KR20030060871A - 저흡습성 아리피프라졸 약물 물질 및 이의 제조 방법 - Google Patents

저흡습성 아리피프라졸 약물 물질 및 이의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 저흡습성 형태의 아리피프라졸, 및 아리피프라졸 무수물 결정을 함유하는 의약적 제제를 초과 기간 동안 저장하는 경우에도 수화물로 전환되지 않거나 이들의 원래의 용해도를 잃지 않을, 이들의 제조 방법을 제공한다.

Description

저흡습성 아리피프라졸 약물 물질 및 이의 제조 방법 {LOW HYGROSCOPIC ARIPIPRAZOLE DRUG SUBSTANCE AND PROCESSES FOR THE PREPARATION THEREOF}
7-{4-[4-(2,3-디클로로페닐)-1-피페라지닐]-부톡시}-3,4-디히드로 카르보스티릴 또는 7-{4-[4-(2,3-디클로로페닐)-1-피페라지닐]-부톡시}-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논인 아리피프라졸은 정신분열증의 치료에 유용한, 부정형 정신병 치료제이다 (U.S. 4,734,416 및 U.S. 5,006,528). 정신분열증은 망상, 환각 및 다른 이들로부터의 과도한 위축감을 특징으로 하는, 정신병의 일반적인 유형이다. 정신분열증의 징후는 전형적으로 16 내지 25 세에 발생하고, 100 명 당 1 명 꼴로 발병한다. 이것은 알츠하이머 병, 다발성 경화증, 인슐린 의존성 당뇨병 및 근육 영양실조보다 더욱 흔하다. 조기 진단 및 치료는 회복 및 결과를 상당히 개선시킬 수 있다. 또한, 조기 치료적 개입은 비싼 입원 기간을 피할 수 있다.
일본 특허 공개 공보 191256/1990 의 실시예 1 에 따르면, 아리피프라졸 무수물 결정은 예를 들어, 7-(4-브로모부톡시)-3,4-디히드로카르보스티릴을 1-(2,3-디클로로페닐피페라딘과 반응시키고, 생성된 원료 아리피프라졸 무수물을 에탄올로재결정화시킴으로써 제조된다. 또한, 분리 기술에 대한 제 4 회 일본-한국 심포지움 (1996 년 10 월 6-8 일) 의 회보에 따르면, 아리피프라졸 무수물 결정은 아리피프라졸 수화물을 80℃ 에서 가열시킴으로써 제조된다. 그러나, 상기 언급된 방법에 의해 수득된 아리피프라졸 무수물 결정은 상당히 흡습성이라는 단점이 있다.
이러한 결정의 흡습성은, 공정 및 제형화 도중 이들을 수분에 노출시키지 않기 위하여 비싸고 번거로운 측량이 필요하므로, 이들을 다루기 어렵게 한다. 수분에 노출되면, 무수 형태는 물을 가질 수 있고, 수화 형태로 전환될 수 있다. 이것은 여러 단점을 나타낸다. 첫째로, 아리피프라졸의 수화 형태는 아리피프라졸의 무수 형태보다 덜 생체이용성이고 덜 분해성이라는 단점이 있다. 둘째로, 회분 당 수화 대 무수 아리피프라졸 약물 물질의 양의 변화는 약물 조절국에 의한 표준 설정을 충족시키지 않을 수 있다. 셋째로, 제분은 약물 물질인 통상적인 무수물을 제조 장치에 부착시킬 수 있고, 이것은 추가로 공정 지연, 조작자 증가, 비용 증가, 유지비 증가 및 생산 수율 저하를 일으킬 수 있다. 넷째로, 이러한 흡습성 무수물의 가공 도중, 수분의 도입에 의해 야기되는 문제 이외에, 저장 및 조작 도중 수분의 흡수가능성이 아리피프라졸 약물 물질의 분해성에 역효과를 준다. 따라서, 생성물의 유통 기한이 상당히 감소할 수 있고/있거나 포장 비용이 상당히 증가할 수 있다. 저흡습성을 보유함으로써 유통 기한이 개선되고, 분해성이 적합하고 생체이용성이 적합한 아리피프라졸 의약적 생성물의 투여 단위를 제조하기 위해 요구되는 약학적 가공 및 제형화 조작을 촉진시키는 아리피프라졸 형태를 발견하는 것이 고도로 바람직하다.
또한, 분리 기술에 대한 제 4 회 일본-한국 심포지움 (1996 년 10 월 6-8 일) 의 회보에는, 아리피프라졸 무수물 결정이 I 형 결정 및 Ⅱ 형 결정으로서 존재하고; 아리피프라졸 무수물의 I 형 결정은 아리피프라졸의 에탄올 용액으로부터 재결정화에 의해서, 또는 아리피프라졸 수화물을 80℃ 에서 가열시킴으로써 제조될 수 있고; 아리피프라졸 무수물의 Ⅱ 형 결정은 아리피프라졸 무수물의 I 형 결정을 130 내지 140℃ 에서 15 시간 동안 가열시킴으로써 제조될 수 있다는 것이 언급되어 있다.
상기 언급된 방법에 의해, 고순도의 아리피프라졸 무수물 Ⅱ 형은 양호한 반복성을 가지고 산업적 규모로 쉽게 제조될 수 없다.
발명의 개요
따라서, 본 발명에 따르면, 흡습성이 감소된 아리피프라졸 형태가 제공되고, 이것은 더욱 약학적으로 가공 및 제형화될 수 있다. 본 발명의 발명자들은 흡습성이 감소된, 이 아리피프라졸 형태가 본원에 무수물 B 로서 정의된 결정성 물질이라는 것을 발견하였다. 이 무수 결정성 물질의 특정 제조 방법이 또한 발견되었고, 이는 본 발명의 또다른 측면을 포함한다. 특히, 본 발명의 일부로서, 원하는 약학적 특성을 갖고, 가장 효과적인 방법을 사용하는 무수물 B 를 제조하기 위하여, 본원에 정의된 바와 같이, 수화물 A 가 중간생성물로서 작용한다는 것을 발견하였다. 또한 특정 순서의 가공을 수행하여 수화물 A 를 형성시킨다는 것을 발견하였다. 수화물 A 의 제조에는 본원에서 통상적인 수화물로서 정의된것을 제분시키는 것이 요구된다는 것을 발견하였다. 이어서, 본원에 정의된 바와 같은 적합한 가열을 통해, 수화물 A 를 무수물 B 로 변형시킬 수 있다. 놀랍게도, 통상적인 수화물을 일차로 가열시킨 후, 제분하는 경우, 상업적으로 부적합한 가공을 행할 시 심각한 응집이 생긴다.
본 발명의 목적은 신규 아리피프라졸 무수물 결정을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 또다른 목적은 아리피프라졸 무수물을 함유하는 약학적 조성물을 장시간 동안 저장하는 경우에도, 수화물로 쉽게 전환되지 않고 실질적으로 원래의 용해도가 감소하지 않는 아리피프라졸 무수물 결정을 제공하는 것이다.
본 발명의 추가의 목적은 고순도의 아리피프라졸 무수물 결정을 양호한 반복성을 가지고 산업적 규모로 수득기 위한 제조 방법을 제공하는 것이다.
본 발명자들은 상기 언급한 목적을 달성할 목적으로 연구 작업을 수행하였다. 연구 도중, 이들은 잘 공지된 아리피프라졸 무수물을 특정 온도에서 가열하는 경우, 원하는 아리피프라졸 무수물 결정을 수득할 수 있다는 것을 발견하였다. 또한, 본 발명자들은 특정 용매를 사용함으로써, 잘 공지된 아리피프라졸 무수물의 재결정화로부터 원하는 아리피프라졸 무수물 결정을 수득할 수 있다는 것을 발견하였다. 또한, 본 발명자들은 잘 공지된 아리피프라졸 무수물을 특정 용매에 현탁시키고, 이와 같이 수득된 현탁액을 가열시킴으로써 원하는 아리피프라졸 무수물 결정을 수득할 수 있다는 것을 발견하였다.
본 발명은 따라서, 이러한 결과 및 지식을 기초로 하여 완성되었다.
도면의 간단한 설명
도 1 은 실시예 1 에서 수득된 아리피프라졸 수화물 A 의 열무게/시차 열분석도이다.
도 2 는 실시예 1 에서 수득된 아리피프라졸 수화물 A 의1H-NMR 스펙트럼 (DMSO-d6, TMS) 을 나타낸다.
도 3 은 실시예 1 에서 수득된 아리피프라졸 수화물 A 의 분말 X-선 회절도이다.
도 4 는 실시예 2 에서 수득된 아리피프라졸 무수물 결정 B 의1H-NMR 스펙트럼 (DMSO-d6, TMS) 을 나타낸다.
도 5 는 실시예 2 에서 수득된 아리피프라졸 무수물 결정 B 의 분말 X-선 회절도이다.
도 6 은 참조예 3 에서 수득된 아리피프라졸 수화물의 열무게/시차 열분석도이다.
도 7 은 참조예 3 에서 수득된 아리피프라졸 수화물의 분말 X-선 회절도이다.
도 8 은 실시예 11 에서 수득된 아리피프라졸 무수물의 C 형 결정의 열무게/시차 열 분석 흡열 곡선을 나타낸다.
도 9 는 실시예 11 에서 수득된 아리피프라졸 무수물의 C 형 결정의1H-NMR 스펙트럼 (DMSO-d6, TMS) 을 나타낸다.
도 10 은 실시예 11 에서 수득된 아리피프라졸 무수물의 C 형 결정의 분말 X-선 회절 스펙트럼을 나타낸다.
도 11 은 실시예 11 에서 수득된 아리피프라졸 무수물의 C 형 결정의 IR 스펙트럼을 나타낸다.
도 12 는 실시예 11 에서 수득된 아리피프라졸 무수물의 C 형 결정의 고체13C-NMR 스펙트럼을 나타낸다.
도 13 은 실시예 12 또는 실시예 13 에서 수득된 아리피프라졸 무수물의 D 형 결정의 열무게/시차 열 분석 흡열 곡선을 나타낸다.
도 14 는 실시예 12 또는 실시예 13 에서 수득된 아리피프라졸 무수물의 D 형 결정의1H-NMR 스펙트럼 (DMSO-d6, TMS) 을 나타낸다.
도 15 는 실시예 12 또는 실시예 13 에서 수득된 아리피프라졸 무수물의 D 형 결정의 분말 X-선 회절 스펙트럼을 나타낸다.
도 16 은 실시예 12 또는 실시예 13 에서 수득된 아리피프라졸 무수물의 D 형 결정의 IR 스펙트럼을 나타낸다.
도 17 은 실시예 12 또는 실시예 13 에서 수득된 아리피프라졸 무수물의 D 형 결정의 고체13C-NMR 스펙트럼을 나타낸다.
도 18 은 실시예 14 에서 수득된 아리피프라졸 무수물의 E 형 결정의 열무게/시차 열 분석 흡열 곡선을 나타낸다.
도 19 는 실시예 14 에서 수득된 아리피프라졸 무수물의 E 형 결정의1H-NMR 스펙트럼 (DMSO-d6, TMS) 을 나타낸다.
도 20 은 실시예 14 에서 수득된 아리피프라졸 무수물의 E 형 결정의 분말 X-선 회절 스펙트럼을 나타낸다.
도 21 은 실시예 14 에서 수득된 아리피프라졸 무수물의 E 형 결정의 IR 스펙트럼을 나타낸다.
도 22 는 실시예 15 에서 수득된 아리피프라졸 무수물의 F 형 결정의 열무게/시차 열 분석 흡열 곡선을 나타낸다.
도 23 은 실시예 15 에서 수득된 아리피프라졸 무수물의 F 형 결정의1H-NMR 스펙트럼 (DMSO-d6, TMS) 을 나타낸다.
도 24 는 실시예 15 에서 수득된 아리피프라졸 무수물의 F 형 결정의 분말 X-선 회절 스펙트럼을 나타낸다.
도 25 는 실시예 15 에서 수득된 아리피프라졸 무수물의 F 형 결정의 IR 스펙트럼을 나타낸다.
도 26 은 실시예 16-b) 에서 수득된 아리피프라졸 무수물의 G 형 결정의 열무게/시차 열 분석 흡열 곡선을 나타낸다.
도 27 은 실시예 16-b) 에서 수득된 아리피프라졸 무수물의 G 형 결정의1H-NMR 스펙트럼 (DMSO-d6, TMS) 을 나타낸다.
도 28 은 실시예 16-b) 에서 수득된 아리피프라졸 무수물의 G 형 결정의 분말 X-선 회절 스펙트럼을 나타낸다.
도 29 는 실시예 16-b) 에서 수득된 아리피프라졸 무수물의 G 형 결정의 IR 스펙트럼을 나타낸다.
도 30 은 실시예 16-a) 에서 수득된 유리 형태의 아리피프라졸 무수물의 열무게/시차 열 분석 흡열 곡선을 나타낸다.
도 31 은 실시예 16-a) 에서 수득된 유리질 상태의 아리피프라졸 무수물의 분말 X-선 회절 스펙트럼을 나타낸다.
본 발명은 흡습성이 감소된, 개선형 아리피프라졸 및 이 개선형의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명의 제 1 측면의 제 1 구현예에 따르면, 도 3 에서 나타낸 분말 X-선 회절 스펙트럼과 실질적으로 동일한 분말 X-선 회절 스펙트럼을 가지는, 아리피프라졸의 수화물 A 가 제공된다.
본 발명의 제 1 측면의 또다른 구현예에 따르면, 2θ= 12.6°, 15.4°, 17.3°, 18.0°, 18.6°, 22.5°및 24.8°에서 분말 X-선 회절의 특징적인 피크를 가지는, 아리피프라졸의 수화물 A 가 제공된다.
본 발명의 제 1 측면의 또다른 구현예에 따르면, IR (KBr) 스펙트럼에 대하여 2951, 2822, 1692, 1577, 1447, 1378, 1187, 963 및 784 ㎝-1에서 특정 적외선 흡수 띠를 가지는, 아리피프라졸의 수화물 A 가 제공된다.
본 발명의 제 1 측면의 또다른 구현예에 따르면, 도 2 에서 나타낸1H-NMR스펙트럼 (DMSO-d6, TMS) 과 실질적으로 동일한1H-NMR 스펙트럼을 가지는, 아리피프라졸의 수화물 A 가 제공된다.
본 발명의 제 1 측면의 또다른 구현예에 따르면, 하기에서 특징적인 피크를 가지는1H-NMR 스펙트럼 (DMSO-d6, TMS) 을 가지는, 아리피프라졸의 수화물 A 가 제공된다:
본 발명의 제 1 측면의 또다른 구현예에 따르면, 도 1 에서 나타낸 열무게/시차 열 분석 (가열 속도 5℃/분) 과 실질적으로 동일한 흡열 곡선을 가지는, 아리피프라졸의 수화물 A 가 제공된다.
본 발명의 제 1 측면의 또다른 구현예에 따르면, 50 ㎛ 이하의 평균 입자 크기를 가지는, 아리피프라졸의 수화물 A 가 제공된다.
본 발명의 제 1 측면의 또다른 구현예에 따르면, 40 ㎛ 이하의 평균 입자 크기를 가지는, 아리피프라졸의 수화물 A 가 제공된다.
본 발명의 제 1 측면의 또다른 구현예에 따르면, 35 ㎛ 이하의 평균 입자 크기를 가지는, 아리피프라졸의 수화물 A 가 제공된다.
본 발명의 제 1 측면의 또다른 구현예에 따르면, 30 ㎛ 이하의 평균 입자 크기를 가지는, 아리피프라졸의 수화물 A 가 제공된다.
본 발명의 제 1 측면의 또다른 구현예에 따르면, 25 ㎛ 이하의 평균 입자 크기를 가지는, 아리피프라졸의 수화물 A 가 제공된다.
본 발명의 제 1 측면의 또다른 구현예에 따르면, 20 ㎛ 이하의 평균 입자 크기를 가지는, 아리피프라졸의 수화물 A 가 제공된다.
본 발명의 제 1 측면의 또다른 구현예에 따르면, 40 내지 10 ㎛ 의 평균 입자 크기 범위를 가지는, 아리피프라졸의 수화물 A 가 제공된다.
본 발명의 제 1 측면의 또다른 구현예에 따르면, 36 내지 14 ㎛ 의 평균 입자 크기 범위를 가지는, 아리피프라졸의 수화물 A 가 제공된다.
본 발명의 제 2 측면에 따르면, 통상적인 수화물의 제분 단계를 포함하는, 수화물 A 의 제조 방법이 제공된다.
본 발명의 제 2 측면의 제 1 구현예에 따르면, 제분 기계에 의해 제분을 수행하는, 통상적인 수화물의 제분 단계를 포함하는, 수화물 A 의 제조 방법이 제공된다.
본 발명의 제 2 측면의 또다른 구현예에 따르면, 제분 기계가 분무기 (atomizer), 핀 제분기, 제트 제분기 또는 볼 제분기인, 통상적인 수화물의 제분 단계를 포함하는, 수화물 A 의 제조 방법이 제공된다.
본 발명의 제 2 측면의 또다른 구현예에 따르면, 제분 기계가 분무기인, 통상적인 수화물의 제분 단계를 포함하는, 수화물 A 의 제조 방법이 제공된다.
본 발명의 제 2 측면의 또다른 구현예에 따르면, 제분 기계가 주축에 대하여 5000-15000 rpm 의 회전 속도, 10-30 rpm 의 공급 회전 및 1-5 mm 의 스크린 구멍 크기를 사용하는 분무기인, 통상적인 수화물의 제분 단계를 포함하는, 수화물 A 의 제조 방법이 제공된다.
본 발명의 제 3 측면의 다양한 구현예에 따르면, 본원에 기술된 바와 같은 방법에 의해 만들어지는, 본원에 기술된 하나 이상의 구현예에 따라 정의된 수화물 A 가 제공된다.
본 발명의 제 4 측면에 따르면, 저흡습성의 아리피프라졸 약물 물질이 제공된다.
본 발명의 제 4 측면의 제 1 구현예에 따르면, 60℃ 의 온도 및 100% 의 습도에서 유지되는 데시케이터에서 24 시간 동안 약물 물질을 방치한 후, 수분 함량이 0.5% 이하인, 저흡습성의 아리피프라졸 약물 물질이 제공된다.
본 발명의 제 4 측면의 또다른 구현예에 따르면, 60℃ 의 온도 및 100% 의 습도에서 유지되는 데시케이터에서 24 시간 동안 약물 물질을 방치한 후, 수분 함량이 0.4% 이하인, 저흡습성의 아리피프라졸 약물 물질이 제공된다.
본 발명의 제 4 측면의 또다른 구현예에 따르면, 60℃ 의 온도 및 100% 의 습도에서 유지되는 데시케이터에서 24 시간 동안 약물 물질을 방치한 후, 수분 함량이 0.25% 이하인, 저흡습성의 아리피프라졸 약물 물질이 제공된다.
본 발명의 제 4 측면의 또다른 구현예에 따르면, 60℃ 의 온도 및 100% 의 습도에서 유지되는 데시케이터에서 24 시간 동안 약물 물질을 방치한 후, 수분 함량이 0.15% 이하인, 저흡습성의 아리피프라졸 약물 물질이 제공된다.
본 발명의 제 4 측면의 또다른 구현예에 따르면, 60℃ 의 온도 및 100% 의 습도에서 유지되는 데시케이터에서 24 시간 동안 약물 물질을 방치한 후, 수분 함량이 0.10% 이하인, 저흡습성의 아리피프라졸 약물 물질이 제공된다.
본 발명의 제 4 측면의 또다른 구현예에 따르면, 60℃ 의 온도 및 100% 의 습도에서 유지되는 데시케이터에서 24 시간 동안 약물 물질을 방치한 후, 수분 함량이 0.05% 이하인, 저흡습성의 아리피프라졸 약물 물질이 제공된다.
본 발명의 제 4 측면의 또다른 구현예에 따르면, 60℃ 의 온도 및 100% 의 습도에서 유지되는 데시케이터에서 24 시간 동안 약물 물질을 방치한 후, 수분 함량이 0.04% 이하인, 저흡습성의 아리피프라졸 약물 물질이 제공된다.
본 발명의 제 4 측면의 또다른 구현예에 따르면, 약물 물질이 본원에 정의된 바와 같은 아리피프라졸 무수물 결정 B 인, 저흡습성의 아리피프라졸 약물 물질이 제공된다.
본 발명의 제 4 측면의 또다른 구현예에 따르면, 약물 물질이, 도 5 에서 나타낸 분말 X-선 회절 스펙트럼과 실질적으로 동일한 분말 X-선 회절 스펙트럼을 가지는, 저흡습성의 아리피프라졸 약물 물질이 제공된다.
본 발명의 제 4 측면의 또다른 구현예에 따르면, 약물 물질이 2θ= 11.0°, 16.6°, 19.3°, 20.3°및 22.1°에서 특징적인 피크를 가지는 분말 X-선 회절 스펙트럼을 가지는, 저흡습성의 아리피프라졸 약물 물질이 제공된다.
본 발명의 제 4 측면의 또다른 구현예에 따르면, 약물 물질이 IR (KBr) 스펙트럼에 대하여 2945, 2812, 1678, 1627, 1448, 1377, 1173, 960 및 779㎝-1에서 특정 적외선 흡수 띠를 가지는, 저흡습성의 아리피프라졸 약물 물질이 제공된다.
본 발명의 제 4 측면의 또다른 구현예에 따르면, 약물 물질이 표 4 에서 나타낸1H-NMR 스펙트럼 (DMSO-d6, TMS) 과 실질적으로 동일한1H-NMR 스펙트럼을 가지는, 저흡습성의 아리피프라졸 약물 물질이 제공된다.
본 발명의 제 4 측면의 또다른 구현예에 따르면, 약물 물질이 하기에서 특징적인 피크를 가지는1H-NMR 스펙트럼 (DMSO-d6, TMS) 을 가지는, 저흡습성의 아리피프라졸 약물 물질이 제공된다:
본 발명의 제 4 측면의 또다른 구현예에 따르면, 약물 물질이 열무게/시차 열 분석 (가열 속도 5℃/분) 에서 약 141.5℃ 근처의 흡열 피크를 나타내는, 저흡습성의 아리피프라졸 약물 물질이 제공된다.
본 발명의 제 4 측면의 또다른 구현예에 따르면, 약물 물질이 시차 주사 열량계 (가열 속도 5℃/분) 에서 약 140.7℃ 근처의 흡열 피크를 나타내는, 저흡습성의 아리피프라졸 약물 물질이 제공된다.
본 발명의 제 4 측면의 또다른 구현예에 따르면, 약물 물질이 아리피프라졸 무수물 결정 B 이고, 초과 기간 동안으로도 적당하게 저장된 경우, 아리피프라졸의 수화 형태로 실질적으로 전환되지 않을, 저흡습성의 아리피프라졸 약물 물질이 제공된다. 예를 들어, 상기 아리피프라졸 무수물 결정 B 를 60% 의 상대 습도 (RH) 및 25℃ 의 온도 하에서, 1 년 이상의 기간 동안으로도 저장할 수 있다.
본 발명의 제 4 측면의 또다른 구현예에 따르면, 약물 물질이 아리피프라졸 무수물 결정 B 이고, 초과 기간 동안에도 적당하게 저장된 경우, 아리피프라졸의 수화 형태로 실질적으로 전환되지 않을, 저흡습성의 아리피프라졸 약물 물질이 제공된다. 예를 들어, 상기 아리피프라졸 무수물 결정 B 를 60% 의 상대 습도 (RH) 및 25℃ 의 온도 하에서, 4 년 이상의 기간 동안으로도 저장할 수 있다.
본 발명의 제 4 측면의 또다른 구현예에 따르면, 약물 물질이 아리피프라졸 무수물 결정 B 이고, 75% 의 상대 습도 (RH) 및 40℃ 의 온도 하에서, 0.5 년 이상의 기간 동안으로도 적당하게 저장된 경우, 아리피프라졸의 수화 형태로 실질적으로 전환되지 않을, 저흡습성의 아리피프라졸 약물 물질이 제공된다.
본 발명의 제 4 측면의 또다른 구현예에 따르면, 정제 및, 예를 들어 순간 용융 제형을 포함하는 다른 고체 투약 제형과 같은 제형에 작은 입자 크기가 요구되는 경우, 약물 물질이 50 ㎛ 이하의 평균 크기를 가지는, 저흡습성 아리피프라졸 약물 물질이 제공된다.
