RU2342927C2 - Стерильный состав для инъекций с контролируемым высвобождением, содержащий арипипразол, и способ - Google Patents
Стерильный состав для инъекций с контролируемым высвобождением, содержащий арипипразол, и способ Download PDFInfo
- Publication number
- RU2342927C2 RU2342927C2 RU2006109111/15A RU2006109111A RU2342927C2 RU 2342927 C2 RU2342927 C2 RU 2342927C2 RU 2006109111/15 A RU2006109111/15 A RU 2006109111/15A RU 2006109111 A RU2006109111 A RU 2006109111A RU 2342927 C2 RU2342927 C2 RU 2342927C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- aripiprazole
- sterile
- composition
- injection
- suspension
- Prior art date
Links
- 229960004372 aripiprazole Drugs 0.000 title claims abstract description 211
- CEUORZQYGODEFX-UHFFFAOYSA-N Aripirazole Chemical compound ClC1=CC=CC(N2CCN(CCCCOC=3C=C4NC(=O)CCC4=CC=3)CC2)=C1Cl CEUORZQYGODEFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 183
- 238000002347 injection Methods 0.000 title claims abstract description 46
- 239000007924 injection Substances 0.000 title claims abstract description 46
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 52
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title abstract 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 title abstract 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 59
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims abstract description 54
- -1 aripiprazole compound Chemical class 0.000 claims abstract description 43
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 28
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 claims abstract description 11
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 230000007423 decrease Effects 0.000 claims abstract description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 103
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 54
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 27
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims description 25
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 claims description 13
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 12
- 238000009826 distribution Methods 0.000 claims description 11
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 10
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 10
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 claims description 10
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 claims description 10
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 10
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 9
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 claims description 9
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical group OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 8
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 8
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 8
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 8
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 8
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 8
- 238000001238 wet grinding Methods 0.000 claims description 8
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 7
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 claims description 6
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 5
- 238000007710 freezing Methods 0.000 claims description 5
- 230000008014 freezing Effects 0.000 claims description 5
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 4
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 4
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 4
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 3
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 claims description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 2
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 claims description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims 3
- UXQBDXJXIVDBTF-UHFFFAOYSA-N 7-[4-[4-(2,3-dichlorophenyl)piperazin-1-yl]butoxy]-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one;hydrate Chemical compound O.ClC1=CC=CC(N2CCN(CCCCOC=3C=C4NC(=O)CCC4=CC=3)CC2)=C1Cl UXQBDXJXIVDBTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 claims 2
- FBPFZTCFMRRESA-UHFFFAOYSA-N hexane-1,2,3,4,5,6-hexol Chemical compound OCC(O)C(O)C(O)C(O)CO FBPFZTCFMRRESA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims 1
- 239000008057 potassium phosphate buffer Substances 0.000 claims 1
- 239000012064 sodium phosphate buffer Substances 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 36
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 10
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 9
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- 230000008569 process Effects 0.000 description 9
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 8
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 5
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 4
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 230000029219 regulation of pH Effects 0.000 description 4
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 description 3
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 3
- APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M sodium docusate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)COC(=O)CC(S([O-])(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 3
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002359 Tetronic® Polymers 0.000 description 2
- 241000367326 Xenomys nelsoni Species 0.000 description 2
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MCMNRKCIXSYSNV-UHFFFAOYSA-N Zirconium dioxide Chemical compound O=[Zr]=O MCMNRKCIXSYSNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 229960000878 docusate sodium Drugs 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 2
- 238000002356 laser light scattering Methods 0.000 description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Natural products OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 2
- 229940045641 monobasic sodium phosphate Drugs 0.000 description 2
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 2
- 229920001987 poloxamine Polymers 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 2
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N triton Chemical compound [3H+] GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N 0.000 description 2
- 229920001664 tyloxapol Polymers 0.000 description 2
- MDYZKJNTKZIUSK-UHFFFAOYSA-N tyloxapol Chemical compound O=C.C1CO1.CC(C)(C)CC(C)(C)C1=CC=C(O)C=C1 MDYZKJNTKZIUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004224 tyloxapol Drugs 0.000 description 2
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 2
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 2
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 2
- JVAZJLFFSJARQM-RMPHRYRLSA-N (2r,3r,4s,5s,6r)-2-hexoxy-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol Chemical compound CCCCCCO[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O JVAZJLFFSJARQM-RMPHRYRLSA-N 0.000 description 1
- QFAPUKLCALRPLH-UXXRCYHCSA-N (2r,3s,4s,5r,6r)-2-(hydroxymethyl)-6-nonoxyoxane-3,4,5-triol Chemical compound CCCCCCCCCO[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O QFAPUKLCALRPLH-UXXRCYHCSA-N 0.000 description 1
- ZSHGYUKUMWBPMH-UHFFFAOYSA-N 1-(2,3-dichlorophenyl)piperidine Chemical compound ClC1=CC=CC(N2CCCCC2)=C1Cl ZSHGYUKUMWBPMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQXJCCZJOIKIAD-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methoxyethoxy)hexadecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOCCOC IQXJCCZJOIKIAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLAMNBDJUVNPJU-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutyric acid Chemical compound CCC(C)C(O)=O WLAMNBDJUVNPJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISAVYTVYFVQUDY-UHFFFAOYSA-N 4-tert-Octylphenol Chemical compound CC(C)(C)CC(C)(C)C1=CC=C(O)C=C1 ISAVYTVYFVQUDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 description 1
- 241000293679 Boraria media Species 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N Cyanamide Chemical compound NC#N XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 229920005682 EO-PO block copolymer Polymers 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- CTKINSOISVBQLD-UHFFFAOYSA-N Glycidol Chemical compound OCC1CO1 CTKINSOISVBQLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003114 HPC-L Polymers 0.000 description 1
- GUTXTARXLVFHDK-UHFFFAOYSA-N Haloperidol decanoate Chemical compound C1CC(OC(=O)CCCCCCCCC)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 GUTXTARXLVFHDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- JVAZJLFFSJARQM-UHFFFAOYSA-N O-n-hexyl beta-D-glucopyranoside Natural products CCCCCCOC1OC(CO)C(O)C(O)C1O JVAZJLFFSJARQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- ULUAUXLGCMPNKK-UHFFFAOYSA-N Sulfobutanedioic acid Chemical compound OC(=O)CC(C(O)=O)S(O)(=O)=O ULUAUXLGCMPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOLJTMYCYXSPFQ-CJKAUBRRSA-N [(2r,3s,4s,5r,6r)-6-[(2s,3s,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)-2-(octadecanoyloxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxan-2-yl]methyl octadecanoate Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)O[C@@H]1O[C@@]1(COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 FOLJTMYCYXSPFQ-CJKAUBRRSA-N 0.000 description 1
- SZYSLWCAWVWFLT-UTGHZIEOSA-N [(2s,3s,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)-2-[(2r,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyoxolan-2-yl]methyl octadecanoate Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)[C@]1(COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O SZYSLWCAWVWFLT-UTGHZIEOSA-N 0.000 description 1
- 206010000269 abscess Diseases 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000002535 acidifier Substances 0.000 description 1
- 230000003044 adaptive effect Effects 0.000 description 1
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 230000003113 alkalizing effect Effects 0.000 description 1
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000003693 atypical antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940078456 calcium stearate Drugs 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 1
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 229950009789 cetomacrogol 1000 Drugs 0.000 description 1
- 229940082500 cetostearyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 238000010924 continuous production Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- WOQQAWHSKSSAGF-WXFJLFHKSA-N decyl beta-D-maltopyranoside Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](OCCCCCCCCCC)O[C@H](CO)[C@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 WOQQAWHSKSSAGF-WXFJLFHKSA-N 0.000 description 1
- JDRSMPFHFNXQRB-IBEHDNSVSA-N decyl glucoside Chemical compound CCCCCCCCCCO[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O JDRSMPFHFNXQRB-IBEHDNSVSA-N 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 229960002086 dextran Drugs 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- 229960005160 dimyristoylphosphatidylglycerol Drugs 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- BPHQZTVXXXJVHI-AJQTZOPKSA-N ditetradecanoyl phosphatidylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@@H](O)CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC BPHQZTVXXXJVHI-AJQTZOPKSA-N 0.000 description 1
