, что желательно, диспергированы без агломерации, когда затвердевшую композицию по настоящему изобретению диспергируют в дисперсионной среде, несмотря на тот факт, что затвердевшая композиция содержит силиконовое масло и/или производное силиконового масла, которые вызывают агломерацию частиц активного ингредиента, т.е. арипипразола или соединения (II). Частицы арипипразола или соединения (II), следовательно, могут быть желаемым образом диспергированы без специальной обработки, такой как обработка ультразвуком.
Описание вариантов осуществления изобретения
ПРИМЕРЫ
Дальше настоящее изобретение описано более подробно на основании примеров и сравнительных примеров. Необходимо отметить, однако, что настоящее изобретение не ограничено следующим описанием.
Примеры 1-2 и сравнительные примеры 1-4
Суспензии, содержащие арипипразол и силиконовое масло в количестве, представленном в таблице 1, получали в соответствии со следующим способом. 0,1% или 1% эмульсию силиконового масла, полученную разведением Dow Corning® 365, 35% эмульсии диметикона NF (производимой Dow Corning Corporation) в очищенной воде использовали в качестве силиконового масла. Раствор натрий-карбоксиметилцеллюлозы/маннита/дигидрофосфата натрия использовали в качестве дисперсионной среды. Содержание сухого вещества арипипразола доводили до около 10-20 масс.%. Во всех суспензиях не возникало пенообразования.
Способ получения суспензии
Водную суспензию (200 мг арипипразола/1,1-2 мл), содержащую арипипразол (IM Depot) и силиконовое масло, получали, как указано далее.
Обратите внимание, что суспензию арипипразола получали в соответствии со способом влажной пульверизации, в котором использовали гомогенизатор высокого давления (см. Японскую патентную заявку №2007-200088, поданную Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.).
Партию порошка гидрата арипипразола суспендировали в дисперсионной среде в концентрации 20 масс.%. Концентрации других добавок, растворенных в суспензии, составляли около 0,83 масс.% натрий-карбоксиметилцеллюлозы, около 4,2 масс.% маннита и около 0,074 масс.% моногидрата дигидрофосфата натрия. pH устанавливали около 7 с помощью водного раствора гидроксида натрия. Суспензию предварительно распыляли с помощью роторного гомогенизатора высокого сдвига (Clearmix; производимого M Technique Co. Ltd.), и затем повторно распыляли с помощью гомогенизатора высокого давления (продуцируемого Niro) при 550 бар. Средний размер первичных частиц полученной суспензии составлял 2,0 мкм. Эмульсию силиконового масла 0,1-1 мл), разведенную до 0,1% или 1%, затем добавляли к 1 мл суспензии для получения водной суспензии, которая содержит арипипразол (IM Depot) и силиконовое масло.
Средний размер частиц суспензии, полученной, как описано выше, измеряли с использованием анализатора размеров частиц по лазерной дифракции SALD-3000J или SALD-3100 (производимого Shimadzu Corporation). Измерение проводили с коэффициентом преломления от 2,00 до 0,20 i, с использованием воды в качестве среды измерения в ячейке циркуляции.
Отдельно, суспензию обрабатывали ультразвуком в течение 1 мин с помощью генератора ультразвуковых волн, прикрепленного к анализатору размеров частиц, и средний размер частиц обработанной суспензии измеряли, как описано выше. В таблице 1 показаны результаты измерений.
| Таблица 1 | |||||||
| Пример | Сравнительный пример | ||||||
| 1 | 2 | 1 | 2 | 3 | 4 | ||
| Компоненты (Суспензия) (части по массе) | Арипипразол | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 |
| Силиконовое масло | 0,05 | 0,1 | 0,5 | 1 | 2,5 | 5 | |
| Средний размер частиц (мкм) | Отсутствие обработки ультразвуком | 2,2 | 2,6 | 5,6 | 13,2 | 18,1 | 23,1 |
| Обработка ультразвуком | 2,1 | 2,0 | 2,2 | 2,7 | 6,8 | 10,2 | |
| Различие (отсутствие обработки ультразвуком - обработка ультразвуком) | 0,1 | 0,6 | 3,4 | 10,5 | 11,3 | 12,9 | |
Обсуждение
Из таблицы 1 может быть видно, что средний размер частиц арипипразола существенно не отличался до и после обработки ультразвуком в примерах 1 и 2. Различия составляли только 0,1 мкм в примере 1, в котором силиконовое масло содержалось в количестве 0,05 частей по массе относительно 100 частей по массе арипипразола, и только 0,6 мкм в примере 2, в котором содержание силиконового масла составило 0,1 частей по массе. Следовательно, результаты демонстрируют, что арипипразол желаемо диспергировался без агломерации, и возможно было получить однородную суспензию.
