KR100931784B1 - 방출조절성 멸균 아리피프라졸 주사제, 그 제조방법 - Google Patents

방출조절성 멸균 아리피프라졸 주사제, 그 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명에서는 주사용 물을 포함하는 구성에서 치료 목적 용량으로 최소한 1주일, 바람직하게는 2주, 3주 또는 4주일 및 6주일이나 그 이상 동안에 걸쳐 아리피프라졸을 방출하는 동결건조된 멸균 아리피프라졸 제제가 제공된다.
본 발명의 동결건조된 아리피프라졸 제제는
(a) 아리피프라졸, 및
(b) 아리피프라졸을 운반체를 포함하며,
물을 포함하는 구성으로서 주사시, 바람직하게는 근육내 주사시에 치료적 용량의 아리피프라졸을 최소한 1주일, 바람직하게는 2주, 3주 또는 4주일 및 6주일에서 그 이상까지에 걸쳐 방출하는 주사용 현탁물을 형성한다.
본 발명의 동결건조된 아리피프라졸 제제에는 바람직하게는
(a) 아리피프라졸,
(b) 하나 또는 그 이상의 현탁제,
(c) 선택사항으로 하나 또는 그 이상의 고형화제,
(d) 선택사항으로 하나 또는 그 이상의 완충제, 및
(e) 선택사항으로 하나 또는 그 이상의 pH 조절제가 포함될 것이다.
아리피프라졸을 최소한 1주일 및 6주일에서 그 이상까지, 예를 들어 8주일까지에 걸쳐 방출하는 주사용 제제를 위해서는 동결건조된 아리피프라졸 제제의 1 내지 30 ㎛ 범위 내의 평균입자 크기가 필수적이다.
동결건조된 아리피프라졸의 평균입자 크기가 작을수록 방출을 지속하는 시간이 짧아진다는 사실이 밝혀졌다. 따라서 본 발명에 따른 평균입자 크기가 약 1 ㎛ 일 때, 아리피프라졸은 3주일 미만의 기간, 바람직하게는 2주일에 걸쳐 방출될 것이다. 평균입자 크기가 약 1 ㎛ 이상일 때, 아리피프라졸은 최소한 2주일, 바람직하게는 약 3에서 4주일, 6주일이나 그 이상까지에 걸쳐 방출될 것이다. 따라서 본 발명에 따르면 아리피프라졸 방출 지속성은 동결건조 제제에 있어서 아리피프라졸 평균입자 크기를 바꿈으로써 변형될 수 있다.
"평균입자 크기"는 레이저-광 분산(LLS) 기술로 측정될 때 부피 미세직경을 의미한다. 입자 크기 분배는 LLS 기술에 의해 측정되며 평균입자 크기는 입자 크기 분배로부터 산출된다.
추가적으로, 본 발명에 따르면 멸균 현탁물의 형태, 즉 주사용 물에 현탁된 동결건조된 제제로서 방출조절성 멸균 아리피프라졸 주사제가 제공되는데, 주사시, 바람직하게는 근육내 주사시에 치료용 용량의 아리피프라졸을 최소한 1주일에 걸쳐 방출하며,
(a) 아리피프라졸,
(b) 그 운반체, 및
(c) 주사용 물을 포함한다.
본 발명의 멸균 현탁물 형태의 방출조절성 멸균 아리피프라졸 주사제는 제제의 단위 부피당 높은 약물 탑재를 가능하게 하여 적은 주사량으로도 상대적으로 많은 양의 아리피프라졸 운반을 가능케 한다(현탁물 1mL 당 0.1-600 mg 의 약물).
또한 본 발명에 따르면 상기 기재된 동결건조된 멸균 아리피프라졸 제제를 다음 단계에 따라 제조하는 방법이 제공된다:
(a) 바람직하게는 입자크기 분배 및 약 5 내지 100 ㎛ 범위 내의 평균입자 크기를 가지는 멸균 고형 아리피프라졸을 제조하는 단계,
(b) 멸균 고형 아리피프라졸을 위한 멸균 운반체를 제조하는 단계,
(c) 상기 멸균 고형 아리피프라졸과 멸균 운반체를 결합하여 일차 멸균 현탁물을 형성하는 단계,
(d) 상기 일차 멸균 현탁물 내의 아리피프라졸의 평균입자 크기를 약 1 에서 30 ㎛ 범위 내로 줄여서 최종 멸균 현탁물을 형성하는 단계, 및
(e) 상기 최종 멸균 현탁물을 동결 건조시켜 바람직한 다형태(무수물, 단일수화물, 또는 양쪽의 혼합형태)의 동결건조 멸균 아리피프라졸 현탁물을 형성하는 단계.
상기 방법을 실시함에 있어서, 일차 멸균 현탁물 중 평균입자 크기를 바람직한 평균입자 크기로 줄이는 것은 무균 습식분쇄 공정, 바람직하게는 무균 습식 볼분쇄를 이용하여 실시된다.
무균 습식분쇄는 바람직한 평균입자 크기 분배를 가진 동질 멸균상태 아리피프라졸 제제를 형성하는 데에 필수적이다.
추가적으로 본 발명에 따르면 최종 멸균 아리피프라졸 현탁물의 동결건조 방법은 제공되는데, 바람직한 다형태, 즉 무수물, 단일수화물, 또는 양쪽의 혼합형태의 동결건조된 멸균 아리피프라졸을 제조한다.
또한 본 발명에 의하면 정신분열증 및 관련 질병을 치료하는 방법이 제공되는데, 치료를 필요로 하는 환자에게 치료용 용량의 상기 방출조절성 주사용 아리피프라졸 제제를 투여하는 단계를 포함한다.
예상치 않은 발견에 의하면, 주사, 바람직하게는 근육내 주사로 투여될 때 수용성 용매 시스템에 현탁된 아리피프라졸 현탁물이 상당히 일정한 아리피프라졸 약물 플라즈마 농도를 유지할 것으로 발견되었다. 어떠한 큰 "돌발현상(burst phenomenon)"도 관찰되지 않으며 본 발명의 아리피프라졸 현탁물을 사용함으로써 일정한 아리피프라졸 약물 플라즈마 농도가 1주에서 8주 이상 유지될 수 있다는 사실은 놀랄만하다. 경구투여되는 아리피프라졸 제제에 대한 매일 출발 투약량은 15 ㎎ 이다. 1주 내지 8주 이상의 경구투약 량에 상응하는 약물 투여를 실시하기 위해서는 한번 투약시에 매우 다량의 약물을 투여할 필요가 있다. 본 발명의 수용성 아리피프라졸 주사제는 환자 적합성 문제를 일으키지 않으면서 다량의 약물을 운반하기 위해 투여될 수 있다.
본 발명의 아리피프라졸 주사제는 무수물 또는 단일수화물 결정 형태의 아리피프라졸 또는 양쪽을 혼합한 형태를 포함한다. 단일수화물이 사용되는 경우 확대된 약물 플라즈마 농도 유지가 가능하다.
본 발명의 아리피프라졸 주사제는 즉시 사용가능한 수용성 현탁물로서 투여될 수 있다; 하지만 본 현탁물을 동결건조시켜서 더 많은 유용한 약물이 공급될 수 있다.
아리피프라졸, 주사제, 멸균 동결건조, 항정신병약물, 정신분열증

Description

방출조절성 멸균 아리피프라졸 주사제, 그 제조방법 {CONTROLLED RELEASE STERILE INJECTABLE ARIPIPRAZOLE FORMULATION AND METHOD}
본 출원은 본원에서 참조문헌으로 전문인용된 미국 가출원번호 60/513,618 로부터 우선권의 이익을 주장한다.