- NLEBIOOXCVAHBD-QKMCSOCLSA-N dodecyl beta-D-maltoside Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](OCCCCCCCCCCCC)O[C@H](CO)[C@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NLEBIOOXCVAHBD-QKMCSOCLSA-N 0.000 description 1
- XJWSAJYUBXQQDR-UHFFFAOYSA-M dodecyltrimethylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C XJWSAJYUBXQQDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008387 emulsifying waxe Substances 0.000 description 1
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 238000005243 fluidization Methods 0.000 description 1
- 229960001374 fluphenazine decanoate Drugs 0.000 description 1
- VIQCGTZFEYDQMR-UHFFFAOYSA-N fluphenazine decanoate Chemical compound C1CN(CCOC(=O)CCCCCCCCC)CCN1CCCN1C2=CC(C(F)(F)F)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 VIQCGTZFEYDQMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005150 glycerol Drugs 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 229960005007 haloperidol decanoate Drugs 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 239000002563 ionic surfactant Substances 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- PYIDGJJWBIBVIA-UYTYNIKBSA-N lauryl glucoside Chemical compound CCCCCCCCCCCCO[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O PYIDGJJWBIBVIA-UYTYNIKBSA-N 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000003509 long acting drug Substances 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 1
- JVAZJLFFSJARQM-YBXAARCKSA-N n-Hexyl-beta-D-glucopyranoside Natural products CCCCCCO[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O JVAZJLFFSJARQM-YBXAARCKSA-N 0.000 description 1
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- UMWKZHPREXJQGR-XOSAIJSUSA-N n-methyl-n-[(2s,3r,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl]decanamide Chemical compound CCCCCCCCCC(=O)N(C)C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO UMWKZHPREXJQGR-XOSAIJSUSA-N 0.000 description 1
- VHYYJWLKCODCNM-OIMNJJJWSA-N n-methyl-n-[(2s,3r,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl]heptanamide Chemical compound CCCCCCC(=O)N(C)C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO VHYYJWLKCODCNM-OIMNJJJWSA-N 0.000 description 1
- GCRLIVCNZWDCDE-SJXGUFTOSA-N n-methyl-n-[(2s,3r,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl]nonanamide Chemical compound CCCCCCCCC(=O)N(C)C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO GCRLIVCNZWDCDE-SJXGUFTOSA-N 0.000 description 1
- SBWGZAXBCCNRTM-CTHBEMJXSA-N n-methyl-n-[(2s,3r,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl]octanamide Chemical compound CCCCCCCC(=O)N(C)C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO SBWGZAXBCCNRTM-CTHBEMJXSA-N 0.000 description 1
- CGVLVOOFCGWBCS-RGDJUOJXSA-N n-octyl β-d-thioglucopyranoside Chemical compound CCCCCCCCS[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O CGVLVOOFCGWBCS-RGDJUOJXSA-N 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 230000006911 nucleation Effects 0.000 description 1
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005017 olanzapine Drugs 0.000 description 1
- KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N olanzapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2NC2=C1C=C(C)S2 KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVTZCBVAJQQJTK-UHFFFAOYSA-N oxygen(2-);zirconium(4+) Chemical compound [O-2].[O-2].[Zr+4] RVTZCBVAJQQJTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 description 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 229960001534 risperidone Drugs 0.000 description 1
- RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N risperidone Chemical compound FC1=CC=C2C(C3CCN(CC3)CCC=3C(=O)N4CCCCC4=NC=3C)=NOC2=C1 RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 208000022610 schizoaffective disease Diseases 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- RTVVXRKGQRRXFJ-UHFFFAOYSA-N sodium;2-sulfobutanedioic acid Chemical compound [Na].OC(=O)CC(C(O)=O)S(O)(=O)=O RTVVXRKGQRRXFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 229960004274 stearic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N tetratriacontyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 229910001928 zirconium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
- A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к медицине и описывает стерильный состав арипипразола для инъекций с контролируемым высвобождением в форме стерильной суспензии, обеспечивающий выделение арипипразола после инъекции в течение по меньшей мере одной недели, включающий: (а) арипипразол, который имеет средний размер частиц примерно от 1 до 10 микрон, (b) носитель арипипразола, и (с) воду для инъекций, причем указанный состав для инъекций содержит арипипразол в количестве примерно от 1 до 40 мас.% по отношению к общему объему указанного стерильного состава для инъекций. Описан также способ приготовления указанного состава. Заявленное изобретение обеспечивает повышение адаптационной способности пациентов и снижение частоты рецидивов при лечении шизофрении. 5 н. и 22 з.п. ф-лы, 2 табл., 3 ил.
Description
ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Данная заявка испрашивает приоритет согласно предварительной заявке США №60/513618, полностью включенной в настоящую заявку посредством ссылки.
Настоящее изобретение относится к арипипразол-содержащему стерильному составу, полученному сублимационной (лиофильной) сушкой, составу для инъекций, содержащему стерильный арипипразол, полученный сублимационной сушкой, обладающий способностью к высвобождению арипипразола в течение по меньшей мере одной недели, способу приготовления вышеуказанного состава и способу лечения шизофрении и связанных с ней расстройств, включающему применение вышеуказанного состава.
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Патент США №5006528, выданный Oshiro et al., описывает 7-[(4-фенилпиперазино)-бутокси] карбостирилы, включая арипипразол, в качестве антагонистов допаминергических нейротрансмиттеров.
Арипипразол структуры
представляет собой атипический антипсихотический агент, пригодный для применения при лечении шизофрении. Он слаборастворим в воде (<1 мкг/мл при комнатной температуре).
В патенте США №6267989 (Liversidge), et al., описан способ предотвращения роста кристаллов и агрегации частиц в составах, содержащих наночастицы, в котором оптимальный средний эффективный размер частиц достигается водным помолом в устройствах, например, типа шаровых мельниц.
Патент США №5314506 (Midler), et al., относится к процессу прямой кристаллизации лекарственного препарата в виде частиц, имеющих большую площадь поверхности, высокую чистоту и стабильность, при этом в способе используют реактивные струи (jet streams) для достижения высокой интенсивности микроперемешивания частиц фармацевтического препарата с последующим образованием ядер кристаллизации и непосредственным образованием мелких кристаллов.
Преимущество стерильного инъецируемого состава длительного действия как лекарственной формы арипипразола заключается в повышении адаптационной способности пациентов и снижении таким образом частоты рецидивов при лечении шизофрении. Примеры известных лекарств длительного действия, применямых для лечения шизофрении, включают деканоат галоперидола и деканоат фторфеназина, оба они содержат слаборастворимые в воде сложноэфирные соединения, растворенные в кунжутном масле. Известны также капсулы, содержащие Risperidone (W 095/13814) и Olanzapine (W 099/12549).
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Согласно настоящему изобретению предложен стерильный состав арипипразола, высушенный сублимационным способом, который в виде составов с водой для инъекций обеспечивает высвобождение арипипразола в терапевтических количествах в течение не менее одной недели, предпочтительно от двух, трех или четырех недель до шести недель или более.
Состав арипипразола, высушенный сублимационным способом согласно изобретению, включает: (а) арипипразол, и (b) носитель арипипразола, при этом указанный состав при соединении с водой образует пригодную к инъецированию суспензию, которая при инъецировании, предпочтительно внутримышечном, обеспечивает высвобождение арипипразола в терапевтических количествах в течение не менее чем одной недели, предпочтительно от двух, трех или четырех недель до шести недель или более.
Состав арипипразола, высушенный сублимационным способом, предпочтительно содержит: (а) арипипразол, и (b) один или более суспендирующих агентов, (с) необязательно, один или несколько наполнителей, (d) необязательно, один или несколько буферов, и (е) необязательно, один или несколько агентов, регулирующих рН.
Средний размер частиц арипипразола, высушенного сублимационным способом, варьирует примерно от 1 до 30 микрон; это существенно при приготовлении состава для инъекций, обеспечивающего высвобождение арипипразола в течение по меньшей мере от одной недели до шести недель и более, например до 8 недель.
Обнаружено, что чем меньше средний размер частиц арипипразола, высушенного сублимационным способом, тем короче период пролонгированного высвобождения. Таким образом, согласно настоящему изобретению, в том случае, если размер частиц составляет около 1 микрона, высвобождение арипипразола продолжается менее трех недель, предпочтительно около двух недель. В том случае, если средний размер частиц составляет менее 1 микрона, высвобождение арипипразола продолжается по меньшей мере в течение двух недель; предпочтительно около трех-четырех недель и до шести недель или более. Таким образом, согласно настоящему изобретению длительность высвобождения арипипразола можно изменять, варьируя размер частиц арипипразола в составе, высушенном сублимационным способом.
Термин “средний размер частицы” относится к среднему объемному диаметру, измеренному по методу лазерного рассеяния (ЛР) laser-light scattering (LLS). Гранулометрический состав измеряют по лазерному рассеянию (ЛР), а средний размер частиц рассчитывают по данным о гранулометрическом составе.
Кроме того, согласно настоящему изобретению предложен стерильный состав арипипразола для инъекций с контролируемым высвобождением в виде стерильной суспензии, то есть высушенный сублимационным способом состав согласно изобретению в виде водной суспензии для инъекций; данный состав при инъецировании, предпочтительно внутримышечном, обеспечивает выделение терапевтических количеств арипипразола в течение по меньшей мере одной недели; данный состав включает: (а) арипипразол, (b) его носитель, и (с) вода для инъекций.
Стерильный состав для инъекций с контролируемым высвобождением в виде стерильной суспензии позволяет вводить большие дозы лекарственного вещества в единице объема лекарственного состава, что обеспечивает доставку относительно высоких доз арипипразола при введении небольшого инъекционного объема (0,1-600 мг лекарственного средства в 1 мл суспензии).
