NO20141193L - Vannfrie aripiprazolkrystaller B og hydrat A av aripiprazol samt fremgangsmåter for fremstilling og anvendelse - Google Patents
Vannfrie aripiprazolkrystaller B og hydrat A av aripiprazol samt fremgangsmåter for fremstilling og anvendelseInfo
- Publication number
- NO20141193L NO20141193L NO20141193A NO20141193A NO20141193L NO 20141193 L NO20141193 L NO 20141193L NO 20141193 A NO20141193 A NO 20141193A NO 20141193 A NO20141193 A NO 20141193A NO 20141193 L NO20141193 L NO 20141193L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- crystals
- aripiprazole
- ppm
- aripiprazole anhydride
- type
- Prior art date
Links
- 229960004372 aripiprazole Drugs 0.000 title claims description 504
- 239000013078 crystal Substances 0.000 title claims description 414
- CEUORZQYGODEFX-UHFFFAOYSA-N Aripirazole Chemical compound ClC1=CC=CC(N2CCN(CCCCOC=3C=C4NC(=O)CCC4=CC=3)CC2)=C1Cl CEUORZQYGODEFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 138
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 124
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 106
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 82
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 66
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 65
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 claims description 48
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 claims description 48
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 46
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 32
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 31
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 13
- 239000012085 test solution Substances 0.000 claims description 12
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 claims description 10
- 238000007873 sieving Methods 0.000 claims description 9
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 claims description 4
- 238000003860 storage Methods 0.000 claims description 3
- -1 Aripiprazole anhydride Chemical class 0.000 description 374
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 119
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 109
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 95
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 72
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- 238000004455 differential thermal analysis Methods 0.000 description 39
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 39
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 38
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 38
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 38
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 36
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 35
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 28
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 27
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 25
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 24
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 22
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 19
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 19
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 18
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 18
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 17
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 17
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 17
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 15
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 15
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 14
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 11
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 10
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 9
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 9
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 8
- 238000005243 fluidization Methods 0.000 description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 7
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 7
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 6
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 6
- 238000010422 painting Methods 0.000 description 6
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 6
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 6
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 6
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 6
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 5
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 5
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 5
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 5
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 5
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 5
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 5
- 101100135611 Arabidopsis thaliana PAP12 gene Proteins 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 4
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 4
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 4
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 4
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 4
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 4
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 239000012907 medicinal substance Substances 0.000 description 4
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 4
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 3
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 description 3
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000010724 Wisteria floribunda Nutrition 0.000 description 3
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 3
- 238000007605 air drying Methods 0.000 description 3
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 3
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 3
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 3
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 3
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 description 3
- 239000003973 paint Substances 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- BDKLKNJTMLIAFE-UHFFFAOYSA-N 2-(3-fluorophenyl)-1,3-oxazole-4-carbaldehyde Chemical compound FC1=CC=CC(C=2OC=C(C=O)N=2)=C1 BDKLKNJTMLIAFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- URHLNHVYMNBPEO-UHFFFAOYSA-N 7-(4-bromobutoxy)-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical compound C1CC(=O)NC2=CC(OCCCCBr)=CC=C21 URHLNHVYMNBPEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N Alumina Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001543 Laminarin Polymers 0.000 description 2
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 2
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 238000004898 kneading Methods 0.000 description 2