본 발명은 방출조절성 멸균 동결건조 아리피프라졸 제제, 무균 동결건조 아리피프라졸을 포함하여 적어도 일주일 동안에 걸쳐 아리피프라졸을 방출하는 주사제제, 상기 제제를 제조하는 방법, 및 정신분열증과 관련 장애를 상기 제제를 사용하여 치료하는 방법에 관한 것이다.
Oshiro et al.에 의한 미국특허번호 5,006,528 에서는 도파민성 신경전달물질 길항제로서 7-[(4-페닐피페라지노)-뷰톡실 카르보스티릴에 대해 기재하고 있으며, 여기에는 아리피프라졸이 포함된다.
아리피프라졸은 하기 구조식을 가지며,
Figure 112006028506326-pct00001
정신분열증 치료에 효과적인 비정형 항정신병약물이다. 이것은 약한 수용성을 지닌다(실온에서 lμg/mL 미만).
Liversidge, et al.에 의한 미국특허번호 6,267,989 에서는 나노입자 조성물에 있어서 결정 성장 및 입자 결집을 방지하는 방법에 대해 기재하고 있는데 여기서 볼 분쇄(ball milling)을 포함한 수용성 분쇄(aqueous milling) 기술을 사용하여 나노입자 조성물을 최적의 평균 입자크기로 감소시키는 것이 기재되어 있다.
Midler, et al.에 의한 미국특허번호 5,314,506은 높은 순도 및 안정성을 지닌 높은 표면적의 입자를 가진 약물의 직접 결정화 공정에 관한 것으로, 여기서 충돌제트(impinging jet) 흐름이 약물 입자의 고강도 마이크로믹싱 후 결정핵생성(nucleation) 및 소형 결정의 직접 제조에 도달하기 위해 이용되는 것을 기재하고 있다.
오랜 활성을 지닌 아리피프라졸 멸균 주사제는 환자 적합성을 증대시키고 정신분열증 치료에 있어서 재발 속도를 늦추기 때문에 약물 투약 형태로서 장점을 가진다. 정신분열증 치료용으로 알려진 오래 지속되는 약물의 예에는 할로페리돌 데카노에이트(haloperidol decanoate)와 플루페나진 데카노에이트(fluphenazine decanoate)가 있으며, 둘 다 참기름에 용해된 낮은 수용성 에스테르 화합물이다. 리스페리돈(Risperidone)(W095/13814) 및 올란자핀(Olanzapine)(W099/12549)을 함유하는 미세캡슐은 모두 알려져 있다.
본 발명의 방출조절성 멸균 아리피프라졸 주사제는 멸균 주사제 중량을 기초로 1 에서 40%, 바람직하게는 5 에서 20%, 및 더욱 바람직하게는 8 에서 15% 범위 내의 중량% 의 아리피프라졸을 포함할 것이다.
지적한 바와 같이 바람직하게 방출조절성 아리피프라졸을 가지는 주사제를 생산하기 위해서는 바람직한 아리피프라졸 평균입자 크기가 필수다. 따라서 바람직하게 제제를 생산하기 위해 아리피프라졸은 1 내지 30 ㎛, 바람직하게는 1 내지 20 ㎛, 더욱 바람직하게는 1 내지 10~15 ㎛ 범위 내의 평균입자 크기를 가져야 한다.
바람직하게 제어된 방출 기간이 최소한 2주, 6주 또는 그 이상까지, 바람직하게 3 에서 4주일 때 아리피프라졸은 1 내지 20 ㎛, 바람직하게는 1 내지 10 ㎛, 더욱 바람직하게는 2 내지 4 ㎛, 가장 바람직하게는 2.5 ㎛ 범위 내의 평균입자 크기를 갖게 될 것이다. 2.5 ㎛ 의 평균입자크기를 가지는 아리피프라졸은 다음과 같은 입도분포를 가질 것이다:
바람직한 크기 보다 바람직한 크기
95% < 20 ㎛ 95% < 8 ㎛
90% < 15 ㎛ 90% < 6 ㎛
50% < 10 ㎛ 75% < 3 ㎛
10% < 2 ㎛ 50% < 1.5 ㎛
10% < 0.5 ㎛
본 발명의 아리피프라졸 제제는 바람직하게는 다음에 의해 형성될 것이다:
A. 아리피프라졸,
B. (a) 하나 또는 그 이상의 현탁제,
(b) 하나 또는 그 이상의 고형화제,
(c) 하나 또는 그 이상의 완충제, 및
(d) 선택사항으로 하나 또는 그 이상의 pH 조절제
를 포함하는 운반체.
현탁제는 멸균 주사제 총 중량 대비 0.2 내지 10 중량%, 바람직하게는 약 0.5 내지 5 중량% 범위 내의 양으로 존재할 것이다. 적절한 현탁제의 예에는 다음 중 하나, 둘 또는 그 이상이 포함되지만 이들에만 한정되는 것은 아니다:
나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필에틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스, 및 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스를 가지는 폴리비닐피롤리돈 및 폴리비닐피롤리돈이 바람직하다. 아리피프라졸 운반체 내에서 사용하기에 적합한 다른 현탁제에는 다양한 중합체, 저분자량 소중합체, 천연물, 및 비이온성과 이온성을 포함한 계면활성제, 예를 들어 세틸 피리디움 클로라이드, 젤라틴, 카제인, 레시틴(인지질), 덱스트란, 글리세롤, 아카시아 고무, 콜레스테롤, 트래거캔스(tragacanth), 스테아르산, 벤즈알코니움 클로라이드, 스테아르산칼슘, 모노스테아르산 글리세롤, 세토스테아릴 알코올, 세토마크로골 이멀시파잉 왁스(cetomacrogol emulsifying wax), 소르비탄 에스테르, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르 (예.,세토마크로골 1000 등의 마크로골 에테르), 폴리옥시에틸렌 캐스터 오일 유도체, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르 (예.,Tween 20®, Tween 80® 등의 상업용 Tween® (ICI 정밀화학)); 폴리에틸렌 글리콜 (예.,Carbowaxs 3350®, 1450®, 및 Carbopol 9340® (Union Carbide)), 도데실 트리메틸 브롬화암모늄, 폴리옥시에틸렌 스테아르산, 콜로디알 이산화실리콘, 인산, 나트륨 도데실황산, 카르복시메틸셀룰로오스 ti 칼슘, 하이드록시프로필 셀룰로오스 (예.,HPC, HPC-SL, HPC-L), 메틸셀룰로오스, 하이드록시에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈산, 비결정형 셀룰로오스, 마그네슘 알루미늄 실리카산, 트리에탄올아민, 폴리비닐 알코올 (PVA), 에틸렌 옥사이드와 포름알데히드를 가진 4-(1,1,3,3-테트라메틸부틸)-페놀 중합체 (티록사폴, 슈페리온, 트리톤으로도 알려짐), 폴옥사머 (예.,Pluronics F68® 및 F108®, 에틸렌 옥사이드와 프로필렌 옥사이드의 블럭 공중합체임); 폴옥사민 (예.,Tetronic 908®. Poloxamine 908®으로도 알려지며, 프로필렌 옥사이드와 에틸렌 옥사이드의 에틸렌디아민으로의 연쇄 첨가에 의해 유도된 테트라 작용기 블럭 공중합체임 (BASF Wyandotte Corporation, Parsippany, N. J. )); 디미리스토일 포스파티딜 글리세롤, 디옥틸설포숙신산(DOSS)과 같이 전하를 가진 인지질; Tetronic 1508® (T-1508) (BASF Wyandotte Corporation), 설포숙신산 나트륨의 디알킬에스테르 (예.,Aerosol OT®, 설포숙신산 나트륨의 디옥틸 에스테르 (American Cyanamid)); Duponol P®, 나트륨 라우릴 설페이트임 (DuPont); Tritons X-200®, 알킬 아릴 폴리에테르 술폰산임 (Rohm and Haas); Crodestas F-110®, 스테아르산 수크로오스와 디스테아르산 수크로오스의 혼합물임 (Croda Inc.); p-아이소노닐페녹실폴리-(글리시돌), 01in-10® 또는 Surfactant 10-G®로도 알려짐 (Olin Chemicals, Stamford, Conn.); Crodestas SL-40® (Croda, Inc.); 및 SA90HCO. Cl8H37CH2(CON(CH3))-CH2(CHOH)4(CH20H)2 임(Eastman Kodak Co.); 데카노일-N-메틸글루카미드; n-데실 ß-D-글루코피라노사이드; n-데실 ß-D-말토피라노사이드; n-도데실 ß-D-글루코피라노사이드; n-도데실 ß-D-말토사이드; 헵타노일-N-메틸글루카미드; n-헵틸-p-D-글루코피라노사이드; n-헵틸 ß-D-티오글루코사이드; n-헥실 ß-D-글루코피라노사이드; 노나노일-N-메틸글루카미드; n-노닐 ß-D-글루코피라노사이드; 옥타노일-N-메틸글루카미드; n-옥틸-p-D-글루코피라노사이드; 옥틸 ß-D-티오글루코피라노사이드; 기타.