Далее, согласно настоящему изобретению предложен способ приготовления описанного выше стерильного состава арипипразола, высушенного сублимационным способом; при этом способ включает следующие шаги:
(a) приготовление стерильного сыпучего арипипразола с предпочтительным размером частиц примерно от 5 до 100 микрон,
(b) приготовление стерильного носителя для стерильного сыпучего арипиразола,
(c) смешивание стерильного сыпучего арипипразола со стерильным носителем с образованием стерильной первичной суспензии,
(d) осуществление снижения среднего размера частиц арипипразола в стерильной первичной суспензии до размера примерно от 1 до 30 микрон в конечной стерильной суспензии, и
(e) сублимационная сушка конечной стерильной суспензии с получением стерильной суспензии арипипразола, высушенной сублимационным способом, в желательной полиморфной форме (безводной, моногидратной или в виде смеси обеих полиморфных форм).
При приготовлении состава согласно вышеописанному способу уменьшения среднего размера частиц стерильной первичной суспензии достигают путем мокрого помола в асептических условиях, предпочтительно мокрым помолом в шаровой мельнице в асептических условиях.
Мокрый помол в асептических условиях является существенной для образования гомогенного стерильного состава арипипразола с желательным гранулометрическим составом.
Кроме того, согласно настоящему изобретению предложен способ сублимационной сушки конечной стерильной суспензии арипипразола, при применении которого обеспечивается получение желательной полиморфной формы арипипразола, а именно безводной, моногидратной формы, или смеси обеих полиморфных форм.
Далее, согласно настоящему изобретению предложен способ лечения шизофрении и связанных с ней заболеваний, включающий этап введения в организм пациента, нуждающегося в лечении, терапевтического количества вышеописанного состава арипипразола для инъекций с контролируемым высвобождением.
Неожиданным оказалось следующее наблюдение: обнаружено, что суспензия арипипразола в системе водного растворителя обеспечивает поддержание в основном постоянной концентрации препарата арипипразола в плазме при введении путем инъекции, предпочтительно внутримышечной инъекции. При этом не наблюдалось больших абсцессов (“burst phenomenon”), а кроме того, довольно неожиданным оказалось то, что при использовании суспензии арипипразола согласно настоящему изобретению можно поддерживать постоянную концентрацию препарата арипипразола в плазме в течение от одной (1) до восьми (8) недель. Начальная дневная доза состава арипипразола для перорального введения составляет пятнадцать (15) миллиграммов. При введении в организм дозы, эквивалентной дозе, вводимой за срок от одной (1) до восьми (8) недель при пероральном введении, требуется присутствие очень большого количества препарата в однократной дозе. При использовании водных инъецируемых составов арипипразола согласно изобретению можно вводить большие дозы препарата, не причиняя неудобства пациентам.
Состав арипипразола для инъекции согласно изобретению может включать безводные или моногидратные кристаллические формы арипипразола или смесь, содержащую обе формы. При использовании моногидрата возможно длительное поддержание концентрации препарата в плазме.
Состав арипипразола для инъекции согласно изобретению можно вводить в виде водной суспензии, готовой к употреблению, однако высушивание данной суспензии сублимационным способом позволяет получить более полезный лекарственный препарат.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ФИГ.1-3
На фиг.1 представлен график зависимости от времени средних концентраций состава из Примера 1 в плазме в организме крыс.
На фиг.2 представлен график зависимости от времени средних концентраций состава из Примера 1 в плазме в организме собак.
На фиг.3 представлен график зависимости от времени средних концентраций состава из Примера 1 в плазме в организме человека.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Стерильный состав арипипразола для инъекций согласно изобретению включает арипипразол в количестве, варьирующем в примерном интервале от 1 до 40%, предпочтительно примерно от 5 до 20%, более предпочтительно от примерно 8 до 15%, по весу от веса стерильного состава для инъекций.
Как указано, желательный средний размер частиц арипипразола имеет большое значение при приготовлении состава для инъекций с желательными параметрами контролируемого высвобождения. Таким образом, для приготовления состава с желательными параметрами контролируемого высвобождения средний размер частиц арипипразола должен варьировать в примерном интервале от 1 до 30 микрон, предпочтительно примерно от 1 до 20 микрон, более предпочтительно примерно от 1 до 10-15 микрон.
При желательном периоде контролируемого высвобождения, составляющем по меньшей мере примерно две недели и до шести недель и более, предпочтительно около трех-четырех недель, средний размер частиц арипипразола должен варьировать в примерном интервале от 1 до 20, предпочтительно примерно от 1 до 10 микрон, более предпочтительно примерно от 2 до 4 микрон, наиболее предпочтительно примерно 2,5 микрон. При среднем размере частиц арипипразола, составляющем около 2,5 микрон, гранулометрический состав будет следующим:
| Предпочтительно | Более предпочтительно |
| 95% < 20 микрон | 95% < 8 микрон |
| 90% < 15 микрон | 90% < 6 микрон |
| 50% < 10 микрон | 75% < 3 микрон |
| 10% < 2 микрон | 50% < 1,5 микрон |
| 10% < 0,5 микрон |
Состав арипипразола согласно изобретению предпочтительно содержит:
А. арипипразол,
В. носитель, включающий
(a) один или несколько суспендирующих агентов,
(b) один или несколько наполнителей,
(c) один или несколько буферов,
(d) по выбору один или несколько агентов, регулирующих рН.
Суспендирующий агент содержится в количестве, варьирующем в примерном интервале от 0,2 до 10% по весу, предпочтительно примерно от 0,5 до 5% по весу, от общего веса стерильного состава для инъекций. Примеры суспендирующих агентов, пригодных для применения, включают без ограничения один, два или более из следующих агентов: натриевая карбоксиметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, гидроксипропилэтилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза и поливинилпирролидон, предпочтительно натриевая карбоксиметилцеллюлоза и поливинилпирролидон. Другие суспендирующие агенты, пригодные для применения в качестве носителя арипипразола, включают различные полимеры, низкомолекулярные олигомеры, природные продукты и сурфактанты, включая неионные и ионные сурфактанты, такие как кетилпиридин хлорид, желатин, казеин, лецитин (фосфатиды), декстран, глицерол, гуммиарабик, трагакант, стеариновая кислота, бензалкония хлорид, стеарат кальция, глицеролмоностеарат, цетостеариловый спирт, цетомакроголовый эмульгирующий воск (cetomacrogol emulsifying wax), эфиры сорбита, полиоксиэтиленалкиловые сложные эфиры (например, макроголовые сложные эфиры, такие как цетомакрогол 1000), производные полиоксиэтиленкасторового масла, полиоксиэтиленовые эфиры сорбита и жирной кислоты (например, коммерчески доступный Tweens®; такой как Tween 20® и Tween 80® (ICI Specialty Chemicals)); полиэтиленгликоли (например, Carbowaxs 3350® и 1450®, и Carbopol 934® (Union Carbide)), додецилтриметил бромид аммония, полиоксиэтиленстеараты, коллоидный диоксид кремния, фосфаты, додецилсульфат натрия, карбоксиметилцеллюлоза ti кальций, гидроксипропилцеллюлозы (например, НРС, HPC-SL, и HPC-L), метилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлозы фталат, некристаллическая целлюлоза, алюмосиликат магния, триэтаноламин, поливиниловый спирт (PVA), 4-(1,1,3,3-тетраметилбутил)-фенольный полимер с этиленоксидом и формальдегидом (известный также как тилоксапол, суперион и тритон (tyloxapol, superione, and triton), полоксамеры (например, Pluronics F68®; и F108®; являющиеся блок-сополимерами этиленоксида и пропиленоксида); полоксамины (например, Tetronic 908®, известный также как Poloxamine 908®, являющийся тетрафункциональным блок-сополимером, получаемым путем последовательного присоединения пропиленоксида и этиленоксида к этилендиамину (BASF Wyandotte Corporation, Parsippany, N.J.)); заряженный фосфолипид, такой как димиристоил фосфатидил глицерол, диоктилсульфосукцинат (DOSS); Tetronic 1508®; (Т-1508) (BASF Wyandotte Corporation), диалкиловые сложные эфиры натрий сульфоянтарной кислоты (sodium sulfosuccinic acid) (например, Aerosol ОТ®, представляющий собой диоктиловый эфир натрий сульфоянтарной кислоты (American Cyanamid)); Duponol P®, представляющий собой натрий лаурилсульфат (DuPont); Tritons X-200®, представляющий собой алкил арил полиэфир сульфонат (Rohm and Haas); Crodestas F-110®, представляющий собой смесь стеарата сахарозы и дистеарата сахарозы (Croda Inc.); р-изононилфеноксиполи-(глицидол), известный также как Olin-10G®; или Surfactant 10-G® (Olin Chemicals, Stamford, Conn.); Crodestas SL-40® (Croda, Inc.); и SA90HCO, представляющий собой С18Н37СН2 (CON(CH3)) CH2 (СНОН)4 (СН2OH)2 (Eastman Kodak Co.); деканоил-N-метилглюкамид; n-децил β-D-глюкопиранозид; n-децил β-D-мальтопиранозид; n-додецил β-D-глюкопиранозид; n-додецил β-D-мальтозид; гептаноил-N-метилглюкамид; n-гептил-p-D-глюкопиранозид; n-гептил β-D-тилглюказид; n-гексил β-D-глюкопиранозид; нонаноил-N-метилглюкамид; n-нонил β-D-глюкопиранозид; октаноил-N-метилглюкамид; n-октил-p-D-глюкопиранозид; октил β-D-тиоглюкопиранозид; и тому подобные.