본 발명의 제 4 측면의 또다른 구현예에 따르면, 정제 및, 예를 들어 순간 용융 제형을 포함하는 다른 고체 투약 제형과 같은 제형에 작은 입자 크기가 요구되는 경우, 약물 물질이 40 ㎛ 이하의 평균 크기를 가지는, 저흡습성 아리피프라졸 약물 물질이 제공된다.
본 발명의 제 4 측면의 또다른 구현예에 따르면, 정제 및, 예를 들어 순간 용융 제형을 포함하는 다른 고체 투약 제형과 같은 제형에 작은 입자 크기가 요구되는 경우, 약물 물질이 30 ㎛ 이하의 평균 크기를 가지는, 저흡습성 아리피프라졸 약물 물질이 제공된다.
본 발명의 제 5 측면에 따르면, 아리피프라졸 무수물 결정 B 의 제조 방법이 제공된다.
본 발명의 제 5 측면의 제 1 구현예에 따르면, 아리피프라졸 수화물 A 를 가열시키는 것을 포함하는, 아리피프라졸 무수물 결정 B 의 제조 방법이 제공된다.
본 발명의 제 5 측면의 제 1 구현예에 따르면, 90-125℃ 에서 약 3-50 시간 동안 아리피프라졸 수화물 A 를 가열시키는 것을 포함하는, 아리피프라졸 무수물 결정 B 의 제조 방법이 제공된다.
본 발명의 제 5 측면의 또다른 구현예에 따르면, 100℃ 에서 약 18 시간 동안 아리피프라졸 수화물 A 를 가열시키는 것을 포함하는, 아리피프라졸 무수물 결정 B 의 제조 방법이 제공된다.
본 발명의 제 5 측면의 또다른 구현예에 따르면, 100℃ 에서 약 24 시간 동안 아리피프라졸 수화물 A 를 가열시키는 것을 포함하는, 아리피프라졸 무수물 결정 B 의 제조 방법이 제공된다.
본 발명의 제 5 측면의 또다른 구현예에 따르면, 120℃ 에서 약 3 시간 동안 아리피프라졸 수화물 A 를 가열시키는 것을 포함하는, 아리피프라졸 무수물 결정 B 의 제조 방법이 제공된다.
본 발명의 제 5 측면의 또다른 구현예에 따르면, 100℃ 에서 약 18 시간 동안, 이어서 추가로 120℃ 에서 약 3 시간 동안 아리피프라졸 수화물 A 를 가열시키는 것을 포함하는, 아리피프라졸 무수물 결정 B 의 제조 방법이 제공된다.
본 발명의 제 6 측면에 따르면, 본원에 기술된 하나 이상의 구현예에 따라 정의되고 본원에 제공된 바와 같은 방법에 의해 만들어진 아리피프라졸 무수물 결정 B 가 제공된다.
본 발명의 제 7 측면에 따르면, 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체와 제형화된 아리피프라졸 무수물 결정 B 가 제공된다.
본 발명의 다른 구현예는 본원에 기재된 둘 이상의 구현예 및/또는 측면의 적합한 조합을 포함할 수 있다.
본 발명의 더욱 다른 구현예 및 측면은 하기 제공되는 기술에 따라 명백해질 것이다.
본 발명의 더욱 또다른 측면은 아리피프라졸 수화물 (본원에 정의된 바와 같은 통상적인 수화물) 이 제분되는 경우, 상이한 피크 강도에 의해 상이한 분말 X-선 회절 스펙트럼을 가지는 아리피프라졸 수화물 (본원에 정의된 바와 같은 수화물 A) 로 전환된다는 사실을 포함한다. 또한, 수화물 A 는 열무게/시차 열 분석에서 미제분된 통상적인 수화물을 특징으로 하는 123.5℃ 의, 날카로운 탈수 흡열 피크를 잃는다는 것을 발견하였다. 따라서, 통상적인 수화물은 통상적인 수화물을 제분한 후 수화물 A 로 변형되고, 약 71℃ 에서 약한 피크를 가지는, 약 60℃ 내지 120℃ 사이에 점진적 탈수 흡열 피크를 나타낸다.
본 발명의 더욱 또다른 측면은 90-125℃ 의 특정 온도에서 3-50 시간 동안 가열된 경우, 이 신규 아리피프라졸 수화물은 빠른 탈수에 의해 통상적인 아리피프라졸 수화물에서 야기된다고 교시되는 응집 현상을 점진적으로 피하면서 탈수되고, 신규 아리피프라졸 수화물을 특정 온도로 가열시킴으로써 수득되는 아리피프라졸 무수물 결정은 원하는 특성을 가지는 아리피프라졸 무수물 결정이라는 사실을 포함한다.
수화물 A 의 특징
본원에 사용된 바와 같은 "수화물 A" 의 입자는 하기 (1) - (5) 에 제시된 물리화학적 특성을 가진다:
(1) 이것은 도 1 에서 나타낸 열무게/시차 열 분석 (가열 속도 5℃/분) 흡열 곡선과 실질적으로 동일한 흡열 곡선을 가진다. 구체적으로는, 이것은 약 71℃ 에서의 작은 피크의 출현 및 60℃ 내지 120℃ 근처의 점진적 흡열 피크를 특징으로 한다.
(2) 이것은 도 2 에서 나타낸1H-NMR 스펙트럼 (DMSO-d6, TMS) 과 실질적으로 동일한1H-NMR 스펙트럼을 가진다. 구체적으로는, 이것은 하기에서 특징적인 피크를 가진다:
(3) 이것은 도 3 에서 나타낸 분말 X-선 회절 스펙트럼과 실질적으로 동일한 분말 X-선 회절 스펙트럼을 가진다. 구체적으로는, 이것은 2θ= 12.6°, 15.4°, 17.3°, 18.0°, 18.6°, 22.5°및 24.8°에서 특징적인 피크를 가진다.
(4) 이것은 IR (KBr) 스펙트럼에 대하여 2951, 2822, 1692, 1577, 1447, 1378, 1187, 963 및 784 cm-1에서 뚜렷한 적외선 흡수 띠를 가진다.
(5) 이것은 50 ㎛ 이하의 평균 입자 크기를 가진다.
수화물 A 의 제조 방법
수화물 A 는 통상적인 수화물을 제분시킴으로써 제조된다. 통상적인 제분 방법을 사용하여 통상적인 수화물을 제분시킬 수 있다. 예를 들어, 통상적인 수화물을 제분 기계에서 제분시킬 수 있다. 널리 사용되는 제분 기계, 예컨대 분무기, 핀 제분기, 제트 제분기 또는 볼 제분기를 사용할 수 있다. 이들 중, 분무기가 바람직하다.
분무기를 사용하는 경우의 특정 제분 조건에 대하여, 예를 들어, 10-30 rpm 의 공급 회전 및 1-5 mm 의 스크린 구멍 크기와 함께, 주축에 대하여 5000-15000 rpm 의 회전 속도를 사용할 수 있다.
제분에 의해 수득된 아리피프라졸 수화물 A 의 평균 입자 크기는 보통 50 ㎛ 이하, 바람직하게는 30 ㎛ 이하여야 한다. 평균 입자 크기는 이후에 기술되는 입자 크기 측정 방법에 의해 확정할 수 있다.
아리피프라졸 무수물 결정 B 의 특징화
본원에 사용되는 바와 같은, 본 발명의 "아리피프라졸 무수물 결정 B" 는 하기 (6) - (12) 에 제시된 물리화학적 특성을 가진다.
(6) 이들은 도 4 에서 나타낸1H-NMR 스펙트럼 (DMSO-d6, TMS) 과 실질적으로 동일한1H-NMR 스펙트럼을 가진다. 구체적으로는, 이것은 하기에서 특징적인 피크를 가진다:
(7) 이들은 도 5 에서 나타낸 분말 X-선 회절 스펙트럼과 실질적으로 동일한 분말 X-선 회절 스펙트럼을 가진다. 구체적으로는, 이것은 2θ= 11.0°, 16.6°, 19.3°, 20.3°및 22.1°에서 특징적인 피크를 가진다.
(8) 이들은 IR (KBr) 스펙트럼에 대하여 2945, 2812, 1678, 1627, 1448, 1377, 1173, 960 및 779 cm-1에서 뚜렷한 적외선 흡수 띠를 가진다.
(9) 이들은 열무게/시차 열 분석 (가열 속도 5℃/분) 에서 약 141.5℃ 근처의 흡열 피크를 나타낸다.
(10) 이들은 시차 주사 열량계 (가열 속도 5℃/분) 에서 약 140.7℃ 근처의 흡열 피크를 나타낸다.
(11) 본 발명의 아리피프라졸 무수물 결정 B 는 저흡습성을 가진다. 예를 들어, 본 발명의 아리피프라졸 무수물 결정 B 는 60℃ 의 온도 및 100% 의 습도에서 설정된 데시케이터 내에서 24 시간 후 0.4% 이하의 물 함량을 유지한다. 결정의 물 함량을 측정하는데 통상적으로 사용되는 방법인 한, 잘 공지된, 물 함량 측정 방법을 사용할 수 있다. 예를 들어, Karl Fischer 방법과 같은 방법을 사용할 수 있다.
(12) 정제 및, 예를 들어 순간 용융 제형을 포함하는 다른 고체 투약 제형과같은 제형에 작은 입자 크기가 요구되는 경우, 평균 입자 크기는 바람직하게는 50 ㎛ 이하이다.
무수물 B 의 제조 방법
제형에 작은 입자 크기 (50 ㎛ 미만) 가 요구되는 경우, 제조를 위하여 제분이 필요하다. 그러나, 큰 입자 크기를 가지는, 대량의 통상적인 아리피프라졸 무수물 또는 무수물 결정 B 를 제분하는 경우, 제분된 물질은 제분 기계 내에서 서로 부착된다. 따라서, 작은 입자 크기를 가지는 아리피프라졸 무수물 결정 B 를 산업적으로 제조하는 것이 어렵다는 단점이 있다.
이 상황 하에서, 본 발명의 발명자들은 통상적인 수화물을 쉽게 제분시킬 수 있고, 이와 같이 수득된, 제분된 수화물 A 를 가열시킴으로써 작은 입자 크기를 가지는 아리피프라졸 무수물 B 를 양호한 조작성을 가지고 고수율로 수득할 수 있다는 것을 발견하였다.
본 발명의 아리피프라졸 무수물 결정 B 는 예를 들어, 상기 언급된 아리피프라졸 수화물 A 를 90-125℃ 에서 가열시킴으로써 제조된다. 가열 시간은 일반적으로 약 3-50 시간이지만, 가열 온도에 따라 달라지기 때문에 절대적으로 말할 수는 없다. 가열 시간 및 가열 온도는 반비례 관계이므로, 예를 들어, 가열 시간은 가열 온도가 낮아질 수록 길어질 것이고, 가열 온도가 높아질 수록 짧아질 것이다. 구체적으로는, 아리피프라졸 수화물 A 의 가열 온도가 100℃ 인 경우, 가열 시간은 보통 18 시간 이상, 또는 바람직하게는 약 24 시간이어야 한다. 다른 한편으로는, 아리피프라졸 수화물 A 의 가열 온도가 120℃ 인 경우, 가열 시간은 약 3 시간일 수 있다. 본 발명의 아리피프라졸 무수물 결정 B 는 아리피프라졸 수화물 A 를 100℃ 에서 약 18 시간 동안 가열시킨 후, 120℃ 에서 약 3 시간 동안 가열시킴으로써 확실히 제조될 수 있다. 본 발명의 아리피프라졸 무수물 결정 B 는 또한, 가열 시간이 더욱 더 추가로 연장되는 경우, 수득될 수 있지만, 이것은 비경제적일 수 있다.
제형에 있어서 작은 입자 크기가 요구되지 않는 경우, 예를 들어, 약물 물질이 주사제 또는 경구 용액 제형으로 제조되는 경우, 아리피프라졸 무수물 결정 B 는 또한 하기 방법에 따라 수득될 수 있다.
본 발명자들은 또한 통상적인 아리피프라졸 수화물 또는 통상적인 아리피프라졸 무수물 결정을 특정 온도로 가열시킴으로써 아리피프라졸 무수물 결정을 수득할 수 있다는 것을 발견하였지만, 이 방법은 고체 경구 투약 제형의 제형화에서 사용하기에 적합한 무수물 B 결정성 물질을 수득하지 못한다.
또한, 본 발명의 아리피프라졸 무수물 결정 B 는 예를 들어, 90-125℃ 에서 통상적인 아리피프라졸 무수물 결정을 가열시킴으로써 제조된다. 가열 시간은 일반적으로 약 3-50 시간이지만, 가열 온도에 따라 달라지기 때문에 절대적으로 말할 수는 없다. 가열 시간 및 가열 온도는 반비례 관계이므로, 예를 들어, 가열 시간은 가열 온도가 낮아질 수록 길어질 것이고, 가열 온도가 높아질 수록 짧아질 것이다.
구체적으로는, 아리피프라졸 무수물 결정의 가열 온도가 100℃ 인 경우, 가열 시간은 약 4 시간일 수 있고, 가열 온도가 120℃ 인 경우, 가열 시간은 약 3 시간일 수 있다.
상기 언급된 아리피프라졸 수화물 A 및 아리피프라졸 무수물 결정 B 이외에, 본 발명에는 하기와 같은 아리피프라졸 무수물 결정 C 내지 G 가 제공된다.
1. 본 발명은 하기 물리화학적 특성 (1) 내지 (5) 를 가지는 아리피프라졸 무수물 결정 (이후, "아리피프라졸 무수물의 C 형 결정" 으로서 언급됨) 에 관한 것이다:
(1) 도 8 에서 나타낸 열무게/시차 열 분석 (가열 속도: 5℃/분) 흡열 곡선과 실질적으로 동일한 흡열 곡선;
(2) 도 9 에서 나타낸1H-NMR 스펙트럼 (DMSO-d6, TMS) 과 실질적으로 동일한1H-NMR 스펙트럼;
(3) 도 10 에서 나타낸 분말 X-선 회절 스펙트럼과 실질적으로 동일한 분말 X-선 회절 스펙트럼;
(4) 도 11 에서 나타낸 IR (KBr) 과 실질적으로 동일한 IR 스펙트럼; 및
(5) 도 12 에서 나타낸 고체13C-NMR 스펙트럼과 실질적으로 동일한 고체13C-NMR 스펙트럼.
2. 본 발명은 하기 물리화학적 특성 (6) 내지 (10) 을 가지는 아리피프라졸 무수물 결정 (이후, "아리피프라졸 무수물의 D 형 결정" 으로서 언급됨) 에 관한 것이다:
(6) 도 13 에서 나타낸 열무게/시차 열 분석 (가열 속도: 5℃/분) 흡열 곡선과 실질적으로 동일한 흡열 곡선;
(7) 도 14 에서 나타낸1H-NMR 스펙트럼 (DMSO-d6, TMS) 과 실질적으로 동일한1H-NMR 스펙트럼;
(8) 도 15 에서 나타낸 분말 X-선 회절 스펙트럼과 실질적으로 동일한 분말 X-선 회절 스펙트럼;
(9) 도 16 에서 나타낸 IR (KBr) 과 실질적으로 동일한 IR 스펙트럼; 및
(10) 도 17 에서 나타낸13C-NMR 스펙트럼과 실질적으로 동일한 고체13C-NMR 스펙트럼.
3. 본 발명은 하기 물리화학적 특성 (11) 내지 (14) 를 가지는 아리피프라졸 무수물 결정 (이후, "아리피프라졸 무수물의 E 형 결정" 으로서 언급됨) 에 관한 것이다:
(11) 도 18 에서 나타낸 열무게/시차 열 분석 (가열 속도: 5℃/분) 흡열 곡선과 실질적으로 동일한 흡열 곡선;
(12) 도 19 에서 나타낸1H-NMR 스펙트럼 (DMSO-d6, TMS) 과 실질적으로 동일한1H-NMR 스펙트럼;
(13) 도 20 에서 나타낸 분말 X-선 회절 스펙트럼과 실질적으로 동일한 분말X-선 회절 스펙트럼; 및
(14) 도 21 에서 나타낸 IR (KBr) 과 실질적으로 동일한 IR 스펙트럼.
4. 본 발명은 하기 물리화학적 특성 (15) 내지 (18) 을 가지는 아리피프라졸 무수물 결정 (이후, "아리피프라졸 무수물의 F 형 결정" 으로서 언급됨) 에 관한 것이다:
(15) 도 22 에서 나타낸 열무게/시차 열 분석 (가열 속도: 5℃/분) 흡열 곡선과 실질적으로 동일한 흡열 곡선;
(16) 도 23 에서 나타낸1H-NMR 스펙트럼 (DMSO-d6, TMS) 과 실질적으로 동일한1H-NMR 스펙트럼;
(17) 도 24 에서 나타낸 분말 X-선 회절 스펙트럼과 실질적으로 동일한 분말 X-선 회절 스펙트럼; 및
(18) 도 25 에서 나타낸 IR (KBr) 과 실질적으로 동일한 IR 스펙트럼.
5. 본 발명은 상기 언급된 항 1 에서 언급된 아리피프라졸 무수물 결정의 제조 방법에 있어서, 140℃ 초과 내지 150℃ 미만의 온도에서 아리피프라졸 무수물 결정을 가열시키는 것을 특징으로 하는 방법에 관한 것이다.
6. 본 발명은 상기 언급된 항 2 에서 언급된 아리피프라졸 무수물 결정의 제조 방법에 있어서, 톨루엔으로부터 재결정화시키는 것을 특징으로 하는 방법에 관한 것이다.
7. 본 발명은 상기 언급된 항 3 에서 언급된 아리피프라졸 무수물 결정의 제조 방법에 있어서, 아세토니트릴에서 아리피프라졸 무수물 결정을 가열 및 용해시키고, 이를 냉각시키는 것을 특징으로 하는 방법에 관한 것이다.
8. 본 발명은 상기 언급된 항 4 에서 언급된 아리피프라졸 무수물 결정의 제조 방법에 있어서, 아세톤 내의 아리피프라졸 무수물 결정의 현탁액을 가열시키는 것을 특징으로 하는 방법에 관한 것이다.
9. 본 발명은 상기 언급된 항 1 에서 언급된 아리피프라졸 무수물 결정, 상기 언급된 항 2 에서 언급된 아리피프라졸 무수물 결정, 상기 언급된 항 3 에서 언급된 아리피프라졸 무수물 결정, 상기 언급된 항 4 에서 언급된 아리피프라졸 무수물 결정, 및 하기 언급되는 항 10 에서 언급되는 아리피프라졸 무수물 결정으로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 아리피프라졸 무수물 결정과 함께 약학적으로 허용가능한 담체를 함유하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
10. 본 발명은 하기 물리화학적 특성 (19) 내지 (22) 를 가지는 아리피프라졸 무수물 결정 (이후, "아리피프라졸 무수물의 G 형 결정" 으로서 언급됨) 에 관한 것이다:
(19) 도 26 에서 나타낸 열무게/시차 열 분석 (가열 속도: 5℃/분) 흡열 곡선과 실질적으로 동일한 흡열 곡선;
(20) 도 27 에서 나타낸1H-NMR 스펙트럼 (DMSO-d6, TMS) 과 실질적으로 동일한1H-NMR 스펙트럼;
(21) 도 28 에서 나타낸 분말 X-선 회절 스펙트럼과 실질적으로 동일한 분말X-선 회절 스펙트럼; 및
(22) 도 29 에서 나타낸 IR (KBr) 과 실질적으로 동일한 IR 스펙트럼.
11. 본 발명은 상기 언급된 항 10 에서 언급된 아리피프라졸 무수물 결정의 제조 방법에 있어서, 유리질 상태의 아리피프라졸 무수물을 밀봉 용기에 놓고, 실온에서 2 주 이상 동안 유지시키는 것을 특징으로 하는 방법에 관한 것이다.
12. 본 발명은 과립의 제조 방법에 있어서, 통상적인 아리피프라졸 무수물 결정 또는 아리피프라졸 무수물 결정 B, C, D, E, F 또는 G 를 습식 과립화시키고, 수득된 과립을 70 내지 100℃ 에서 건조시키고 사이징 (sizing) 시킨 후, 사이징된 과립을 70 내지 100℃ 에서 다시 건조시키는 것을 특징으로 하는 방법에 관한 것이다.
13. 본 발명은 약학적 고체 경구 제제를 위한 방법에 있어서, 통상적인 아리피프라졸 무수물 결정 또는 아리피프라졸 무수물 결정 B, C, D, E, F 또는 G 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체를 함유하는 약학적 고체 경구 제제를 70 내지 100℃ 에서 건조시키는 것을 특징으로 하는 방법에 관한 것이다.
14. 본 발명은 아리피프라졸 무수물 결정 B, C, D, E, F 또는 G 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체를 함유하는 약학적 고체 경구 제제에 있어서, 상기 약학적 고체 경구 제제가, pH 4.5 에서 30 분 후 60% 이상, pH 4.5 에서 60 분 후 70% 이상, 및 pH 5.0 에서 60 분 후 55% 이상으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 분해율을 가지는 제제에 관한 것이다.
15. 본 발명은 pH 4.5 에서 30 분 후 60% 이상, pH 4.5 에서 60 분 후 70%이상, 및 pH 5.0 에서 60 분 후 55% 이상으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 분해율을 가지는 약학적 고체 경구 제제에 관한 것이다.
16. 본 발명은 통상적인 아리피프라졸 무수물 결정을 습식 과립화시키고, 수득된 과립을 70 내지 100℃ 에서 건조시키고 사이징시킨 후, 사이징된 과립을 70 내지 100℃ 에서 다시 건조시킴으로써 수득되는 약학적 고체 경구 제제에 관한 것이고, 약학적 고체 경구 제제는 pH 4.5 에서 30 분 후 60% 이상, pH 4.5 에서 60 분 후 70% 이상, 및 pH 5.0 에서 60 분 후 55% 이상으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 분해율을 가진다.
17. 본 발명은 통상적인 아리피프라졸 무수물 결정 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체를 함유하는 약학적 고체 경구 제제를 70 내지 100℃ 에서 건조시킴으로써 수득되는 약학적 고체 경구 제제에 관한 것이고, 약학적 고체 경구 제제는 pH 4.5 에서 30 분 후 60% 이상, pH 4.5 에서 60 분 후 70% 이상, 및 pH 5.0 에서 60 분 후 55% 이상으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 분해율을 가진다.
18. 본 발명은 과립의 제조 방법에 있어서, 통상적인 아리피프라졸 수화물 결정을 습식 과립화시키고, 수득된 과립을 70 내지 100℃ 에서 건조시키고 사이징시킨 후, 사이징된 과립을 70 내지 100℃ 에서 다시 건조시키는 것을 특징으로 하는 방법에 관한 것이다.
19. 본 발명은 약학적 고체 경구 제제를 위한 방법에 있어서, 통상적인 아리피프라졸 수화물 결정 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체를 함유하는 약학적 고체 경구 제제를 70 내지 100℃ 에서 건조시키는 것을 특징으로 하는 방법에 관한 것이다.
20. 본 발명은 통상적인 아리피프라졸 수화물 결정을 습식 과립화시키고, 수득된 과립을 70 내지 100℃ 에서 건조시키고 사이징시킨 후, 사이징된 과립을 70 내지 100℃ 에서 다시 건조시킴으로써 수득되는 약학적 고체 경구 제제에 관한 것이고, 약학적 고체 경구 제제는 pH 4.5 에서 30 분 후 60% 이상, pH 4.5 에서 60 분 후 70% 이상, 및 pH 5.0 에서 60 분 후 55% 이상으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 분해율을 가진다.
21. 본 발명은 통상적인 아리피프라졸 수화물 결정 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체를 함유하는 약학적 고체 경구 제제를 70 내지 100℃ 에서 건조시킴으로써 수득되는 약학적 고체 경구 제제에 관한 것이고, 약학적 고체 경구 제제는 pH 4.5 에서 30 분 후 60% 이상, pH 4.5 에서 60 분 후 70% 이상, 및 pH 5.0 에서 60 분 후 55% 이상으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 분해율을 가진다.
본 발명의 아리피프라졸 무수물의 C 내지 F 형 결정은 JP-2001-348276 에 기재된 아리피프라졸 무수물의 Ⅲ 내지 Ⅵ 형 결정에 해당한다.