С другой стороны, средний размер частиц арипипразола был относительно крупным, т.е. 5,6 мкм, до обработки ультразвуком в сравнительном примере 1, в котором содержалось 0,5 частей по массе силиконового масла относительно 100 частей по массе арипипразола, и уменьшался до 2,2 мкм после обработки ультразвуком. Из-за того факта, что обработка ультразвуком уменьшает средний размер частиц, становится очевидно, что возникала агломерация арипипразола, который присутствовал в суспензии сравнительного примера 1, и что арипипразол не мог быть диспергирован без специальной обработки, такой как обработка ультразвуком. В сравнительных примерах 2-4, которые содержат силиконовое масло в количестве от 1 до 5 частей по массе, арипипразол имел очень большой средний размер частиц от 13,2 до 23,1 мкм перед обработкой ультразвуком. Обработка ультразвуком уменьшала средний размер частиц до 2,7-10,2 мкм; однако агломерация была настолько сильной, что обработка ультразвуком не была достаточной для восстановления оригинального размера частиц около 2,0 мкм. Следовательно, полученные результаты демонстрируют, что агломерация становится более выраженной при увеличении количества силикона.
Примеры 3 и 4
Затвердевшие композиции по примерам 3 и 4, содержащие арипипразол и силиконовое масло в количествах, представленных в таблице 3, получали из высушенного осадка без силиконового масла, путем поглощения им силиконового масла на более поздней стадии, как описано ниже. Использовали тот же арипипразол и силиконовое масло, используемые в примере 1.
Способ получения затвердевшей композиции
Водную суспензию арипипразола (в/м депо) (300 мг арипипразола/мл) получали в соответствии со способом примера 1. 0,5% или 5% эмульсию силиконового масла, полученную путем разведения Dow Corning® 365, 35% эмульсии диметикона NF (производимой Dow Corning Corporation) в очищенной воде, наносили на внутреннюю поверхность стеклянной трубки (ø14,0×106 мм). Стеклянную трубку обжигали при около 300°C в течение, по меньшей мере, 10 мин для выпаривания воды из эмульсии и для получения таким образом стеклянной трубки, обработанной силиконом. В таблице 2 показано количество силиконового масла на 100 мм2.
Силиконовое масло, нанесенное на внутреннюю поверхность стеклянной трубки, оценивали количественно путем промывки внутренней поверхности стеклянной трубки метилизобутилкетоном и затем путем исследования раствора с использованием атомно-абсорбционного спектрометра с Si измеряющей лампой в следующих условиях измерения.
Длина волны измерения: 251,6 нм
Сушка: от 50°C до 80°C, 40 с
Озоление: 1000°C, 20 с
Атомизация: 2700°C, 5 с
Очистка: 2800°C, 15 с
Охлаждение: 17 с
Один конец стеклянной трубки закрывали резиновой пробкой и в трубку вводили суспензию арипипразола (около 1,5 мл). Стеклянную трубку, содержащую суспензию арипипразола, переносили в лиофилизатор и лиофилизировали в следующем цикле для получения затвердевшей композиции.
(a) Термическая обработка: Продукт замораживали в течение около 3 часов при температуре, которую поддерживали на уровне около -40°C.
(b) Первичная сушка: Первичную сушку продолжали в течение, по меньшей мере, 20 часов при повышенном давлении в камере (около 13 Па) и повышенной температуре хранения (около -5°C).
Затвердевшая композиция, полученная, как описано выше, содержащая около 450 мг арипипразола, сохраняла такой же уровень жидкости, когда ее вводили в стеклянную трубку и приводили в контакт со стеклянной поверхностью. Так как это затрудняло удаление затвердевшей композиции, затвердевшую композицию аккуратно разделяли на несколько кусков с помощью медицинской ложки, удаляли из стеклянной трубки и помещали во флакон, который не был обработан силиконом. После добавления 2 мл дисперсионной среды (вода), флакон тщательно встряхивали вручную для получения ресуспензионной жидкости. Средний размер частиц полученной суспензии измеряли в соответствии со способом примера 1. Количество силикона в суспензии измеряли путем экстракции ресуспензионной жидкости с помощью метилизобутилкетона, и затем путем измерения раствора метилизобутилкетона с помощью атомно-абсорбционного спектрометра. Во всех суспензиях не наблюдали пенообразования.
Суспензию обрабатывали ультразвуком в течение 1 мин с помощью ультразвукового устройства, используемого в примере 1, и средний размер частиц обработанной суспензии измеряли, как описано выше. В таблице 3 показаны результаты измерения.
Примеры 5 и 6
Затвердевшие композиции примеров 5 и 6, содержащие арипипразол и силиконовое масло в количестве, представленном в таблице 3, получали в соответствии со следующим способом. Использовали тот же арипипразол и силиконовое масло, используемые в примере 1.