Большинство названных суспендирующих агентов являются традиционными фармацевтическими наполнителями, они подробно описаны в Справочнике фармацевтических наполнителей Handbook of Pharmaceutical Excipients, совместной публикации Американской фармацевтической ассоциации (American Pharmaceutical Association) и Британского фармацевтического общества (The Pharmaceutical Society of Great Britain), The Pharmaceutical Press, 1986, включенном, в частности, через ссылки в данную заявку. Перечисленные суспендирующие агенты коммерчески доступны и/или могут быть приготовлены способами, известными специалистам в данной области.
Карбоксиметилцеллюлоза или ее натриевая соль особо предпочтительна там, где желательный средний размер частиц составляет около 1 микрона или более.
Наполнитель (называемый также криогенным/лиофильным защитным агентом) присутствует в количестве примерно от 1 до примерно 10% по весу, предпочтительно примерно от 3 до примерно 8% по весу, более предпочтительно примерно от 4 до примерно 5% по весу, к общему весу стерильного состава для инъекций.
Примеры наполнителей, пригодных для применения, включают без ограничения один, два или более из следующих: маннитол, сахароза, мальтоза, ксилитол, глюкоза, крахмалы, сорбитал и аналогичные, при этом для составов с размером частиц, составляющим около 1 микрона и более, предпочтительным наполнителем является маннитол. Обнаружено, что ксилитол и/или сорбитол повышают стабильность состава, содержащего арипипразол, поскольку они препятствуют росту кристаллов и агломерации частиц препарата, что позволяет достигать и поддерживать желательный размер частиц.
Буфер применяют в количестве, достаточном для регулирования рН водной суспензии состава арипипразола, высушенного сублимационным способом, на уровне от примерно 6 до примерно 8, предпочтительно около 7. Для достижения указанного уровня рН буфер, в зависимости от его типа, применяют в количестве от примерно 0,02 до 2% по весу, предпочтительно от примерно 0,03 до примерно 1% по весу, более предпочтительно от примерно 0,1% по весу от общего веса состава для инъекций. Примеры буферов, пригодных для применения, включают без ограничения один, два или несколько из следующих: фосфат натрия, фосфат калия, Трис-буфер, предпочтительно фосфат натрия.
Состав согласно изобретению, высушенный сублимационным способом, может также необязательно включать агент, регулирующий рН, который добавляют в количестве, достаточном для поддержания рН водной суспензии арипипразола, высушенного сублимационным способом, на уровне примерно от 6 до 7,5, предпочтительно около 7, и который возможно представляет собой кислоту или основание, в зависимости от того, что необходимо для поддержания рН водной суспензии арипипразола, высушенного сублимационным способом, на желательном нейтральном уровне - около 7. Таким образом, там, где необходимо уменьшить рН, добавляют подкисляющий агент, представляющий собой хлористоводородную или уксусную кислоту, предпочтительно хлористоводородную кислоту. Там, где необходимо увеличить рН, добавляют подщелачивающий агент, представляющий собой гидроокись натрия, гидроокись калия, карбонат кальция, оксид магния или гидроокись магния, предпочтительно гидроокись натрия.
Составы арипипразола, высушенные сублимационным способом, можно смешивать с некоторым количеством воды для инъекций для того, чтобы обеспечить доставку примерно от 10 до примерно 400 мл арипипразола в объеме 2,5 мл или менее, предпочтительно в объеме 2 мл при дозировании на срок от двух до шести недель.
При осуществлении способа приготовления состава арипипразола, высушенного сублимационным способом согласно изобретению, следует обеспечить стерильность, чтобы при асептическом смешивании стерильного арипипразола и стерильного носителя образовывалась стерильная суспензия. В результате сублимационного высушивания данной суспензии получают стерильный порошок или агломерат. Таким образом, для получения стерильного сыпучего арипипразола с желательным гранулометрическим составом необходимо проводить все этапы в условиях стерильности. Средний размер частиц стерильного сыпучего арипипразола составляет примерно от 5 до 100 микрон, предпочтительно от 10 до 90 микрон.
Для производства стерильного арипипразола с частицами желательного малого размера и узким распределением частиц по размерам, высокой удельной площадью поверхности, высокой химической чистотой, высокой стабильностью благодаря улучшенной кристаллической структуре предпочтительным способом является кристаллизация при соударении струй (impinging jet crystallization) в условиях ведения непрерывного процесса.
При кристаллизации по способу соударения струй (impinging jet crystallization) происходит фронтальное соударение двух реактивных струй. Одна из струй представляет собой раствор, обогащенный арипипразолом, другая представляет собой антирастворитель (antisolvent), например воду. При соударении струй происходит быстрое гомогенное смешивание и перенасыщение раствора благодаря высокой турбулентности и высокой интенсивности микроперемешивания при соударении. При мгновенном образовании перенасыщенного раствора происходит инициация быстрого зародышеобразования кристалла. В общем, средний размер кристалла уменьшается с повышением степени перенасыщения и уменьшением температуры антирастворителя. Поэтому для получения частиц минимального размера полезно создать максимально возможную концентрацию вещества в обогащенном растворе и минимальную температуру антирастворителя.
Носитель для стерильного сыпучего арипипразола, включая суспендирующий агент, наполнитель, буфер, необязательный агент, регулирующий рН, и воду, готовят и подвергают стерилизации. Затем стерильный сыпучий арипипразол и стерильный носитель соединяют в асептических условиях с образованием стерильной первичной суспензии, а размер частиц арипипразола уменьшают до желательного уровня. Предпочтительно выполнять данный этап способом мокрого помола в асептических условиях, при этом стерильные частицы арипипразола, диспергированные в стерильном носителе, переносят в устройство для измельчения в измельчающей среде для уменьшения размера частиц арипипразола до значений в примерном интервале от 1 до 10 микрон, в зависимости от желательного периода контролируемого высвобождения.
Мокрый помол в асептических условиях предпочтительно представляет собой мокрый помол в шаровой мельнице. Когда желательный средний размер частиц арипипразола превышает примерно 1 микрон, первичную суспензию (комбинацию “арипипразол-носитель”) подвергают однократно влажному помолу в шаровой мельнице на скорости примерно от 5 до 15 л/ч, предпочтительно примерно от 8 до 12 л/ч, наиболее предпочтительно примерно 10 л/ч, для уменьшения среднего размера частиц арипипразола до желательного интервала, например до примерного интервала от 1 до 5 микрон.
Помимо шаровых мельниц, таких как мельницы Dyno, используют также другие мельницы высокой и низкой мощности, такие как, например, валковая мельница; возможно также применение мельниц высокой мощности, таких как мельницы производства фирмы Netzsch, мельницы производства DC Mills и планетарные мельницы. Однако при измельчении существенно, чтобы в применяемом оборудовании было возможно приготовление стерильного состава арипипразола с желательным средним размером частиц.
Другие возможные способы уменьшения размера частиц включают кристаллизацию в условиях асептического контроля, гомогенизацию при высоком усилии сдвига (high shear homogenization), гомогенизацию при высоком давлении и микроожижение для образования частиц со средним размером в примерном интервале от 1 до 100 микрон.
Полученной стерильной суспензией заполняют стерильные флаконы в асептических условиях и помещают их в сублимационную сушилку. Существенно, чтобы параметры цикла сублимационной сушки были тщательно просчитаны, чтобы обеспечить получение желательной кристаллической формы арипипразола, который, как известно, существует в форме моногидрата (арипипразола гидрат А - Aripiprazole Hydrate А), а также в нескольких безводных формах, а именно в форме кристаллов В ангидрида арипипразола, кристаллов С ангидрида арипипразола, кристаллов D ангидрида арипипразола, кристаллов Е ангидрида арипипразола, кристаллов F ангидрида арипипразола и кристаллов G ангидрида арипипразола, при этом любая из этих кристаллических форм может применяться для получения состава согласно изобретению.
Моногидраты арипипразола (в виде гранул) или далее просто гидраты арипипразола, применяемые в настоящем изобретении, обладают следующими физико-химическими свойствами, представленными ниже под пунктами 1-5. Гидрат арипипразола, описанный здесь, представляет собой гидрат А арипипразола и имеет следующие свойства:
(1) эндотермическую кривую, имеющую небольшой пик при температуре примерно 71°С и плавный эндотермический пик в интервале примерно от 60°С до 120°С.
(2) 'H-NMR спектр, имеющий следующие характеристические пики: 1.55-1.63 ppm (m, 2H), 1.68-1.78 ppm (m, 2H), 2.35-2.46 ppm (m, 4H), 2.48-2.56 ppm (m, 4H + DMSO), 2.78 ppm (t, J=7.4 Hz, 2H), 2.97 ppm (brt, J=4.6 Hz, 4H), 3.92 ppm (t, J=6.3 Hz, 2H), 6.43 ppm (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.49 ppm (dd, J=8.4 Hz, J=2.4 Hz, 1H), 7.04 ppm (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.11-7.17 ppm (m, 1H), 7.28-7.32 ppm (m, 2H) и 10.00 ppm (s, 1H).
(3) спектр рентгеновской дифракции на порошке с характеристическими пиками: 2θ=12.6°, 15.4°, 17.3°, 18.0°, 18.6°, 22.5° и 24.8°.