아리피프라졸 무수물의 C 형 결정
본 발명의 아리피프라졸 무수물의 C 형 결정은 하기 물리화학적 특성 (1) 내지 (5) 를 가진다:
(1) 도 8 에서 나타낸 열무게/시차 열 분석 (가열 속도: 5℃/분) 흡열 곡선과 실질적으로 동일한 흡열 곡선, 더욱 특히, 이것은 150.2℃ 근처의 흡열 피크를 가진다;
(2) 도 9 에서 나타낸1H-NMR 스펙트럼 (DMSO-d6, TMS) 과 실질적으로 동일한1H-NMR 스펙트럼. 구체적으로는, 이것은 하기에서 특징적인 피크를 가진다:
(3) 도 10 에서 나타낸 분말 X-선 회절 스펙트럼과 실질적으로 동일한 분말 X-선 회절 스펙트럼. 구체적으로는, 이것은 2θ= 12.6°, 13.7°, 15.4°, 18.1°, 19.0°, 20.6°, 23.5°및 26.4°에서 특징적인 피크를 가진다;
(4) 도 11 에서 나타낸 IR (KBr) 스펙트럼과 실질적으로 동일한 IR 스펙트럼. 구체적으로는, 이것은 2939, 2804, 1680, 1375 및 780 cm-1에서 뚜렷한 적외선 흡수 띠를 가진다; 및
(5) 도 12 에서 나타낸 고체13C-NMR 스펙트럼과 실질적으로 동일한 고체13C-NMR 스펙트럼, 구체적으로는, 이것은 32.8 ppm, 60.8 ppm, 74.9 ppm, 104.9 ppm, 152.2 ppm, 159.9 ppm 및 175.2 ppm 에서 특징적인 피크를 가진다.
아리피프라졸 무수물의 C 형 결정의 제조 방법
본 발명의 아리피프라졸 무수물의 C 형 결정은 예를 들어, 아리피프라졸 무수물을 140℃ 초과 내지 150℃ 미만의 온도에서 가열시킴으로써 제조된다.
원료로서 사용되는 아리피프라졸 무수물은 통상적인 아리피프라졸 무수물 결정, 예를 들어, 아리피프라졸 무수물의 I 형 결정, 아리피프라졸 무수물의 Ⅱ 형 결정 등일 수 있고, 이러한 무수물은 정제 생성물 또는 조 물질일 수 있다. 대안적으로는, 본 발명에서 제조되는 아리피프라졸 무수물의 B 형 결정, 아리피프라졸 무수물의 D 형 결정, 아리피프라졸 무수물의 E 형 결정, 아리피프라졸 무수물의 F 형 결정, 또는 아리피프라졸의 G 형 결정을 아리피프라졸 무수물의 원료로서 사용할 수 있다. 이러한 아리피프라졸 무수물을 단독으로 또는 이들의 2 종 이상의 배합물로 사용할 수 있다.
가열 온도는 일반적으로 140℃ 초과 내지 150℃ 미만, 바람직하게는 142 - 148℃ 이고, 가열 시간은 일반적으로 15 분 내지 3 시간 동안, 바람직하게는 30 분 내지 1 시간 동안이다.
아리피프라졸 무수물을 상기 언급된 온도에서 가열시키는 경우, 아리피프라졸 무수물의 C 형 결정이 형성된다.
이와 같이 수득된, 아리피프라졸 무수물의 C 형 결정을 잘 공지된 방법에 의해 단리 및 정제시킬 수 있다. 예를 들어, 아리피프라졸 무수물을 상기 언급된 온도에서 가열시킨 후, 실온으로 냉각시킴으로써, 순도가 100% 인, 아리피프라졸 무수물의 C 형 결정을 수득할 수 있다.
아리피프라졸 무수물의 D 형 결정
본 발명의 아리피프라졸 무수물의 D 형 결정은 하기 물리화학적 특성 (6) 내지 (10) 을 가진다:
(6) 도 13 에서 나타낸 열무게/시차 열 분석 (가열 속도: 5℃/분) 흡열 곡선과 실질적으로 동일한 흡열 곡선; 더욱 특히, 이것은 136.8℃ 및 141.6℃ 근처의 흡열 피크를 가진다;
(7) 도 14 에서 나타낸1H-NMR 스펙트럼 (DMSO-d6, TMS) 과 실질적으로 동일한1H-NMR 스펙트럼. 구체적으로는, 이것은 하기에서 특징적인 피크를 가진다:
(8) 도 15 에서 나타낸 분말 X-선 회절 스펙트럼과 실질적으로 동일한 분말X-선 회절 스펙트럼. 구체적으로는, 이것은 2θ= 8.7°, 11.6°, 16.3°, 17.7°, 18.6°, 20.3°, 23.4°및 25.0°에서 특징적인 피크를 가진다;
(9) 도 16 에서 나타낸 IR (KBr) 스펙트럼과 실질적으로 동일한 IR 스펙트럼. 구체적으로는, 이것은 2946, 1681, 1375, 1273, 1175 및 862 cm-1에서 뚜렷한 적외선 흡수 띠를 가진다; 및
(10) 도 17 에서 나타낸 고체13C-NMR 스펙트럼과 실질적으로 동일한 고체13C-NMR 스펙트럼, 구체적으로는, 이것은 32.1 ppm, 62.2 ppm, 66.6 ppm, 104.1 ppm, 152.4 ppm, 158.4 ppm 및 174.1 ppm 에서 특징적인 피크를 가진다.
아리피프라졸 무수물의 D 형 결정의 제조 방법
본 발명의 아리피프라졸 무수물의 D 형 결정은 예를 들어, 아리피프라졸 무수물을 톨루엔으로부터 재결정화시킴으로써 제조된다. 구체적으로는, 아리피프라졸 무수물을 톨루엔에 첨가하고, 추가로 가열 및 용해시킨 후, 이와 같이 수득된 용액을 냉각시킨다. 이같은 절차에 의해, 본 발명의 아리피프라졸 무수물의 D 형 결정을 톨루엔 내에서 결정으로서 분리시킨다.
원료로서 사용되는 아리피프라졸 무수물은 통상적인 아리피프라졸 무수물, 예를 들어, 아리피프라졸 무수물의 I 형 결정, 아리피프라졸 무수물의 Ⅱ 형 결정 등일 수 있고, 이러한 무수물은 정제 생성물 또는 조 물질일 수 있다. 대안적으로는, 본 발명에서 제조되는 아리피프라졸 무수물의 B 형 결정, 아리피프라졸 무수물의 C 형 결정, 아리피프라졸 무수물의 E 형 결정, 아리피프라졸 무수물의 F 형결정, 또는 아리피프라졸의 G 형 결정을 아리피프라졸 무수물의 원료로서 사용할 수 있다. 이러한 아리피프라졸 무수물을 단독으로 또는 이들의 2 종 이상의 배합물로 사용할 수 있다.
가열 및 용해시킴으로써 수득되는 용액을 냉각시킬 때, 아리피프라졸의 D 형 결정을 상기 용액에 핵 결정으로서 첨가할 수 있다. 또한, 가열 및 용해시킴으로써 수득되는 상기 용액을 점진적으로 냉각시킴으로써 핵 결정을 형성할 수 있다. 핵 결정의 존재 하에서, 아리피프라졸 무수물의 D 형 결정을 분리할 수 있다.
이와 같이 분리된, 아리피프라졸 무수물의 D 형 결정을 잘 공지된 방법에 따라 단리 및 정제시킬 수 있다. 이같은 절차에 의해, 순도가 100% 인, 아리피프라졸의 D 형 결정을 수득할 수 있다.
아리피프라졸 무수물의 E 형 결정
본 발명의 아리피프라졸 무수물의 E 형 결정은 하기 물리화학적 특성 (11) 내지 (14) 를 가진다:
(11) 도 18 에서 나타낸 열무게/시차 열 분석 (가열 속도: 5℃/분) 흡열 곡선과 실질적으로 동일한 흡열 곡선, 구체적으로는, 이것은 146.5℃ 근처의 흡열 피크를 가진다;
(12) 도 19 에서 나타낸1H-NMR 스펙트럼 (DMSO-d6, TMS) 과 실질적으로 동일한1H-NMR 스펙트럼. 구체적으로는, 이것은 하기에서 특징적인 피크를 가진다:
(13) 도 20 에서 나타낸 분말 X-선 회절 스펙트럼과 실질적으로 동일한 분말 X-선 회절 스펙트럼. 구체적으로는, 이것은 2θ= 8.0°, 13.7°, 14.6°, 17.6°, 22.5°및 24.0°에서 특징적인 피크를 가진다; 및
(14) 도 21 에서 나타낸 IR (KBr) 스펙트럼과 실질적으로 동일한 IR 스펙트럼. 구체적으로는, 이것은 2943, 2817, 1686, 1377, 1202, 969 및 774 cm-1에서 뚜렷한 적외선 흡수 띠를 가진다
아리피프라졸 무수물의 E 형 결정의 제조 방법
본 발명의 아리피프라졸 무수물의 E 형 결정은 예를 들어, 아리피프라졸 무수물을 아세토니트릴로부터 재결정화시킴으로써 제조된다. 구체적으로는, 잘 공지된 아리피프라졸 무수물을 아세토니트릴에 첨가하고, 가열 및 용해시킨 후, 이와 같이 수득된 용액을 냉각시킬 수 있다. 이같은 절차에 따라, 본 발명의 아리피프라졸 무수물의 E 형 결정을 아세토니트릴에서 분리시킨다.
통상적인 아리피프라졸 무수물을 아세토니트릴에 첨가하는 경우, 아리피프라졸 무수물의 E 형 결정 이외에, 아리피프라졸 무수물의 I 형 결정, 아리피프라졸 무수물의 Ⅱ 형 결정 및 아리피프라졸 무수물의 D 형 결정이 분리된다. 70℃ 에서 아세토니트릴 용액으로부터 분리되는 판상 결정은 I 형 결정, Ⅱ 형 결정 및 D 형 결정인 반면, E 형 결정은 침상 결정으로서 침전된다. 이러한 결정을 분리한 후, 아세토니트릴 용액을 다시 가열 (예를 들어, 75℃ 를 초과하여 가열) 시키는 경우, 판상 결정 (I 형 결정, Ⅱ 형 결정 및 D 형 결정) 은 급속하게 용해되고, 반대로, 침상 결정 (E 형 결정) 은 용해되지 않는다. 부가적으로, 아세토니트릴 용액을 다시 냉각시키는 경우, 핵 결정으로서 미리 침전된 침상 결정 (E 형 결정) 주변에 침상 결정 (E 형 결정) 이 추가로 분리된다. 따라서, 아리피프라졸 무수물의 E 형 결정을 아세토니트릴 용액에서 침전시킬 수 있다.
원료로서 사용되는 아리피프라졸 무수물은 통상적인 아리피프라졸 무수물, 예를 들어, 아리피프라졸 무수물의 I 형 결정 및 아리피프라졸 무수물의 Ⅱ 형 결정 등 중 임의의 하나일 수 있고, 이러한 무수물은 정제 생성물 또는 조 물질일 수 있다. 대안적으로는, 아리피프라졸 무수물의 B 형 결정, 아리피프라졸 무수물의 C 형 결정, 아리피프라졸 무수물의 D 형 결정, 아리피프라졸 무수물의 F 형 결정, 또는 아리피프라졸의 G 형 결정을 아리피프라졸 무수물의 원료로서 사용할 수 있다. 이러한 아리피프라졸 무수물을 단독으로 또는 이들의 2 종 이상의 배합물로 사용할 수 있다.
가열 (가열 및 용해) 시킴으로써 수득되는 아세토니트릴 용액을 냉각시킬 때, 아리피프라졸의 E 형 결정을 상기 용액에 핵 결정으로서 첨가할 수 있다.또한, 가열시킴으로써 수득되는 상기 아세토니트릴 용액을 점진적으로 냉각시킴으로써 핵 결정을 형성할 수 있다.
이와 같이 분리된, 아리피프라졸 무수물의 E 형 결정을 잘 공지된 방법에 따라 단리 및 정제시킬 수 있다. 이같은 절차에 의해, 순도가 100% 인, 아리피프라졸 무수물의 E 형 결정을 수득할 수 있다.
아리피프라졸 무수물의 F 형 결정
본 발명의 아리피프라졸 무수물의 F 형 결정은 하기 물리화학적 특성 (15) 내지 (18) 을 가진다:
(15) 도 22 에서 나타낸 열무게/시차 열 분석 (가열 속도: 5℃/분) 흡열 곡선과 실질적으로 동일한 흡열 곡선, 구체적으로는, 이것은 137.5℃ 및 149.8℃ 근처의 흡열 피크를 가진다;
(16) 도 23 에서 나타낸1H-NMR 스펙트럼 (DMSO-d6, TMS) 과 실질적으로 동일한1H-NMR 스펙트럼. 구체적으로는, 이것은 하기에서 특징적인 피크를 가진다:
(17) 도 24 에서 나타낸 분말 X-선 회절 스펙트럼과 실질적으로 동일한 분말 X-선 회절 스펙트럼. 구체적으로는, 이것은 2θ= 11.3°, 13.3°, 15.4°, 22.8°, 25.2°및 26.9°에서 특징적인 피크를 가진다; 및
(18) 도 25 에서 나타낸 IR (KBr) 스펙트럼과 실질적으로 동일한 IR 스펙트럼을 가짐. 구체적으로는, 이것은 2940, 2815, 1679, 1383, 1273, 1177, 1035, 963 및 790 cm-1에서 뚜렷한 적외선 흡수 띠를 가진다.
아리피프라졸 무수물의 F 형 결정의 제조 방법
본 발명의 아리피프라졸 무수물의 F 형 결정은 예를 들어, 아리피프라졸 무수물을 아세톤에 현탁시킴으로써 제조되고, 이와 같이 수득된 아세톤 현탁액을 가열시킨다.
원료로서 사용되는 아리피프라졸 무수물은 통상적인 아리피프라졸 무수물, 예를 들어, 아리피프라졸 무수물의 I 형 결정 및 아리피프라졸 무수물의 Ⅱ 형 결정 등 중 임의의 하나일 수 있고, 이러한 무수물은 정제 생성물 또는 조 물질일 수 있다. 대안적으로는, 본 발명에서 제조된 아리피프라졸 무수물의 B 형 결정, 아리피프라졸 무수물의 C 형 결정, 아리피프라졸 무수물의 D 형 결정, 아리피프라졸 무수물의 E 형 결정, 또는 아리피프라졸의 G 형 결정을 아리피프라졸 무수물의 원료로서 사용할 수 있다. 이러한 아리피프라졸 무수물을 단독으로 또는 이들의 2 종 이상의 배합물로 사용할 수 있다.
아세톤 현탁액의 가열 온도는 일반적으로 대략 아세톤의 비점일 수 있고, 가열 시간은 일반적으로 5 내지 10 시간이다. 아세톤 현탁액을 대략 아세톤의 비점으로 가열하는 경우, 아리피프라졸 무수물의 F 형 결정이 형성되고, 가열하면서 여과시킴으로써 결정을 단리시킨다. 결정의 단리는 잘 공지된 방법에 따라 수행할 수 있다. 이같은 절차에 의해, 순도가 100% 인, 아리피프라졸 무수물의 F 형 결정을 수득할 수 있다.
아리피프라졸 무수물의 G 형 결정
본 발명의 아리피프라졸 무수물의 G 형 결정은 하기 물리화학적 특성 (19) 내지 (22) 를 가진다:
(19) 도 26 에서 나타낸 열무게/시차 열 분석 (가열 속도: 5℃/분) 흡열 곡선과 실질적으로 동일한 흡열 곡선, 더욱 특히, 이것은 141.0℃ 근처의 흡열 피크 및 122.7℃ 근처의 발열 피크를 가진다;
(20) 도 27 에서 나타낸1H-NMR 스펙트럼 (DMSO-d6, TMS) 과 실질적으로 동일한1H-NMR 스펙트럼. 구체적으로는, 이것은 하기에서 특징적인 피크를 가진다:
(21) 도 28 에서 나타낸 분말 X-선 회절 스펙트럼과 실질적으로 동일한 분말 X-선 회절 스펙트럼. 구체적으로는, 이것은 2θ= 10.1°, 12.8°, 15.2°,17.0°, 17.5°, 19.1°, 20.1°, 21.2°, 22.4°, 23.3°, 24.5°및 25.8°에서 특징적인 피크를 가진다; 및
(22) 도 29 에서 나타낸 IR (KBr) 스펙트럼과 실질적으로 동일한 IR 스펙트럼. 구체적으로는, 이것은 2942, 2813, 1670, 1625, 1377, 1195, 962 및 787 cm-1에서 뚜렷한 적외선 흡수 띠를 가진다.
아리피프라졸 무수물의 G 형 결정의 제조 방법
본 발명의 아리피프라졸 무수물의 G 형 결정은 예를 들어, 유리질 상태의 아리피프라졸 무수물을 밀봉 용기에 놓고, 실온에서 2 주 이상, 바람직하게는 2 주 내지 6 개월 동안 방치시킴으로써 제조된다. 또한, 아리피프라졸 무수물을 170℃ 근처에서 가열 및 용융시킨 후, 이것을 실온으로 냉각시킴으로써 출발 물질로서의, 유리질 상태의 아리피프라졸 무수물을 수득할 수 있다.
원료로서 사용되는 아리피프라졸 무수물은 잘 공지된 아리피프라졸 무수물 결정, 예를 들어, 아리피프라졸 무수물의 I 형 결정 및 아리피프라졸 무수물의 Ⅱ 형 결정 등 중 임의의 하나일 수 있고, 이러한 무수물은 정제 생성물 또는 조 물질일 수 있다. 대안적으로는, 본 발명에서 제조된 아리피프라졸 무수물의 B 형 결정, 아리피프라졸 무수물의 C 형 결정, 아리피프라졸 무수물의 D 형 결정, 아리피프라졸 무수물의 E 형 결정, 또는 아리피프라졸의 F 형 결정을 아리피프라졸 무수물의 원료로서 사용할 수 있다. 이러한 아리피프라졸 무수물을 단독으로 또는 이들의 2 종 이상의 배합물로 사용할 수 있다.
이와 같이 수득된, 아리피프라졸 무수물의 G 형 결정을 잘 공지된 방법에 의해 단리 및 정제시킬 수 있다. 예를 들어, 유리질 상태의 아리피프라졸 무수물을 상기 언급된 방법에 따라 방치시킨 후, 순도가 100% 인, 아리피프라졸 무수물의 G 형 결정을 수득할 수 있다.
본 발명의 아리피프라졸 무수물의 C 형 결정, 아리피프라졸 무수물의 D 형 결정, 아리피프라졸 무수물의 E 형 결정, 아리피프라졸 무수물의 F 형 결정 및 아리피프라졸 무수물의 G 형 결정은 이들이 장시간 동안 저장되는 경우에도, 이들의 수화물로 쉽게 전환되지 않고, 원래의 용해도를 실질적으로 감소시키지도 않는다.
본 발명에 따르면, 양호한 반복성을 가지고 산업적 규모로 적용시킬 수 있는, 고순도의 아리피프라졸 무수물 결정의 제조 방법이 제공된다.
본 발명에 따르면, 이들이 장시간 동안 저장되느 경우에, 용해도가 감소하지 않고, 안정성이 우수하게 유지될 수 있는, 아리피프라졸 무수물 결정을 함유하는 약학적 조성물이 제공된다.
본 발명의 아리피프라졸 무수물 결정 B 내지 G 를 제조하기 위한 원료인 아리피프라졸 무수물 결정은 예를 들어, 하기의 방법 a 또는 b 에 의해 제조된다.
"방법 a": 조 아리피프라졸 결정의 제조 방법
일본 특허 공개 공보 191256/1990 의 실시예 1 에 기술된 바와 같이, 잘 공지된 방법에 의해 통상적인 아리피프라졸 무수물 결정이 제조된다.
47 g 의 7-(4-브로모부톡시)-3,4-디히드로카르보스티릴, 35 g 의 요오드화나트륨과 600 ㎖ 의 아세토니트릴의 현탁액을 30 분 동안 환류시켰다. 이 현탁액에 40 g 의 1-(2,3-디클로로페닐)피페라진 및 33 ㎖ 의 트리에틸아민을 첨가하고 전체 혼합물을 추가로 3 시간 동안 환류시켰다. 용매를 증기화시킴으로써 제거시킨 후, 이와 같이 수득된 잔류물을 클로로포름에 용해시키고, 물로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증기화시킴으로써 제거하고, 이와 같이 수득된 잔류물을 에탄올로부터 2 회 재결정화시켜 57.1 g 의 7-{4-[4-(2,3-디클로로페닐)-1-피페라지닐]부톡시}-3,4-디히드로카르보스티릴을 수득하였다.
무색 플레이크 (flake) 결정
융점: 139.0-139.5℃
"방법 b": 통상적인 무수물의 제조 방법
방법 b 는 분리 기술에 대한 제 4 회 일본-한국 심포지움 (1996 년 10 월 6-8 일) 의 회보에 기술되어 있다.
또한, 본 발명의 아리피프라졸 무수물 결정 B 는 예를 들어, 통상적인 아리피프라졸 수화물을 90-125℃ 에서 가열시킴으로써 제조된다. 가열 시간은 일반적으로 약 3-50 시간이지만, 가열 온도에 따라 달라지기 때문에 절대적으로 말할 수는 없다. 가열 시간 및 가열 온도는 반비례 관계이므로, 예를 들어, 가열 시간은 가열 온도가 낮아질 수록 길어질 것이고, 가열 온도가 높아질 수록 짧아질 것이다. 구체적으로는, 아리피프라졸 수화물의 가열 온도가 100℃ 인 경우, 가열 시간은 약 24 시간일 수 있는 반면, 가열 온도가 120℃ 인 경우, 가열 시간은 약 3시간일 수 있다.
본 발명의 아리피프라졸 무수물 결정 B 를 제조하기 위한 원료인 아리피프라졸 수화물은 예를 들어, 하기 방법 c 에 의해 제조된다.
"방법 c": 통상적인 수화물의 제조 방법
아리피프라졸 수화물은 상기 방법 a 에 의해 수득된 아리피프라졸 무수물 결정을 수화 용매에 용해시키고, 가열한 후, 생성된 용액을 냉각시킴으로써 쉽게 수득된다. 이 방법을 사용하여, 아리피프라졸 수화물을 수화 용매 내에서 결정으로서 침전시킨다.
물을 함유하는 유기 용매는 보통 수화 용매로서 사용된다. 유기 용매는 물과 혼화성인 것, 예컨대 메탄올, 에탄올, 프로판올 또는 이소프로판올과 같은 알콜, 아세톤과 같은 케톤, 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드와 같은 에테르, 또는 이들의 혼합물이어야 하고, 에탄올이 특히 바람직하다. 수화 용매 내의 물의 양은 용매의 10-25 부피%, 또는 바람직하게는 거의 20 부피% 일 수 있다.
의약적 조성물
본 발명의 의약적 조성물은 약학적으로 허용가능한 담체 또는 담체 배합물 내에 아리피프라졸 무수물 결정 B, C, D, E, F 및 G 를 함유할 것이다.
약학적으로 허용가능한 담체로는 제약에서 일반적으로 사용되는 희석제 및 부형제, 예컨대 충전제, 증량제, 결합제, 습윤화제, 붕해제, 계면활성제, 및 윤활제가 포함된다.
본 발명의 의약적 조성물은 보통의 의약적 제제로서, 예를 들어, 정제, 순간용융 정제, 알약, 분말, 액체, 현탁액, 에멀션, 과립, 캡슐, 좌약의 형태로, 또는 주사제 (액체, 현탁액 등) 로서 제형화될 수 있다.