대부분의 현탁제는 약품 첨가제로 알려져 있으며 미국의약협회(the American Pharmaceutical Association)와 영국의약협회(The Pharmaceutical Society of Great Britain(The Pharmaceutical Society of Great Britain (The Pharmaceutical Press, 1986))에서 공동 발간한 약품첨가물(Pharmaceutical Excipients) 핸드북에서 상세하게 설명하고 있다 (본 출원에서 참조문헌으로 인용됨). 현탁제는 상업적으로 구입 가능하다. 그리고/또는 당업계의 통상의 기술로 제조될 수 있다.
카르복시메틸 셀룰로오스 또는 그 나트륨염은 평균입자 크기가 약 1 ㎛ 또는 그 이상일 때 특히 바람직하다.
고형화제 (극저온/용리 방지제라고도 불려 짐)는 멸균 주사제의 총 중량 대비 약 1 내지 10 중량%, 바람직하게는 3 내지 8 중량%, 더욱 바람직하게는 약 4 내지 5 중량% 범위 내의 양으로 존재할 것이다.
적합한 고형화제의 예에는 다음 중 하나, 둘 또는 그 이상이 포함된다: 마니톨, 수크로오스, 말토오스, 자일리톨, 글루코오스, 전분, 솔비톨, 및 기타. 평균입자 크기가 1 ㎛ 또는 그 이상인 마니톨이 바람직하다. 자일리톨 및/또는 솔비톨은 결정 성장 및 약물입자의 응집을 방해하여 바람직한 입자크기에 도달하고 유지하도록 함으로써 아리피프라졸 제제의 안정성을 강화시킨다고 알려져 있다.
완충제는 동결건조된 아리피프라졸 제제의 현탁 수용액의 pH를 약 6에서 약 8로, 바람직하게는 약 7로 조절하기 위한 양이 사용될 것이다. 목표 pH에 도달하기 위해서 완충제는 종류에 따라 멸균 주사제 총 중량 대비 약 0.02에서 약 2 중량%, 바람직하게는 약 0.03에서 약 1 중량%, 더욱 바람직하게는 약 0.1 중량%의 범위 내의 양이 사용될 것이다. 사용하기에 적절한 완충제의 예에는 다음 중 하나, 둘 또는 그 이상이 포함될 것이지만 이들에만 한정되는 것은 아니다: 인산나트륨, 인산칼륨, 또는 TRIS 완충제, 인산나트륨이 바람직하다.
본 발명의 동결건조 제제는 선택사항으로서 동결건조된 아리피프라졸 현탁 수용액의 pH를 약 6에서 약 7.5, 바람직하게는 약 7의 범위 내로 조절하기 위한 양으로 사용되며, 동결건조된 아리피프라졸 현탁 수용액의 pH가 약 7의 중성 pH에 도달하기 위해 상승 또는 하강 필요여부에 따라서 산 또는 염기가 될 수 있는 pH 조절제를 포함할 것이다. 따라서, pH가 하강할 필요가 있는 곳에서는 염화수소산 또는 아세트산, 바람직하게는 염화수소산과 같은 산성 pH 조절제가 사용될 수 있으며, pH가 상승할 필요가 있을 경우에는 염기성 pH 조절제, 즉 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산칼슘, 산화마그네슘, 또는 수산화마그네슘, 바람직하게는 수산화나트륨이 사용될 것이다.
동결건조된 아리피프라졸 제제는 2 내지 6주 동안 투약하기 위해 2.5 mL 또는 그 이하, 바람직하게는 2 mL로 운반된 약 10 내지 약 400 mg의 아리피프라졸을 주사용으로 공급하기 위해 일정량의 물로 채워질 수 있다.
본 발명의 동결건조된 아리피프라졸 제제를 제조하는 방법을 실시하기 위해서는 전체가 멸균상태로서 멸균 아리피프라졸 및 멸균 운반체가 무균 상태로 조합되어 멸균 현탁액을 형성하고 그 멸균 현탁액이 멸균 동결건조된 분말 또는 케이크를 형성하기 위한 방식으로 동결건조될 필요가 있다. 따라서, 바람직한 입자 크기를 가진 멸균 고형 아리피프라졸을 제조하기 위해 무균 공정이 채용된다. 멸균 고형 아리피프라졸은 약 5 내지 약 100 ㎛, 바람직하게는 약 10 내지 약 90 ㎛ 범위 내의 미세한 입자 크기를 가질 것이다.
바람직하게는 후속 공정을 실시함과 동시에 바람직한 작은 입자크기 및 좁은 입도분포, 개선된 결정 구조에 기인하는 넓은 표면적, 높은 화학 순도, 높은 안정성을 가진 멸균 아리피프라졸을 제조하기 위해 충돌제트 결정화 방법이 채용된다.
충돌제트 결정화 방법은 서로 마주보며 충돌하는 두 개의 제트 흐름을 이용한다. 흐름 중 하나는 아리피프라졸이 풍부한 용액을 운반하며 다른 하나는 물과 같은 역용매(anti-solvent)를 운반한다. 두 개의 흐름은 충돌시 마이크로믹싱의 높은 교란 및 강도에 의해 급격하게 상동 혼합하고 과포화시키면서 충돌한다. 이러한 즉각적인 과포화는 급속한 결정핵생성을 개시한다. 일반적으로 평균 결정 크기는 과포화가 증대되고 역용매의 온도가 하강함에 따라 작아진다. 따라서 최소 입자 크기를 획득하기 위해서는 가능한 최고농도의 농축 용액 및 최저 농도의 역용매를 가지는 것이 유리하다.
현탁제, 고형화제, 완충제, 최적 pH 조절제 및 물을 포함하는 멸균 고형 아리피프라졸 운반체가 준비되고 멸균 상태로 위임된다. 그런 다음에 멸균 고형 아리피프라졸과 멸균 운반체는 무균 상태에서 결합되어 일차 멸균 현탁물을 형성하게 되고 아리피프라졸의 입자 크기는 바람직한 수준으로 줄어든다. 이것은 바람직하게는 무균 습식 밀링 공정에 의해 이루어지며 여기서 멸균 운반체에 분산된 멸균 아리피프라졸 입자들은 바람직하게 방출 기간이 조절됨에 따라 아리피프라졸 입자 크기를 약 1 내지 약 10 ㎛ 범위 내로 축소시키는 분쇄 매체의 존재 하에 분쇄기로 가게 된다.