(4) выраженные полосы инфракрасного поглощения, наблюдаемые при 2951, 2822, 1692, 1577, 1447, 1378, 1187, 963 и 784 cm-1 IR (KBr) спектра.
(5) средний размер частиц, составляющий 50 мкм или менее.
Гидрат А арипипразола получают путем измельчения обычного гидрата арипипразола.
Для измельчения гидрата арипипразола применяют традиционные способы измельчения.
Например, гидрат арипипразола измельчают в устройстве для измельчения. Широко применяются такие устройства, как атомизатор, штифтовая мельница (pin mill), вихревая мельница или шаровая мельница.
Из вышеупомянутых устройств предпочтительно применение атомизатора.
Особые условия измельчения при применении распылителя: скорость вращения по главной оси 5000-15000 об/мин rpm, например, при скорости вращения питателя (feed rotation) 10-30 об/мин и размере ячеек сита (screen hole size) 1-5 мм.
Средний размер кристаллов гидрата арипипразола А, получаемого измельчением, обычно составляет 50 мкм и менее, предпочтительно 30 мкм или менее. Средний размер кристаллов может быть уточнен посредством измерения размера зерен, как описано ниже.
Измерение размеров кристаллов: приготовили суспензию 0,1 г кристаллов в 20 мл раствора 0,5 г соевого лецитина в н-гексане и измерили размер кристаллов с применением измерителя гранулометрического состава (Microtrack HRA, Microtrack Co.).
Кристаллы ангидрида арипипразола, применяемые в настоящем изобретении, обладают физико-химическими свойствами по пп.6-10, изложенным ниже. Кристаллы ангидрида арипипразола, описанные далее, представляют собой «кристаллы В ангидрида арипипразола».
(6) 'H-NMR спектр кристаллов имеет характеристические пики (DMSO-d6, TMS): 1.55-1.63 ppm (m, 2Н), 1.68-1.78 ppm (m, 2H), 2.35-2.46 ppm (m, 4H), 2.48-2.56 ppm (m, 4H+DMSO), 2.78 ppm (t, J=7.4 Hz, 2H), 2.97 ppm (br t, J=4.6 Hz, 4H), 3.92 ppm (t, J=6.3 Hz, 2H), 6.43 ppm (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.49 ppm (dd, J=8.4 Hz, J=2.4 Hz, 1H), 7.04 ppm (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.11-7.17 ppm (m, 1H), 7. 28- 7.32 ppm (m, 2H) и 10.00 ppm (s, 1H).
(7) спектр рентгеновской дифракции на порошке кристаллов имеет характеристические пики: 2θ=11.0°, 16.6°, 19.3°, 20.3° и 22.1°.
(8) выраженные полосы инфракрасного поглощения наблюдаются при 2945, 2812,1678, 1627, 1448, 1377, 1173, 960 и 779 cm-1 IR (KBr) спектра.
(9) При термогравиметрическом/дифференциальном температурном анализе (скорость нагрева 5°С/мин) на эндотермической кривой присутствует пик при температуре примерно 141,5°С.
(10) На эндотермической кривой присутствует пик при температуре примерно 140,7°С при дифференциальной сканирующей калориметрии (скорость нагрева 7°С/мин).
Кристаллы В ангидрида арипипразола, применяемые согласно настоящему изобретению, обладают низкой гигроскопичностью. Например, кристаллы В ангидрида арипипразола, применяемые по настоящему изобретению, содержат воду в количестве 0,4% и менее после 24 часов выдерживания в эксикаторе при температуре 60°С и 100% влажности.
Для измерения содержания воды в кристаллах применяют хорошо известные способы, обычно применяемые для измерения содержания воды. Например, можно использовать способ Карла Фишера (Karl Fischer method).
Кристаллы В ангидрида арипипразола согласно настоящему изобретению можно приготовить, например, путем нагревания гидрата А арипипразола при 90-125°С. Время нагревания обычно составляет около 3-50 часов, в зависимости от температуры процесса. Время нагрева обратно пропорционально температуре нагрева; таким образом, время нагрева будет тем больше, чем ниже температура нагрева, и уменьшается при повышении температуры процесса. В частности, если температура гидрата А арипипразола равняется 100°С, то время нагрева обычно составляет от 18 часов и более, предпочтительно около 24 часов. Если температура гидрата А арипипразола равняется 120°С, то время нагрева, с другой стороны, составляет около 3 часов. Кристаллы В арипипразола можно с уверенностью приготовить путем нагревания гидрата А арипипразола в течение примерно 18 часов при 100°С с последующим нагревом примерно в течение 3 часов при 120°С.
Далее, кристаллы В ангидрида арипипразола, используемые согласно настоящему изобретению, получают, например, путем нагревания обычных кристаллов ангидрида арипипразола при 90-125°С. Время нагревания обычно составляет 3-50 часов, в зависимости от температуры процесса. Время нагрева, как описано выше, обратно пропорционально температуре нагрева. В частности, если температура кристаллов гидрата арипипразола равняется 100°С, то время нагрева обычно составляет около 4 часов, если температура нагрева равняется 120°С, то время нагрева составляет около 3 часов.
Кристаллы ангидрида арипипразола, представляющие собой исходный материал для приготовления кристаллов В ангидрида арипипразола, применяемых по настоящему изобретению, готовят, например, по Способу а или b, описанному ниже.
Способ а:
Ангидрид арипипразола в форме кристаллов В готовят по хорошо известным способам, например приводят во взаимодействие 7-(4-бромбутокси)-3, 4-дигидрокарбостирил с 1-(2,3-дихлорфенил) пиперидином с последующей рекристаллизацией образовавшихся неочищенных кристаллов арипипразола из этанола, как описано в Примере 1 нерассмотренной патентной заявки Японии, публикация № 191256/1990.
Способ b: Ангидрид арипипразола в форме кристаллов В получают путем нагревания обычного гидрата арипипразола при температуре по меньшей мере 60°С и менее 90°С. Время нагревания обычно составляет 1-30 часов, в зависимости от температуры процесса. Время нагрева, как описано выше, обратно пропорционально температуре нагрева. В частности, если температура кристаллов гидрата арипипразола составляет около 60°С, то время нагрева обычно составляет около 8 часов, если температура нагрева равняется 80°С, то время нагрева составляет около 4 часов.
Способ b описан в Материалах 4-го Японско-корейского симпозиума по технологии разделения (6-8 октября, 1996).
Далее, кристаллы В ангидрида арипипразола В, применяемые согласно настоящему изобретению, получают, например, путем нагревания обычных кристаллов ангидрида арипипразола при 90-125°С. Время нагревания обычно составляет 3-50 часов, в зависимости от температуры процесса. Время нагрева обратно пропорционально температуре нагрева. В частности, если температура кристаллов гидрата арипипразола равняется 100°С, то время нагрева составляет около 24 часов, если температура нагрева равняется 120°С, то время нагрева составляет около 3 часов.
Гидрат арипипразола, представляющий собой исходный материал для приготовления ангидрида арипипразола в форме кристаллов В, применяемых по настоящему изобретению, готовят, например, по Способу с, описанному ниже.
Способ с: Гидрат арипипразола получают путем растворения ангидрида арипипразола в форме кристаллов В, полученных по вышеописанному Способу а, в водном растворителе; образовавшийся раствор нагревают, затем охлаждают. По данному способу гидрат арипипразола осаждают в виде кристаллов из водного растворителя.
В качестве водного растворителя обычно применяют органический растворитель, содержащий воду.
Следует применять органический растворитель, смешиваемый с водой, такой как, например, спирт - метанол, этанол, пропанол или изопропанол, кетон - например, ацетон, сложный эфир - например, тетрагидрофуран, диметилформамид или их смесь, особенно предпочтителен этанол. Количество воды в водном растворителе составляет 10-25% по весу от веса растворителя, предпочтительно около 20% по весу.
Как сказано выше, ангидрид арипипразола в форме кристаллов В, используемых согласно настоящему изобретению, получают путем нагревания при 90-125°С гидрата арипипразола А, обычного кристаллического безводного арипипразола или обычного гидрата арипипразола; гидрат арипипразола А, обычный кристаллический ангидрид арипипразола или обычный гидрат арипипразола можно использовать либо по отдельности, либо в комбинации.
Вышеописанные кристаллические формы и другие кристаллические формы арипипразола и способы приготовления кристаллических форм, которые можно использовать согласно данному изобретению, включают гидрат А и ангидрид в форме кристаллов В, а также кристаллов С, кристаллов D, кристаллов Е, кристаллов F и кристаллов G, как описано в заявке WO 03/26659, опубликованной 4 апреля 2003 г.
Если желательно получение арипипразола в составе, высушенном сублимационным способом, в моногидратной форме, то цикл сублимационной сушки должен включать охлаждение состава до -40°С при подходящей скорости охлаждения. Первичное высушивание следует проводить при температуре ниже примерно 0°С при необходимом разрежении и требуемой длительности.
Если желательно получение арипипразола в составе, высушенном сублимационным способом, в виде ангидрида, то цикл сублимационной сушки должен включать три фазы: замораживание, первичное высушивание и дополнительное высушивание. Фаза замораживания должна включать охлаждение состава примерно до -40°С при заданной скорости охлаждения. Первичное высушивание следует проводить при температуре примерно ниже 0°С при необходимом разрежении и требуемой длительности. Дополнительное высушивание следует проводить при температуре ниже примерно 0°С при необходимом разрежении и требуемой длительности.