- DBTMGCOVALSLOR-VPNXCSTESA-N laminarin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)OC1O[C@@H]1[C@@H](O)C(O[C@H]2[C@@H]([C@@H](CO)OC(O)[C@@H]2O)O)O[C@H](CO)[C@H]1O DBTMGCOVALSLOR-VPNXCSTESA-N 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940100688 oral solution Drugs 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 229940087562 sodium acetate trihydrate Drugs 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 description 2
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 2
- 238000004481 total suppression of sideband Methods 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 238000003221 volumetric titration Methods 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydroxypropan-2-yl formate Chemical compound OCC(CO)OC=O LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 1-hexadecanoyl-2-octadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDQMXYJSNNCRAS-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichlorophenylpiperazine Chemical compound ClC1=CC=CC(N2CCNCC2)=C1Cl UDQMXYJSNNCRAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRMLSNBGMDJSJH-UHFFFAOYSA-N 7-(4-chlorobutoxy)-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical compound C1CC(=O)NC2=CC(OCCCCCl)=CC=C21 SRMLSNBGMDJSJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 206010003805 Autism Diseases 0.000 description 1
- 208000020706 Autistic disease Diseases 0.000 description 1
- 229920003084 Avicel® PH-102 Polymers 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229910002483 Cu Ka Inorganic materials 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 206010012239 Delusion Diseases 0.000 description 1
- 201000010374 Down Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 description 1
- DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N Glycerol trioctadecanoate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 208000004547 Hallucinations Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 201000001880 Sexual dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 238000002083 X-ray spectrum Methods 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCMNRKCIXSYSNV-UHFFFAOYSA-N ZrO2 Inorganic materials O=[Zr]=O MCMNRKCIXSYSNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003655 absorption accelerator Substances 0.000 description 1
- 229940124532 absorption promoter Drugs 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 150000007960 acetonitrile Chemical class 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- GZCGUPFRVQAUEE-SLPGGIOYSA-N aldehydo-D-glucose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O GZCGUPFRVQAUEE-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000002932 anti-schizophrenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003693 atypical antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 1
- 238000005384 cross polarization magic-angle spinning Methods 0.000 description 1
- 230000032798 delamination Effects 0.000 description 1
- 231100000868 delusion Toxicity 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 1
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 1
- 238000013399 early diagnosis Methods 0.000 description 1
- 239000002662 enteric coated tablet Substances 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 description 1
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 description 1
- 229940009714 erythritol Drugs 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 229940047127 fiore Drugs 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000010439 graphite Substances 0.000 description 1
- 229910002804 graphite Inorganic materials 0.000 description 1
- YUWFEBAXEOLKSG-UHFFFAOYSA-N hexamethylbenzene Chemical compound CC1=C(C)C(C)=C(C)C(C)=C1C YUWFEBAXEOLKSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 239000011812 mixed powder Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 201000003152 motion sickness Diseases 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 201000006938 muscular dystrophy Diseases 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- RVTZCBVAJQQJTK-UHFFFAOYSA-N oxygen(2-);zirconium(4+) Chemical compound [O-2].[O-2].[Zr+4] RVTZCBVAJQQJTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000010298 pulverizing process Methods 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000000646 scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 231100000872 sexual dysfunction Toxicity 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 235000020374 simple syrup Nutrition 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 238000000371 solid-state nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003613 toluenes Chemical class 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
- C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
- C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
- C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1658—Proteins, e.g. albumin, gelatin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/32—Alcohol-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
- Y10T428/00—Stock material or miscellaneous articles
- Y10T428/29—Coated or structually defined flake, particle, cell, strand, strand portion, rod, filament, macroscopic fiber or mass thereof
- Y10T428/2982—Particulate matter [e.g., sphere, flake, etc.]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Addiction (AREA)
- Psychology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Obesity (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
DETALJERT BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN
Oppfinnelsens område
Foreliggende oppfinnelse angår en forbedret form av Aripiprazol som har redusert hygroskopisitet og prosesser for fremstilling av denne forbedrede form.
Bakgrunn for oppfinnelsen
Aripiprazol, 7-{4-[4-(2,3-diklorfenyl)-1-piperazinyl]-butoksy}-3,4-dihydro-karbostyril eller 7-{4-[4-(2,3-diklorfenyl)-1 -piperazinyl]-butoksy}-3,4-dihydro-2(1/-/)-kinolinon, er et atypisk antipsykotisk middel anvendelig for behandling av schizofreni (U.S. 4,734,416 og U.S. 5,006,528). Schizofreni er en vanlig type psykosekarakterisert vedvrangforestillinger, hallusinasjoner og omfattende tilbaketrekking fra andre. Begynnelse av schizofreni skjer typisk mellom alderen 16 og 25 og påvirker 1 av 100 individer verden over. Den er mer utbredt enn Alzheimers sykdom, multippel sklerose, insulin-avhengig diabetes og muskeldystrofi. Tidlig diagnose og behandling kan føre til betydelig forbedret restitusjon og resultat. Videre kan tidlig terapeutisk intervensjon avverge dyr sykehusinnleggelse.
I henhold til Eksempel 1 av japansk ikke-gransket patentpublikasjon nr. 191256/1990, blir Aripiprazolanhydrid-krystaller fremstilt for eksempel ved omsetning av 7-(4-brombutoksy)-3,4-dihydrokarbostyril med 1-(2,3-diklorfenylpiperadin og omkrystallisering av det resulterende rå Aripiprazol-anhydrid med etanol. I henhold til Proceedings of the 4th Japanese-Korean Symposium on Separation Technology (6-8 oktober 1996), blir Aripiprazol-anhydrid-krystaller også fremstilt ved oppvarmning av Aripiprazolhydrat ved 80°C. Imidlertid har Aripiprazolanhydrid-krystallene oppnådd ved ovennevnte metoder ulempen at de er betydelig hygroskopiske.