정제 제형을 사용하는 경우, 업계에 공지된 광범위한 담체를 사용할 수 있다. 예로는, 락토스, 사카로스, 염화나트륨, 글루코스, 자일리톨, 만니톨, 에리트리톨, 소르비톨, 요소, 전분, 탄산칼슘, 카올린, 결정 셀룰로스, 규산 및 다른 부형제; 물, 에탄올, 프로판올, 단순 시럽, 글루코스 액체, 전분 액체, 젤라틴 용액, 카르복시메틸 셀룰로스, 쉘락, 메틸 셀룰로스, 인산칼륨, 폴리비닐 피롤리돈 및 다른 결합제; 건조 전분, 알긴산나트륨, 아가 분말, 라미나란 분말, 중탄산나트륨, 탄산칼슘, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 나트륨 라우릴 술페이트, 모노글리세리드 스테아레이트, 전분, 락토스 및 다른 붕해제; 사카로스, 스테아린, 카카오 버터, 수소화 오일 및 다른 붕해 억제제; 4차 암모늄 염, 나트륨 라우릴 술페이트 및 다른 흡수 촉진제; 글리세린, 전분 및 다른 수분 보유제; 전분, 락토스, 카올린, 벤토나이트, 콜로이드성 규산 및 다른 흡착제; 및 정제 탈크, 스테아레이트, 붕산 분말, 폴리에틸렌 글리콜 및 다른 윤활제 등이 포함된다. 정제는 또한, 필요하다면, 보통의 코팅된 정제, 예컨대 당-코팅 정제, 젤라틴-코팅 정제, 장 코팅 정제 및 필름 코팅 정제로서 뿐만 아니라 이중 정제 및 다중층 정제로서 제형화될 수 있다.
알약 제형을 사용하는 경우, 업계에 공지된 광범위한 담체를 사용할 수 있다. 예로는 글루코스, 락토스, 전분, 카카오 버터, 경화 식물 오일, 카올린, 탈크 및 다른 부형제; 검 아라비아 분말, 트라간트 분말, 젤라틴, 에탄올 및 다른결합제; 및 라미나란, 아가 및 다른 붕해제 등이 포함된다.
좌약 제형을 사용하는 경우, 업계에 공지된 광범위한 담체를 사용할 수 있다. 예로는 폴리에틸렌 글리콜, 카카오 버터, 고급 알콜, 고급 알콜의 에스테르, 젤라틴 반-합성 글리세리드 등이 포함된다.
아리피프라졸 무수물 결정을 상기 기술된 다양한 담체와 혼합시키고 이들을 경질 젤라틴 캡슐, 연질 캡슐, 히드록시프로필메틸 셀룰로스 캡슐 (HPMC 캡슐) 등에 채워넣음으로써 보통의 방법에 따라 캡슐이 제조된다.
또한, 착색제, 방부제, 퍼퓸, 풍미제, 감미제 등 뿐만 아니라 다른 약물이 의약적 조성물에 포함될 수 있다.
과립 형태의 약학적 고체 경구 제제를 형성하는 경우, 액체 (일반적으로, 물 또는 결합제를 함유하는 수용액) 를 첨가함으로써, 아리피프라졸 무수물 결정 (통상적인 아리피프라졸 무수물 결정 또는 아리피프라졸 무수물 B, C, D, E, F 및 G 형 결정으로 구성되는 군으로부터 선택된 아리피프라졸 무수물 결정) 및 지금까지 당업계에 잘 공지된 다양한 담체, 예컨대 부형제, 붕해제, 붕해 억제제, 습윤제, 흡수 가속제, 흡착제, 윤활제, 착색제 등 (이러한 제제의 예로는 미리 언급된 것들을 언급할 수 있다) 을 함유하는 과립화 성분의 혼합 분말을 습식 과립화시킴으로써 제조할 수 있다. 습식 과립화로는 다양한 방법이 포함되고, 예를 들어, 유동 층 과립화, 혼련 과립화, 압출 과립화, 회전 과립화 등을 언급할 수 있다. 이러한 방법 중, 유동 층 과립화를 수행하는 경우, 다양한 담체를 함유하는 과립화 성분을 주입 공기와 혼합시킨 후, 계속 유동시키면서 과립화 성분 및 액체를 분사시켜 과립화를 수행한다. 혼련 과립화를 수행하는 경우, 다양한 담체를 함유하는 과립화 성분을 교반에 의해 혼합시킨 후, 과립화 성분을 계속 교반시키면서, 액체를 첨가함으로써 과립화를 수행한다. 과립화 후, 필요하다면, 적합한 체 또는 적합한 스크린 크기를 갖는 제분기를 사용하여, 수득된 과립을 사이징하여 이들을 원하는 크기로 만든다. 이같은 방법에 의해 이와 같이 수득된 과립을, 과립을 제조할 때 수행한 통상적인 건조에 더하여 다시 건조시킨다. 건조 방법으로는 다양한 방법을 적용할 수 있고, 예를 들어, 유동 층 건조기, 팬 건조기, 진공 건조기 등을 사용하는 방법을 언급할 수 있다. 일반적으로, 통상적인 조건 하에서 건조 방법을 수행할 수 있고, 예를 들어, 유동 층 건조기를 사용하는 경우, 0.5 ㎥/분 내지 50 ㎥/분의 공기 유동, 70 내지 100℃ 의 주입 공기 온도로 10 분 내지 1 시간 동안 건조 절차를 수행한다. 건조 후, 과립을 사이징 한 후, 추가로 건조시킨다. 유동 층 건조기 또는 팬 건조기 등을 사용하는 경우, 0.5 ㎥/분 내지 50 ㎥/분의 공기 유동, 70 내지 100℃ 의 주입 공기 온도로 1 내지 6 시간 동안의 조건 하에서 건조 절차를 수행한다. 진공 건조기를 사용하는 경우, 70 내지 100℃ 의 외피 온도에서, 진공도가 약 0-10 토르인 감압 조건 하에서 1 내지 6 시간 동안 건조 절차를 수행한다.
이와 같이 제조된 과립은 약학적 고체 경구 제제을 위하여 그대로 사용될 수 있거나, 필요하다면, 이들은 정제의 형태로 성형될 수 있다. 또한, 통상적인 방식에 의해 건조된 건조 과립을 정제의 형태로 성형시킨 후, 이들을 다시 건조시킬 수 있다.
이와 같이 제조된, 아리피프라졸 무수물 결정을 함유하는 약학적 고체 경구 제제는, 이들을 장기간 동안 저장하는 경우에도, 수화물로 거의 변하지 않으므로, 그 분해율이 거의 저하되지 않는 (최대 약물 농도 (Cmax) 를 유지하기 위한 분해율: pH 4.5 에서 30 분 후 60% 이상의 분해율이 수득되고, pH 4.5 에서 60 분 후 70% 이상의 분해율이 수득되거나, pH 5.0 에서 60 분 후 55% 이상의 분해율이 수득된다) 약학적 고체 경구 제제를 제공할 수 있다.
상기 언급된 것과 유사한 방법에 의해 통상적인 아리피프라졸 수화물 결정을 과립화시키고, 유사한 조건 하에서 통상적인 방식에 의해 건조시킨 후, 다시 건조시킴으로써 또다른 약학적 고체 경구 제제를 제공할 수 있다. 대안적으로는, 통상적인 방식에 의해 건조된 건조 과립을 정체 형태로 성형시킨 후, 이들을 다시 건조시킨 후, 그 분해율이 저하되지 않는 (최대 약물 농도 (Cmax) 를 유지하기 위한 분해율: pH 4.5 에서 30 분 후 60% 이상의 분해율이 수득되고, pH 4.5 에서 60 분 후 70% 이상의 분해율이 수득되거나, pH 5.0 에서 60 분 후 55% 이상의 분해율이 수득된다) 약학적 고체 경구 제제를 제공할 수 있다. 약학적 고체 경구 제제에 함유되는 통상적인 아리피프라졸 무수물 결정 또는 아리피프라졸 수화물 결정은, 2 회 건조시킴으로써 아리피프라졸 무수물의 "B 형 결정" 으로 바뀐다는 이러한 사실을 이해할 수 있다.
본 발명의 의약적 조성물에 포함되어야 하는, 아리피프라졸 무수물 결정 B, C, D, E, F 및 G 의 양은 처리하려고 하는 지시에 적합한 광범위로부터 선택될 수 있다. 일반적으로, 아리피프라졸 무수물 결정 B 는 의약적 조성물을 기준으로,약 1-70 중량%, 또는 특히 약 1-30 중량% 로 존재해야 한다.
본 발명의 의약적 조성물의 투여 방법은 예를 들어, 약물 생성물의 제형, 환자의 연령, 성별 및 다른 상태 (이의 심각성 포함) 에 적합하도록 조절할 수 있다. 정제, 알약, 액체, 현탁액, 에멀션, 과립 및 캡슐의 경우, 예를 들어, 투여는 경구이다. 주사의 경우, 그대로 또는 보통의 보충제, 예컨대 글루코스 또는 아미노산과 혼합되어 정맥내로 투여되거나, 또한 필요할 때, 그대로 근육내, 피내, 피하 또는 복강내로 투여될 수 있다. 좌약의 경우, 투여는 직장내이다.
본 발명의 의약적 조성물의 투약량은 관례, 환자의 연령, 성별 및 다른 상태, 상태의 심각성 등에 따라 선택되지만, 보통, 아리피프라졸 무수물 결정의 양은 1 일 당 1 kg 의 체중 당 약 0.1-10 mg 일 수 있다. 투여 단위인 제제는 단위 복용량 당 아리피프라졸 무수물 결정 B 를 약 1-100 mg, 더욱 특히 1-30 mg 의 범위로 함유해야 한다.
본 발명의 의약적 조성물은 장기간 동안 저장되는 경우에도 실질적으로 용해도가 감소하지 않으면서 극도로 안정하다.
본 발명의 의약적 조성물은 정신 분열증과 같은 중추 신경계 장애의 예방 및 치료에 효과적이고, 또한 인지 장애가 있는 난치성 (내약물성, 만성) 정신 분열증 및 인지 장애가 없는 난치성 (내약물성, 만성) 정신 분열증, 경도 불안증을 포함하는 불안증, 양극성 장애 급성 조울증 및 급성 조울증을 포함하는 조울증, 양극성 장애, 양극성 장애 우울증을 포함하는 우울증, 자폐증, 다운증후군, 주의력 결핍 과잉행동 장애 (ADHD), 알츠하이머 병, 파킨슨 병 및 다른 신경퇴행성 질환, 공황,강박 장애 (OCD), 수면 장애, 성기능 장애, 알콜 및 약물 의존, 구토, 멀미, 비만, 미파티클 (miparticlee) 두통 및 인지 장애의 치료에 효과적일 수 있다.
분석 방법
(1) 표준으로서 TMS 를 사용하여 DMSO-d6에서1H-NMR 스펙트럼을 측정하였다.
(2) 분말 X-선 회절
Rigaku Denki RAD-2B 회절계를 사용하여, X-선 원으로서 Cu Ka 로 채워진 튜브 (35 kV 20mA) 를 광각 각도계, 1°산란 슬릿, 0.15 mm 광차단 슬릿, 흑연 2차 단색화기 및 섬광 계수계와 함께 사용하여, 실온에서 분말 X-선 회절 패턴을 측정하였다. 데이타 수집은 5°/분의 주사 속도에서 2θ연속 주사 모드로, 0.02°의 주사 단계로 3°내지 40°의 범위에서 행하였다.
(3) KBr 방법에 의해 IR 스펙트럼을 측정하였다.
(4) 열무게/시차 열 분석
Seiko SSC 5200 제어 설비 및 TG/DTA 220 동시 시차 열/열무게 측정 설비를 사용하여 열무게/시차 열 분석을 수행하였다. 5-10 mg 샘플을 개방 알루미늄 팬에 놓고, 건조 질소 대기에서 5℃/분의 가열 속도로 20℃ 내지 200℃ 로 가열하였다. 표준 물질로서 α-알루미나를 사용하였다.
(5) 시차 주사 열량계
Seiko SSC 5200 제어 설비 및 DSC 220C 시차 주사 열량계를 사용하여열무게/시차 열 분석을 수행하였다. 5-10 mg 샘플을 주름진 알루미늄 팬에 놓고, 건조 질소 대기에서 5℃/분의 가열 속도로 20℃ 내지 200℃ 로 가열하였다. 표준 물질로서 α-알루미나를 사용하였다.
(6) 입자 크기 측정
측정할 0.1 g 의 입자를 0.5 g 의 콩 레시틴의 n-헥산 용액 20 ㎖ 에 현탁시키고, 크기 분포계 (Microtrack HRA, Microtrack Co.) 를 사용하여 입자 크기를 측정하였다.
(7) 흡습성 시험 방법
1 g 의 샘플을 무게를 재는 병 (직경 5 cm) 에서 정확히 무게를 재고, 킴와이프스로 덮고, 60℃/100% RH 환경 (물/데시케이터) 에서 방치시켰다. 24 시간 후, 무게를 재는 병을 제거하고, 실온 및 약 30% RH (염화마그네슘 6수화물 포화 수용액/데시케이터) 의 환경으로 이동시키고, 24 시간 동안 방치시키고, 샘플의 물 함량을 Karl Ficsher 방법에 의해 측정하였다.
(8) 고체13C-NMR 분광계
고체13C-NMR 스펙트럼을 하기와 같은 조건 하에서 측정하였다.
측정 장치: CMX-360 고체 상태 NMR 분광계 (Chemagnetic Inc. 제조)
컴퓨터: SPARC 스테이션 2 (SUN Microsystem, Inc. 제조)
OS, 소프트웨어: Solalis 1.1.1 Rev. B (등록 상표: UNIX), Spinsight Ver. 2.5
측정 펄스의 명칭: CP/MAS 방법 중 TOSS 방법 (TOSS 는 장치의 프로그램 명칭이다).
측정 펄스의 폭: CP 의 조건 하에서 90°펄스를 사용하였다.
측정 샘플 튜브: 외경이 7.5 mm 이고 내용량이 0.8 ㎖ 인, 지그코니아로 만든 시험 튜브
주기: 4250 Hz (초 당 회전
접촉 시간: 1 m초.
대기 시간: 20 초.
통합 회수: 512 회
측정 온도: 약 25℃ 의 시험 튜브의 외측 온도)
외부 표준: 헥사메틸벤젠의 메틸기 (δ17.3) 를 외부 표준으로서 사용하였다.
본 발명은 참조예, 실시예, 샘플 제조 및 제형예를 사용하여 하기에 더욱 상세하게 설명된다.
참조예 1
19.4 g 의 7-(4-클로로부톡시)-3,4-디히드로카르보스티릴 및 16.2 g 의 1-(2,3-디클로로페닐)피페라딘 1 히드로클로라이드를 140 ㎖ 의 물에 용해된 8.39 g 의 탄산칼륨에 첨가하고, 교반 하에 3 시간 동안 순환시켰다. 반응 후, 혼합물을 냉각시키고 침전된 결정을 여과시켰다. 이러한 결정을 350 ㎖ 의 에틸 아세테이트에 용해시키고, 약 210 ㎖ 의 물/에틸 아세테이트 공비를 환류 하에 제거하였다. 잔류 용액을 냉각시키고, 침전된 결정을 여과시켰다. 생성된 결정을 60℃ 에서 14 시간 동안 건조시켜 20.4 g (74.2%) 의 원 아리피프라졸을 생성하였다.
상기 수득된, 30 g 의 원 아리피프라졸을 일본 특허 공개 공보 191256/1990 에 기술된 방법에 따라 450 ㎖ 의 에탄올로부터 재결정화시키고, 생성된 결정을 80℃ 에서 40 시간 동안 건조시켜 아리피프라졸 무수물 결정을 수득하였다. 수율은 29.4 g (98.0%) 였다.
이러한 아리피프라졸 무수물 결정의 융점 (mp) 은 140 ℃ 였고, 이것은 일본 특허 공개 공보 191256/1990 에 기술된 아리피프라졸 무수물 결정의 융점에 필적하였다.
이러한 결정을 습도 100%, 온도 60℃ 에서 설정된 데시케이터에 24 시간 동안 방치시키는 경우, 이들은 3.28% 의 흡습성을 나타내었다 (하기 표 1 참조).
참조예 2
참조예 1 에서 수득된, 6930 g 의 중간생성물 원 아리피프라졸을 분리 기술에 대한 제 4 회 일본-한국 심포지움에서 나타낸 방법에 따라 138 리터의 수화 에탄올 (물 함량 20%) 에 가열 용해시키고, 점진적으로 (2-3 시간) 실온으로 냉각시킨 후, 0℃ 근처로 냉각시켰다. 침전된 결정을 여과시켜서 약 7200 g 의 아리피프라졸 수화물 (습식 상태) 을 생성하였다.
상기 수득된, 습식 상태의 아리피프라졸 수화물 결정을 80℃ 에서 30 시간동안 건조시켜 6480 g (93.5%) 의 통상적인 아리피프라졸 무수물 결정을 수득하였다. 이러한 결정의 융점 (mp) 은 139.5℃ 였다. Karl Fischer 방법에 의해 이러한 결정이, 수분 값이 0.03% 인 무수물이라는 것을 확인하였다.
습도 100%, 온도 60℃ 에서 설정된 데시케이터 내에서 24 시간 동안 방치시키는 경우, 이러한 결정은 1.78% 의 흡습성을 나타내었다 (하기 표 1 참조).
참조예 3
참조예 2 에서 수득된, 820 g 의 중간생성물 습식 상태 아리피프라졸 수화물을 50℃ 에서 2 시간 동안 건조시켜 780 g 의 아리피프라졸 수화물 결정을 수득하였다. 이러한 결정은 Karl Fischer 방법에 따른 3.82% 의 수분 값을 가졌다. 도 6 에서 나타낸 바와 같이, 열무게/시차 열 분석은 75.0, 123.5 및 140.5℃ 에서 흡열 피크를 나타내었다. 탈수가 70℃ 근처에서 시작되기 때문에, 뚜렷한 융점 (mp) 은 없었다.
도 7 에서 나타낸 바와 같이, 이 방법에 의해 수득된 아리피프라졸 수화물의 분말 X-선 회절 스펙트럼은 2θ= 12.6°, 15.1°, 17.4°, 18.2°, 18.7°, 24.8°및 27.5°에서 특징적인 피크를 나타내었다.
이 아리피프라졸 수화물의 분말 X-선 회절 스펙트럼은 단리 기술에 대한 제 4 회 연대 일본-한국 심포지움에서 나타낸, 아리피프라졸 수화물의 분말 X-선 회절 스펙트럼과 동일하였다.
참조예 4
참조예 2 에서 수득된, 아리피프라졸 무수물의 I 형 결정을 함유하는 15 mg정제의 제조.
아리피프라졸 무수물의 I 형 결정 (525 g), 락토스 (1,995 g), 옥수수 전분 (350 g) 및 결정성 셀룰로스 (350 g) 를 유동 층 과립화 건조기 (유동 코팅기 FLO-5, FREUND INDUSTRIAL CO., LTD. 제조) 에 충전시키고, 70℃ 에서의 주입 공기 온도 및 3 ㎥/분의 공기 유동 속도로 약 3 분 동안 유동시킴으로써 이러한 과립화 성분을 혼합시켰다. 또한, 동일한 조건 하에서 과립화 성분을 계속 유동시키면서 약 1,400 g 의 수용액을 분사시켜 습식 과립을 수득하였다. 습식 과립을 80℃ 의 온도에서의 주입 공기 하에 약 15 분 동안 건조시켰다. 수득된 건조 과립은 4.3% 의 물을 함유하였다. (수율: 99%). 710 ㎛ 의 체를 통과시킴으로써 건조 과립을 사이징하였다.
약 1 중량% 의 마그네슘 스테아레이트를 사이징된 과립에 첨가하고 혼합시킨 후, 과립을 정제 기계 (회전 단일 정제 압착기 12HUK: KIKUSUI SEISAKUSHO CO., LTD. 제조) 에 공급하였고, 각각의 중량이 95 mg 인 정제를 수득하였다.
정제의 물 함량을, 일본 약전에서의 물 함량 측정 방법에 기술된 부피 적정 방법 (Karl-Fischer 방법) 또는 전기량 적정 방법에 따라 측정하였다.
물 함량 측정 방법:
샘플 (0.1 내지 0.5 g) (정제의 경우, 1 개의 정제를 사용하였다) 을 정확하게 무게를 재고, 물 함량 측정 장치를 사용하여 물 함량을 측정하였다.
부피 적정:
자동화 물 함량 측정 장치 모델: KF-06 (MITSUBISHI CHEMICAL CORP. 제조)
전기량 적정 방법:
자동화 미세-물 함량 측정 장치 모델: AQ-7F (HIRANUMA SANGYO CO., LTD. 제조)
자동화 물 증발 장치 모델: LE-20S (HIRANUMA SANGYO CO., LTD. 제조)
가열 온도: 165 ±10℃
질소 기체 유동 속도: 약 150 ㎖/분.
참조예 5
아리피프라졸 무수물의 B 형 결정을 함유하는, 15 mg 의 정제의 제조
아리피프라졸 무수물의 B 형 결정 (4,500 g), 락토스 (17,100 g), 옥수수 전분 (3,000 g) 및 결정성 셀룰로스 (3,000 g) 를 유동 층 과립화 건조기 (NEW-MARUMERIZER 모델: NQ-500, FUJI PAUDAL CO., LTD. 제조) 에 충전시키고, 70℃ 에서의 주입 공기 온도, 10 내지 15 ㎥/분의 공기 유동 속도로 약 3 분 동안 유동시킴으로써 이러한 과립화 성분을 혼합시켰다. 또한, 동일한 조건 하에서 과립화 성분을 계속 유동시키면서 약 12,000 g 의, 히드록시프로필 셀룰로스의 5% 수용액을 분사시켜 습식 과립을 수득하였다. 습식 과립을 85℃ 의 온도에서의 주입 공기 하에 약 28 분 동안 건조시켰다. 이와 같이 수득된 건조 과립은 3.8% 의 물을 함유하였다 (참조예 4 에 따른 방법에 의해 측정). (수율: 96%). 850 ㎛ 의 체를 통과시킴으로써 건조 과립을 사이징하였다.
약 1 중량% 의 마그네슘 스테아레이트를 사이징된 과립에 첨가하고 혼합시킨 후, 과립을 정제 기계 (회전 단일 정제 압착기 12HUK: KIKUSUI SEISAKUSHO CO.,LTD. 제조) 에 공급하였고, 각각의 중량이 95 mg 인 정제를 수득하였다.
실시예 1
참조예 3 에서 수득된, 500.3 g 의 아리피프라졸 수화물을 샘플 제분기 (소형 분무기) 를 사용하여 제분시켰다. 주 축 회전 속도를 12,000 rpm 으로 설정하고, 공급 회전 속도를 17 rpm 으로 설정하고, 1.0 mm 가시무늬 스크린을 사용하였다. 3 분 내에 제분을 완료하고, 474.6 g (94.9%) 의 아리피프라졸 수화물 A 분말을 생성하였다.
이 방식으로 수득된 아리피프라졸 수화물 A (분말) 는 평균 입자 크기가 20-25 ㎛ 였다. 탈수가 70℃ 근처에서 시작되는 것이 관찰되었기 때문에 융점 (mp) 을 측정하지 못했다.
상기 수득된 아리피프라졸 수화물 A (분말) 는 도 2 에서 나타낸1H-NMR 스펙트럼과 실질적으로 동일한1H-NMR (DMSO-d6, TMS) 스펙트럼을 나타내었다. 구체적으로는, 이것은 하기에서 특징적인 피크를 가졌다:
상기 수득된 아리피프라졸 수화물 A (분말) 는 도 3 에서 나타낸 분말 X-선 회절 스펙트럼과 실질적으로 동일한 분말 X-선 회절 스펙트럼을 가졌다. 구체적으로는, 이것은 2θ= 12.6°, 15.4°, 17.3°, 18.0°, 18.6°, 22.5°및 24.8°에서 특징적인 피크를 가졌다. 이 패턴은 도 7 에서 나타낸, 미제분 아리피프라졸 수화물의 분말 X-선 스펙트럼과 상이하다.
상기 수득된 아리피프라졸 수화물 A (분말) 는 IR (KBr) 스펙트럼에 대하여 2951, 2822, 1692, 1577, 1447, 1378, 1187, 963 및 784 cm-1에서 적외선 흡수 띠를 가졌다.
도 1 에서 나타낸 바와 같이, 상기 수득된 아리피프라졸 수화물 A (분말) 는 열무게/시차 열 분석에서 71.3℃ 에서 약한 피크 및 60-120℃ 에서 넓은 흡열 피크 (1 개의 물 분자에 해당하는 중량 손실이 관찰됨) 를 가졌다 -- 미제분 아리피프라졸 수화물의 흡열 곡선과 명백하게 상이함 (도 6 참조).
실시예 2
실시예 1 에서 수득된, 450 g 의 아리피프라졸 수화물 A (분말) 를 고온 공기 건조기를 사용하여 100℃ 에서 24 시간 동안 건조시켜 427 g (수율 98.7%) 의 아리피프라졸 무수물 결정 B 를 생성하였다.