Флаконы с полученной суспензией арипипразола, высушенной сублимационным способом в асептических условиях при атмосферном давлении или при частичном разрежении, запечатывают и герметизируют.
Предпочтительные составы для инъекций в форме водных суспензий представлены ниже.
Предпочтительный размер частиц примерно 1-10 микрон (предпочтительно около 2,5 микрон)
| Содержание в % (интервал) % вес/объем | Предпочтительный интервал % вес/объем | |
| (1) Стерильный арипипразол - (средний размер частиц от 1 до 5 микрон примерно) | от 1 до 40 | от 8 до 15 |
| (2) Суспендирующий агент (предпочтительно Na соль карбоксиметилцеллюлозы) | от 0,2 до 10 | от 0,5 до 5 |
| (3) наполнитель (предпочтительно маннитол) | от 1 до 10 | от 4 до 5 |
| (4) Буфер (предпочтительно фосфат натрия) (регулирует рН на уровне от 6 до 7,5 примерно) | от 0,02 до 2 | от 0,03 до 1 |
| (5) Агент, регулирующий рН (предпочтительно гидроокись натрия) (регулирует рН на уровне от 6 до 7,5 примерно) | По необходимости | По необходимости |
| (6) Вода для инъекций | По необходимости | По необходимости |
Арипипразол присутствует в водном составе для инъекций в количестве от 1 до 40% (вес/объем) примерно, предпочтительно от 5 до 20% (вес/объем) примерно, более предпочтительно от 8 до 15% (вес/объем) примерно, рассчитано по полному весу и объему состава для инъекций.
Согласно предпочтительным примерам реализации арипипразол присутствует в водном составе для инъекций в количестве от 50 до 400 мг/2 мл состава примерно, предпочтительно от 100 до 200 мг/мл состава примерно.
Предпочтительные составы для инъекций индивидуального дозирования согласно изобретению:
| Арипипразол | 100 мг | 200 мг | 400 мг |
| Карбоксиметилцеллюлоза | 9 мг | 9 мг | 9 мг |
| Маннитол | 45 мг | 45 мг | 45 мг |
| Na фосфат | 0,8 мг | 0,8 мг | 0,8 мг |
| Гидроокись натрия | в кол-ве для регулирования рН на уровне 7 | в кол-ве для регулирования рН на уровне 7 | в кол-ве для регулирования рН на уровне 7 |
| Вода для инъекций | в кол-ве до 1 мл | в кол-ве до 1 мл | в кол-ве до 1 мл |
Составы арипипразола согласно изобретению применяют для лечения шизофрении и связанных с ней расстройств, таких как биполярное расстройство или деменция у пациентов. Предпочтительный режим дозирования состава для инъекций представляет собой однократную инъекцию или многократные инъекции состава, содержащего арипипразол, в количестве от 100 до 400 мг арипипразола/мл примерно, вводимые один-два раза в месяц. Состав для инъекций предпочтительно вводят внутримышечно, однако подкожные инъекции также приемлемы.
В следующих примерах представлены предпочтительные примеры реализации изобретения.
ПРИМЕРЫ
ПРИМЕР 1
Водную суспензию арипипразола для инъекций (IM Depot) (200 мг арипипразола/2 мл, 200 мг/на флакон) приготовили следующим способом.
МИКРОСУСПЕНЗИЯ АРИПИПРАЗОЛА, ПРИГОТОВЛЕННАЯ ИЗМЕЛЬЧЕНИЕМ В ИЗМЕЛЬЧАЮЩЕЙ СРЕДЕ
Дисперсию, содержащую микрочастицы арипипразола, приготовили на оборудовании DYNOR-MILL (Type KDL А, произведено Willy A. Bachoffen AG Maschinenfabrik, Базель, Швейцария).
Для получения стерильной первичной суспензии следующие ингредиенты поместили в стеклянный сосуд емкостью 3 л, заключенный в рубашку, в котором поддерживали температуру 15°С (±5°С):
| Арипипразол | 100 г | |
| Карбоксиметилцеллюлоза, натриевая соль 7L2P | 9,0 г | |
| Маннитол | 45 г | |
| Фосфат натрия, моноосновный | 0,8 г | |
| Раствор гидроокиси натрия, 1N | в кол-ве, требуемом для регулирования рН на уровне 7,0 | |
| Вода для инъекций, USP | в кол-ве до 1040 г | |
Первичную суспензию перемешивали на скорости 500-1000 об/мин в течение примерно 0,5 часа и далее 300-500 об/мин дополнительно в течение 1 часа при разрежении 20''Hg (±5''Hg).
Измельчающую среду приготовили по методике для процесса помола. Контейнер для измельчения частично заполнили гранулами оксида циркония и пропустили дисперсию через мельницу при следующих параметрах процесса:
| Измельчающий контейнер | сосуд из нержавеющей стали емкостью 0,6 л с водяным охлаждением |
| Температура охладителя | 15°С (±5°С): |
| Скорость перемешивания | 2500 об/мин |
| Измельчающая среда | 500 мл оксида циркония очень высокой плотности в гранулах |
| Скорость потока суспензии | 10 л/ч |
| Время помола | 6 мин |
После одного цикла помола отобрали пробу суспензии и определили гранулометрический состав при помощи оборудования Horiba LA-910 - Анализатор гранулометрического состава способом лазерного рассеяния - Laser Scattering Particle Size Distribution Analyzer. Определили средний размер частиц, составивший 2,5 микрон, и установили следующий гранулометрический состав: 10% < 0.4 мкм, 50% < 1.6 мкм, 75% < 3,3 мкм; 90% < 5,9 мкм; 95% < 7,6 мкм.
По 2,5 мл вышеназванной суспензии в асептических условиях поместили в стерильные флаконы, которые частично закупорили стерильными пробками в асептических условиях. Флаконы в асептических условиях переместили в сублимационную сушилку и высушили лиофильным способом по следующему циклу:
(a) термообработка: замораживание продукта до температуры -40°С в течение 0,1-1 часа и выдерживание при температуре -40°С в течение по меньшей мере 3 часов;
(b) охлаждение конденсера до - 50°С и ниже;
(c) первичное высушивание: понижение температуры камеры до примерно 100 микрон Hg и повышение температуры продукта до -5°С и 100 микрон Hg в течение по меньшей мере 48 часов;
(d) закупоривание флаконов при атмосферном давлении или частичном разрежении в атмосфере стерильного азота или воздуха, удаление их из сублимационной сушилки;
(e) герметизация флаконов и маркировка.
ПРИМЕР 2
Водную суспензию арипипразола для инъекций (IM Depot) (200 мг арипипразола/2 мл, 200 мг/на флакон) приготовили следующим способом.
МИКРОСУСПЕНЗИЯ АРИПИПРАЗОЛА, ПРИГОТОВЛЕННАЯ КРИСТАЛЛИЗАЦИЕЙ ПРИ СОУДАРЕНИИ СТРУЙ
Дисперсию, содержащую микрочастицы арипипразола, приготовили методом кристаллизации при соударении струй (impinging jet crystallization).
Для получения сыпучего стерильного арипипразола использовали следующую методику:
1. Приготовили суспензию 110 г арипипразола в 2000 мл 95% этанола. Нагрели суспензию до 80°С до образования прозрачного раствора.
2. Переместили отфильтрованный раствор арипипразола в миксер и выдерживали при 80°С.
3. Отфильтровали 2000 мл воды и поместили в другой миксер, нагрели до 80°С.
4. Прокачали раствор арипипразола через сопло диаметром 0,02 дюйма при 0,25 кг/мин и при соударении с водой, которую прокачивали при 30°С через сопло диаметром 0,02 дюйма при 0,25 кг/мин, образовалась суспензия кристаллов. Данная суспензия накапливалась в (impingement vessel) сосуде, где происходило соударение струй.
5. Перемешивали образовавшуюся суспензию кристаллов в сосуде, где происходило соударение струй, при непрерывном удалении ее в приемник для поддержания таким образом постоянного объема суспензии в сосуде.
6. По окончании процесса соударения струй (impingement) охладили суспензию в приемнике до комнатной температуры.
7. Отфильтровали суспензию.
8. Высушили влажную массу при 35°С при разрежении, получили в результате 100 г (90% восстановления) арипипразола с уменьшенным размером частиц (90% < 100 µм).
Для получения стерильной первичной суспензии следующие ингредиенты поместили в стеклянный сосуд емкостью 3 л, заключенный в охлаждающую рубашку, в котором поддерживали температуру 15°С (±5°С):
| Арипипразол (приготовленный | |
| кристаллизацией при соударении струй) | 100 г |
| Карбоксиметилцеллюлоза, натриевая соль 7L2P | 9,0 г |
| Маннитол | 45 г |
| Фосфат натрия, моноосновный | 0,8 г |
| Раствор гидроокиси натрия, 1 N | в кол-ве для регулирования рН на уровне 7,0 |
| Вода для инъекций, USP | в кол-ве до 1040 г |
Первичную суспензию перемешивали на скорости 500-1000 об/мин в течение примерно 0,5 часа и далее 300-500 об/мин дополнительно в течение 1 часа при разрежении 20''Hg (±5''Hg).