Способ получения затвердевшей композиции
Водную суспензию арипипразола (в/м депо) (300 мг арипипразола/мл) получали в соответствии со способом 1. 1% эмульсию силиконового масла получали путем разведения Dow Corning® 365, 35% эмульсии диметикона NF (производимой Dow Corning Corporation) в очищенной воде. Затем получали водную суспензию арипипразола и силиконового масла путем добавления 0,2 мл (силиконовое масло 2 мг) эмульсии силикона к 15 мл (арипипразол 4,5 г) или 6 мл (арипипразол 1,8 г) суспензии арипипразола.
Около 1,5 мл суспензии помещали в стеклянный флакон, который не обрабатывали диоксидом кремния, и переносили в лиофилизатор. Суспензию лиофилизировали в соответствии со следующим циклом для получения затвердевшей композиции.
(a) Термическая обработка: Продукт замораживали в течение около 3 часов при температуре, которую поддерживали на уровне около -40°C.
(b) Первичная сушка: первичную сушку продолжали в течение, по меньшей мере, 20 часов при повышенном давлении в камере (около 13 Па) и повышенной температуре хранения (около -5°C).
После добавления 2 мл дисперсионной среды (вода) лиофилизированный осадок, полученный, как описано выше, тщательно перемешивали вручную для получения ресуспензионной жидкости. Средний размер частиц полученной суспензии измеряли в соответствии со способом примера 1. В любой суспензии не было пенообразования.
Суспензию обрабатывали ультразвуком в течение 1 мин с помощью ультразвукового устройства, используемого в примере 1, и средний размер частиц обработанной суспензии измеряли, как описано выше. В таблице 3 показаны результаты измерения.
Сравнительные примеры 5 и 6
Затвердевшую композицию сравнительного примера 5, содержащую арипипразол и силиконовое масло в количестве, представленном в таблице 3, получали в соответствии со следующим способом. Использовали тот же арипипразол и силиконовое масло, используемые в примере 1.
Способ получения затвердевшей композиции
Водную суспензию арипипразола (в/м депо) (300 мг арипипразола/мл) получали в соответствии со способом примера 1. 1% эмульсию силиконового масла получали путем разведения Dow Corning® 365, 35% эмульсии диметикона NF (производимой Dow Corning Corporation) в очищенной воде. Затем водную суспензию арипипразола и силиконового масла получали путем добавления 1,5 мл (арипипразол 450 мг) суспензии арипипразола и 0,5 мл (силиконовое масло 5 мг) или 1 мл (силиконовое масло 10 мг) эмульсии диоксида кремния в стеклянный флакон, который не был обработан силиконом.
Стеклянный флакон переносили в лиофилизатор и лиофилизировали в соответствии со следующим циклом для получения затвердевшей композиции.
(a) Термическая обработка: Продукт замораживали в течение около 3 часов при температуре, которую поддерживали на уровне около -40°C.
(b) Первичная сушка: первичную сушку продолжали в течение, по меньшей мере, 20 часов при повышенном давлении в камере (около 13 Па) и повышенной температуре хранения (около -5°C).
После добавления 2 мл дисперсионной среды (вода) лиофилизированный осадок сравнительного примера 5, полученный, как описано выше, тщательно перемешивали вручную для получения ресуспензионной жидкости. Средний размер частиц полученной суспензии измеряли в соответствии со способом примера 1. Ни в одной суспензии не было пенообразования. После добавления 2 мл дисперсионной среды (вода) сравнительный пример 6, полученный, как описано выше, тщательно встряхивали вручную, однако лиофилизированный осадок сравнительного примера 6 имел выраженную агломерацию и не мог быть ресуспендирован.
Ресуспензию сравнительного примера 5 обрабатывали ультразвуком в течение 1 мин с помощью ультразвукового устройства, используемого в примере 1, и средний размер частиц обработанной суспензии измеряли, как описано выше. В таблице 3 показаны результаты измерения.
| Таблица 2 | |
| Концентрация применяемой эмульсии | Количество силикона на внутренней стеклянной поверхности на 100 мм2 |
| 5% | 11 мкг |
| 0,5% | 1 мкг |
| Таблица 3 | |||||||
| Пример | Сравнительный пример | ||||||
| 3 | 4 | 5 | 6 | 5 | 6 | ||
| Концентрация применяемой эмульсии на внутренней поверхности стеклянной трубки | 0,5% | 5% | - | - | - | - | |
| Компоненты (Затвер-девшая композиция) (части по массе) | Арипипразол | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 |
| Силиконовое масло | 0,019 | 0,024 | 0,044 | 0,11 | 1,1 | 2,2 | |
| Средний размер частиц (мкм) | Отсутствие обработки ультразвуком | 2,5 | 2,8 | 2,5 | 3,2 | 9,9 | * |
| Обработка ультразвуком | 2,3 | 2,3 | 2,1 | 2,1 | 3,3 | * | |
| Различие (отсутствие обработки ультразвуком - обработка ультразвуком) | 0,2 | 0,5 | 0,4 | 1,1 | 6,6 | - | |
| *Агломерация была настолько выраженной, что редисперсия и измерение не были возможными | |||||||
Обсуждение
Из таблицы 3 может быть видно, что средний размер частиц арипипразола не отличался до и после обработки ультразвуком в примерах 3-6. Различие составило только от 0,2 до 1,1 мкм в примерах 3-6, в которых силиконовое масло содержалось в количестве 0,01-0,2 частей по массе относительно 100 частей по массе арипипразола. Следовательно, результаты демонстрируют, что арипипразол желаемо диспергируется без агломерации в суспензиях примеров 3-6, в которых затвердевшую композицию диспергировали в дисперсионной среде.