무균 습식 분쇄 공정은 바람직하게는 습식 볼 분쇄이다. 바람직한 아리피프라졸의 평균입자 크기가 약 1 ㎛ 이상인 경우, 일차 현탁물(아리피프라졸과 운반체의 결합물)은 아리피프라졸의 평균입자 크기를 바람직한 범위, 예를 들면 약 1 내지 약 5 ㎛ 내로 축소하기 위해 일 회 통과시 약 5에서 약 15 15 L/hr으로 습식 볼 밀을 통과하게 된다.
Dyno 밀과 같은 볼 밀에 더하여, 롤러 밀과 같은 다른 저 및 고 에너지 밀이 사용되고, Netzsch 밀, DC 밀, Planetary 밀과 같은 고 에너지 밀이 사용될 수 있다. 하지만 사용된 분쇄 공정과 장치가 바람직한 평균입자 크기를 가진 멸균 아리피프라졸 제제를 제조할 수 있어야 한다.
입자 크기 감소를 위해 채용 가능한 다른 기술에는 무균 조절된 결정화, 고전단 균질화, 고압 균질화 및 약 1 내지 100 ㎛의 평균입자 크기를 가지는 입자를 생산하기 위한 미세유동화법이 포함된다.
결과물인 최종 현탁물은 무균 상태로 멸균 약병에 채워지게 되고 무균 상태로 멸균된 동결 건조기 내에 탑재된다. 아리피프라졸의 바람직한 결정형태를 형성 및/또는 유지하기 위해서는 동결 건조 순환이 주의 깊게 고안되어 사용되는 것이 필수적인데, 여기서 바람직한 결정 형태는 수많은 무수물 형태, 즉 무수물 결정 B, 무수물 결정 C, 무수물 결정 D, 무수물 결정 E, 무수물 결정 F, 및 무수물 결정 G 뿐만 아니라 단일수화물 형태(아리피프라졸 수화물 A)로 존재하는 것으로 알려져 있으며, 이들 모두는 본 발명의 제제에서 사용될 수 있다.
아리피프라졸 단일수화물 (입자) 또는 수화물은 본 발명의 하기에서 사용된 바와 같이 물리 화학적 성질이 다음의 (1)-(5)와 같이 주어진다. 이러한 아리피프라졸 수화물은 이하에서는 "아리피프라졸 수화물 A"라고 표현한다.
(1) 약 71℃에서 작은 피크를 나타내고 60℃ 내지 120℃에서 점진적인 흡열 피크를 나타내는 것을 특징으로 하는 흡열 곡선을 가진다.
(2) 1.55-1.63 ppm (m, 2H), 1.68-1.78 ppm (m, 2H), 2.35-2.46 ppm (m, 4H), 2.48-2.56 ppm (m, 4H + DMSO), 2.78 ppm (t,J = 7.4 Hz, 2H), 2.97 ppm (brt, J = 4.6 Hz, 4H), 3.92 ppm (t,J = 6.3 Hz, 2H), 6.43 ppm (d,J = 2.4 Hz, 1H), 6.49 ppm (dd,J = 8.4 Hz, J = 2.4 Hz, 1H), 7.04 ppm (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.11-7.17 ppm (m, 1H), 7.28-7.32 ppm (m, 2H) 및 10.00 ppm (s, 1H)에서 특이한 피크를 가지는 1H-NMR 스펙트럼을 가진다.
(3) 2θ = 12.6°, 15.4°, 17.3°, 18.0°, 18.6°, 22.5° 및 24.8°에서 특이한 피크를 가지는 분말 X-ray 회절 스펙트럼을 가진다.
(4) IR (KBr) 스펙트럼 상에서 2951, 2822, 1692, 1577, 1447, 1378, 1187, 963 및 784 cm-1에서 명확한 적외선 흡광 밴드를 가진다.
(5) 50 ㎛ 또는 그 이하의 평균 입자 크기를 가진다.
아리피프라졸 수화물 A는 기존 아리피프라졸 수화물을 분쇄하여 제조된다.
기존의 분쇄 방법은 아리피프라졸 수화물을 분쇄하기 위해 사용 가능하다. 예를 들면 아리피프라졸 수화물은 분쇄기에서 분쇄 가능하다. 분무기, 핀 분쇄, 제트 분쇄 또는 볼 분쇄 등의 광범위하게 사용되는 분쇄기가 사용될 수 있다. 이들 중에서 분무기가 바람직하다.
특정한 분쇄 조건에 대하여 분무기를 사용할 때 회전 속도 5000-15000 rpm가 중심 축을 위해 사용될 수 있다. 예를 들어 10-30 rpm의 피드 회전(feed rotation) 및 1-5 mm의 스크린 구멍 크기이다.
분쇄 결과 얻어진 아리피프라졸 수화물 A의 평균 입자 크기는 보통 50 ㎛ 또는 그 이하, 바람직하게는 30 ㎛ 또는 그 이하이다. 평균 입자 크기는 이하에서 기술된 입자크기 측정 방법에 의해 결정될 수 있다.
입자 크기 측정: 측정 대상인 0.1 g의 입자를 0.5 g 콩 레시틴을 가진 20 ml n-헥산 용액에 현탁시키고, 입자 크기는 크기 분배 미터를 사용하여 측정했다 (Microtrack HRA, Microtrack Co.).
본 발명에서 사용된 아리피프라졸 무수물 결정들의 물리 화학적 성질은 하기 (6)-(10)와 같다. 이들 아리피프라졸 무수물 결정들은 이하에서 "아리피프라졸 무수물 결정 B"로 표현한다.
(6) 1 1.55-1.63 ppm (m, 2H), 1.68-1.78 ppm (m, 2H), 2.35-2.46 ppm (m, 4H), 2.48-2.56 ppm (m, 4H + DMSO), 2.78 ppm (t,J = 7.4 Hz, 2H), 2.97 ppm (brt, J = 4.6 Hz, 4H), 3.92 ppm (t,J = 6.3 Hz, 2H), 6.43 ppm (d,J = 2.4 Hz, 1H), 6.49 ppm (dd, J = 8.4 Hz, J = 2.4 Hz, 1H), 7.04 ppm (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.11-7.17 ppm (m, 1H), 7.28- 7.32 ppm (m, 2H) 및 10.00 ppm (s, 1H)에서 특이한 피크를 가지는 H-NMR 스펙트럼 (DMSO-d6, TMS)을 가진다.
(7) θ = 11.0°, 16.6°, 19.3°, 20.3° 및 22.1°에서 특이한 피크를 가지는 분말 X-ray 회절 스펙트럼을 가진다.
(8) IR (KBr) 스펙트럼 상에서 2945,2812, 1678,1627, 1448, 1377,1173, 960 및 779 cm-1에서 명확한 적외선 흡광 밴드를 가진다.
(9) 열중량/시차열 분석법(thermo gravimetric/differential thermal analysis)에서 (가열 속도 5℃/분)약 141.5 ℃ 근처에서 흡열 피크를 나타낸다.
(10) 시차주사열량계(differential scanning calorimetry)에서 (가열 속도 5℃/분)약 140.7 ℃ 근처에서 흡열 피크를 나타낸다.