Hygroskopisiteten av disse krystaller gjør dem vanskelige å håndtere siden dyre og besværlige forholdsregler må tas for å sikre at de ikke blir eksponert for fuktighet under prosessen og fremstillingen. Eksponert for fuktighet kan den vannfrie form ta opp vann og omdannes til en vannholdig form. Dette gir mange ulemper. For det første har de vannholdige former av Aripiprazol ulempen at de er mindre biotilgjengelige og mindre oppløselige enn de vannfrie former av Aripiprazol. For det andre kan variasjon i en mengde av vannholdig i forhold til vannfri Aripiprazol-medikamentsubstans fra porsjon til porsjon føre til at spesifikasjoner gitt av medikament-regulerende instanser ikke blir oppfylt. For det tredje kan maling forårsake at medikamentsubstansen, konvensjonelt anhydrid, adherer til produksjonsutstyr som videre kan resultere i prosesserings-forsinkelse, øket operatør-innblanding, økede kostnader, øket vedlikehold og lavere produksjonsutbytte. For det fjerde, i tillegg til problemer forårsaket av innføring av fuktighet under prosesseringen av disse hygroskopiske anhydrider, ville potensialet for absorbans av fuktighet under lagring og håndtering negativt påvirke oppløseligheten av Aripiprazol-medikamentsubstans. Således kan lagringstid av produktet bli betydelig redusert og/eller pakkingskostnadene betydelig øket. Det ville være svært ønskelig å finne en form av Aripiprazol som har lav hygroskopisitet for derved å lette farmasøytiske prosesserings- og formuleringsoperasjoner nødvendige for å produsere doseenheter av et Aripiprazol medisinsk produkt som har forbedret lagringstid, egnet oppløselighet og egnet biotilgjengelighet.
Proceedings of the 4th Japanese-Korean Symposium on Separation Technology (6.-8. oktober 1996) angir også at Aripiprazolanhydrid-krystaller eksisterer som type-l krystaller og type-ll krystaller; idet type-l krystaller av Aripiprazolanhydrid kan fremstilles ved omkrystallisering fra en etanolløsning av Aripiprazol eller ved oppvarmning av Aripiprazolhydrat ved 80°C; og type-ll krystaller av Aripiprazolanhydrid kan fremstilles ved oppvarmning av type-l krystaller av Aripiprazolanhydrid ved 130 til 140°C i 15 timer.
Ved ovennevnte metoder kan Aripiprazolanhydrid type-ll krystaller som har høy renhet ikke lett fremstilles i en industriell skala med god gjentagbarhet.
OPPSUMMERING AV OPPFINNELSEN
Ifølge foreliggende oppfinnelse tilveiebringes således en form av Aripiprazol som har redusert hygroskopisitet og som er mer mottagelig for farmasøytisk prosessering og formulering. Oppfinnerene av foreliggende oppfinnelse har oppdaget at denne redusert hygroskopiske form av Aripiprazol er en krystallinsk substans definert her som anhydrid B. En spesiell fremgangsmåte for fremstilling av denne vannfrie krystallinske substans er også funnet og omfatter enda et annet aspekt ved foreliggende oppfinnelse. Spesielt ble det oppdaget som del av foreliggende oppfinnelse at for å produsere anhydrid B som har de ønskede farmasøytiske egenskaper og ved anvendelse av den mest effektive prosess, vil hydrat A, som definert her, måtte tjene som mellomprodukt. Det ble også oppdaget at en spesiell prosesseringssekvens måtte implementeres for å danne hydrat A. Det ble oppdaget at fremstilling av hydrat A krevet maling av hva som er definert her som konvensjonelt hydrat. Deretter kan hydrat A omdannes til anhydrid B gjennom egnet oppvarmning som definert her. Overraskende er det funnet at hvis konvensjonelt hydrat først blir oppvarmet og deretter malt, skjer alvorlig agglomerering og gjør prosessering kommersielt uegnet.
Et formål med foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe nye
Aripiprazol-anhydrid-kry staller.
Videre er et annet formål med foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe Aripiprazolanhydrid-krystaller som hverken lett omdannes til hydrater eller vesentlig reduserer den opprinnelige oppløselighet, selv når et farmasøytisk preparat omfattende Aripiprazolanhydrid blir lagret over lang tid.
Ytterligere mål med foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe fremstillingsmetoder, for å oppnå Aripiprazolanhydrid-krystaller som har høy renhet i industriell skala med god gjentagbarhet.