이러한 아리피프라졸 무수물 결정 B 는 139.7℃ 의 융점 (mp) 을 가졌다.
상기 수득된 아리피프라졸 무수물 결정 B 는 도 4 에서 나타낸1H-NMR 스펙트럼과 실질적으로 동일한1H-NMR 스펙트럼 (DMSO-d6, TMS) 을 가졌다. 구체적으로는, 이들은 하기에서 특징적인 피크를 가졌다:
상기 수득된 아리피프라졸 무수물 결정 B 는 도 5 에서 나타낸 분말 X-선 회절 스펙트럼과 실질적으로 동일한 분말 X-선 회절 스펙트럼을 가졌다. 구체적으로는, 이것은 2θ= 11.0°, 16.6°, 19.3°, 20.3°및 22.1°에서 특징적인 피크를 가졌다.
상기 수득된 아리피프라졸 무수물 결정 B 는 IR (KBr) 스펙트럼에 대하여 2945, 2812, 1678, 1627, 1448, 1377, 1173, 960 및 779 cm-1에서 두드러진 적외선 흡수 띠를 가졌다.
상기 수득된 아리피프라졸 무수물 결정 B 는 열무게/시차 열 분석에서 약 141.5℃ 근처의 흡열 피크를 나타내었다.
상기 수득된 아리피프라졸 무수물 결정 B 는 시차 주사 열량계에서 약 140.7℃ 근처의 흡열 피크를 나타내었다.
상기 수득된 아리피프라졸 무수물 결정 B 를 습도 100%, 온도 60℃ 에서 설정된 데시케이터에 24 시간 동안 방치시키는 경우에도, 이들은 0.4% 를 초과하는 흡습성을 나타내지 않았다 (하기 표 1 참조).
실시예 3
실시예 1 에서 수득된, 44.29 kg 의 아리피프라졸 수화물 A (분말) 를 100℃ 고온 공기 건조기에서 18 시간 동안 건조 가열시킨 후, 120℃ 에서 3 시간 동안 가열시켜 42.46 kg (수율 99.3%) 의 아리피프라졸 무수물 결정 B 를 생성하였다.
생성된 아리피프라졸 무수물 결정 B 의 물리화학적 특성은 실시예 2 에서 수득된 아리피프라졸 무수물 결정 B 의 물리화학적 특성과 동일하였다.
이 방식으로 수득된 아리피프라졸 무수물 결정 B 는, 습도 100%, 온도 60℃ 에서 설정된 데시케이터에 24 시간 동안 방치시킨 경우에도, 0.4% 를 초과하는 흡습성을 나타내지 않았다 (하기 표 1 참조).
실시예 4
실시예 1 에서 수득된, 40.67 kg 의 아리피프라졸 수화물 A (분말) 를 100℃ 고온 공기 건조기에서 18 시간 동안 건조 가열시킨 후, 120℃ 에서 3 시간 동안 가열시켜 38.95 kg (수율 99.6%) 의 아리피프라졸 무수물 결정 B 를 생성하였다.
생성된 아리피프라졸 무수물 결정 B 의 물리화학적 특성은 실시예 2 에서 수득된 아리피프라졸 무수물 결정 B 의 물리화학적 특성과 동일하였다.
이 방식으로 수득된 아리피프라졸 무수물 결정 B 는, 습도 100%, 온도 60℃ 에서 설정된 데시케이터에 24 시간 동안 방치시킨 경우에도, 0.4% 를 초과하는 흡습성을 나타내지 않았다 (하기 표 1 참조).
실시예 5-10 은 주사제 또는 경구 용액 제형에 유용하지만, 수화물 A 대신에 통상적인 무수물 또는 통상적인 수화물을 가열시킴으로써 만들어지기 때문에 고체 복용 제형에는 유용하지 않다.
실시예 5
참조예 1 에서 수득된 흡습성 아리피프라졸 무수물 결정을, 실시예 2 에서와 동일한 방법을 사용하여 100℃ 에서 50 시간 동안 가열하였다. 생성된 아리피프라졸 무수물 결정 B 의 물리화학적 특성은 실시예 2 에서 수득된 아리피프라졸 무수물 결정 B 의 물리화학적 특성과 동일하였다.
이 방식으로 수득된 아리피프라졸 무수물 결정 B 는, 습도 100%, 온도 60℃ 에서 설정된 데시케이터에 24 시간 동안 방치시킨 경우에도, 0.4% 를 초과하는 흡습성을 나타내지 않았다 (하기 표 1 참조).
실시예 6
참조예 1 에서 수득된 흡습성 아리피프라졸 무수물 결정을, 실시예 2 에서와 동일한 방법을 사용하여 120℃ 에서 3 시간 동안 가열하였다. 생성된 아리피프라졸 무수물 결정 B 의 물리화학적 특성은 실시예 2 에서 수득된 아리피프라졸 무수물 결정 B 의 물리화학적 특성과 동일하였다.
이 방식으로 수득된 아리피프라졸 무수물 결정 B 는, 습도 100%, 온도 60℃에서 설정된 데시케이터에 24 시간 동안 방치시킨 경우에도, 0.4% 를 초과하는 흡습성을 나타내지 않았다 (하기 표 1 참조).
실시예 7
참조예 2 에서 수득된 흡습성 아리피프라졸 무수물 결정을, 실시예 2 에서와 동일한 방법을 사용하여 100℃ 에서 50 시간 동안 가열하였다. 생성된 아리피프라졸 무수물 결정 B 의 물리화학적 특성은 실시예 2 에서 수득된 아리피프라졸 무수물 결정 B 의 물리화학적 특성과 동일하였다.
이 방식으로 수득된 아리피프라졸 무수물 결정 B 는, 습도 100%, 온도 60℃ 에서 설정된 데시케이터에 24 시간 동안 방치시킨 경우에도, 0.4% 를 초과하는 흡습성을 나타내지 않았다 (하기 표 1 참조).
실시예 8
참조예 2 에서 수득된 흡습성 아리피프라졸 무수물 결정을, 실시예 2 에서와 동일한 방법을 사용하여 120℃ 에서 3 시간 동안 가열하였다. 생성된 아리피프라졸 무수물 결정 B 의 물리화학적 특성은 실시예 2 에서 수득된 아리피프라졸 무수물 결정 B 의 물리화학적 특성과 동일하였다.
이 방식으로 수득된 아리피프라졸 무수물 결정 B 는, 습도 100%, 온도 60℃ 에서 설정된 데시케이터에 24 시간 동안 방치시킨 경우에도, 0.4% 를 초과하는 흡습성을 나타내지 않았다 (하기 표 1 참조).
실시예 9
참조예 3 에서 수득된 아리피프라졸 수화물 결정을, 실시예 2 에서와 동일한방법을 사용하여 100℃ 에서 50 시간 동안 가열하였다. 생성된 아리피프라졸 무수물 결정 B 의 물리화학적 특성은 실시예 2 에서 수득된 아리피프라졸 무수물 결정 B 의 물리화학적 특성과 동일하였다.
이 방식으로 수득된 아리피프라졸 무수물 결정 B 는, 습도 100%, 온도 60℃ 에서 설정된 데시케이터에 24 시간 동안 방치시킨 경우에도, 0.4% 를 초과하는 흡습성을 나타내지 않았다 (하기 표 1 참조).
실시예 10
참조예 3 에서 수득된 아리피프라졸 수화물 결정을, 실시예 2 에서와 동일한 방법을 사용하여 120℃ 에서 3 시간 동안 가열하였다. 생성된 아리피프라졸 무수물 결정 B 의 물리화학적 특성은 실시예 2 에서 수득된 아리피프라졸 무수물 결정 B 의 물리화학적 특성과 동일하였다.
이 방식으로 수득된 아리피프라졸 무수물 결정 B 는, 습도 100%, 온도 60℃ 에서 설정된 데시케이터에 24 시간 동안 방치시킨 경우에도, 0.4% 를 초과하는 흡습성을 나타내지 않았다 (하기 표 1 참조).
실시예 11(아리피프라졸 무수물의 C 형 결정의 제조)
참조예 2 에서 수득된, 100 밀리그램의 아리피프라졸 무수물의 I 형 결정을 약 145℃ (±3℃) 에서 가열하였다. 이 경우, 결정이 일단 용융된 후, 다시 결정화되는 현상이 관찰되었다. 그 후, 100 mg (수율: 100%) 의, 아리피프라졸 무수물의 C 형 결정을 수득하였다. 결정의 융점은 150℃ 였다. 결정은 무색 프리즘형이었다.
상기 수득된, 아리피프라졸 무수물의 C 형 결정은 도 8 에서 나타낸 열무게/시차 열 분석 (가열 속도: 5℃/분) 의 흡열 곡선과 실질적으로 동일한 흡열 곡선을 가졌다. 구체적으로는, 이것은 150.2℃ 근처의 흡열 곡선을 나타내었다.
이와 같이 수득된, 아리피프라졸 무수물의 C 형 결정은 도 9 에서 나타낸1H-NMR 스펙트럼 (DMSO-d6, TMS) 과 실질적으로 동일한1H-NMR 스펙트럼 (DMSO-d6, TMS) 을 나타내었다. 구체적으로는, 이것은 하기에서 특징적인 피크를 가졌다:
상기 수득된, 아리피프라졸 무수물의 C 형 결정은 도 10 에서 나타낸 분말 X-선 회절 스펙트럼과 실질적으로 동일한 분말 X-선 회절 스펙트럼을 가졌다. 구체적으로는, 이것은 2θ= 12.6°, 13.7°, 15.4°, 18.1°, 19.0°, 20.6°, 23.5°및 26.4°에서 특징적인 피크를 가졌다.
상기 수득된, 아리피프라졸 무수물의 C 형 결정은 도 11 에서 나타낸 IR (KBr) 스펙트럼과 실질적으로 동일한 IR 스펙트럼을 가졌다. 구체적으로는, 이것은 2939, 2804, 1680, 1375 및 780 cm-1에서 특징적인 적외선 흡수 띠를 가졌다.
상기 수득된, 아리피프라졸 무수물의 C 형 결정은 고체13C-NMR 스펙트럼을 나타내었고, 이것은 도 12 에서 나타낸 고체13C-NMR 스펙트럼과 실질적으로 동일하였다. 구체적으로는, 이것은 32.8 ppm, 60.8 ppm, 74.9 ppm, 104.9 ppm, 152.2 ppm, 159.9 ppm 및 175.2 ppm 에서 특징적인 피크를 가졌다.
열무게/시차 열 분석 (가열 속도: 5℃/분) 의 흡열 곡선 및 분말 X-선 회절 스펙트럼에 대한 상기 언급된 데이타에 따라, 아리피프라졸 무수물의 C 형 결정의 형성을 확인하였다.
상기 수득된, 아리피프라졸 무수물의 C 형 결정을, 조건을 습도 100%, 및 온도 60℃ 로 설정한 데시케이터에 24 시간 동안 방치시키는 경우, 결정은 0.4% 를 초과하는 흡습성을 나타내지 않았다 (하기 표 1 참조).
실시예 12(아리피프라졸 무수물의 D 형 결정의 제조)
참조예 2 에서 수득된, 아리피프라졸 무수물의 I 형 결정을 200 ㎖ 의 톨루엔에 첨가하고, 74℃ 에서 가열시킴으로써 용해시켰다. 완전하게 용해된 것을 확인한 후, 톨루엔 용액을 7℃ 로 냉각시키고, 침전된 결정을 여과에 의해 수집하였다. 결정을 그대로 공기 건조시켜 17.9 g (수율: 89.5%) 의, 아리피프라졸 무수물의 D 형 결정을 수득하였다.
상기 수득된, 아리피프라졸 무수물의 D 형 결정은 도 13 에서 나타낸 열무게/시차 열 분석 (가열 속도: 5℃/분) 의 흡열 곡선과 실질적으로 동일한 흡열곡선을 가졌다. 구체적으로는, 이것은 약 136.8℃ 및 약 141.6℃ 에서 흡열 곡선을 가졌다.
상기 수득된, 아리피프라졸 무수물의 D 형 결정은 도 14 에서 나타낸1H-NMR 스펙트럼 (DMSO-d6, TMS) 과 실질적으로 동일한1H-NMR 스펙트럼 (DMSO-d6, TMS) 을 나타내었다. 구체적으로는, 이들은 하기에서 특징적인 피크를 가졌다:
상기 수득된, 아리피프라졸 무수물의 D 형 결정은 도 15 에서 나타낸 분말 X-선 회절 스펙트럼과 실질적으로 동일한 분말 X-선 회절 스펙트럼을 가졌다. 구체적으로는, 이것은 2θ= 8.7°, 11.6°, 16.3°, 17.7°, 18.6°, 20.3°, 23.4°및 25.0°에서 특징적인 피크를 가졌다.
상기 수득된, 아리피프라졸 무수물의 D 형 결정은 도 16 에서 나타낸 IR (KBr) 스펙트럼과 실질적으로 동일한 IR 스펙트럼을 가졌다. 구체적으로는, 이것은 2946, 1681, 1375, 1273, 1175 및 862 cm-1에서 특징적인 적외선 흡수 띠를가졌다.
상기 수득된, 아리피프라졸 무수물의 D 형 결정은 고체13C-NMR 스펙트럼을 나타내었고, 이것은 도 17 에서 나타낸 고체13C-NMR 스펙트럼과 실질적으로 동일하였다. 구체적으로는, 이것은 32.1 ppm, 62.2 ppm, 66.6 ppm, 104.1 ppm, 152.4 ppm, 158.5 ppm 및 174.1 ppm 에서 특징적인 피크를 가졌다.
열무게/시차 열 분석 (가열 속도: 5℃/분) 의 흡열 곡선 및 분말 X-선 회절 스펙트럼에 대한 상기 언급된 데이타에 따라, 아리피프라졸 무수물의 D 형 결정의 형성을 확인하였다.
상기 수득된, 아리피프라졸 무수물 결정의 D 형 결정을, 조건을 습도 100%, 및 온도 60℃ 로 설정한 데시케이터에 24 시간 동안 방치시키는 경우, 결정은 0.4% 를 초과하는 흡습성을 나타내지 않았다 (하기 표 1 참조).
실시예 13(아리피프라졸 무수물의 D 형 결정의 제조)
참조예 2 에서 수득된, 1,200 그램의, 아리피프라졸 무수물의 I 형 결정을 가열하면서, 18 리터의 톨루엔에 용해시켰다. 이 톨루엔 용액을 40℃ 로 냉각시키고, 실시예 12 에서 수득된, 36 g 의, 아리피프라졸 무수물의 D 형 결정을 핵 결정으로서 첨가한 후, 용액을 10℃ 로 냉각시키고, 그대로 방치시켰다. 침전된 결정을 여과에 의해 수집하고, 60℃ 에서 18 시간 동안 건조시켜 1,073 g (수율: 86.8%) 의, 아리피프라졸 무수물의 D 형 결정을 수득하였다 (순도: 100%). 결정은 무색 판상이었다.
아리피프라졸 무수물의 D 형 결정은 도 13 에서 나타낸 열무게/시차 열 분석 (가열 속도: 5℃/분) 의 흡열 곡선과 실질적으로 동일한 흡열 곡선을 가졌다. 구체적으로는, 이것은 약 136.8℃ 및 약 141.6℃ 근처의 흡열 곡선을 가졌다.
상기 수득된, 아리피프라졸 무수물의 D 형 결정은 도 14 에서 나타낸1H-NMR 스펙트럼 (DMSO-d6, TMS) 과 실질적으로 동일한1H-NMR 스펙트럼 (DMSO-d6, TMS) 을 나타내었다. 구체적으로는, 이것은 하기에서 특징적인 피크를 가졌다:
상기 수득된, 아리피프라졸 무수물의 D 형 결정은 도 15 에서 나타낸 분말 X-선 회절 스펙트럼과 실질적으로 동일한 분말 X-선 회절 스펙트럼을 가졌다. 구체적으로는, 이것은 2θ= 8.7°, 11.6°, 16.3°, 17.7°, 18.6°, 20.3°, 23.4°및 25.0°에서 특징적인 피크를 가졌다.
상기 수득된, 아리피프라졸 무수물의 D 형 결정은 도 16 에서 나타낸 IR (KBr) 스펙트럼과 실질적으로 동일한 IR 스펙트럼을 가졌다. 구체적으로는, 이것은 2946, 1681, 1375, 1273, 1175 및 862 cm-1에서 특징적인 적외선 흡수 띠를 가졌다.
상기 수득된, 아리피프라졸 무수물의 D 형 결정은 고체13C-NMR 스펙트럼을 가졌고, 이것은 도 17 에서 나타낸 고체13C-NMR 스펙트럼과 실질적으로 동일하였다. 구체적으로는, 이것은 32.1 ppm, 62.2 ppm, 66.6 ppm, 104.1 ppm, 152.4 ppm, 158.5 ppm 및 174.1 ppm 에서 특징적인 피크를 가졌다.
열무게/시차 열 분석 (가열 속도: 5℃/분) 의 흡열 곡선 및 분말 X-선 회절 스펙트럼에 대한 상기 언급된 데이타에 따라, 아리피프라졸 무수물의 D 형 결정의 형성을 확인하였다.
상기 수득된, 아리피프라졸 무수물의 D 형 결정을, 조건을 습도 100%, 및 온도 60℃ 로 설정한 데시케이터에 24 시간 동안 방치시키는 경우, 결정은 0.4% 를 초과하는 흡습성을 나타내지 않았다 (하기 표 1 참조).
실시예 14(아리피프라졸 무수물의 E 형 결정의 제조)
참조예 2 에서 수득된, 40 그램의, 아리피프라졸 무수물의 I 형 결정을 80℃ 에서 가열하면서, 1000 ㎖ 의 아세토니트릴에 용해시켰다. 이 아세토니트릴 용액을 약 10 분 동안 약 70℃ 로 냉각시키고, 이 온도에서 약 30 분 동안 유지시켜 핵 결정을 침전시켰다. 다음으로, 상기 용액의 온도를 천천히 75℃ 로 올리고, 이 온도를 1 시간 동안 유지시킴으로써 결정을 키웠다. 이어서, 용액을 약 4 시간 동안 10℃ 로 냉각시키고, 침전된 결정을 여과에 의해 수집하였다. 이와같이 수득된 결정을 하룻밤 동안 공기 건조시켰고, 37.28 g (수율: 93.2%) 의, 아리피프라졸 무수물의 E 형 결정을 수득하였다 (순도: 100%). 이러한 결정의 융점은 145℃ 였고, 결정은 무색 침상이었다.
아리피프라졸 무수물의 E 형 결정은 도 18 에서 나타낸 열무게/시차 열 분석 (가열 속도: 5℃/분) 의 흡열 곡선과 실질적으로 동일한 흡열 곡선을 가졌다. 구체적으로는, 이것은 약 146.5℃ 에서 흡열 곡선을 가졌다.
상기 수득된, 아리피프라졸 무수물의 E 형 결정은 도 19 에서 나타낸1H-NMR 스펙트럼 (DMSO-d6, TMS) 과 실질적으로 동일한1H-NMR 스펙트럼 (DMSO-d6, TMS) 을 나타내었다. 구체적으로는, 이것은 하기에서 특징적인 피크를 가졌다:
상기 수득된, 아리피프라졸 무수물의 E 형 결정은 도 20 에서 나타낸 분말 X-선 회절 스펙트럼과 실질적으로 동일한 분말 X-선 회절 스펙트럼을 가졌다. 구체적으로는, 이것은 2θ= 8.0°, 13.7°, 14.6°, 17.6°, 22.5°및 24.0°에서특징적인 피크를 가졌다.
상기 수득된, 아리피프라졸 무수물의 E 형 결정은 도 21 에서 나타낸 IR (KBr) 스펙트럼과 실질적으로 동일한 IR 스펙트럼을 가졌다. 구체적으로는, 이것은 2943, 2817, 1686, 1377, 1202, 969 및 774 cm-1에서 특징적인 적외선 흡수 띠를 가졌다.
열무게/시차 열 분석 (가열 속도: 5℃/분) 의 흡열 곡선 및 분말 X-선 회절 스펙트럼에 대한 상기 언급된 데이타에 따라, 아리피프라졸 무수물의 E 형 결정의 형성을 확인하였다.
상기 수득된, 아리피프라졸 무수물의 E 형 결정을, 조건을 습도 100%, 및 온도 60℃ 로 설정한 데시케이터에 24 시간 동안 방치시키는 경우, 결정은 0.4% 를 초과하는 흡습성을 나타내지 않았다 (하기 표 1 참조).
실시예 15(아리피프라졸 무수물의 F 형 결정의 제조)
참조예 2 에서 수득된, 140 그램의, 아리피프라졸 무수물의 I 형 결정을 980 ㎖ 의 아세톤에 현탁시키고, 교반하면서 7.5 시간 동안 계속하여 환류시켰다. 다음으로, 현탁액을 고온 조건에서 여과시키고, 분리된 결정을 실온에서 16 시간 동안 공기 건조시켰고, 86.19 g (수율: 61.6%) 의, 아리피프라졸 무수물의 F 형 결정을 수득하였다 (순도: 100%). 결정은 무색 프리즘형이었다.
아리피프라졸 무수물의 F 형 결정은 도 22 에서 나타낸 열무게/시차 열 분석 (가열 속도: 5℃/분) 의 흡열 곡선과 실질적으로 동일한 흡열 곡선을 가졌다.구체적으로는, 이것은 약 137.5℃ 및 약 149.8℃ 에서 발열 피크를 가졌다.
상기 수득된, 아리피프라졸 무수물의 F 형 결정은 도 23 에서 나타낸1H-NMR 스펙트럼 (DMSO-d6, TMS) 과 실질적으로 동일한1H-NMR 스펙트럼 (DMSO-d6, TMS) 을 나타내었다. 구체적으로는, 이것은 하기에서 특징적인 피크를 가졌다: 1.55-
상기 수득된, 아리피프라졸 무수물의 F 형 결정은 도 24 에서 나타낸 분말 X-선 회절 스펙트럼과 실질적으로 동일한 분말 X-선 회절 스펙트럼을 가졌다. 구체적으로는, 이것은 2θ= 11.3°, 13.3°, 15.4°, 22.8°, 25.2°및 26.9°에서 특징적인 피크를 가졌다.
상기 수득된, 아리피프라졸 무수물의 F 형 결정은 도 25 에서 나타낸 IR (KBr) 스펙트럼과 실질적으로 동일한 IR 스펙트럼을 가졌다. 구체적으로는, 이것은 2940, 2815, 1679, 1383, 1273, 1177, 1035, 963 및 790 cm-1에서 특징적인 적외선 흡수 띠를 가졌다.
열무게/시차 열 분석 (가열 속도: 5℃/분) 의 흡열 곡선 및 분말 X-선 회절 스펙트럼에 대한 상기 언급된 데이타에 따라, 아리피프라졸 무수물의 F 형 결정의 형성을 확인하였다.
상기 수득된, 아리피프라졸 무수물의 F 형 결정을, 조건을 습도 100%, 및 온도 60℃ 로 설정한 데시케이터에 24 시간 동안 방치시키는 경우, 결정은 0.4% 를 초과하는 흡습성을 나타내지 않았다 (하기 표 1 참조).
실시예 16
a) 참조예 2 에서 수득된, 아리피프라졸 무수물의 I 형 결정 (10 g) 을 스테인레스 스틸 둥근 트레이 (직경: 80 mm) 에 충전시키고, 약 170℃ 로 가열시켜 완전하게 용융시켰다. 이 용융 액체가 냉각될 때, 담갈색의 투명한 고체가 형성되고, 고체를 스테일레스 스틸 둥근 트레이로부터 박리시키고, 9.8 g (수율: 98%) 의, 유리질 상태의 아리피프라졸 무수물을 수득하였다. 수득된, 유리질 상태의 생성물은 분말 X-선 측정에서 유효한 피크가 관찰되지 않는 것을 특징으로 한다 (도 31 참조).
도 30 에서 나타낸 바와 같이, 열무게/시차 열 분석 (가열 속도: 5℃/분) 에 따르면, 아리피프라졸 무수물의 B 형 결정의 발열 피크가 86.5℃ 근처에서 관찰되었다. 반면에, 용융에 기인한, 아리피프라졸 무수물의 B 형 결정의 흡열 피크가 140.1℃ 근처에서 관찰되었다.
b) 실시예 16-a) 에서 수득된, 유리질 상태의 아리피프라졸 무수물을 밀봉 용기에 충전시키고 실온에서 약 6 개월 동안 방치시켰을 때, 담갈색으로부터 색을 바꿈으로써 백색의, 아리피프라졸 무수물의 G 형 결정을 수득하였다 (25 g, 수율: 100%). 융점: 138 내지 139℃.