본 발명에서 사용된 아리피프라졸 무수물 결정 B는 낮은 흡습성을 지닌다. 예를 들면 본 발명에서 사용된 아리피프라졸 무수물 결정 B는 온도 60℃, 습도 100%인 데시캐이터 세트 내에서 24시간 경과 후 0.4% 또는 그 이하의 수분 함량을 유지한다.
널리 알려진 수분 함량 측정 방법들은 결정의 수분 함량을 측정하기 위해 일반적으로 사용되는 방법이라면 사용 가능하다. 예를 들면 Karl Fischer법과 같은 방법이 사용 가능하다.
본 발명에서 사용된 아리피프라졸 무수물 결정 B는 예를 들면 전술한 아리피프라졸 수화물 A를 90-125℃에서 가열하여 제조한다. 가열 시간은 일반적으로 가열 온도에 따라서 약 3-50 시간이다. 가열시간과 가열온도는 반대 관계여서 예를 들어 가열 온도가 낮아질수록 가열 시간은 길어질 것이며, 가열 온도가 높아질수록 가열 시간은 짧아질 것이다. 특히, 아리피프라졸 수화물 A의 가열 온도가 100℃ 이면 가열 시간은 보통 18 시간 또는 그 이상이거나 바람직하게는 24 시간이 된다. 반대로 아리피프라졸 수화물 A의 가열 온도가 120℃ 이면 가열 시간은 약 3시간이 될 수 있다. 본 발명의 아리피프라졸 무수물 결정 B는 아리피프라졸 수화물 A를 100℃에서 약 18 시간 동안 가열한 다음 그것을 120℃에서 약 3 시간 동안 가열함으로써 확실히 제조할 수 있다.
또한 본 발명에서 채용된 아리피프라졸 무수물 결정 B는 예를 들어 기존의 아리피프라졸 무수물 결정을 90-125℃에서 가열하여 제조한다. 가열 시간은 일반적으로 가열 온도에 따라서 약 3-50 시간이다. 전술한 대로 가열시간과 가열온도는 반대 관계이다. 특히, 아리피프라졸 무수물 결정의 가열 온도가 100℃ 이면 가열 시간은 약 4 시간이 될 수 있고, 가열 온도가 120℃ 이면 가열 시간은 약 3시간이 될 수 있다.
본 발명에서 사용된 아리피프라졸 무수물 결정 B를 제조하기 위한 원료물질인 아리피프라졸 무수물 결정은 예를 들면 하기의 방법 a 또는 b 에 의해 제조된다.
방법 a:
아리피프라졸 무수물 결정 B는 널리 알려진 방법에 의해 제조되는바, 일본 미심사 특허공보 No(Japanese Unexamined Patent Publication No.) 191256/1990 중 실시예 1에서 기재된 것처럼 7-(4-브로모뷰톡시)-3,4-디하이드로카르보스티릴을 1-(2,3-디클로로페닐) 피페리딘과 반응하고 결과물인 원료 아리피프라졸 결정을 에탄올로 재결정화시켜서 제조된다.
방법 b:
아리피프라졸 무수물 결정 B는 기존의 아리피프라졸 수화물을 최소한 60℃ 및 90℃ 이하에서 가열시켜서 제조된다. 가열 시간은 가열 온도에 따라서 일반적으로 약 1-30 시간이다. 전술한 대로 가열 시간과 가열 온도는 반대 관계이다. 특히, 아리피프라졸 수화물의 가열 온도가 60℃ 이면 가열 시간은 약 8 시간이 될 수 있고, 가열 온도가 80℃ 이면 가열 시간은 약 4시간이 될 수 있다.
방법 b는 제4차 일-한 분리공학 심포지엄 내용(Oct. 6-8, 1996)에 기술되어 있다.
또한 본 발명에서 사용된 아리피프라졸 무수물 결정 B는 예를 들면 기존의 아리피프라졸 수화물을 90-125℃에서 가열시켜서 제조된다. 가열 시간은 가열 온도에 따라서 일반적으로 약 3-50 시간이다. 가열 시간과 가열 온도는 반대 관계이다.
특히, 아리피프라졸 수화물의 가열 온도가 100℃ 이면 가열 시간은 약 24 시간이 될 수 있고, 가열 온도가 120℃ 이면 가열 시간은 약 3시간이 될 수 있다.
본 발명에서 사용된 아리피프라졸 무수물 결정 B를 제조하기 위한 원료물질인 아리피프라졸 수화물은 예를 들면 하기의 방법 c에 의해 제조된다.
방법 c:
아리피프라졸 수화물은 상기 방법 a에 의해 획득된 아리피프라졸 무수물 결정을 수성 용매에 용해시키고 가열한 다음 결과물 용액을 냉각시킴으로써 얻는다. 이러한 방법을 사용하여 아리피프라졸 수화물은 수성 용매 내에서 결정 형태로 침전된다.
일반적으로 물을 포함하는 유기 용매가 수성 용매로 사용된다. 유기 용매는 예를 들어 물과 섞일 수 있는 것으로서, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 프로파놀, 아이소프로파놀 등의 알코올류, 아세톤 등의 케톤류, 테트라하이드로퓨란, 디메틸포름아미드, 또는 이들의 혼합물 등의 에테르류이어야 하며, 에탄올이 특히 바람직하다. 수성 용매 내의 물의 양은 용매 중량 대비 10-25 중량%일 수 있으며, 바람직하게는 20 중량%에 가깝다.
전술한 대로 본 발명에서 사용된 아리피프라졸 무수물 결정 B는 아리피프라졸 수화물 A, 통상의 아리피프라졸 무수물 결정 또는 통상의 아리피프라졸 수화물을 90-125℃에서 가열시켜서 제조되며, 아리피프라졸 수화물 A, 통상의 아리피프라졸 무수물 결정 또는 통상의 아리피프라졸 수화물은 각각 또는 조합해서 사용될 수 있다.
아리피프라졸의 상기 결정 형태와 다른 결정 형태, 그리고 그러한 결정 형태를 만들기 위한 방법에는 무수물 결정 C, 무수물 결정 D, 무수물 결정 E, 무수물 결정 F, 및 무수물 결정 G 뿐만 아니라 수화물 A 및 무수물 결정 B이며, 2003년 4월 4일에 공개된 PCT WO 03/26659에 기술되어 있다.
동결건조 제제에 있어서 아리피프라졸의 단일수화물 형태가 바람직하다면 동결건조 순환에는 제제를 적당한 냉각속도로 -40℃ 까지 냉각하는 것이 포함되어야 한다. 일차 건조는 적당한 진공 상태로 0℃ 이하에서 지속적으로 실시되어야 한다.
동결건조 제제에 있어서 아리피프라졸의 무수물 형태가 바람직하다면 동결건조 순환에는 세 가지 단계가 포함되어야 한다: 동결, 일차 건조, 및 이차 건조이다. 동결 단계는 제제를 적당한 냉각속도로 -40℃ 까지 냉각하는 것이 포함되어야 한다. 일차 건조는 적당한 진공 상태로 0℃ 이하에서 지속적으로 실시되어야 한다. 이차 건조는 적당한 진공 상태로 0℃ 이상에서 지속적으로 실시되어야 한다.
결과물인 동결건조된 아리피프라졸 현탁물이 들어 있는 약병은 대기압 하 또는 진공 상태에서 무균 상태로 마개를 해야 한다.