С другой стороны, средний размер частиц арипипразола до обработки ультразвуком был очень крупным, т.е. 9,9 мкм или больше, в сравнительных примерах 5 и 6, которые содержали от 1,1 до 2,2 частей по массе силиконового масла относительно 100 частей по массе арипипразола, и различие среднего размера частиц арипипразола до и после обработки ультразвуком было столь большим, как 6,6 мкм. Заметно, что в сравнительном примере 6, который содержал 2,2 частей по массе силиконового масла относительно 100 частей по массе арипипразола, агломерация была настолько выраженной, что арипипразол не мог быть редиспергирован.
Вышеуказанные результаты демонстрируют, что агломерированный арипипразол не мог быть диспергирован без специфической обработки, такой как обработка ультразвуком. Кроме того, при сравнении примеров 3-6 и сравнительных примеров 5-6, может быть видно, что агломерация арипипразола в суспензии зависит от содержания силиконового масла в затвердевшей композиции.
Примеры 7-9 и сравнительные примеры 7-10
Суспензии, содержащие соединение (II) и силиконовое масло в количестве, представленном в таблице 4, получали в соответствии со следующим способом. 0,1% или 1% эмульсию силиконового масла, полученную путем разведения Dow Corning® 365, 35% эмульсии диметикона NF (производимой Dow Corning Corporation) в очищенной воде, использовали в качестве силиконового масла. Раствор натрий-карбоксиметилцеллюлозы маннита/дигидрофосфата натрия использовали в качестве дисперсионной среды. Содержание твердого вещества соединения (II) доводили до 10-20 масс.%. Пенообразования не возникало ни в одной из суспензий.
Способ получения суспензии
Водную суспензию (200 мг соединения (II)/1,1-2 мл), содержащую соединение (II) и силиконовое масло получали, как указано далее. Обратите внимание, что суспензию соединения (II) получали таким же образом, как в примере 1, за исключением того, что время пульверизации с использованием гомогенизатора высокого давления было укорочено.
Партию порошка соединения (II) суспендировали в дисперсионной среде в количестве 20 масс.%. Используемая дисперсионная среда имела такие же концентрации других добавок, как для дисперсионной среды, используемой в примере 1, т.е. около 0,83 масс.% натрий-карбоксиметилцеллюлозы, около 4,2 масс.% маннита и около 0,074 масс.% моногидрата дигидрофосфата натрия. pH доводили до около 7 с помощью водного раствора гидроксида натрия. Суспензию предварительно пульверизировали с помощью ротационного гомогенизатора высокого сдвига (Clearmix; производимого M Technique Co., Ltd.), и затем пульверизовали влажной пульверизацией с помощью гомогенизатора высокого давления (производимого Niro) при 550 бар. Средний размер первичных частиц полученной суспензии составил 5,3 мкм. Затем к 1 мл суспензии добавляли эмульсию силиконового масла (0,1-1 мл), разведенную до 0,1% или 1%, для получения водной суспензии, которая содержала соединение (II) и силиконовое масло.
Средний размер частиц суспензии, полученной, как описано выше, измеряли с использованием анализатора размера частиц посредством лазерной дифракции SALD-3000J или SALD-3100 (производимого Shimadzu Corporation). Измерение проводили с коэффициентом преломления от 2,00-0,20 i, с использования воды в качестве среды для измерения в ячейке циркуляции.
Отдельно суспензию обрабатывали ультразвуком в течение 1 мин с помощью генератора ультразвуковых волн, прикрепленного к анализатору размеров, и средний размер частиц обработанной суспензии измеряли, как описано выше. В таблице 4 показаны результаты измерения.