아리피프라졸 무수물의 G 형 결정은 도 26 에서 나타낸 열무게/시차 열 분석 (가열 속도: 5℃/분) 흡열 곡선과 실질적으로 동일한 흡열 곡선을 가졌고, 더욱 특히, 이것은 141.0℃ 근처의 흡열 피크 및 122.7℃ 근처의 발열 피크를 가졌다.
상기와 같이 수득된, 아리피프라졸 무수물의 G 형 결정은 도 27 에서 나타낸1H-NMR 스펙트럼 (DMSO-d6, TMS) 과 실질적으로 동일한1H-NMR 스펙트럼을 나타내었다. 구체적으로는, 이것은 하기에서 특징적인 피크를 가졌다:
상기와 같이 수득된, 아리피프라졸 무수물의 G 형 결정은 도 28 에서 나타낸 분말 X-선 회절 스펙트럼과 실질적으로 동일한 분말 X-선 회절 스펙트럼을 가졌다. 구체적으로는, 이것은 2θ= 10.1°, 12.8°, 15.2°, 17.0°, 17.5°, 19.1°, 20.1°, 21.2°, 22.4°, 23.3°, 24.5°및 25.8°에서 특징적인 피크를 가졌다.
상기 수득된, 아리피프라졸 무수물의 G 형 결정은 도 29 에서 나타낸 IR (KBr) 스펙트럼과 실질적으로 동일한 IR 스펙트럼을 가졌다. 구체적으로는, 이것은 2942, 2813, 1670, 1625, 1377, 1195, 962 및 787 cm-1에서 뚜렷한 적외선 흡수 띠를 가졌다.
실시예 17
a) 부가적인 건조를 위한, 아리피프라졸 무수물의 B 형 결정을 함유하는 30mg 정제의 과립의 제조
아리피프라졸 무수물의 B 형 결정 (1,500 g), 락토스 (5,700 g), 옥수수 전분 (1,000 g) 및 결정성 셀룰로스 (1,000 g) 를 유동 층 과립화 건조기 (유동 코팅기 모델 FLO-5M; FROINT SANGYO KABUSHIKI KAISHA 제조) 에 충전시키고, 60℃ 에서의 주입 공기 온도, 3 내지 4 ㎥/분의 공기 유동 속도로 약 3 분 동안 유동시킴으로써 이러한 과립화 성분을 혼합시켰다. 또한, 동일한 조건 하에서 과립화 성분을 계속 유동시키면서 약 4,000 g 의, 히드록시프로필 셀룰로스의 5% 수용액을 분사시켜 습식 과립을 수득하였다. 습식 과립을 85℃ 에서의 주입 공기 온도 하에 약 20 분 동안 건조시켰다. 수득된 건조 과립은 3.8% 의 물을 함유하였다 (참조예 4 에 따른 방법에 의해 측정).
b) 실시예 17-a) 에서 수득된 건조 과립 (4 kg) 을 제분기 (FIORE F-0: TOKUJU CORPORATION 제조) 를 사용하여 사이징하였다.
사이징된 과립 (3 kg) 을 유동 층 과립화 건조기 (유동 코팅기 모델 FLO-5M; FREUND INDUSTRIAL CO., LTD. 제조) 에 충전시키고, 85℃ 에서의 주입 공기 온도, 및 2 ㎥/분의 공기 유동 속도 하에서 2 시간 동안 이러한 과립화 성분을 건조시켰다. 수득된 건조 과립은 3.6% 의 물을 함유하였다 (참조예 4 에 따른 방법에 의해 측정).
약 1 중량% 의 마그네슘 스테아레이트를 사이징된 과립에 첨가하고 혼합시킨 후, 과립을 정제화 기계 (회전 단일 정제 압착기, 모델 VIGRO: KIKUSUI SEISAKUSHO CO., LTD. 제조) 에 공급하였고, 각각의 중량이 190 mg 인 정제를 수득하였다.
c) 실시예 17-a) 에서 수득된 건조 과립 (3 kg) 을 진공 건조기 (진공 과립화 건조기 모델; VG-50: KIKUSUI SEISAKUSHO CO., LTD. 제조) 에 충전시키고, 70 ℃ 의 외피 온도에서, 진공도가 5 토르인 감압 조건 하에서 1 시간 동안 건조시켰다. 이와 같이 수득된 건조 과립은 3.1% 의 물을 함유하였다 (참조예 4 에 따른 방법에 의해 측정). 850 ㎛ 의 체를 통과시킴으로써 건조 과립을 사이징하였다.
약 1 중량% 의 마그네슘 스테아레이트를 사이징된 과립에 첨가하고 혼합시킨 후, 과립을 정제 기계 (회전 단일 정제 압착기, 모델 VIGRO: KIKUSUI SEISAKUSHO CO., LTD. 제조) 에 공급하였고, 각각의 중량이 190 mg 인 정제를 수득하였다.
실시예 18
a) 아리피프라졸 무수물의 B 형 결정을 함유하는 30 mg 정제의 제조
아리피프라졸 무수물 (B 형 결정) (4,500 g), 락토스 (17,100 g), 옥수수 전분 (3,000 g) 및 결정성 셀룰로스 (3,000 g) 를 유동 층 과립화 건조기 (NEW-MARUMERIZER 모델: NQ-500, FUJI PAUDAL CO., LTD. 제조) 에 충전시키고, 70℃ 에서의 주입 공기 온도, 10 - 15 ㎥/분의 공기 유동 속도로 약 3 분 동안 유동시킴으로써 이러한 과립화 성분을 혼합시켰다. 또한, 동일한 조건 하에서 과립화 성분을 계속 유동시키면서 약 12,000 g 의, 히드록시프로필 셀룰로스의 5% 수용액을 분사시켜 습식 과립을 수득하였다. 습식 과립을 85℃ 에서의 주입 공기 온도 하에 약 30 분 동안 건조시켰다. 수득된 건조 과립은 3.6% 의 물을 함유하였다 (참조예 4 에 따른 방법에 의해 측정). (수율: 96%). 제분기 (FIOLE F-0:TOKUJU CORPORATION 제조) 를 통과시킴으로써 건조 과립을 사이징하였다.
약 1 중량% 의 마그네슘 스테아레이트를 사이징된 과립에 첨가하고 혼합시킨 후, 과립을 정제 기계 (회전 단일 정제 압착기, 모델 VIGRO: KIKUSUI SEISAKUSHO CO., LTD. 제조) 에 공급하였고, 각각의 중량이 190 mg 인 정제를 수득하였다.
b) 실시예 18-a) 에서 수득된 정제 (5 kg) 를 팬 건조기 (AQUA 코팅기 AQC-48T, FREUND INDUSTRIAL CO., LTD. 제조) 에 충전시키고, 90℃ 에서의 주입 공기 온도, 2 ㎥/분의 공기 유동 속도로 6 시간 동안 건조시켰다. 수득된 건조 과립은 3.3% 의 물을 함유하였다 (참조예 4 에 따른 방법에 의해 측정).
c) 실시예 18-a) 에서 수득된 건조 정제 (3 kg) 를 진공 건조기 (진공 과립화 건조기, VG-50: KIKUSUI SEISAKUSHO CO., LTD. 제조) 에 충전시키고, 80 ℃ 의 외피 온도에서, 진공도가 5 토르인 감압 조건 하에서 4 시간 동안 건조시켰다. 수득된 건조 정제는 2.7% 의 물을 함유하였다 (참조예 4 에 따른 방법에 의해 측정).
실시예 19
a) 실시예 18-a) 의 것과 유사한 절차에 의해, 각각의 중량이 190 mg 인 정제 (참조예 2 에서 수득된, 아리피프라졸 무수물의 I 형 결정을 함유) 를 수득하였다.
b) 공기 주입 온도가 100℃ 이고, 1 시간 동안 건조시키는 것을 제외하고, 실시예 18-b) 의 것과 유사한 절차에 의해 정제를 건조시켰다.
c) 주입 공기 온도가 100℃ 이고, 3 시간 동안 건조시키는 것을 제외하고,실시예 18-b) 의 것과 유사한 절차에 의해 정제를 건조시켰다.
실시예 20
실시예 18-a) 의 것과 유사한 절차에 의해, 아리피프라졸 무수물의 C 형 결정을 함유하고, 각각의 중량이 190 mg 인 정제를 수득하였다.
실시예 21
실시예 18-a) 의 것과 유사한 절차에 의해, 아리피프라졸 무수물의 D 형 결정을 함유하고, 각각의 중량이 190 mg 인 정제를 수득하였다.
실시예 22
a) 참조예 3 에서 수득된, 아리피프라졸 수화물 결정 (156 g), 락토스 (570 g), 옥수수 전분 (100 g) 및 결정성 셀룰로스 (100 g) 를 유동 층 과립화 건조기 (NEW-MARUMERIZER, NQ-160: FUJI POWDAL CO., LTD. 제조) 에 충전시키고, 60℃ 에서의 주입 공기 온도, 1.0 내지 1.5 ㎥/분의 공기 유동 속도로 약 3 분 동안 유동시키고, 디스크를 400 rpm 의 회전 속도로 회전시킴으로써 이러한 과립화 성분을 혼합시켰다. 또한, 동일한 조건 하에서 과립화 성분을 계속 유동시키면서 약 500 g 의, 히드록시프로필 셀룰로스의 4% 수용액을 분사시켜 습식 과립을 수득하였다. 주입 공기 온도를 85℃ 로 상승시키고, 생성물의 온도가 46℃ 에 도달할 때까지 건조시켰다. 850 ㎛ 의 체를 통과시킴으로써 수득된 건조 과립을 사이징하였다. 건조 과립은 4.37% 의 물을 함유하였다 (참조예 4 에 따른 방법에 의해 측정).
b) 실시예 22-a) 에서 수득된 건조 과립 (200 g) 을 유동 층 건조기 (다중,MP-01: POWREX CORPORATION 제조) 에 충전시키고, 85℃ 의 주입 공기 온도, 0.5 ㎥/분의 공기 유동 속도에서 2 시간 동안 건조시켰다. 건조 과립은 3.50% 의 물을 함유하였다 (참조예 4 에 따른 방법에 의해 측정).
c) 실시예 22-a) 에서 수득된 건조 과립 (100 g) 을 진공 건조기 (진공 과립화 건조기 LCV-232: TABAI CO., LTD. 제조) 에 충전시키고, 80℃ 의 트레이 온도, 약 760 mmHg 의 진공도에서 2 시간 동안 건조시켰다. 건조 과립을 유사하게 6 시간 동안 추가로 건조시켰다. 건조 과립은 3.17% 의 물을 함유하였다 (생성물을 2 시간 동안 건조시켰다: 참조예 4 에 따른 방법에 의해 측정). 추가로 건조된 과립은 2.88% 의 물을 함유하였다 (생성물을 6 시간 동안 건조시켰다: 참조예 4 에 따른 방법에 의해 측정).
d) 약 1 중량% 의 마그네슘 스테아레이트를 실시예 22-b) 에서 수득된, 사이징된 과립에 첨가하고 혼합시킨 후, 혼합 과립을 정제 기계 (단일형 정제 기계 제 2B 호: KIKUSUI SEISAKUSHO CO., LTD. 제조) 에 공급하였고, 펀치 (punch) 로 정제화시키고, 각각의 중량이 191 mg 인 정제를 수득하였다.
e) 약 1 중량% 의 마그네슘 스테아레이트를 실시예 22-c) 에서 수득된, 사이징된 과립에 첨가하고 혼합시킨 후, 혼합 과립을 정제 기계 (단일형 정제 기계 제 2B 호: KIKUSUI SEISAKUSHO CO., LTD. 제조) 에 공급하였고, 펀치 (punch) 로 정제화시키고, 각각의 중량이 191 mg 인 정제를 수득하였다.
분해 시험
미리 수득된 약학적 고체 경구 제제의 각각의 정제를 25℃/60% RH 에서의 개방 하에 6 개월, 및 40℃/75% RH 에서의 개방 하에 1 주 동안 각각 유지시킨 후, 하기 방법에 의해 이들의 분해율을 측정하였다. 노출 후 60 분으로부터 수득된 분해율을 표 2 및 3 에 나타내었다. 40℃/75% RH 에서의 개방 하에 2 주 동안 유지된 정제를 사용하는, 60 분 후의 분해율을 표 4 및 5 에 나타내었다. 40℃/75% RH 에서의 개방 조건 하에 1 주 동안 유지된 정제를 사용하는, 60 분 후의 분해율을 표 6 에 나타내었다.
분해 시험 장치: USP
모델: NTR-6100 (TOYAMA SANGYO CO., LTD. 제조)
모델: DT-610 (JASCO CORPORATION 제조)
a) 15 mg 정제의 분해 시험 방법
1 개의 정제 (아리피프라졸 무수물 또는 수화물 각각의 15 mg 을 함유) 를, 시험 용액으로서 900 ㎖ 의 아세트산 완충 용액 (pH 5.0) 을 사용하고 (주: 1), USP (미국 약전) 의 방법에 따라 100 rpm 으로 패들을 회전시킴으로써 (주: 2) 시험하였다.
시험을 시작한 후, 10 분, 20 분, 30 분, 45 분 및 60 분으로부터 각각 수득된 시험 용액을 T10, T20, T30, T45 및 T60 으로서 명명하였다.
다른 한편으로는, 약 0.05 g 의, 아리피프라졸의 표준 샘플을 정확하게 무게를 재고, 에탄올 (95%) 에 용해시켜 정확히 50 ㎖ 의 에탄올 용액을 만들었다. 이십 (20) ㎖ 의 이 에탄올 용액을 정확하게 취하고, 0.01 몰/리터의 염산 반응물 용액을 첨가함으로써 정확히 1000 ㎖ 의 표준 용액을 제조하였다 (주: 3).
직경이 10 내지 20 ㎛ 인 미세공을 갖는 필터를 사용하여, 시험 용액 및 표준 용액을 각각 여과시킨 후, 각각의 여액을 유동 셀 (셀 길이: 10 mm) 이 장착된 분광 광도계에 도입시켜 249 nm 의 파장의 흡광도 및 325 nm 의 파장의 흡광도를 측정하고, 흡광도 사이의 차이를 측정하여 각각 At10, At20, At30, At45, At60 및 As 로서 명명하였다.
측정 후, T10, T20, T30 및 T45 의 시험 용액을 각각 시험 용기에 다시 놓았다. 또한, 다른 5 개의 시험 용액 샘플에도 유사한 절차를 수행하였다.
지시량의 아리피프라졸에 관한 분해율 (%) =
아리피프라졸의 표준 샘플의 양 (mg) ×At ×As ×9/5 ×20/C
(식 중, At: At10, At20, At30, At45 또는 At60
As: 표준 용액
C: 지시량의 아리피프라졸 (mg))
(주: 1) 물을 1.97 g 의 아세트산 (100) 및 9.15 g 의 아세트산나트륨ㆍ3수화물에 첨가하여 1000 ㎖ 용액 (0.1 몰/ℓ) 을 만들었다.
(주: 2) 패들 방법
(주: 3) 물을 100 ㎖ 의, 0.1 몰/ℓ염산에 첨가하여 (주: 4) 1000 ㎖ 의 용액을 만들었다.
(주: 4) 물을 0.9 ㎖ 의 염산에 첨가하여 1000 ㎖ 의 용액을 만들었다.
b) 30 mg 정제의 분해 시험 방법
각각이 약학적 고체 경구 제제인 1 개의 정제 (아리피프라졸 무수물 또는 수화물 각각의 30 mg 을 함유) 를, 시험 용액으로서 900 ㎖ 의 아세트산 완충 용액 (pH 4.5) 을 사용하고 (주: 5), USP (미국 약전) 의 방법에 따라 75 rpm 으로 패들을 회전시킴으로써 (주: 6) 시험을 수행하였다.
시험을 시작한 후, 10 분, 20 분, 30 분, 45 분 및 60 분으로부터 각각 수득된 시험 용액을 T10, T20, T30, T45 및 T60 으로서 명명하였다.
다른 한편으로는, 약 0.05 g 의, 아리피프라졸의 표준 샘플을 정확하게 무게를 재고, 에탄올 (95%) 에 용해시켜 정확히 50 ㎖ 의 에탄올 용액을 만들었다. 이십 (20) ㎖ 의 이 에탄올 용액을 정확하게 취하고, 0.01 몰/리터의 염산 반응물 용액을 첨가함으로써 정확히 1000 ㎖ 의 표준 용액을 제조하였다 (주: 7).
직경이 10 내지 20 ㎛ 인 미세공을 갖는 필터를 사용하여, 시험 용액 및 표준 용액을 각각 여과시킨 후, 각각의 여액을 유동 셀 (셀 길이: 10 mm) 이 장착된 분광 광도계에 도입시켜 249 nm 의 파장의 흡광도 및 325 nm 의 파장의 흡광도를 측정하고, 이러한 흡광도 사이의 차이를 각각 At10, At20, At30, At45, At60 및 As 로서 명명하였다.
측정 후, T10, T20, T30 및 T45 의 시험 용액을 각각 시험 용기에 다시 놓았다. 또한, 다른 5 개의 시험 용액 샘플에도 유사한 절차를 수행하였다.
지시량의 아리피프라졸에 관한 분해율 (%) =
아리피프라졸의 표준 샘플의 양 (mg) ×At ×As ×9/5 ×20/C
(식 중, At: At10, At20, At30, At45 또는 At60
As: 표준 용액
C: 지시량의 아리피프라졸 (mg))
(주: 5) 물을 1.91 g 의 아세트산 (100) 및 2.99 g 의 아세트산나트륨ㆍ3수화물에 첨가하여 1000 ㎖ 용액 (0.05 몰/ℓ) 을 만들었다.
(주: 6) 패들 방법
(주: 7) 물을 100 ㎖ 의, 0.1 몰/ℓ염산에 첨가하여 (주: 8) 1000 ㎖ 의 용액을 만들었다.
(주: 8) 물을 0.9 ㎖ 의 염산에 첨가하여 1000 ㎖ 의 용액을 만들었다.
(주: 표 5 에서의 분해 시험은 시험 용액으로서 900 ㎖ 의 아세트산 완충 용액 (pH 4.0) 을 사용하고, 패들을 50 rpm 으로 회전시키는 것을 제외하고, 상기 언급된 "b) 30 mg 정제의 분해 시험 방법" 에서의 절차와 유사하게 수행되었다).
표 2 에서 나타낸 데이타로부터 명백하게 볼 수 있듯이, 통상적인 아리피프라졸 무수물 결정을 함유하는 15 mg 정제와 비교하여 (참조예 4), 아리피프라졸 무수물의 B 형 결정을 함유하는 15 mg 정제 (참조예 5) 는, 이같은 정제가 25℃/60%RH 에서의 개방 하에 6 개월 동안 및 40℃/75% RH 에서의 개방 하에 1 주 동안 유지되더라도, pH 5.0 에서 60 분 후, 최대 약물 농도 (Cmax) 를 유지하기 위한 분해율을 가졌다.
표 3 에서 나타낸 데이타로부터 명백하게 볼 수 있듯이, 2 회 건조된, 아리피프라졸 무수물의 B 형 결정의 과립으로부터 제조된 30 mg 정제 (실시예 17-b) 및 17-c)), 및 아리피프라졸 무수물의 B 형 결정을 함유하는, 추가로 건조된 약학적 고체 경구 제제로부터 제조된 30 mg 정제 (실시예 18-b) 및 18-c)) 를 25℃/60% RH 에서의 개방 하에 6 개월 동안 및 40℃/75% RH 에서의 개방 하에 1 주 동안 유지시키더라도, pH 4.5 에서의 시험 60 분 후에 수득된, 이러한 정제의 분해율은 실질적으로 저하되지 않았다.
표 4 에서 나타낸 데이타로부터 명백하게 볼 수 있듯이, 통상적인 아리피프라졸 무수물 결정을 함유하는 30 mg 정제 (실시예 19-a), 19-b) 및 19-c)) 를 추가로 건조시키고, 40℃/75% RH 에서의 개방 하에 2 주 동안 유지시켰을 때, pH 4.5 에서의 시험 60 분 후에 수득된 정제의 분해율은 최대 약물 농도 (Cmax) 를 유지시키는 분해율이었다.
표 5 에서 나타낸 데이타로부터 명백하게 볼 수 있듯이, 아리피프라졸 무수물의 B 형 결정을 함유하는 30 mg 정제 (실시예 18-a)), 아리피프라졸 무수물의 C 형 결정을 함유하는 30 mg 정제 (실시예 20) 및 아리피프라졸 무수물의 D 형 결정을 함유하는 30 mg 정제 (실시예 21) 를 40℃/75% RH 에서의 개방 하에 2 주 동안 유지시켰을 때, pH 4.0 에서의 시험 60 분 후에 수득된 정제의 분해율은 실질적으로 저하되지 않았다.
표 6 에서 나타낸 데이타로부터 명백하게 볼 수 있듯이, 2 회 건조된, 통상적인 아리피프라졸 수화물의 과립으로부터 30 mg 정제 (실시예 22-d) 및 22-e)) 를 제조하고, 40℃/75% RH 에서의 개방 하에 1 주 동안 유지시켰을 때, pH 4.5 에서의 시험 60 분 후에 수득된 정제의 분해율은 최대 약물 농도 (Cmax) 를 유지시키는 분해율이었다.
샘플 제조 1
아리피프라졸 무수물 결정 B5 mg
전분 131 mg
마그네슘 스테아레이트4 mg
락토스 60 mg
----------------------------------------------------------
전체 200 mg
약학적 제형 분야에서 당업자에게 공지된 제형 방법에 의해 각각의 정제에 상기 성분을 함유하는 정제를 제조하였다.
샘플 제조 2
아리피프라졸 무수물의 C 형 결정5 mg
전분 131 mg
마그네슘 스테아레이트4 mg
락토스 60 mg
----------------------------------------------------------
전체 200 mg
보통의 방법에 따라, 1 개의 정제 당 상기 언급된 성분을 함유하는 정제 제제를 제조하였다.
샘플 제조 3
아리피프라졸 무수물의 D 형 결정5 mg
전분 131 mg
마그네슘 스테아레이트4 mg
락토스 60 mg
----------------------------------------------------------
전체 200 mg
보통의 방법에 따라, 1 개의 정제 당 상기 언급된 성분을 함유하는 정제 제제를 제조하였다.
샘플 제조 4
아리피프라졸 무수물의 E 형 결정5 mg
전분 131 mg
마그네슘 스테아레이트4 mg
락토스 60 mg
----------------------------------------------------------
전체 200 mg
보통의 방법에 따라, 1 개의 정제 당 상기 언급된 성분을 함유하는 정제 제제를 제조하였다.
샘플 제조 5
아리피프라졸 무수물의 F 형 결정5 mg
전분 131 mg
마그네슘 스테아레이트4 mg
락토스 60 mg
----------------------------------------------------------
전체 200 mg
보통의 방법에 따라, 1 개의 정제 당 상기 언급된 성분을 함유하는 정제 제제를 제조하였다.
샘플 제조 6
아리피프라졸 무수물의 G 형 결정5 mg
전분 131 mg
마그네슘 스테아레이트4 mg
락토스 60 mg
----------------------------------------------------------
전체 200 mg
보통의 방법에 따라, 1 개의 정제 당 상기 언급된 성분을 함유하는 정제 제제를 제조하였다.
제형예
하기 예는 통상적인 아리피프라졸의 수화물을 1 차로 제분시키거나 분쇄시킨 후, 이를 가열시켜 무수물 형태 (무수물 B) 를 형성시킴으로써 만들어지는 아리피프라졸 약물 물질을 사용하였다.
제형예 1
순간 용융 정제를 하기와 같이 제조하였다:
과립화:
마그네슘 스테아레이트를 제외한 성분을, 모두 첨가될 때까지 각각 기하학적 비율로 5 분 동안 상용 V-혼합기에서 혼합시켰다. 이어서 마그네슘 스테아레이트를 첨가하고 혼합물을 추가의 3 분 동안 혼합시켰다. 혼합된 제형을 관이 장착된 상용 컴팩터에서 30-35 kgF/㎠ 의 압력으로, 이것으로부터의 컴팩트가 리본의형태가 되도록 컴팩트화하였다. 30 그물코 (600 마이크론) 스크린으로 리본을 통과시켜 약 150 내지 400 마이크론의 안정한 과립을 형성하였다.