Определили средний размер частиц, составивший 2,5 микрон, и установили следующий гранулометрический состав: 10% < 0.4µ, 50% < 1.6 µ, 75% < 3,3 µ; 90% < 5,9 µ; 95% < 7,6 µ.
По 2,5 мл вышеназванной суспензии в асептических условиях поместили в стерильные флаконы, которые частично закупорили стерильными пробками в асептических условиях. Флаконы в асептических условиях переместили в сублимационную сушилку и высушили лиофильным способом по следующему циклу:
(a) термообработка: замораживание продукта до температуры -40°С в течение 0,1-1 часа и выдерживание при температуре -40°С в течение по меньшей мере 3 часов;
(b) охлаждение конденсера до -50°С и ниже;
(c) первичное высушивание: понижение температуры камеры до примерно 100 микрон Hg и повышение температуры продукта до -5°С и 100 микрон Hg в течение по меньшей мере 48 часов;
(d) закупоривание флаконов при атмосферном давлении или частичном разрежении в атмосфере стерильного азота или воздуха, удаление их из сублимационной сушилки;
(e) герметизация флаконов и маркировка.
ПРИМЕР 3 (Результаты фармакокинетических исследований на животных моделях)
А. Однократное дозирование - введение I.M. депо крысам
Состав арипипразола, приготовленный согласно Примеру 1, в виде I.M. депо инъецировали в бедренную мышцу крыс (М - самцы, F - самки) в дозах, равных 12,5, 25 и 50 мг/кг. Забор проб крови для оценки системного воздействия арипипразола после введения I.M. депо проводили в 1-й день (через 6 часов после введения дозы), далее на 2, 4, 7, 10, 15, 22, 28, 36 и 43 день и проводили анализ содержания арипипразола. На фиг.1 показаны кривые зависимости средних концентраций препарата в плазме от времени в организме крыс.
В. Однократное дозирование - введение I.M. депо крысам
Состав арипипразола, приготовленный согласно Примеру 1, в виде I.M. депо инъецировали в бедренную мышцу пяти собакам (М - самцы, F - самки) в дозах, равных 100, 200 и 400 мг. Забор проб крови для оценки системного воздействия арипипразола после введения I.M. депо проводили в 1-й день (через 10 и 30 минут, далее через 1, 3, и 8 часов после введения дозы), далее на 2, 4, 7, 10, 15, 22, 28, 36 и 42 день и проводили анализ содержания арипипразола. На фиг.2 показаны кривые зависимости средних концентраций препарата в плазме от времени в организме собак.
ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКИЕ КРИВЫЕ
На фиг.1 показаны графики зависимости средних концентраций арипипразола в сыворотке у крыс. Стабильная концентрация арипипразола в сыворотке при введении водных суспензий арипипразола сохранялась в течение по меньшей мере 4-х недель в модели на крысах.
На фиг.2 показаны графики зависимости средних концентраций арипипразола в сыворотке у крыс. Стабильная концентрация арипипразола в сыворотке при введении водных суспензий арипипразола сохранялась в течение 3-4-х недель в модели на собаках.
ПРИМЕР 4 (Результаты фармакокинетических исследований в организме человека)
А. Однократное дозирование - введение I.M. депо пациентам
Состав арипипразола, приготовленный по Примеру 1, в виде I.M. депо вводили внутримышечно в организм пациентов с диагнозом хроническая, стабильная шизофрения или шизоаффективное расстройство. Исследование состояло из введения дозы 5 мг раствора арипипразола всем субъектам с последующим однократным дозированием введением IM депо в количестве 1.5, 50 и 100 мг на пациента. Забор проб крови для фармакокинетического анализа проводили до тех пор, пока концентрации арипипразола в плазме не достигали уровня, меньшего нижнего предела обнаружения, в двух последовательных испытаниях.
На фиг.3 показаны графики зависимости средних концентраций арипипразола в плазме у субъектов 2 и 3, получивших 15 мг IM депо, и у субъектов 4 и 5, получивших 50 мг IM депо. Во всех случаях по уровню арипипразола в плазме наблюдали быстрое высвобождение арипипразола и стабильное высвобождение в течение по меньшей мере 30 дней.
Claims (27)
1. Стерильный состав арипипразола для инъекций с контролируемым высвобождением в форме стерильной суспензии, обеспечивающий выделение арипипразола после инъекции в течение по меньшей мере одной недели, включающий
(a) арипипразол, который имеет средний размер частиц примерно от 1 до 10 мкм,
(b) носитель арипипразола, и
(c) воду для инъекций,
причем указанный состав для инъекций содержит арипипразол в количестве примерно от 1 до 40 мас.% по отношению к общему объему указанного стерильного состава для инъекций.
(a) арипипразол, который имеет средний размер частиц примерно от 1 до 10 мкм,
(b) носитель арипипразола, и
(c) воду для инъекций,
причем указанный состав для инъекций содержит арипипразол в количестве примерно от 1 до 40 мас.% по отношению к общему объему указанного стерильного состава для инъекций.
2. Состав по п.1, отличающийся тем, что указанный носитель представляет собой один или несколько суспендирующих агентов.
3. Стерильный состав арипипразола для инъекций с контролируемым высвобождением в форме стерильной суспензии, обеспечивающий выделение арипипразола после инъекции в течение по меньшей мере одной недели, включающий
(a) арипипразол, который имеет средний размер частиц примерно от 1 до 10 мкм,
(b) носитель арипипразола, при этом указанный носитель включает:
(1) один или несколько суспендирующих агентов,
(2) необязательно, один или несколько наполнителей, и
(3) необязательно, один или несколько агентов буферного действия, и
(с) воду для инъекций,
причем указанный состав для инъекций содержит арипипразол в количестве примерно от 1 до 40 мас.% по отношению к общему объему указанного стерильного состава для инъекций.
(a) арипипразол, который имеет средний размер частиц примерно от 1 до 10 мкм,
(b) носитель арипипразола, при этом указанный носитель включает:
(1) один или несколько суспендирующих агентов,
(2) необязательно, один или несколько наполнителей, и
(3) необязательно, один или несколько агентов буферного действия, и
(с) воду для инъекций,
причем указанный состав для инъекций содержит арипипразол в количестве примерно от 1 до 40 мас.% по отношению к общему объему указанного стерильного состава для инъекций.
4. Состав по п.3, отличающийся тем, что дополнительно содержит агент, регулирующий pH.
5. Состав по п.3, отличающийся тем, что он представлен в форме, подходящей для высвобождения арипипразола с контролируемой скоростью в течение периода от двух и более до четырех недель.
6. Состав по п.3, отличающийся тем, что он представлен в виде суспензии, содержащей
(a) арипипразол в количестве примерно от 1 до 40%,
(b) суспендирующий агент в количестве примерно от 0,2 до 10%,
(c) наполнитель в количестве от примерно 2 до примерно 10%,
(d) буфер в количестве примерно от 0,02 до 2% для регулирования pH суспензии в примерном интервале от 6 до 7,5,
при этом все указанные % рассчитаны как % мас./об. к объему суспензии.
(a) арипипразол в количестве примерно от 1 до 40%,
(b) суспендирующий агент в количестве примерно от 0,2 до 10%,
(c) наполнитель в количестве от примерно 2 до примерно 10%,
(d) буфер в количестве примерно от 0,02 до 2% для регулирования pH суспензии в примерном интервале от 6 до 7,5,
при этом все указанные % рассчитаны как % мас./об. к объему суспензии.
7. Состав по п.3, отличающийся тем, что суспендирующий агент представляет собой карбоксиметилцеллюлозу или ее натриевую соль, гидроксипропилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, гидроксипропилэтилцеллюлозу, гидроксипропилметил целлюлозу или поливинилпирролидон, наполнитель представляет собой маннитол, сахарозу, мальтозу, лактозу, ксилитол или сорбитол, а буфер представляет собой фосфат натрия, фосфат калия или Трис-буфер.
8. Состав по п.3, отличающийся тем, что он обеспечивает высвобождение арипипразола после инъецирования в течение от двух до четырех недель, при этом состав включает
(a) арипипразол,
(b) карбоксиметилцеллюлозу или ее натриевую соль,
(c) маннитол,
(d) фосфат натрия для регулирования pH примерно на уровне 7,
(e) необязательно, гидроксид натрия для регулирования pH примерно на уровне 7, и
(f) воду для инъекций.
(a) арипипразол,
(b) карбоксиметилцеллюлозу или ее натриевую соль,
(c) маннитол,
(d) фосфат натрия для регулирования pH примерно на уровне 7,
(e) необязательно, гидроксид натрия для регулирования pH примерно на уровне 7, и
(f) воду для инъекций.
9. Состав по п.8, отличающийся тем, что он содержит
Арипипразол 100 мг 200 мг 400 мг
Карбоксиметилцеллюлоза 9 мг 9 мг 9 мг
Маннитол 45 мг 45 мг 45 мг
Фосфат натрия 0,8 мг 0,8 мг 0,8 мг
Гидроокись натрия в кол-ве для поддержания pH 7 в кол-ве для поддержания pH 7 в кол-ве для поддержания pH 7
Вода для инъекций в кол-ве до 1 мл в кол-ве до 1 мл в кол-ве до 1 мл
10. Состав по п.4, отличающийся тем, что он обеспечивает доставку примерно от 0,1 до 600 мг арипипразола в 1 мл суспензии.