| Таблица 4 | ||||||||
| Пример | Сравнительный пример | |||||||
| 7 | 8 | 9 | 7 | 8 | 9 | 10 | ||
| Компоненты | Соединение (II) | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 |
| (Суспензия) (части по массе) | Силиконовое масло | 0,025 | 0,05 | 0,1 | 0,5 | 1 | 2,5 | 5 |
| Средний размер частиц (мкм) | Отсутствие обработки ультразвуком | 5,4 | 6,0 | 6,3 | 9,8 | 14,4 | 19,8 | 15,9 |
| Обработка ультразвуком | 5,6 | 6,0 | 5,8 | 6,2 | 6,4 | 10,0 | 9,5 | |
| Различия (отсутствие обработки ультразвуком - | 0,2 | 0,0 | 0,5 | 3,6 | 8,0 | 9,8 | 6,4 | |
| обработка ультразвуком) |
Обсуждение
Из таблицы 4 может быть видно, что средний размер частиц соединения (II) существенно не отличался до и после обработки ультразвуком в примерах 7, 8 и 9. Различие составляло только 0,2 мкм в примере 7, в котором силиконовое масло содержалось в количестве 0,025 частей по массе относительно 100 частей по массе соединения (II), только 0,0 мкм в примере 8, в котором содержание силиконового масла составляло 0,05 частей по массе и только 0,5 мкм в примере 9, в котором содержание силиконового масла составляло 0,1 частей по массе. Следовательно, результаты демонстрируют, что соединение (II) желаемо диспергировалось без агломерации.
С другой стороны, средний размер частиц соединения (II) был относительно большим, т.е. 9,8 мкм и 14,4 мкм, перед обработкой ультразвуком и уменьшался до 6,2 мкм и 6,4 мкм после обработки ультразвуком соответственно, в сравнительном примере 7, который содержал 0,5 частей по массе силиконового масла относительно 100 частей по массе соединения (II), и в сравнительном примере 8, который содержал 1 часть по массе силиконового масла. Так как обработка ультразвуком уменьшала средний размер частиц, было обнаружено, что агломерация возникала в соединении (II), присутствующем в суспензии сравнительных примеров 7 и 8, и что соединение (II) не может быть диспергировано без специальной обработки, такой как обработка ультразвуком. В сравнительных примерах 9 и 10, которые содержали силиконовое масло в количестве 2,5 и 5 частей по массе, соединение (II) имело очень крупный размер частиц 19,8 мкм и 15,9 мкм перед обработкой ультразвуком. Обработка ультразвуком уменьшала средний размер частиц до 10,0 мкм и 9,5 мкм. Однако агломерация была настолько выраженной, что обработка ультразвуком не была достаточной для восстановления оригинального размера частиц около 5,3 мкм. Следовательно, полученные результаты демонстрируют, что агломерация становится более выраженной при увеличении количества силикона.
Лиофилизированные лепешки, содержащие соединение (II), показали такие же результаты, как таковые, наблюдаемые в примерах 3-6 с использованием арипипразола.
Claims (9)
1. Способ для предотвращения агломерации частиц активного ингредиента в суспензии;
где суспензия содержит активный ингредиент и силиконовое масло и/или производное силиконового масла в дисперсионной среде;
активным ингредиентом является, по меньшей мере, одно вещество, выбираемое из группы, состоящей из арипипразола и соединения, представленного структурной формулой (II):
активный ингредиент находится в форме частиц, имеющих средний размер первичных частиц 0,1 мкм или больше и меньше чем 200 мкм;
причем способ включает смешивание активного ингредиента с силиконовым маслом и/или производным силиконового масла в дисперсионной среде, таким образом, что силиконовое масло и/или производное силиконового масла содержится в количестве от 0,001 до 0,2 частей по массе относительно 100 частей по массе активного ингредиента, содержащегося в суспензии.
где суспензия содержит активный ингредиент и силиконовое масло и/или производное силиконового масла в дисперсионной среде;
активным ингредиентом является, по меньшей мере, одно вещество, выбираемое из группы, состоящей из арипипразола и соединения, представленного структурной формулой (II):
активный ингредиент находится в форме частиц, имеющих средний размер первичных частиц 0,1 мкм или больше и меньше чем 200 мкм;
причем способ включает смешивание активного ингредиента с силиконовым маслом и/или производным силиконового масла в дисперсионной среде, таким образом, что силиконовое масло и/или производное силиконового масла содержится в количестве от 0,001 до 0,2 частей по массе относительно 100 частей по массе активного ингредиента, содержащегося в суспензии.
2. Способ для предотвращения агломерации частиц активного ингредиента в суспензии по п.1, где активным ингредиентом является арипипразол.
3. Способ для предотвращения агломерации частиц активного ингредиента в суспензии по п.1, где активным ингредиентом является соединение, представленное структурной формулой (II)
4. Суспензия для инъекционного или перорального применения, включающая активный ингредиент и силиконовое масло и/или производное силиконового масла в дисперсионной среде;
где активным ингредиентом является, по меньшей мере, одно вещество, выбираемое из группы, состоящей из арипипразола и соединения, представленного структурной формулой (II):
причем активный ингредиент находится в форме частиц и имеет средний размер первичных частиц 0,1 мкм или больше и меньше чем 200 мкм; и
силиконовое масло и/или производное силиконового масла содержится в количестве от 0,001 до 0,2 частей по массе относительно 100 частей по массе активного ингредиента, содержащегося в суспензии.