외과립화 성분:
내과립화물을 혼합기에 놓고, AvicelPH 200 및 크로스포비돈을 여기에 첨가하고 5 분 동안 혼합하였다. 이어서 마그네슘 스테아레이트를 첨가하고, 혼합물을 추가의 3 분 동안 혼합하여 최종 혼합물을 형성하였다. 이것으로부터 압착된 정제는 2.3 kP 의 파괴력 (3.5 SCU) 을 가졌고, 5 ㎖ 의 물에서 10 초 내에 분해되었다. 최종 혼합 제형은 우수한 유동을 입증하였고, 깨짐, 열림 및 부착과 같은 다른 문제가 없었다. 과립화를 위하여 AvicelPH 102 및 외과립화 성분을 위하여 AvicelPH 200 을 사용하는 것이 생성되는 정제의 품질을 향상시킨다는 것을 발견하였다.
제형예 2
2 개의 등급의 칼슘 실리케이트의 배합물을 함유하는 순간 용융 정제를 하기와 같이 제조하였다:
과립화:
마그네슘 스테아레이트를 제외한 성분을, 모두 첨가될 때까지 각각 기하학적 비율로 5 분 동안 상용 V-혼합기에서 혼합시켰다. 마그네슘 스테아레이트를 첨가하고 혼합물을 추가의 3 분 동안 혼합시켰다. 혼합된 제형을 제형예 1 의 절차에 따라 컴팩트화하고, 스크린하여 안정한 과립을 형성하였다.
외과립화 성분:
내과립화물을 혼합기에 놓고, AvicelPH 200 및 크로스포비돈을 여기에 첨가하고 5 분 동안 혼합하였다. 이어서 마그네슘 스테아레이트를 첨가하고, 혼합물을 추가의 3 분 동안 혼합하여 최종 혼합물을 형성하였다. 이것으로부터 압착된 정제는 2.0 kP 의 파괴력 (3.1 SCU) 을 가졌고, 5 ㎖ 의 물에서 10 초 내에 분해되었다.
제형예 3
항정신 분열증 약물인 아리피프라졸을 함유하는 순간 용융 정제를 하기와 같이 제조하였다:
과립화
마그네슘 스테아레이트를 제외한 성분을, 모두 첨가될 때까지 각각 기하학적 비율로 5 분 동안 상용 V-혼합기에서 혼합시켰다. 마그네슘 스테아레이트를 첨가하고 혼합물을 추가의 3 분 동안 혼합시켰다. 혼합된 제형을 제형예 1 의 절차에 따라 컴팩트화하고, 스크린하여 안정한 과립을 형성하였다.
외과립화 성분:
내과립화물을 혼합기에 놓고, AvicelPH 200 및 크로스포비돈을 여기에 첨가하고 5 분 동안 혼합하였다. 이어서 마그네슘 스테아레이트를 첨가하고, 혼합물을 추가의 3 분 동안 혼합하여 최종 혼합물을 형성하였다. 이것으로부터 압착된 정제는 2.0 kP 의 파괴력 (3.1 SCU) 을 가졌고, 5 ㎖ 의 물에서 10 초 내에 분해되었다.
제형예 4
아리피프라졸을 함유하는 순간 용융 정제를 하기와 같이 제조하였다:
과립화
마그네슘 스테아레이트를 제외한 성분을, 모두 첨가될 때까지 각각 기하학적 비율로 5 분 동안 상용 V-혼합기에서 혼합시켰다. 마그네슘 스테아레이트를 첨가하고 혼합물을 추가의 3 분 동안 혼합시켰다. 혼합된 제형을 제형예 1 의 절차에 따라 컴팩트화하고, 스크린하여 안정한 과립을 형성하였다.
외과립화 성분:
내과립화물을 혼합기에 놓고, AvicelPH 200 및 크로스포비돈을 여기에 첨가하고 5 분 동안 혼합하였다. 이어서 마그네슘 스테아레이트를 첨가하고, 혼합물을 추가의 3 분 동안 혼합하여 최종 혼합물을 형성하였다. 이것으로부터 압착된 정제는 2.3 kP 의 파괴력 (3.5 SCU) 을 가졌고, 5 ㎖ 의 물에서 10 초 내에 분해되었다.

Claims (157)

  1. 아리피프라졸의 수화물 A 에 있어서, 상기 수화물이 도 3 에서 나타낸 하기 분말 X-선 회절 스펙트럼과 실질적으로 동일한 분말 X-선 회절 스펙트럼을 가지는 수화물 A.
  2. 아리피프라졸의 수화물 A 에 있어서, 상기 수화물이 2θ= 12.6°, 15.4°, 17.3°, 18.0°, 18.6°, 22.5°및 24.8°에서 분말 X-선 회절의 특징적인 피크를 가지는 수화물 A.
  3. 아리피프라졸의 수화물 A 에 있어서, 상기 수화물이 IR (KBr) 스펙트럼에 대하여 2951, 2822, 1692, 1577, 1447, 1378, 1187, 963 및 784 ㎝-1에서 특정 적외선 흡수 띠를 가지는 수화물 A.
  4. 아리피프라졸의 수화물 A 에 있어서, 상기 수화물이 도 1 에서 나타낸 하기 열무게/시차 열 분석 (가열 속도 5℃/분) 흡열 곡선과 실질적으로 동일한 흡열 곡선을 가지는 수화물 A.
  5. 아리피프라졸의 수화물 A 에 있어서, 상기 수화물이 50 ㎛ 이하의 평균 입자크기를 가지는 수화물 A.
  6. 아리피프라졸의 수화물 A 에 있어서, 상기 수화물이 36 내지 14 ㎛ 범위의 평균 입자 크기를 가지는 수화물 A.
  7. 아리피프라졸의 수화물 A 에 있어서, 상기 수화물이 하기를 가지는 수화물 A:
    도 3 에서 나타낸 하기 분말 X-선 회절 스펙트럼과 실질적으로 동일한 분말 X-선 회절 스펙트럼;
    IR (KBr) 스펙트럼에 대하여 2951, 2822, 1692, 1577, 1447, 1378, 1187, 963 및 784 ㎝-1에서 특정 적외선 흡수 띠;
    도 1 에서 나타낸 하기 열무게/시차 열 분석 (가열 속도 5℃/분) 흡열 곡선과 실질적으로 동일한 흡열 곡선; 및
    50 ㎛ 이하의 평균 입자 크기.
  8. 수화물 A 의 제조 방법에 있어서, 상기 방법이 통상적인 수화물을 50 ㎛ 이하의 평균 입자 크기로 제분시키는 것을 포함하는 방법.
  9. 제 8 항에 있어서, 상기 제분을 주축에 대하여 5000-15000 rpm 의 회전 속도, 10-30 rpm 의 공급 회전 및 1-5 mm 의 스크린 구멍 크기를 사용하는 분무기 (atomizer) 에 의해 수행하는 방법.
  10. 제 8 항에 있어서, 통상적인 수화물을 50 ㎛ 이하의 평균 입자 크기로 제분시키는 것을 포함하는 방법에 의해 만들어진 수화물 A.
  11. 제 8 항에 있어서, 통상적인 수화물을 50 ㎛ 이하의 평균 입자 크기로 제분시키는 것을 포함하는 방법에 있어서, 상기 제분을 주축에 대하여 5000-15000 rpm 의 회전 속도, 10-30 rpm 의 공급 회전 및 1-5 mm 의 스크린 구멍 크기를 사용하는 분무기에 의해 수행하는 방법에 의해 만들어진 수화물 A.
  12. 저흡습성의 아리피프라졸 약물 물질에 있어서, 60℃ 의 온도 및 100% 의 습도 수준에서 유지되는 데시케이터에서 24 시간 동안 상기 약물 물질을 방치한 후, 상기 저흡습성이 0.40% 이하의 수분 함량인 아리피프라졸 약물 물질.
  13. 저흡습성의 아리피프라졸 무수물 결정 B 에 있어서, 60℃ 의 온도 및 100% 의 습도 수준에서 유지되는 데시케이터에서 24 시간 동안 상기 약물 물질을 방치한 후, 상기 저흡습성이 0.40% 이하의 수분 함량인 아리피프라졸 무수물 결정 B.
  14. 저흡습성의 아리피프라졸 약물 물질에 있어서, 60℃ 의 온도 및 100% 의 습도 수준에서 유지되는 데시케이터에서 24 시간 동안 상기 약물 물질을 방치한 후, 상기 저흡습성이 0.10% 이하의 수분 함량인 아리피프라졸 약물 물질.
  15. 저흡습성의 아리피프라졸 무수물 결정 B 에 있어서, 60℃ 의 온도 및 100% 의 습도 수준에서 유지되는 데시케이터에서 24 시간 동안 상기 약물 물질을 방치한 후, 상기 저흡습성이 0.10% 이하의 수분 함량인 아리피프라졸 무수물 결정 B.
  16. 도 5 에서 나타낸 하기 분말 X-선 회절 스펙트럼과 실질적으로 동일한 분말 X-선 회절 스펙트럼을 가지는 아리피프라졸 무수물 결정 B.
  17. 2θ= 11.0°, 16.6°, 19.3°, 20.3°및 22.1°에서 특징적인 피크를 가지는 분말 X-선 회절 스펙트럼을 가지는 아리피프라졸 무수물 결정 B.
  18. IR (KBr) 스펙트럼에 대하여 2945, 2812, 1678, 1627, 1448, 1377, 1173, 960 및 779 ㎝-1에서 특정 적외선 흡수 띠를 가지는 아리피프라졸 무수물 결정 B.
  19. 열무게/시차 열 분석 (가열 속도 5℃/분) 에서 약 141.5℃ 근처의 흡열 피크를 나타내는 아리피프라졸 무수물 결정 B.
  20. 시차 주사 열량계 (가열 속도 5℃/분) 에서 약 140.7℃ 근처의 흡열 피크를 나타내는 아리피프라졸 무수물 결정 B.
  21. 아리피프라졸 무수물 결정 B 에 있어서, 상기 결정이 4 년 이상의 초과 기간 동안에도 60% 의 상대 습도 (RH) 및 25℃ 의 온도 하에서 적당하게 저장된 경우, 아리피프라졸의 수화 형태로 실질적으로 전환되지 않을 아리피프라졸 무수물 결정 B.
  22. 아리피프라졸의 무수물 결정 B 에 있어서, 상기 결정이 50 ㎛ 이하의 평균 입자 크기를 가지는 아리피프라졸 무수물 결정 B.
  23. 아리피프라졸의 무수물 결정 B 에 있어서, 상기 결정이 30 ㎛ 이하의 평균 입자 크기를 가지는 아리피프라졸 무수물 결정 B.
  24. 제 16 항 및 제 18 항 내지 제 22 항에서 정의된, 모든 물리화학적 특성을 가지는 아리피프라졸 무수물 결정 B.
  25. 제 17 항 내지 제 22 항에서 정의된, 모든 물리화학적 특성을 가지는 아리피프라졸 무수물 결정 B.
  26. 제 13 항, 제 16 항, 제 18 항 내지 제 20 항 및 제 22 항에서 정의된, 모든 물리화학적 특성을 가지는 아리피프라졸 무수물 결정 B.
  27. 제 15 항, 제 16 항, 제 18 항 내지 제 20 항 및 제 22 항에서 정의된, 모든 물리화학적 특성을 가지는 아리피프라졸 무수물 결정 B.
  28. 제 13 항, 제 17 항 내지 제 20 항 및 제 22 항에서 정의된, 모든 물리화학적 특성을 가지는 아리피프라졸 무수물 결정 B.
  29. 제 15 항, 제 17 항 내지 제 20 항 및 제 22 항에서 정의된, 모든 물리화학적 특성을 가지는 아리피프라졸 무수물 결정 B.
  30. 아리피프라졸 무수물 결정 B 의 제조 방법에 있어서, 상기 방법이 아리피프라졸 수화물 A 를 가열시키는 것을 포함하는 방법.
  31. 아리피프라졸 무수물 결정 B 의 제조 방법에 있어서, 상기 방법이 90-125℃ 에서 약 3-50 시간 동안 아리피프라졸 수화물 A 를 가열시키는 것을 포함하는 방법.
  32. 아리피프라졸 무수물 결정 B 의 제조 방법에 있어서, 상기 방법이 100℃ 에서 약 18 시간 동안 아리피프라졸 수화물 A 를 가열시키는 것을 포함하는 방법.
  33. 아리피프라졸 무수물 결정 B 의 제조 방법에 있어서, 상기 방법이 100℃ 에서 약 24 시간 동안 아리피프라졸 수화물 A 를 가열시키는 것을 포함하는 방법.
  34. 아리피프라졸 무수물 결정 B 의 제조 방법에 있어서, 상기 방법이 120℃ 에서 약 3 시간 동안 아리피프라졸 수화물 A 를 가열시키는 것을 포함하는 방법.
  35. 아리피프라졸 무수물 결정 B 의 제조 방법에 있어서, 상기 방법이 100℃ 에서 약 18 시간 동안, 이어서 추가로 120℃ 에서 약 3 시간 동안 아리피프라졸 수화물 A 를 가열시키는 것을 포함하는 방법.
  36. 제 24 항 내지 제 29 항 중 어느 한 항에 있어서, 100℃ 에서 약 18 시간 동안, 이어서 추가로 120℃ 에서 약 3 시간 동안 아리피프라졸 수화물 A 를 가열시키는 것을 포함하는 방법에 의해 만들어진, 아리피프라졸 무수물 결정 B.
  37. 제 24 항 내지 제 29 항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체와 제형화된, 아리피프라졸 무수물 결정 B.
  38. 제 24 항 내지 제 29 항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 약학적으로허용가능한 담체와 제형화되어 고체 경구 정제를 형성하는, 아리피프라졸 무수물 결정 B.
  39. 제 24 항 내지 제 29 항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체와 제형화되어 경구 순간 용융 정제를 형성하는, 아리피프라졸 무수물 결정 B.
  40. 제 26 항에서 정의된, 아리피프라졸 무수물 결정 B 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체를 함유하는 약학적 고체 경구 제제를 위한 방법에 있어서, 상기 방법이 제 7 항에서 정의된 아리피프라졸 수화물 A 를 가열시키는 것을 포함하는 방법.
  41. 제 26 항에서 정의된, 아리피프라졸 무수물 결정 B 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체를 함유하는 약학적 고체 경구 제제를 위한 방법에 있어서, 상기 방법이 90-125℃ 에서 약 3-50 시간 동안 제 7 항에서 정의된 아리피프라졸 수화물 A 를 가열시키는 것을 포함하는 방법.
  42. 제 27 항에서 정의된, 아리피프라졸 무수물 결정 B 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체를 함유하는 약학적 고체 경구 제제를 위한 방법에 있어서, 상기 방법이 제 7 항에서 정의된 아리피프라졸 수화물 A 를 가열시키는 것을 포함하는 방법.
  43. 제 27 항에서 정의된, 아리피프라졸 무수물 결정 B 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체를 함유하는 약학적 고체 경구 제제를 위한 방법에 있어서, 상기 방법이 90-125℃ 에서 약 3-50 시간 동안 제 7 항에서 정의된 아리피프라졸 수화물 A 를 가열시키는 것을 포함하는 방법.
  44. 제 28 항에서 정의된, 아리피프라졸 무수물 결정 B 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체를 함유하는 약학적 고체 경구 제제를 위한 방법에 있어서, 상기 방법이 제 7 항에서 정의된 아리피프라졸 수화물 A 를 가열시키는 것을 포함하는 방법.
  45. 제 28 항에서 정의된, 아리피프라졸 무수물 결정 B 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체를 함유하는 약학적 고체 경구 제제를 위한 방법에 있어서, 상기 방법이 90-125℃ 에서 약 3-50 시간 동안 제 7 항에서 정의된 아리피프라졸 수화물 A 를 가열시키는 것을 포함하는 방법.
  46. 제 29 항에서 정의된, 아리피프라졸 무수물 결정 B 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체를 함유하는 약학적 고체 경구 제제를 위한 방법에 있어서, 상기 방법이 제 7 항에서 정의된 아리피프라졸 수화물 A 를 가열시키는 것을 포함하는 방법.
  47. 제 29 항에서 정의된, 아리피프라졸 무수물 결정 B 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체를 함유하는 약학적 고체 경구 제제를 위한 방법에 있어서, 상기 방법이 90-125℃ 에서 약 3-50 시간 동안 제 7 항에서 정의된 아리피프라졸 수화물 A 를 가열시키는 것을 포함하는 방법.
  48. 아리피프라졸 무수물 결정 B 에 있어서, 상기 결정이 1 년 이상의 초과 기간 동안에도 60% 의 상대 습도 (RH) 및 25℃ 의 온도 하에서 적당하게 저장된 경우, 아리피프라졸의 수화 형태로 실질적으로 전환되지 않을 아리피프라졸 무수물 결정 B.
  49. 아리피프라졸 무수물 결정 B 에 있어서, 상기 결정이 0.5 년 이상의 초과 기간 동안에도 75% 의 상대 습도 (RH) 및 40℃ 의 온도 하에서 적당하게 저장된 경우, 아리피프라졸의 수화 형태로 실질적으로 전환되지 않을 아리피프라졸 무수물 결정 B.
  50. 제 16 항, 제 18 항 내지 제 20 항, 제 22 항 및 제 48 항에서 정의된, 모든 물리화학적 특성을 가지는 아리피프라졸 무수물 결정 B.
  51. 제 17 항 내지 제 20 항, 제 22 항 및 제 48 항에서 정의된, 모든 물리화학적 특성을 가지는 아리피프라졸 무수물 결정 B.
  52. 제 16 항, 제 18 항 내지 제 20 항, 제 22 항 및 제 49 항에서 정의된, 모든 물리화학적 특성을 가지는 아리피프라졸 무수물 결정 B.
  53. 제 17 항 내지 제 20 항, 제 22 항 및 제 49 항에서 정의된, 모든 물리화학적 특성을 가지는 아리피프라졸 무수물 결정 B.
  54. 제 50 항 내지 제 53 항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체와 제형화된 아리피프라졸 무수물 결정 B.
  55. 제 50 항 내지 제 53 항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체와 제형화되어 고체 경구 정제를 형성하는 아리피프라졸 무수물 결정 B.
  56. 제 50 항 내지 제 53 항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체와 제형화되어 경구 순간 용융 정제를 형성하는 아리피프라졸 무수물 결정 B.
  57. 중추계 장애의 치료를 위한 아리피프라졸 무수물 결정 B 의 용도.
  58. 정신 분열증의 치료를 위한 아리피프라졸 무수물 결정 B 의 용도.
  59. 양극성 장애의 치료를 위한 아리피프라졸 무수물 결정 B 의 용도.
  60. 인지 장애가 있는 난치성 (내약물성, 만성) 정신 분열증 또는 인지 장애가 없는 난치성 (내약물성, 만성) 정신 분열증의 치료를 위한 아리피프라졸 무수물 결정 B 의 용도.
  61. 자폐증, 다운증후군 또는 주의력 결핍 과잉행동 장애 (ADHD) 의 치료를 위한 아리피프라졸 무수물 결정 B 의 용도.
  62. 알츠하이머 병, 파킨슨 병 및 다른 신경퇴행성 질환의 치료를 위한 아리피프라졸 무수물 결정 B 의 용도.
  63. 공황, 강박 장애 (OCD), 수면 장애, 성기능 장애, 알콜 및 약물 의존, 구토, 멀미, 비만, 미파티클 (miparticlee) 두통 또는 인지 장애의 치료를 위한 아리피프라졸 무수물 결정 B 의 용도.
  64. 불안증, 우울증 또는 조울증의 치료를 위한 아리피프라졸 무수물 결정 B 의 용도.
  65. 정신 분열증 및 정신 분열증과 연관된 증상의 치료 또는 예방용 약을 제조하기 위한, 아리피프라졸 무수물 결정 B 의 용도.
  66. 정신 분열증 또는 정신 분열증과 연관된 증상 치료용 약물에 있어서, 아리피프라졸 무수물 결정 B 를 정신 분열증 또는 이의 증상을 치료하기 위한 유효량으로, 약학적으로 허용가능한 희석제와의 부가혼합물로 함유하는 약물.
  67. 제 66 항에 있어서, 약물이 정신 분열증, 또는 이의 증상을 치료하기 위해 사용되어야 한다는 설명서가 있는 상용 포장에 포함된 약물.
  68. 과립의 제조 방법에 있어서, 제 26 항에서 정의된 아리피프라졸 무수물 결정 B 를 습식 과립화시키고, 수득된 과립을 70 내지 100℃ 에서 건조시키고 이를 사이징 (sizing) 시킨 후, 사이징된 과립을 70 내지 100℃ 에서 다시 건조시키는 것을 특징으로 하는 방법.
  69. 과립의 제조 방법에 있어서, 제 27 항에서 정의된 아리피프라졸 무수물 결정 B 를 습식 과립화시키고, 수득된 과립을 70 내지 100℃ 에서 건조시키고 이를 사이징시킨 후, 사이징된 과립을 70 내지 100℃ 에서 다시 건조시키는 것을 특징으로 하는 방법.
  70. 과립의 제조 방법에 있어서, 제 28 항에서 정의된 아리피프라졸 무수물 결정 B 를 습식 과립화시키고, 수득된 과립을 70 내지 100℃ 에서 건조시키고 이를 사이징시킨 후, 사이징된 과립을 70 내지 100℃ 에서 다시 건조시키는 것을 특징으로 하는 방법.
  71. 과립의 제조 방법에 있어서, 제 29 항에서 정의된 아리피프라졸 무수물 결정 B 를 습식 과립화시키고, 수득된 과립을 70 내지 100℃ 에서 건조시키고 이를 사이징시킨 후, 사이징된 과립을 70 내지 100℃ 에서 다시 건조시키는 것을 특징으로 하는 방법.
  72. 약학적 고체 경구 제제를 위한 방법에 있어서, 제 26 항에서 정의된 아리피프라졸 무수물 결정 B 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체를 함유하는 약학적 고체 경구 제제를 70 내지 100℃ 에서 건조시키는 것을 특징으로 하는 방법.
  73. 약학적 고체 경구 제제를 위한 방법에 있어서, 제 27 항에서 정의된 아리피프라졸 무수물 결정 B 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체를 함유하는 약학적 고체 경구 제제를 70 내지 100℃ 에서 건조시키는 것을 특징으로 하는 방법.
  74. 약학적 고체 경구 제제를 위한 방법에 있어서, 제 28 항에서 정의된 아리피프라졸 무수물 결정 B 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체를 함유하는 약학적 고체 경구 제제를 70 내지 100℃ 에서 건조시키는 것을 특징으로 하는 방법.
  75. 약학적 고체 경구 제제를 위한 방법에 있어서, 제 29 항에서 정의된 아리피프라졸 무수물 결정 B 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체를 함유하는 약학적 고체 경구 제제를 70 내지 100℃ 에서 건조시키는 것을 특징으로 하는 방법.
  76. 제 26 항에서 정의된 아리피프라졸 무수물 결정 B 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체를 함유하는 약학적 고체 경구 제제에 있어서, 상기 약학적 고체 경구 제제가, pH 4.5 에서 30 분 후 60% 이상, pH 4.5 에서 60 분 후 70% 이상, 및 pH 5.0 에서 60 분 후 55% 이상으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 분해율을 가지는 제제.
  77. 제 27 항에서 정의된 아리피프라졸 무수물 결정 B 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체를 함유하는 약학적 고체 경구 제제에 있어서, 상기 약학적 고체 경구 제제가, pH 4.5 에서 30 분 후 60% 이상, pH 4.5 에서 60 분 후 70% 이상, 및 pH 5.0 에서 60 분 후 55% 이상으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 분해율을 가지는 제제.
  78. 제 28 항에서 정의된 아리피프라졸 무수물 결정 B 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체를 함유하는 약학적 고체 경구 제제에 있어서, 상기 약학적 고체 경구 제제가, pH 4.5 에서 30 분 후 60% 이상, pH 4.5 에서 60 분 후 70% 이상, 및 pH 5.0 에서 60 분 후 55% 이상으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 분해율을 가지는 제제.