수용성 현탁물의 형태로서 바람직한 주사용 제제는 하기에 나열되어 있다:
약 1-10 ㎛의 바람직한 입자크기 (바람직하게는 약 2.5 ㎛)
범위 % w/v 바람직한 범위 % w/v
(1) 멸균 아리피프라졸- (약 1 - 5 ㎛의 평균입자 크기) 1 - 40 8 - 15
(2) 현탁제 (바람직하게는 카르복시메틸 셀룰로오스 Na염) 0.2 - 10 0.5 - 5
(3) 고형화제 (바람직하게는 마니톨) 1 - 10 4 - 5
(4) 완충제 (바람직하게는 인산나트륨 (pH를 약 6 내지 7.5로 조정) 0.02 - 2 0.03 - 1
(5) pH 조절제 (바람직하게는 수산화나트륨) (pH를 약 6 내지 7.5로 조정) 필요시 필요시
(6) 주사용 물 필요시 필요시
아리피프라졸은 수용성 주사제 내에서 주사제 총량 대비 약 1 내지 40% (w/v), 바람직하게는 약 5 내지 20% (w/v), 더욱 바람직하게는 약 8 내지 15% (w/v) 범위 내의 양으로 존재할 것이다.
바람직한 실시예에서, 아리피프라졸은 약 50 내지 400 mg/2 mL, 바람직하게는 제제 중 약 100 내지 200 mg/mL를 제공하기 위해 수용성 주사제 중에 존재할 것이다.
본 발명에 부합하는 바람직한 일회 투약 주사제는 다음과 같다:
아리피프라졸 100 mg 200 mg 400 mg
카르복시메틸셀룰로오스 9 mg 9 mg 9 mg
마니톨 45 mg 45 mg 45 mg
인산나트륨 0.8 mg 0.8 mg 0.8 mg
수산화나트륨 pH 7로 조정할만한 양 pH 7로 조정할만한 양 pH 7로 조정할만한 양
주사용 물 1 mL까지의 양 1 mL까지의 양 1 mL까지의 양
본 발명의 아리피프라졸 제제는 정신분열증 및 쌍극성 장애, 치매 등의 관련 질환을 치료하기 위해 사용된다. 본 발명의 주사제용으로 바람직한 투약은 매달 1회에서 2회로 약 100-400 mg 아리피프라졸/mL 을 포함하여 한번 투약하거나 다수 투약하는 것이다. 비록 피하 주사 또한 가능하지만, 주사제는 바람직하게는 근육내로 투여된다.
하기 예시들이 본 발명의 바람직한 실시예를 보여준다.
도 1은 랫(rat)을 대상으로 한 본 발명 실시예1의 제제화에 있어서 시간에 따른 플라즈마 농도 변화를 나타내는 그래프이다;
도 2는 개(dog)를 대상으로 한 본 발명 실시예1의 제제화에 있어서 시간에 따른 플라즈마 농도 변화를 나타내는 그래프이다;
도 3은 인간을 대상으로 한 본 발명 실시예1의 제제화에 있어서 시간에 따른 플라즈마 농도 변화를 나타내는 그래프이다.
[ 실시예 1]
아리피프라졸 주사용 (IM Depot) 수용성 현탁액 (200 mg 아리피프라졸/2 mL, 200 mg/병)은 다음과 같이 제조되었다.
배지 분쇄에 의한 아리피프라졸 미세현탁액 제조
아리피프라졸의 미세입자 분산물은 DYNOO-밀을 사용하여 제조되었다 (Willy A. Bachoffen AG Maschinenfabrik, Basel, Switzerland에 의해 제조된 유형 KDL A).
멸균 일차 현탁액을 형성하기 위해 다음 성분들이 15℃(±5℃)로 유지된 유리로 에워싼 3L 용기에 첨가되었다:
아리피프라졸 100 g
카르복시메틸셀룰로오스, 나트륨염 7L2P 9.0 g
마니톨 45 g
인산나트륨, 단일염기성 0. 8 g
수산화나트륨 용액, 1N pH를 7.0으로 조정하기 위한 양
주사용 물, USP 1040 g까지의 양
20"Hg (5"Hg) 진공 하에서 일차 현탁액은 500-1000 rpm에서 약 0.5 시간 동안 혼합된 다음 300-500 rpm 에서 1 시간 더 혼합되었다.
배지 밀은 배지 분쇄 공정을 따라서 제조되었다. 분쇄 컨테이너는 부분적으 로 산화지르코늄으로 채워지고 분산물은 다음 조건에 따라 작동하는 밀을 통과하였다:
분쇄 컨테이너: 물로 에워싼 0.6 L 스테인레스 스틸 용기
냉매 온도: 15°C (5°C)
교반속도: 2500 rpm
분쇄 배지: 매우 고농도의(VHD) 산화지르코늄 입자 500 mL
현탁액 흐름 속도:10 L/h
분쇄시간: 6 분
단일 통과 분쇄 후, 현탁액 샘플이 제거되고 Horiba LA-910 레이저 스캐터링 입도분석기를 사용하여 입자 크기 분배가 측정되었다. 입자들은 2.5 ㎛ (μ)의 평균입자 크기와 다음과 같은 입자 크기 분배를 갖는 것으로 결정되었다: 10% < 0.4μ, 50% < 1.6μ, 75% < 3.3μ, 90% < 5.9μ, 및 95% < 7.6μ.
상기 현탁액 2.5 mL는 무균상태로 멸균 약병 속에 채워진 후 약병은 무균상태로 부분적으로 멸균 마개로 덮어졌다. 약병들은 무균상태로 동결건조기에 운반되고 다음 순환에 따라 용리되었다:
(a) 열처리: 생성물을 -40℃ 에서 0.1-1 시간 동안 동결 및 -40℃ 에서 최소한 3 시간 동안 보관하는 단계,
(b) 컨덴서를 -50℃ 또는 그 이하로 냉각시키는 단계,
(c) 일차건조: 챔버 압력을 약 100μ Hg로 낮추고 생성물 온도를 약 2시간에 걸쳐 -5℃ 이상으로 높임; 일차 건조를 -5℃ 및 100μ Hg에서 최소한 48 시간 동안 지속하는 단계,
(d) 대기압 하 또는 부분 진공 하에서 멸균 질소 또는 공기를 사용하여 약병 마개를 하고 동결 건조기로부터 제거하는 단계,
(e) 약병을 적절한 봉인(seal)과 라벨로 잠그는 단계.
[ 실시예 2]
아리피프라졸 주사용 (IM Depot) 수용성 현탁액 (200 mg 아리피프라졸/2 mL, 200 mg/병)은 다음과 같이 제조되었다.
충돌제트 결정화에 의한 아리피프라졸 미세현탁액 제조
아리피프라졸의 미세입자 분산물은 충돌제트 결정화를 이용하여 제조되었다.
멸균 고형 아리피프라졸을 형성하기 위해 다음의 공정이 채택되었다:
1. 아리피프라졸 100g을 95% 에탄올 2000mL에 현탁하고, 현탁액을 맑은 용액이 될 때까지 80℃까지 가열하는 공정.
2. 상기 아리피프라졸 용액을 보관 용기로 광택 여과하고 80℃에서 유지하는 공정.
3. 2000 mL 물을 또 다른 보관 용기로 광택 여과하고 80℃까지 가열하는 공정.
4. 상기 아리피프라졸 용액을 직경 0.02 인치 노즐을 통해 0.25 kg/min로 펌프하고 직경 0.02 인치를 통해 0.25 kg/min로 펌프된 30℃ 물로 충돌하여 충돌 용 기에 모여지는 결정 슬러리를 형성하는 공정.
5. 상기 새롭게 형성된 충돌 용기 내의 결정 슬러리를 충돌 용기 내에서 일정한 부피를 유지하기 위해 계속해서 수신기로 운반하면서 교반하는 공정.