где активным ингредиентом является, по меньшей мере, одно вещество, выбираемое из группы, состоящей из арипипразола и соединения, представленного структурной формулой (II):
причем активный ингредиент находится в форме частиц и имеет средний размер первичных частиц 0,1 мкм или больше и меньше чем 200 мкм; и
силиконовое масло и/или производное силиконового масла содержится в количестве от 0,001 до 0,2 частей по массе относительно 100 частей по массе активного ингредиента, содержащегося в суспензии.
5. Суспензия по п.4, где активным ингредиентом является арипипразол.
6. Суспензия по п.4, где активным ингредиентом является соединение, представленное структурной формулой (II):
7. Затвердевшая композиция для приготовления суспензии для инъекционного или перорального применения, включающая активный ингредиент и силиконовое масло и/или производное силиконового масла;
где активным ингредиентом является, по меньшей мере, одно вещество, выбираемое из группы, состоящей из арипипразола и соединения, представленного структурной формулой (II):
причем активный ингредиент находится в форме частиц и имеет средний размер частиц от 0,1 мкм или больше и менее чем 200 мкм; и
силиконовое масло и/или производное силиконового масла содержится в количестве от 0,001 до 0,2 частей по массе относительно 100 частей по массе активного ингредиента, содержащегося в затвердевшей композиции.
где активным ингредиентом является, по меньшей мере, одно вещество, выбираемое из группы, состоящей из арипипразола и соединения, представленного структурной формулой (II):
причем активный ингредиент находится в форме частиц и имеет средний размер частиц от 0,1 мкм или больше и менее чем 200 мкм; и
силиконовое масло и/или производное силиконового масла содержится в количестве от 0,001 до 0,2 частей по массе относительно 100 частей по массе активного ингредиента, содержащегося в затвердевшей композиции.
8. Затвердевшая композиция по п.7, где активным ингредиентом является арипипразол.
9. Затвердевшая композиция по п.7, где активным ингредиентом является соединение, представленное структурной формулой (II):
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2010-187107 | 2010-08-24 | ||
| JP2010187107 | 2010-08-24 | ||
| PCT/JP2011/069243 WO2012026562A1 (en) | 2010-08-24 | 2011-08-19 | Suspension and cake composition containing carbostyryl derivative and silicone oil and/or silicone oil derivative |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2013113033A RU2013113033A (ru) | 2014-09-27 |
| RU2535089C2 true RU2535089C2 (ru) | 2014-12-10 |
Family
ID=44645176
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2013113033/15A RU2535089C2 (ru) | 2010-08-24 | 2011-08-19 | Суспензия и затвердевшая композиция, содержащие производное карбостирила и силиконовое масло и/или производное силиконового масла |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US9511022B2 (ru) |
| EP (1) | EP2552420B1 (ru) |
| JP (1) | JP5575269B2 (ru) |
| KR (1) | KR101461769B1 (ru) |
| CN (1) | CN103025318B (ru) |
| AR (1) | AR082494A1 (ru) |
| AU (1) | AU2011294201B2 (ru) |
| BR (1) | BR112012028368B8 (ru) |
| CA (1) | CA2796755C (ru) |
| CO (1) | CO6640304A2 (ru) |
| ES (1) | ES2685469T3 (ru) |
| IL (1) | IL222628A (ru) |
| MX (1) | MX344235B (ru) |
| MY (1) | MY174552A (ru) |
| NZ (1) | NZ603076A (ru) |
| RU (1) | RU2535089C2 (ru) |
| SG (1) | SG184879A1 (ru) |
| TW (1) | TWI589301B (ru) |
| UA (1) | UA107031C2 (ru) |
| WO (1) | WO2012026562A1 (ru) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JO3190B1 (ar) * | 2011-10-19 | 2018-03-08 | Otsuka Pharma Co Ltd | محلول للتناول عن طريق الفم |
| JOP20200109A1 (ar) * | 2012-04-23 | 2017-06-16 | Otsuka Pharma Co Ltd | مستحضر قابل للحقن |
| TWI562991B (en) | 2012-04-23 | 2016-12-21 | Otsuka Pharma Co Ltd | Dihydrate of benzothiophene compound or of a salt thereof, and process for producing the same |