  79. 제 29 항에서 정의된 아리피프라졸 무수물 결정 B 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체를 함유하는 약학적 고체 경구 제제에 있어서, 상기 약학적 고체 경구 제제가, pH 4.5 에서 30 분 후 60% 이상, pH 4.5 에서 60 분 후 70% 이상, 및 pH 5.0 에서 60 분 후 55% 이상으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 분해율을 가지는 제제.
  80. 도 10 에서 나타낸 분말 X-선 회절 스펙트럼을 가지는 아리피프라졸 무수물 결정 C.
  81. 2θ= 12.6°, 13.7°, 15.4°, 18.1°, 19.0°, 20.6°, 23.5°및 26.4°에서 특징적인 피크를 가지는 분말 X-선 회절 스펙트럼을 가지는 아리피프라졸 무수물 결정 C.
  82. IR (KBr) 스펙트럼에 대하여 2939, 2804, 1680, 1375 및 780 ㎝-1에서 특정 적외선 흡수 띠를 가지는 아리피프라졸 무수물 결정 C.
  83. 열무게/시차 열 분석 (가열 속도 5℃/분) 에서 약 150.2℃ 근처의 흡열 피크를 나타내는 아리피프라졸 무수물 결정 C.
  84. 32.8 ppm, 60.8 ppm, 74.9 ppm, 104.9 ppm, 152.2 ppm 및 175.2 ppm 에서 특징적인 피크를 가지는 고체13C-NMR 스펙트럼을 가지는 아리피프라졸 무수물 결정 C.
  85. 제 80 항, 제 82 항 내지 제 84 항에서 정의된, 모든 물리화학적 특성을 가지는 아리피프라졸 무수물 결정 C.
  86. 제 81 항 내지 제 84 항에서 정의된, 모든 물리화학적 특성을 가지는 아리피프라졸 무수물 결정 C.
  87. 도 15 에서 나타낸 분말 X-선 회절 스펙트럼을 가지는 아리피프라졸 무수물 결정 D.
  88. 2θ= 8.7°, 11.6°, 16.3°, 17.7°, 18.6°, 20.3°, 23.4°및 25.0°에서 특징적인 피크를 가지는 분말 X-선 회절 스펙트럼을 가지는 아리피프라졸 무수물 결정 D.
  89. IR (KBr) 스펙트럼에 대하여 2946, 1681, 1375, 1273, 1175 및 862 cm-1에서 특정 적외선 흡수 띠를 가지는 아리피프라졸 무수물 결정 D.
  90. 열무게/시차 열 분석 (가열 속도: 5℃/분) 에서 약 136.8℃ 및 141.6℃ 근처의 흡열 피크를 나타내는 아리피프라졸 무수물 결정 D.
  91. 32.1 ppm, 62.2 ppm, 66.6 ppm, 104.1 ppm, 152.4 ppm, 158.4 ppm 및 174.1 ppm 에서 특징적인 피크를 가지는 고체13C-NMR 스펙트럼을 가지는 아리피프라졸 무수물 결정 D.
  92. 제 87 항, 제 89 항 내지 제 91 항에서 정의된, 모든 물리화학적 특성을 가지는 아리피프라졸 무수물 결정 D.
  93. 제 88 항 내지 제 91 항에서 정의된, 모든 물리화학적 특성을 가지는 아리피프라졸 무수물 결정 D.
  94. 도 20 에서 나타낸 분말 X-선 회절 스펙트럼을 가지는 아리피프라졸 무수물 결정 E.
  95. 2θ= 8.0°, 13.7°, 14.6°, 17.6°, 22.5°및 24.0°에서 특징적인 피크를 가지는 분말 X-선 회절 스펙트럼을 가지는 아리피프라졸 무수물 결정 E.
  96. IR (KBr) 스펙트럼에 대하여 2943, 2817, 1686, 1377, 1202, 969 및 774 cm-1에서 특정 적외선 흡수 띠를 가지는 아리피프라졸 무수물 결정 E.
  97. 열무게/시차 열 분석 (가열 속도: 5℃/분) 에서 약 146.5℃ 근처의 흡열 피크를 나타내는 아리피프라졸 무수물 결정 E.
  98. 제 94 항, 제 96 항 내지 제 97 항에서 정의된, 모든 물리화학적 특성을 가지는 아리피프라졸 무수물 결정 E.
  99. 제 95 항 내지 제 97 항에서 정의된, 모든 물리화학적 특성을 가지는 아리피프라졸 무수물 결정 E.
  100. 도 24 에서 나타낸 분말 X-선 회절 스펙트럼을 가지는 아리피프라졸 무수물 결정 F.
  101. 2θ= 11.3°, 13.3°, 15.4°, 22.8°, 25.2°및 26.9°에서 특징적인 피크를 가지는 분말 X-선 회절 스펙트럼을 가지는 아리피프라졸 무수물 결정 F.
  102. IR (KBr) 스펙트럼에 대하여 2940, 2815, 1679, 1383, 1273, 1177, 1035, 963 및 790 cm-1에서 특정 적외선 흡수 띠를 가지는 아리피프라졸 무수물 결정 F.
  103. 열무게/시차 열 분석 (가열 속도: 5℃/분) 에서 약 137.5℃ 및 149.8℃ 근처의 흡열 피크를 나타내는 아리피프라졸 무수물 결정 F.
  104. 제 100 항, 제 102 항 내지 제 103 항에서 정의된, 모든 물리화학적 특성을 가지는 아리피프라졸 무수물 결정 F.
  105. 제 101 항 내지 제 103 항에서 정의된, 모든 물리화학적 특성을 가지는 아리피프라졸 무수물 결정 F.
  106. 도 28 에서 나타낸 분말 X-선 회절 스펙트럼을 가지는 아리피프라졸 무수물결정 G.
  107. 2θ= 10.1°, 12.8°, 15.2°, 17.0°, 17.5°, 19.1°, 20.1°, 21.2°, 22.4°, 23.3°, 24.5°및 25.8°에서 특징적인 피크를 가지는 분말 X-선 회절 스펙트럼을 가지는 아리피프라졸 무수물 결정 G.
  108. IR (KBr) 스펙트럼에 대하여 2942, 2813, 1670, 1625, 1377, 1195, 962 및 787 cm-1에서 특정 적외선 흡수 띠를 가지는 아리피프라졸 무수물 결정 G.
  109. 열무게/시차 열 분석 (가열 속도: 5℃/분) 에서 약 141.0℃ 근처의 흡열 피크 및 122.7℃ 근처의 발열 피크를 나타내는 아리피프라졸 무수물 결정 G.
  110. 제 106 항, 제 108 항 내지 제 109 항에서 정의된, 모든 물리화학적 특성을 가지는 아리피프라졸 무수물 결정 G.
  111. 제 107 항 내지 제 109 항에서 정의된, 모든 물리화학적 특성을 가지는 아리피프라졸 무수물 결정 G.
  112. 제 85 항 또는 제 86 항에 따른 아리피프라졸 무수물 결정 C 의 제조 방법에있어서, 아리피프라졸 무수물 결정을 140℃ 초과 내지 150℃ 미만의 온도에서 가열시키는 것을 특징으로 하는 방법.
  113. 제 92 항 또는 제 93 항에 따른 아리피프라졸 무수물 결정 D 의 제조 방법에 있어서, 톨루엔으로부터 재결정화시키는 것을 특징으로 하는 방법.
  114. 제 98 항 또는 제 99 항에 따른 아리피프라졸 무수물 결정 E 의 제조 방법에 있어서, 아세토니트릴에서 아리피프라졸 무수물 결정을 가열 및 용해시킨 후, 이를 냉각시키는 것을 특징으로 하는 방법.
  115. 제 104 항 또는 제 105 항에 따른 아리피프라졸 무수물 결정 F 의 제조 방법에 있어서, 아세톤 내의 아리피프라졸 무수물의 현탁액을 가열시키는 것을 특징으로 하는 방법.
  116. 제 110 항 또는 제 111 항에 따른 아리피프라졸 무수물 결정 G 의 제조 방법에 있어서, 아리피프라졸 무수물 유리질 상태를 밀봉 용기에 실온에서 2 주 이상 동안 방치시키는 것을 특징으로 하는 방법.
  117. 제 85 항에 따른 아리피프라졸 무수물 결정 C, 제 92 항에 따른 아리피프라졸 무수물 결정 D, 제 98 항에 따른 아리피프라졸 무수물 결정 E, 제 104 항에 따른 아리피프라졸 무수물 결정 F 및 제 110 항에 따른 아리피프라졸 무수물 결정 G 로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 아리피프라졸 무수물 결정과 함께 약학적으로 허용가능한 담체를 함유하는 약학적 조성물.
  118. 제 86 항에 따른 아리피프라졸 무수물 결정 C, 제 93 항에 따른 아리피프라졸 무수물 결정 D, 제 99 항에 따른 아리피프라졸 무수물 결정 E, 제 105 항에 따른 아리피프라졸 무수물 결정 F 및 제 111 항에 따른 아리피프라졸 무수물 결정 G 로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 아리피프라졸 무수물 결정과 함께 약학적으로 허용가능한 담체를 함유하는 약학적 조성물.
  119. 과립의 제조 방법에 있어서, 제 85 항에서 정의된 아리피프라졸 무수물 결정 C 를 습식 과립화시키고, 수득된 과립을 70 내지 100℃ 에서 건조시키고, 이를 사이징한 후, 사이징된 과립을 70 내지 100℃ 에서 다시 건조시키는 것을 특징으로 하는 방법.
  120. 과립의 제조 방법에 있어서, 제 86 항에서 정의된 아리피프라졸 무수물 결정 C 를 습식 과립화시키고, 수득된 과립을 70 내지 100℃ 에서 건조시키고, 이를 사이징한 후, 사이징된 과립을 70 내지 100℃ 에서 다시 건조시키는 것을 특징으로 하는 방법.
  121. 과립의 제조 방법에 있어서, 제 92 항에서 정의된 아리피프라졸 무수물 결정 D 를 습식 과립화시키고, 수득된 과립을 70 내지 100℃ 에서 건조시키고, 이를 사이징한 후, 사이징된 과립을 70 내지 100℃ 에서 다시 건조시키는 것을 특징으로 하는 방법.
  122. 과립의 제조 방법에 있어서, 제 93 항에서 정의된 아리피프라졸 무수물 결정 D 를 습식 과립화시키고, 수득된 과립을 70 내지 100℃ 에서 건조시키고, 이를 사이징한 후, 사이징된 과립을 70 내지 100℃ 에서 다시 건조시키는 것을 특징으로 하는 방법.
  123. 과립의 제조 방법에 있어서, 제 98 항에서 정의된 아리피프라졸 무수물 결정 E 를 습식 과립화시키고, 수득된 과립을 70 내지 100℃ 에서 건조시키고, 이를 사이징한 후, 사이징된 과립을 70 내지 100℃ 에서 다시 건조시키는 것을 특징으로 하는 방법.
  124. 과립의 제조 방법에 있어서, 제 99 항에서 정의된 아리피프라졸 무수물 결정 E 를 습식 과립화시키고, 수득된 과립을 70 내지 100℃ 에서 건조시키고, 이를 사이징한 후, 사이징된 과립을 70 내지 100℃ 에서 다시 건조시키는 것을 특징으로 하는 방법.
  125. 과립의 제조 방법에 있어서, 제 104 항에서 정의된 아리피프라졸 무수물 결정 F 를 습식 과립화시키고, 수득된 과립을 70 내지 100℃ 에서 건조시키고, 이를 사이징한 후, 사이징된 과립을 70 내지 100℃ 에서 다시 건조시키는 것을 특징으로 하는 방법.
  126. 과립의 제조 방법에 있어서, 제 105 항에서 정의된 아리피프라졸 무수물 결정 F 를 습식 과립화시키고, 수득된 과립을 70 내지 100℃ 에서 건조시키고, 이를 사이징한 후, 사이징된 과립을 70 내지 100℃ 에서 다시 건조시키는 것을 특징으로 하는 방법.
  127. 과립의 제조 방법에 있어서, 제 110 항에서 정의된 아리피프라졸 무수물 결정 G 를 습식 과립화시키고, 수득된 과립을 70 내지 100℃ 에서 건조시키고, 이를 사이징한 후, 사이징된 과립을 70 내지 100℃ 에서 다시 건조시키는 것을 특징으로 하는 방법.
  128. 과립의 제조 방법에 있어서, 제 111 항에서 정의된 아리피프라졸 무수물 결정 G 를 습식 과립화시키고, 수득된 과립을 70 내지 100℃ 에서 건조시키고, 이를 사이징한 후, 사이징된 과립을 70 내지 100℃ 에서 다시 건조시키는 것을 특징으로 하는 방법.
  129. 약학적 고체 경구 제제를 위한 방법에 있어서, 제 85 항에서 정의된 아리피프라졸 무수물 결정 C 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체를 함유하는 약학적 고체 경구 제제를 70 내지 100℃ 에서 건조시키는 것을 특징으로 하는 방법.
  130. 약학적 고체 경구 제제를 위한 방법에 있어서, 제 86 항에서 정의된 아리피프라졸 무수물 결정 C 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체를 함유하는 약학적 고체 경구 제제를 70 내지 100℃ 에서 건조시키는 것을 특징으로 하는 방법.
  131. 약학적 고체 경구 제제를 위한 방법에 있어서, 제 92 항에서 정의된 아리피프라졸 무수물 결정 D 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체를 함유하는 약학적 고체 경구 제제를 70 내지 100℃ 에서 건조시키는 것을 특징으로 하는 방법.
  132. 약학적 고체 경구 제제를 위한 방법에 있어서, 제 93 항에서 정의된 아리피프라졸 무수물 결정 D 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체를 함유하는 약학적 고체 경구 제제를 70 내지 100℃ 에서 건조시키는 것을 특징으로 하는 방법.
  133. 약학적 고체 경구 제제를 위한 방법에 있어서, 제 98 항에서 정의된 아리피프라졸 무수물 결정 E 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체를 함유하는 약학적 고체 경구 제제를 70 내지 100℃ 에서 건조시키는 것을 특징으로 하는 방법.
  134. 약학적 고체 경구 제제를 위한 방법에 있어서, 제 99 항에서 정의된 아리피프라졸 무수물 결정 E 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체를 함유하는 약학적 고체 경구 제제를 70 내지 100℃ 에서 건조시키는 것을 특징으로 하는 방법.
  135. 약학적 고체 경구 제제를 위한 방법에 있어서, 제 104 항에서 정의된 아리피프라졸 무수물 결정 F 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체를 함유하는 약학적 고체 경구 제제를 70 내지 100℃ 에서 건조시키는 것을 특징으로 하는 방법.
  136. 약학적 고체 경구 제제를 위한 방법에 있어서, 제 105 항에서 정의된 아리피프라졸 무수물 결정 F 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체를 함유하는 약학적 고체 경구 제제를 70 내지 100℃ 에서 건조시키는 것을 특징으로 하는 방법.
  137. 약학적 고체 경구 제제를 위한 방법에 있어서, 제 110 항에서 정의된 아리피프라졸 무수물 결정 G 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체를 함유하는 약학적 고체 경구 제제를 70 내지 100℃ 에서 건조시키는 것을 특징으로 하는 방법.
  138. 약학적 고체 경구 제제를 위한 방법에 있어서, 제 111 항에서 정의된 아리피프라졸 무수물 결정 G 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체를 함유하는 약학적 고체 경구 제제를 70 내지 100℃ 에서 건조시키는 것을 특징으로 하는 방법.
  139. 과립의 제조 방법에 있어서, 통상적인 아리피프라졸 무수물 결정을 습식 과립화시키고, 수득된 과립을 70 내지 100℃ 에서 건조시키고, 이를 사이징한 후, 사이징된 과립을 70 내지 100℃ 에서 다시 건조시키는 것을 특징으로 하는 방법.
  140. 약학적 고체 경구 제제를 위한 방법에 있어서, 통상적인 아리피프라졸 무수물 결정 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체를 함유하는 약학적 고체 경구 제제를 70 내지 100℃ 에서 건조시키는 것을 특징으로 하는 방법.
  141. pH 4.5 에서 30 분 후 60% 이상, pH 4.5 에서 60 분 후 70% 이상, 및 pH 5.0 에서 60 분 후 55% 이상으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 분해율을 가지는 약학적 고체 경구 제제.
  142. 제 139 항의 방법에 의해 제조된 약학적 고체 경구 제제에 있어서, 상기 약학적 고체 경구 제제가 pH 4.5 에서 30 분 후 60% 이상, pH 4.5 에서 60 분 후 70% 이상, 및 pH 5.0 에서 60 분 후 55% 이상으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 분해율을 가지는 제제.
  143. 제 140 항의 방법에 의해 제조된 약학적 고체 경구 제제에 있어서, 상기 약학적 고체 경구 제제가 pH 4.5 에서 30 분 후 60% 이상, pH 4.5 에서 60 분 후 70% 이상, 및 pH 5.0 에서 60 분 후 55% 이상으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 분해율을 가지는 제제.
  144. 제 85 항에서 정의된 아리피프라졸 무수물 결정 C 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체를 함유하는 약학적 고체 경구 제제에 있어서, 상기 약학적 고체 경구 제제가 pH 4.5 에서 30 분 후 60% 이상, pH 4.5 에서 60 분 후 70% 이상, 및 pH 5.0 에서 60 분 후 55% 이상으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 분해율을 가지는 제제.
  145. 제 86 항에서 정의된 아리피프라졸 무수물 결정 C 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체를 함유하는 약학적 고체 경구 제제에 있어서, 상기 약학적 고체 경구 제제가 pH 4.5 에서 30 분 후 60% 이상, pH 4.5 에서 60 분 후 70% 이상, 및 pH 5.0 에서 60 분 후 55% 이상으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 분해율을 가지는 제제.
  146. 제 92 항에서 정의된 아리피프라졸 무수물 결정 D 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체를 함유하는 약학적 고체 경구 제제에 있어서, 상기 약학적 고체 경구 제제가 pH 4.5 에서 30 분 후 60% 이상, pH 4.5 에서 60 분 후 70% 이상, 및 pH 5.0 에서 60 분 후 55% 이상으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 분해율을 가지는 제제.
  147. 제 93 항에서 정의된 아리피프라졸 무수물 결정 D 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체를 함유하는 약학적 고체 경구 제제에 있어서, 상기 약학적 고체 경구 제제가 pH 4.5 에서 30 분 후 60% 이상, pH 4.5 에서 60 분 후 70% 이상, 및 pH 5.0 에서 60 분 후 55% 이상으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 분해율을 가지는 제제.
  148. 제 98 항에서 정의된 아리피프라졸 무수물 결정 E 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체를 함유하는 약학적 고체 경구 제제에 있어서, 상기 약학적 고체 경구 제제가 pH 4.5 에서 30 분 후 60% 이상, pH 4.5 에서 60 분 후 70% 이상, 및 pH 5.0 에서 60 분 후 55% 이상으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 분해율을 가지는 제제.
  149. 제 99 항에서 정의된 아리피프라졸 무수물 결정 E 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체를 함유하는 약학적 고체 경구 제제에 있어서, 상기 약학적 고체 경구 제제가 pH 4.5 에서 30 분 후 60% 이상, pH 4.5 에서 60 분 후 70% 이상, 및 pH 5.0 에서 60 분 후 55% 이상으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 분해율을 가지는 제제.
  150. 제 104 항에서 정의된 아리피프라졸 무수물 결정 F 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체를 함유하는 약학적 고체 경구 제제에 있어서, 상기 약학적 고체 경구 제제가 pH 4.5 에서 30 분 후 60% 이상, pH 4.5 에서 60 분 후 70% 이상, 및 pH 5.0 에서 60 분 후 55% 이상으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 분해율을 가지는 제제.
  151. 제 105 항에서 정의된 아리피프라졸 무수물 결정 F 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체를 함유하는 약학적 고체 경구 제제에 있어서, 상기 약학적 고체 경구 제제가 pH 4.5 에서 30 분 후 60% 이상, pH 4.5 에서 60 분 후 70% 이상, 및 pH 5.0 에서 60 분 후 55% 이상으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 분해율을 가지는 제제.
  152. 제 110 항에서 정의된 아리피프라졸 무수물 결정 G 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체를 함유하는 약학적 고체 경구 제제에 있어서, 상기 약학적 고체 경구 제제가 pH 4.5 에서 30 분 후 60% 이상, pH 4.5 에서 60 분 후 70% 이상, 및 pH 5.0 에서 60 분 후 55% 이상으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 분해율을 가지는 제제.
  153. 제 111 항에서 정의된 아리피프라졸 무수물 결정 G 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체를 함유하는 약학적 고체 경구 제제에 있어서, 상기 약학적 고체 경구 제제가 pH 4.5 에서 30 분 후 60% 이상, pH 4.5 에서 60 분 후 70% 이상, 및 pH 5.0 에서 60 분 후 55% 이상으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 분해율을 가지는 제제.
  154. 과립의 제조 방법에 있어서, 통상적인 아리피프라졸 수화물 결정을 습식 과립화시키고, 수득된 과립을 70 내지 100℃ 에서 건조시키고, 이를 사이징한 후, 사이징된 과립을 70 내지 100℃ 에서 다시 건조시키는 것을 특징으로 하는 방법.
  155. 약학적 고체 경구 제제를 위한 방법에 있어서, 통상적인 아리피프라졸 수화물 결정 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체를 함유하는 약학적 고체 경구 제제를 70 내지 100℃ 에서 건조시키는 것을 특징으로 하는 방법.
  156. 제 154 항의 방법에 의해 제조된 약학적 고체 경구 제제에 있어서, 상기 약학적 고체 경구 제제가 pH 4.5 에서 30 분 후 60% 이상, pH 4.5 에서 60 분 후 70% 이상, 및 pH 5.0 에서 60 분 후 55% 이상으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 분해율을 가지는 제제.
  157. 제 155 항의 방법에 의해 제조된 약학적 고체 경구 제제에 있어서, 상기 약학적 고체 경구 제제가 pH 4.5 에서 30 분 후 60% 이상, pH 4.5 에서 60 분 후 70% 이상, 및 pH 5.0 에서 60 분 후 55% 이상으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 분해율을 가지는 제제.
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100931784B1 (ko) * 2003-10-23 2009-12-14 오츠카 세이야쿠 가부시키가이샤 방출조절성 멸균 아리피프라졸 주사제, 그 제조방법
KR20200064173A (ko) * 2012-04-23 2020-06-05 오쓰까 세이야꾸 가부시키가이샤 주사용 제제
KR102128883B1 (ko) * 2019-10-02 2020-07-01 (주)삼화바이오팜 고순도 아리피프라졸의 신규 결정형 및 이의 제조방법

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS54130587A (en) 1978-03-30 1979-10-09 Otsuka Pharmaceut Co Ltd Carbostyryl derivative
JP2608788B2 (ja) 1988-10-31 1997-05-14 大塚製薬 株式会社 精神分裂病治療剤
US5006528A (en) * 1988-10-31 1991-04-09 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Carbostyril derivatives
JP3638447B2 (ja) * 1998-09-10 2005-04-13 積水ハウス株式会社 笠木取付金具および笠木取付構造
GB9930061D0 (en) * 1999-12-20 2000-02-09 Glaxo Group Ltd Quinolone compounds for use in treating viral infections
EP1254895B1 (en) * 2000-01-20 2007-05-23 Eisai R&D Management Co., Ltd. Nitrogenous cyclic compounds and pharmaceutical compositions containing the same
CA2311734C (en) * 2000-04-12 2011-03-08 Bristol-Myers Squibb Company Flash-melt oral dosage formulation
WO2003030868A1 (en) * 2001-10-09 2003-04-17 Bristol-Myers Squibb Company Flashmelt oral dosage formulation
JP4197088B2 (ja) 2000-06-05 2008-12-17 電気化学工業株式会社 低密度かつ低ガス透過性六方晶窒化硼素焼結体及びその製造方法
JP2002193915A (ja) * 2000-12-28 2002-07-10 Otsuka Pharmaceut Co Ltd ベンゼンスルフォナート化合物

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100931784B1 (ko) * 2003-10-23 2009-12-14 오츠카 세이야쿠 가부시키가이샤 방출조절성 멸균 아리피프라졸 주사제, 그 제조방법
KR20200064173A (ko) * 2012-04-23 2020-06-05 오쓰까 세이야꾸 가부시키가이샤 주사용 제제
KR102128883B1 (ko) * 2019-10-02 2020-07-01 (주)삼화바이오팜 고순도 아리피프라졸의 신규 결정형 및 이의 제조방법

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