11. Состав по п.1, отличающийся тем, что арипипразол присутствует в форме ангидрида или в форме моногидрата.
12. Состав по п.11, отличающийся тем, что арипипразол присутствует в форме кристаллов В ангидрида арипипразола (Aripiprazole Anhydride Crystals В) или гидрата А арипипразола (Aripiprazole Hydrate А).
13. Стерильный состав арипипразола, высушенный сублимационным способом, с контролируемым высвобождением, включающий
(a) арипипразол, который имеет средний размер частиц примерно от 1 до 10 мкм и
(b) носитель арипипразола;
при этом данный состав при соединении с водой образует стерильный состав для инъекций в форме стерильной суспензии, при инъецировании обеспечивающий высвобождение арипипразола в течение по меньшей мере примерно двух недель, причем указанный состав для инъекций содержит арипипразол в количестве примерно от 1 до 40 мас.% по отношению к общему объему указанного стерильного состава для инъекций.
(a) арипипразол, который имеет средний размер частиц примерно от 1 до 10 мкм и
(b) носитель арипипразола;
при этом данный состав при соединении с водой образует стерильный состав для инъекций в форме стерильной суспензии, при инъецировании обеспечивающий высвобождение арипипразола в течение по меньшей мере примерно двух недель, причем указанный состав для инъекций содержит арипипразол в количестве примерно от 1 до 40 мас.% по отношению к общему объему указанного стерильного состава для инъекций.
14. Состав, высушенный сублимационным способом, по п.13, отличающийся тем, что средний размер частиц варьирует в примерном интервале от 1 до 10 мкм, при этом данный состав при соединении с водой обеспечивает высвобождение арипипразола в течение по меньшей мере примерно трех недель.
15. Состав, высушенный сублимационным способом, по п.14, отличающийся тем, что средний размер частиц составляет примерно 2,5 мкм.
16. Состав, высушенный сублимационным способом, по п.13, отличающийся тем, что указанный носитель содержит
(a) один или нескольких суспендирующих агентов,
(b) один или более наполнителей, и
(c) один или несколько буферных агентов.
(a) один или нескольких суспендирующих агентов,
(b) один или более наполнителей, и
(c) один или несколько буферных агентов.
17. Состав, высушенный сублимационным способом по п.16, отличающийся тем, что он включает дополнительно агент, регулирующий pH.
18. Состав, высушенный сублимационным способом по п.16, отличающийся тем, что при соединении с водой состав обеспечивает высвобождение арипипразола в течение по меньшей мере примерно трех недель, при этом состав содержит
(a) арипипразол,
(b) карбоксиметилцеллюлозу или ее натриевую соль,
(с) маннитол, (d) фосфат натрия для регулирования pH на уровне примерно 7, и
(е) возможно гидроокись натрия для регулирования pH на уровне примерно 7.
(a) арипипразол,
(b) карбоксиметилцеллюлозу или ее натриевую соль,
(с) маннитол, (d) фосфат натрия для регулирования pH на уровне примерно 7, и
(е) возможно гидроокись натрия для регулирования pH на уровне примерно 7.
19. Состав, высушенный сублимационным способом, по п.18, отличающийся тем, что при соединении с водой и инъецировании высвобождает арипипразол в течение примерно четырех недель.
20. Состав, высушенный сублимационным способом, по п.19, отличающийся тем, что арипипразол находится в виде безводных кристаллов или в виде моногидрата.
21. Способ приготовления стерильного состава по п.13, отличающийся тем, что включает следующие шаги:
(a) приготовление стерильного сыпучего арипипразола с желательным гранулометрическим составом,
(b) приготовление стерильного носителя стерильного сыпучего арипипразола,
(c) объединение полученного стерильного арипипразола и полученного стерильного носителя с образованием первичной стерильной суспензии, включающей стерильную смесь твердых веществ,
(d) осуществление уменьшения среднего размера частиц полученной стерильной смеси твердых веществ в указанной стерильной первичной суспензии до размера примерно от 1 до 10 мкм с образованием стерильной конечной суспензии, и
(e) сублимационное высушивание указанной стерильной конечной суспензии с образованием состава, высушенного сублимационным способом.
(a) приготовление стерильного сыпучего арипипразола с желательным гранулометрическим составом,
(b) приготовление стерильного носителя стерильного сыпучего арипипразола,
(c) объединение полученного стерильного арипипразола и полученного стерильного носителя с образованием первичной стерильной суспензии, включающей стерильную смесь твердых веществ,
(d) осуществление уменьшения среднего размера частиц полученной стерильной смеси твердых веществ в указанной стерильной первичной суспензии до размера примерно от 1 до 10 мкм с образованием стерильной конечной суспензии, и
(e) сублимационное высушивание указанной стерильной конечной суспензии с образованием состава, высушенного сублимационным способом.
22. Способ по п.21, отличающийся тем, что уменьшение среднего размера частиц стерильной смеси твердых веществ в указанной первичной стерильной суспензии осуществляют при помощи мокрого помола.
23. Способ по п.22, отличающийся тем, что мокрый помол осуществляют в шаровой мельнице мокрого помола.
24. Способ по п.21, отличающийся тем, что этап сублимационной сушки выполняют путем охлаждения стерильной конечной суспензии до температуры примерно - 40°С и высушивания полученной стерильной конечной суспензии при температуре ниже примерно 0°С с образованием арипипразола, высушенного лиофильным способом, в форме моногидрата.
25. Способ по п.21. отличающийся тем, что этап сублимационной сушки стерильной конечной суспензии выполняют в три фазы
(1) фаза замораживания, включающая охлаждение стерильной конечной суспензии при температуре примерно -40°С,
(2) фаза первичной сушки, проводимая при температуре ниже примерно 0°С;
(3) фаза вторичной сушки, проводимая при температуре выше примерно 0°С с образованием арипипразола в форме ангидрида.
(1) фаза замораживания, включающая охлаждение стерильной конечной суспензии при температуре примерно -40°С,
(2) фаза первичной сушки, проводимая при температуре ниже примерно 0°С;
(3) фаза вторичной сушки, проводимая при температуре выше примерно 0°С с образованием арипипразола в форме ангидрида.
26. Способ лечения шизофрении, включающий введение в организм пациента, нуждающегося в лечении, состава по п.3.
27. Способ по п.26, отличающийся тем, что состав вводят в организм пациента внутримышечно или подкожно.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US51361803P | 2003-10-23 | 2003-10-23 | |
| US60/513,618 | 2003-10-23 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2006109111A RU2006109111A (ru) | 2007-09-27 |
| RU2342927C2 true RU2342927C2 (ru) | 2009-01-10 |
| RU2342927C3 RU2342927C3 (ru) | 2024-01-24 |
Family
ID=
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2535089C2 (ru) * | 2010-08-24 | 2014-12-10 | Оцука Фармасьютикал Ко., Лтд. | Суспензия и затвердевшая композиция, содержащие производное карбостирила и силиконовое масло и/или производное силиконового масла |
| RU2569058C2 (ru) * | 2009-09-22 | 2015-11-20 | Тиботек Фармасьютикалз | Лечение и предупреждение вич-инфекции |
| RU2627469C2 (ru) * | 2011-03-18 | 2017-08-08 | Алкермес Фарма Айэленд Лимитед | Фармацевтические композиции, содержащие водонерастворимое антипсихотическое средство и сложные эфиры сорбита |
| CN107595771A (zh) * | 2010-10-18 | 2018-01-19 | 大日本住友制药株式会社 | 注射用缓释制剂 |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2569058C2 (ru) * | 2009-09-22 | 2015-11-20 | Тиботек Фармасьютикалз | Лечение и предупреждение вич-инфекции |
| RU2535089C2 (ru) * | 2010-08-24 | 2014-12-10 | Оцука Фармасьютикал Ко., Лтд. | Суспензия и затвердевшая композиция, содержащие производное карбостирила и силиконовое масло и/или производное силиконового масла |
| US9511022B2 (en) | 2010-08-24 | 2016-12-06 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Suspension and cake composition containing carbostyryl derivative and silicone oil and/or silicone oil derivative |
| CN107595771A (zh) * | 2010-10-18 | 2018-01-19 | 大日本住友制药株式会社 | 注射用缓释制剂 |
| RU2627469C2 (ru) * | 2011-03-18 | 2017-08-08 | Алкермес Фарма Айэленд Лимитед | Фармацевтические композиции, содержащие водонерастворимое антипсихотическое средство и сложные эфиры сорбита |
| RU2757859C2 (ru) * | 2011-03-18 | 2021-10-21 | Алкермес Фарма Айэленд Лимитед | Фармацевтические композиции, содержащие водонерастворимое антипсихотическое средство и сложные эфиры сорбитана |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20210338663A1 (en) | Controlled release sterile injectable aripiprazole formulation and method | |
| JP2023553817A (ja) | テガビビントの凍結乾燥製剤 | |
| TW202423427A (zh) | 長效配方 |