| AR090775A1 (es) * | 2012-04-23 | 2014-12-03 | Otsuka Pharma Co Ltd | Preparado inyectable |
| AR091349A1 (es) * | 2012-04-30 | 2015-01-28 | Otsuka Pharma Co Ltd | Formulacion oral |
| CN106474058B (zh) * | 2015-08-31 | 2020-01-07 | 南京诺瑞特医药科技有限公司 | 具有延长的保质期的阿立哌唑可注射悬浮液制剂 |
| EP3577111A1 (en) | 2017-02-02 | 2019-12-11 | Hexal Aktiengesellschaft | Crystalline brexpiprazole |
| EP4079325A1 (en) | 2019-12-16 | 2022-10-26 | Nipro Corporation | Aggregation inhibitory agent and medical composition and medical device including same |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4225456A (en) * | 1978-11-06 | 1980-09-30 | Diamond Shamrock Corporation | Water-in-oil emulsion defoamer compositions, their preparation and use |
| WO2005016261A2 (en) * | 2003-08-06 | 2005-02-24 | Alkermes Controlled Therapeutic. Ii | Aripiprazole and haloperidol pamoate salts |
| WO2005044232A1 (en) * | 2003-10-27 | 2005-05-19 | Dow Corning Corporation | A controlled-release composition for topical application and a method of delivering an active agent to a substrate |
| US20080039441A1 (en) * | 2005-06-27 | 2008-02-14 | Bioavail Laboratories International S.R.L. | Modified release formulations of a bupropion salt |
| RU2342927C2 (ru) * | 2003-10-23 | 2009-01-10 | Оцука Фармасьютикал Ко., Лтд | Стерильный состав для инъекций с контролируемым высвобождением, содержащий арипипразол, и способ |
Family Cites Families (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2827566A1 (de) * | 1978-06-23 | 1980-01-10 | Boehringer Mannheim Gmbh | 1,2-dihydro-chinolin-2-on-derivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| US5006528A (en) | 1988-10-31 | 1991-04-09 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Carbostyril derivatives |
| JP3332426B2 (ja) | 1992-10-02 | 2002-10-07 | 太田製薬株式会社 | 大腸および小腸の検査用ｘ線造影剤 |
| US5538989A (en) * | 1993-11-10 | 1996-07-23 | Hoechst-Roussel Agri-Vet Company | Fenbendazole formulations |
| JP4012994B2 (ja) * | 1996-05-08 | 2007-11-28 | 大塚製薬株式会社 | 抗不安薬 |
| JP3952681B2 (ja) | 2000-10-10 | 2007-08-01 | 味の素株式会社 | 分岐鎖アミノ酸を含有する医薬用懸濁剤 |
| JP2003081882A (ja) | 2001-09-10 | 2003-03-19 | Kyosei Seiyaku Kk | 硫酸バリウムｘ線造影剤 |
| KR101102801B1 (ko) | 2003-10-02 | 2012-01-05 | 코와 가부시키가이샤 | 의약 조성물 |
| TWI371274B (en) | 2003-10-23 | 2012-09-01 | Bristol Myers Squibb Co | Process for making sterile aripiprazole of desired mean particle size |
| GB0328693D0 (en) * | 2003-12-11 | 2004-01-14 | Ici Plc | Metal oxide dispersions |
| JP4315393B2 (ja) * | 2005-04-14 | 2009-08-19 | 大塚製薬株式会社 | 複素環化合物 |
| JP2009508859A (ja) | 2005-09-15 | 2009-03-05 | エラン ファーマ インターナショナル リミテッド | ナノ粒子アリピプラゾール製剤 |
| JP4373983B2 (ja) | 2006-01-27 | 2009-11-25 | 三菱電機インフォメーションシステムズ株式会社 | 流通経路管理装置及び流通経路管理プログラム |
| KR20090094811A (ko) * | 2006-10-05 | 2009-09-08 | 파나세아 바이오테크 리미티드 | 새로운 형태의 주입형 데포조성물 및 이를 조제하기 위한 방법 |
| JP4540700B2 (ja) * | 2006-10-13 | 2010-09-08 | 大塚製薬株式会社 | 医薬 |
| EP2101735A2 (en) | 2006-11-28 | 2009-09-23 | Marinus Pharmaceuticals, Inc. | Nanoparticulate formulations and methods for the making and use thereof |
| MY152789A (en) * | 2007-07-31 | 2014-11-28 | Otsuka Pharma Co Ltd | Methods for producing aripiprazole suspension and freeze-dried formulation |
| JP2011136906A (ja) * | 2008-04-18 | 2011-07-14 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | 複素環化合物 |
| JP2010013364A (ja) | 2008-07-01 | 2010-01-21 | Tsujido Chemical Corp | 高尿酸血症の予防または改善剤 |
-
2011
- 2011-08-19 AR ARP110103020A patent/AR082494A1/es not_active Application Discontinuation
- 2011-08-19 MX MX2012014646A patent/MX344235B/es active IP Right Grant
- 2011-08-19 AU AU2011294201A patent/AU2011294201B2/en active Active
- 2011-08-19 US US13/642,046 patent/US9511022B2/en active Active
- 2011-08-19 EP EP11755155.6A patent/EP2552420B1/en active Active
- 2011-08-19 SG SG2012076667A patent/SG184879A1/en unknown
- 2011-08-19 JP JP2012547778A patent/JP5575269B2/ja active Active