6. 충돌 마지막 부분에서 수신기 내의 슬러리를 실온으로 냉각시키는 공정.
7. 슬러리를 여과시키는 공정.
8. 입자크기가 줄어든(90% < 100 ㎛) 아리피프라졸 100g 제조 (96% 재생)을 위해 젖은 케이크를 35℃, 진공 하에서 건조시키는 공정.
멸균 일차 현탁액을 형성하기 위해 다음 성분들이 15℃(±5℃)로 유지된 유리로 에워싼 3L 용기에 첨가되었다:
아리피프라졸(충돌제트결정화로 제조) 100 g
카르복시메틸셀룰로오스, 나트륨염 7L2P 9.0 g
마니톨 45 g
인산나트륨, 단일염기성 0. 8 g
수산화나트륨 용액, 1N pH를 7.0으로 조정하기 위한 양
물, USP 1040 g까지의 양
20"Hg (5"Hg) 진공 하에서 멸균 현탁액은 500-1000 rpm에서 약 0.5 시간 동안 혼합된 다음 300-500 rpm 에서 1 시간 더 혼합되었다.
멸균 현탁액은 2.5 ㎛의 평균입자 크기와 다음과 같은 입자 크기 분배를 갖는 입자들을 포함하는 것으로 밝혀졌다:
10% < 0.4μ
50% < 1.6μ
75% < 3.3μ
90% < 5.9μ
95% < 7.5μ.
상기 현탁액 2.5 mL는 무균상태로 멸균 약병 속에 채워진 후 약병은 무균상태로 부분적으로 멸균 마개로 덮어졌다. 약병들은 무균상태로 동결건조기에 운반되고 다음 순환에 따라 용리되었다:
(a) 열처리: 생성물을 -40℃ 에서 0.1-1 시간 동안 동결 및 -40℃ 에서 최소한 6 시간 동안 보관하는 단계,
(b) 컨덴서를 -50℃ 또는 그 이하로 냉각하는 단계,
(c) 일차건조: 챔버 압력을 약 100μ Hg로 낮추고 생성물 온도를 약 2시간에 걸쳐 -5℃ 이상으로 높임; 일차 건조를 -5℃ 및 100μ Hg에서 최소한 48 시간 동안 지속하는 단계,
(d) 대기압 하 또는 부분 진공 하에서 멸균 질소 또는 공기를 사용하여 약병 마개를 하고 동결 건조기로부터 제거하는 단계,
(e) 약병을 적절한 봉인(seal)과 라벨로 잠그는 단계.
[ 실시예 3] (동물 PK 데이터)
A. 랫(rats)에서의 단일투약 I.M. depot 연구
실시예 1에서 제조된 아리피프라졸 I.M. depot 제제를 15 마리(M-수컷, F-암 컷)의 생쥐 둔부에 12.5, 25, 및 50 mg/kg 투약량으로 주사하였다. 아리피프라졸 I.M. depot 투약 후 조직 노출 측정을 위해 혈액 샘플이 1 (6 h 사후투약), 2, 4, 7, 10, 15, 22, 28, 36, 및 43일자에 수집되었으며, 아리피프라졸이 분석되었다. 도.1은 랫에서의 아리피프라졸의 플라즈마 농도 대 시간 프로파일을 보여준다.
B. 개( dogs )에서의 단일투약 I.M. depot 연구
실시예 1에서 제조된 아리피프라졸 근육내(I.M). depot 제제를 5 마리(M-수컷, F-암컷)의 생쥐 둔부에 100, 200 및 400 mg 투약량으로 주사하였다. 아리피프라졸 I.M. depot 투약 후 조직 노출 측정을 위해 혈액 샘플이 1 (10 및 30 분, 및 1, 3, 8 h 사후투약), 2, 4, 7, 10, 15, 22, 28, 36, 및 42일자에 수집되었으며, 아리피프라졸이 분석되었다. 도.2은 개에서의 아리피프라졸의 플라즈마 농도 대 시간 프로파일을 보여준다.
PK 프로파일( PK profiles )
아리피프라졸 랫 혈청 농도-시간 프로파일이 도.1에서 도표로 나타난다. 아리피프라졸 수용성 현탁액은 랫 실험에서 최소한 4주 동안 지속적인 혈청 농도를 나타냈다.
아리피프라졸 개 혈청 농도-시간 프로파일이 도.2에서 도표로 나타난다. 아리피프라졸 수용성 현탁액은 개 실험에서 3-4주 동안 지속적인 혈청 농도를 나타냈다.
[ 실시예 4] (인간 PK 데이터)
환자에서의 단일투약 I.M. depot 연구
실시예 1에서 제조된 아리피프라졸 I.M. depot 제제를 만성적, 고착성 정신분열증 또는 분열정동장애(schizoaffective disorder)를 가진 것으로 진단된 환자의 근육내에 주사하였다. 상기 연구 고안에는 모든 환자에게 아리피프라졸 용액 5-mg 투약하는 것이 포함되며 환자당 IM depot 일회 투약시 1. 5, 50, 및 100mg이 이어졌다. 아리피프라졸의 플라즈마 농도가 두 번의 연속 방문 동안에 계급하한 정량화(LLQ)보다 적어질 때까지 PK 분석을 위한 샘플이 수집되었다.
도.3은 15mg IM depot로 투약한 숙주 2 및 3, 50mg IM depot로 투약한 숙주 4 및 5에서의 아리피프라졸의 플라즈마 농도 대 시간 프로파일을 보여준다. 모든 경우에 있어서 아리피프라졸 플라즈마 수치는 신속한 방출 개시를 보여주었으며 적어도 30일 동안 지속적으로 방출했다.

Claims (33)

  1. 주사시 아리피프라졸을 적어도 일주일 동안 방출하는, 방출조절성 멸균 아리피프라졸 주사제로서:
    (a) 1 내지 10 ㎛의 평균입자크기를 가진 아리피프라졸,
    (b) 운반체(vehicle), 및
    (c) 주사용 물을 포함하는 멸균 아리피프라졸 주사제.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 운반체가 하나 또는 그 이상의 현탁제를 포함하는 것을 특징으로 하는 주사제.
  3. 주사시 아리피프라졸을 적어도 일주일 동안에 걸쳐 방출하는, 방출조절성 멸균 아리피프라졸 주사제로서:
    (a) 1 내지 10 ㎛의 평균입자크기를 가진 아리피프라졸,
    (b) 운반체, 여기서 운반체는
    (1) 하나 또는 그 이상의 현탁제,
    (2) 선택사항으로 하나 또는 그 이상의 고형화제 및
    (3) 선택사항으로 하나 또는 그 이상의 완충제를 포함하며,
    (c) 주사용 물을 포함하는 멸균 아리피프라졸 주사제.
  4. 제3항에 있어서,
    pH 조절제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 주사제.
  5. 제3항에 있어서,
    멸균 현탁물 형태인 것을 특징으로 하는 주사제.
  6. 제3항에 있어서,
    상기 아리피프라졸은 2 내지 4 ㎛ 범위의 평균 입자크기를 가지는 것을 특징으로 하는 주사제.
  7. 제3항에 있어서,
    상기 아리피프라졸은 2.5 ㎛의 평균 입자크기를 가지는 것을 특징으로 하는 주사제.
  8. 삭제
  9. 제3항에 있어서,
    상기 아리피프라졸을 2주 내지 4주에 걸친 조절비율로 방출하도록 고안된 것을 특징으로 하는 주사제.