- 2011-08-19 TW TW100129758A patent/TWI589301B/zh active
- 2011-08-19 CA CA2796755A patent/CA2796755C/en active Active
- 2011-08-19 KR KR1020127028730A patent/KR101461769B1/ko active IP Right Grant
- 2011-08-19 WO PCT/JP2011/069243 patent/WO2012026562A1/en active Application Filing
- 2011-08-19 UA UAA201303627A patent/UA107031C2/ru unknown
- 2011-08-19 NZ NZ603076A patent/NZ603076A/en unknown
- 2011-08-19 CN CN201180035800.1A patent/CN103025318B/zh active Active
- 2011-08-19 RU RU2013113033/15A patent/RU2535089C2/ru active
- 2011-08-19 MY MYPI2012700825A patent/MY174552A/en unknown
- 2011-08-19 BR BR112012028368A patent/BR112012028368B8/pt active IP Right Grant
- 2011-08-19 ES ES11755155.6T patent/ES2685469T3/es active Active
-
2012
- 2012-10-23 IL IL222628A patent/IL222628A/en active IP Right Grant
- 2012-12-07 CO CO12222691A patent/CO6640304A2/es unknown
-
2016
- 2016-11-01 US US15/340,059 patent/US20170112830A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4225456A (en) * | 1978-11-06 | 1980-09-30 | Diamond Shamrock Corporation | Water-in-oil emulsion defoamer compositions, their preparation and use |
| WO2005016261A2 (en) * | 2003-08-06 | 2005-02-24 | Alkermes Controlled Therapeutic. Ii | Aripiprazole and haloperidol pamoate salts |
| RU2342927C2 (ru) * | 2003-10-23 | 2009-01-10 | Оцука Фармасьютикал Ко., Лтд | Стерильный состав для инъекций с контролируемым высвобождением, содержащий арипипразол, и способ |
| WO2005044232A1 (en) * | 2003-10-27 | 2005-05-19 | Dow Corning Corporation | A controlled-release composition for topical application and a method of delivering an active agent to a substrate |
| US20080039441A1 (en) * | 2005-06-27 | 2008-02-14 | Bioavail Laboratories International S.R.L. | Modified release formulations of a bupropion salt |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU2011294201A1 (en) | 2012-11-08 |
| NZ603076A (en) | 2014-12-24 |
| IL222628A (en) | 2017-10-31 |
| SG184879A1 (en) | 2012-11-29 |
| CA2796755A1 (en) | 2012-03-01 |
| US9511022B2 (en) | 2016-12-06 |
| MX2012014646A (es) | 2013-02-07 |
| TWI589301B (zh) | 2017-07-01 |
| CN103025318A (zh) | 2013-04-03 |
| RU2013113033A (ru) | 2014-09-27 |
| EP2552420A1 (en) | 2013-02-06 |
| UA107031C2 (ru) | 2014-11-10 |
| BR112012028368B8 (pt) | 2022-07-19 |
| CA2796755C (en) | 2015-10-27 |
| BR112012028368B1 (pt) | 2020-08-04 |
| IL222628A0 (en) | 2012-12-31 |
| WO2012026562A1 (en) | 2012-03-01 |
| US20170112830A1 (en) | 2017-04-27 |
| ES2685469T3 (es) | 2018-10-09 |
| EP2552420B1 (en) | 2018-07-18 |
| KR101461769B1 (ko) | 2014-11-13 |
| KR20120136415A (ko) | 2012-12-18 |
| MX344235B (es) | 2016-12-07 |
| BR112012028368A2 (pt) | 2017-03-21 |
| AR082494A1 (es) | 2012-12-12 |
| AU2011294201B2 (en) | 2015-08-27 |
| JP2013525263A (ja) | 2013-06-20 |
| US20130045250A1 (en) | 2013-02-21 |
| CO6640304A2 (es) | 2013-03-22 |
| CN103025318B (zh) | 2016-07-06 |
| TW201212940A (en) | 2012-04-01 |
| JP5575269B2 (ja) | 2014-08-20 |
| MY174552A (en) | 2020-04-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2535089C2 (ru) | Суспензия и затвердевшая композиция, содержащие производное карбостирила и силиконовое масло и/или производное силиконового масла | |
| US20230381416A1 (en) | Medical device containing a cake composition comprising aripiprazole as an active ingredient, and a cake composition comprising aripiprazole as an active ingredient. | |
| BRPI0415531B1 (pt) | Formulação de aripiprazol injetável estéril de liberação controlada e método para a sua preparação | |
| JP6182262B2 (ja) | 抗がん剤を含む安定な水溶性医薬組成物 | |
| JP2012232958A (ja) | 注射製剤 | |
| KR100992877B1 (ko) | 코엔자임 큐를 함유하는 고체분산체 조성물 및 그 제조방법 | |
| CN113018268A (zh) | 一种注射用德拉沙星葡甲胺冻干制剂及其制备方法 | |
| NZ613064B2 (en) | Medical device containing a cake composition comprising aripiprazole as an active ingredient, and a cake composition comprising aripiprazole as an active ingredient |