  10. 제3항에 있어서,
    (a) 아리피프라졸이 1 내지 5 ㎛의 평균 입자크기를 가지고 1 내지 40% 범위의 양으로 존재하며,
    (b) 현탁제가 0.2 내지 10% 범위의 양으로 존재하며,
    (c) 고형화제가 1 내지 10% 범위의 양으로 존재하며,
    (d) 현탁물의 pH를 6 내지 7.5 범위 내로 조정하기 위해 완충제가 0.02 내지 2% 범위의 양으로 존재하며,
    여기서 모든 %는 현탁물의 부피를 기준으로 단위부피 당 중량% 인,
    현탁물의 형태인 것을 특징으로 하는 주사제.
  11. 제3항에 있어서,
    상기 현탁제는 카르복시메틸셀룰로오스 또는 그 나트륨염, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필에틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스, 또는 폴리비닐피롤리돈이며, 고형화제는 마니톨, 수크로오스, 말토오스, 락토오스, 자일리톨 또는 솔비톨이며, 완충제은 인산나트륨, 인산칼륨 또는 TRIS 버퍼인 것을 특징으로 하는 주사제.
  12. 제3항에 있어서,
    주사시 아리피프라졸을 적어도 2주 내지 4주 동안에 걸쳐 방출하고,
    (a) 아리피프라졸,
    (b) 카르복시메틸 셀룰로오스 또는 그 나트륨염,
    (c) 마니톨,
    (d) pH를 7로 조정하기 위한 인산나트륨,
    (e) 선택사항으로 pH를 7로 조정하기 위한 수산화나트륨, 및
    (f) 주사용 물을 포함하는 주사제.
  13. 제12항에 있어서,
    상기 주사제는 100mg, 200mg, 또는 400mg의 양의 아리피프라졸, 9mg의 카르복시메틸 셀룰로오스, 45mg의 마니톨, 0.8mg의 인산나트륨, pH를 7 로 조정하는 양의 수산화나트륨, 및 1mL까지의 주사용 물을 포함하는 것을 특징으로 하는 주사제.
  14. 제4항에 있어서,
    상기 주사제는 현탁물 1 mL 당 0.1 내지 600 mg의 아리피프라졸의 운반을 허용하는 것을 특징으로 하는 주사제.
  15. 제1항에 있어서,
    상기 아리피프라졸이 무수물 또는 단일수화물 형태인 것을 특징으로 하는 주사제.
  16. 제15항에 있어서,
    상기 아리피프라졸이 아리피프라졸 무수물 결정 B 또는 아리피프라졸 수화물 A 형태인 것을 특징으로 하는 주사제.
  17. 동결건조 방출조절성 멸균 아리피프라졸 제제로서,
    (a) 1 내지 10 ㎛의 평균입자크기를 가진 아리피프라졸, 및
    (b) 운반체를 포함하고,
    상기 아리피프라졸 제제는 물을 포함할 때 주사시 적어도 2주에 걸쳐 아리피프라졸을 방출하는 멸균 주사용 제형을 형성하는 것을 특징으로 하는 동결건조 방출조절성 멸균 아리피프라졸 제제.
  18. 제17항에 있어서,
    상기 아리피프라졸은 1 내지 10 ㎛ 범위의 평균입자 크기를 가지며, 주사액과 물을 포함하는 구성에서 적어도 3주에 걸쳐 아리피프라졸을 방출하는 것을 특징으로 하는 동결건조 방출조절성 멸균 아리피프라졸 제제.
  19. 제18항에 있어서,
    상기 아리피프라졸은 2.5 ㎛ 평균입자 크기를 가지는 것을 특징으로 하는 동결건조 방출조절성 멸균 아리피프라졸 제제.
  20. 제17항에 있어서,
    상기 운반체는:
    (a) 하나 또는 그 이상의 현탁제,
    (b) 하나 또는 그 이상의 고형화제, 및
    (c) 하나 또는 그 이상의 완충제를 포함하는 것을 특징으로 하는 동결건조 방출조절성 멸균 아리피프라졸 제제.
  21. 제20항에 있어서,
    pH 조절제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 동결건조 방출조절성 멸균 아리피프라졸 제제.
  22. 제20항에 있어서,
    상기 동결건조 방출조절성 멸균 아리피프라졸 제제가 주사액과 물과 함께 구성될 때 적어도 3주에 걸쳐 아리피프라졸을 방출하며,
    (a) 아리피프라졸,
    (b) 카르복시메틸 셀룰로오스 또는 그 나트륨염,
    (c) 마니톨,
    (d) pH를 7 로 조정하기 위한 인산나트륨, 및
    (e) 선택사항으로 pH를 7 로 조정하기 위한 수산화나트륨을 포함하는 것을 특징으로 하는 동결건조 방출조절성 멸균 아리피프라졸 제제.
  23. 제22항에 있어서,
    상기 동결 건조 방출조절성 멸균 아리피프라졸 제제가 주사액과 물과 함께 재구성될 때 적어도 4주에 걸쳐 아리피프라졸을 방출하는 것을 특징으로 하는 동결건조 방출조절성 멸균 아리피프라졸 제제.
  24. 제23항에 있어서,
    상기 아리피프라졸이 무수물 결정 형태 또는 단일수화물 형태인 것을 특징으로 하는 동결건조 방출조절성 멸균 아리피프라졸 제제.
  25. 제17항의 동결건조 방출조절성 멸균 아리피프라졸 제제의 제조 방법으로서,
    (a) 바람직한 입자크기 분배를 가지는 멸균 고형 아리피프라졸을 제조하는 단계,
    (b) 멸균 고형 아리피프라졸의 멸균 운반체를 생산하는 단계,
    (c) 상기 멸균 아리피프라졸과 멸균 운반체를 조합하여 멸균 솔리드 혼합물을 포함하는 일차 멸균 현탁물을 형성하는 단계,
    (d) 상기 일차 멸균 현탁물 내의 멸균 솔리드 혼합물의 평균입자 크기를 1 내지 10 ㎛ 범위 내로 줄여서 최종 멸균 현탁물을 형성하는 단계, 및
    (e) 상기 최종 멸균 현탁물을 동결 건조시켜 동결건조 제제를 형성하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 동결건조 방출조절성 멸균 아리피프라졸 제제의 제조 방법.
  26. 제25항에 있어서,
    상기 일차 멸균 혼탁액 내의 멸균 솔리드 혼합물의 평균입자 크기를 줄이는 단계가 습식 분쇄(wet milling) 방법으로 실시되는 것을 특징으로 하는 동결건조 방출조절성 멸균 아리피프라졸 제제의 제조 방법.
  27. 제26항에서 정의된 방법에 있어서,
    상기 습식 분쇄(wet milling) 방법이 습식 볼 분쇄(wet ball milling)를 포함하는 것을 특징으로 하는 동결건조 방출조절성 멸균 아리피프라졸 제제의 제조 방법.
  28. 제25항에서 정의된 방법에 있어서,
    상기 동결건조 단계가 최종 현탁물을 -40℃로 냉각시키고 냉각된 최종 멸균 현탁물을 -5℃~0℃에서 건조시켜서 단일 수화물 형태의 동결건조된 아리피프라졸을 형성하는 것을 특징으로 하는 동결건조 제제 제조 방법.
  29. 삭제
  30. 삭제
  31. 삭제
  32. 제17항에 있어서,
    상기 아리피프라졸은 2 내지 4 ㎛ 범위의 평균입자 크기를 가지는 것을 특징으로 하는 동결건조 방출조절성 멸균 아리피프라졸 제제.
  33. 제17항에 있어서,
    상기 동결건조 멸균 아리피프라졸 제제는 케이크(cake) 형태로 된 것을 특징으로 하는 동결건조 방출조절성 멸균 아리피프라졸 제제.
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