Oppfinnerene har utført forskningsarbeid rettet mot å oppnå ovennevnte mål. I løpet av forskningen har de funnet at de ønskede Aripiprazolanhydrid-krystaller kan oppnås når et velkjent Aripiprazolanhyrid blir oppvarmet til den spesifikke temperatur. Videre har oppfinnerene funnet at de ønskede Aripiprazolanhydrid-krystaller kan oppnås fra omkrystallisering av et velkjent Aripiprazolanhydrid ved anvendelse av spesifikke løsningsmidler. Videre har oppfinnerene funnet at den ønskede Aripiprazolanhydrid-krystaller kan oppnås ved suspendering av et velkjent Aripiprazolanhydrid i et spesifikt løsningsmiddel og oppvarmning av den således oppnådde suspensjon.
Foreliggende oppfinnelse ble således fullført på basis av disse funn og kunnskaper.
KORT BESKRIVELSE AV TEGNINGENE
Figur 1 er et termogravimetrisk/differensielt termogram for Aripiprazol-hydrat A oppnådd i Eksempel 1. Figur 2 viser<1>H-NMR-spektrum (DMSO-d6, TMS) for Aripiprazol-hydrat A oppnådd i Eksempel 1. Figur 3 er et pulver-røntgendiffraksjons-diagram for Aripiprazol-
hydrat A oppnådd i Eksempel 1.
Figur 4 viser<1>H-NMR-spektrum (DMSO-d6, TMS) for Aripiprazolanhydrid-krystallene B oppnådd i Eksempel 2. Figur 5 er et pulver-røntgendiffraksjons-diagram for Aripiprazolanhydrid-krystallene B oppnådd i Eksempel 2. Figur 6 er et termogravimetrisk/differensielt termogram for Aripiprazol-hydrat oppnådd i Referanseeksempel 3. Figur 7 er et pulver-røntgendiffraksjons-diagram for Aripiprazol-hydrat oppnådd i Referanseeksempel 3. Figur 8 viser termogravimetrisk/differensiell termisk analyse endoterm-kurve for type C krystaller av Aripiprazolanhydrid oppnådd i Eksempel 11. Figur 9 viser et<1>H-NMR-spektrum (DMSO-d6, TMS) for type C krystaller av Aripiprazolanhydrid oppnådd i Eksempel 11. Figur 10 viser et pulver-røntgendiffraksjons-spektrum for type C krystaller av Aripiprazolanhydrid oppnådd i Eksempel 11. Figur 11 viser et IR-spektrum for type C krystaller av Aripiprazolanhydrid oppnådd i Eksempel 11. Figur 12 viser et faststoff<13>C-NMR-spektrum for type C krystaller av Aripiprazolanhydrid oppnådd i Eksempel 11. Figur 13 viser en termogravimetrisk/ differensiell termisk analyse endoterm-kurve for type D krystaller av Aripiprazolanhydrid oppnådd i Eksempel 12 eller Eksempel 13. Figur 14 viser et<1>H-NMR-spektrum (DMSO-d6, TMS) for type D krystaller av Aripiprazolanhydrid oppnådd i Eksempel 12 eller Eksempel 13. Figur 15 viser et pulver-røntgendiffraksjons-spektrum for type D krystaller av Aripiprazolanhydrid oppnådd i Eksempel 12 eller Eksempel 13. Figur 16 viser et IR-spektrum for type D krystaller av
Aripiprazolanhydrid oppnådd i Eksempel 12 eller Eksempel 13.
Figur 17 viser et faststoff<13>C-NMR-spektrum for type D krystaller av Aripiprazolanhydrid oppnådd i Eksempel 12 eller Eksempel 13. Figur 18 viser en termogravimetrisk/ differensiell termisk analyse endoterm-kurve for type E krystaller av Aripiprazolanhydrid oppnådd i Eksempel 14. Figur 19 viser et<1>H-NMR-spektrum (DMSO-d6, TMS) for type E krystaller av Aripiprazolanhydrid oppnådd i Eksempel 14. Figur 20 viser et pulver-røntgendiffraksjons-spektrum for type E krystaller av Aripiprazolanhydrid oppnådd i Eksempel 14. Figur 21 viser et IR-spektrum for type E krystaller av Aripiprazolanhydrid oppnådd i Eksempel 14. Figur 22 viser en termogravimetrisk/ differensiell termisk analyse endoterm-kurve for type F krystaller av Aripiprazolanhydrid oppnådd i Eksempel 15. Figur 23 viser et<1>H-NMR-spektrum (DMSO-d6, TMS) for type F krystaller av Aripiprazolanhydrid oppnådd i Eksempel 15. Figur 24 viser et pulver-røntgendiffraksjons-spektrum for type F krystaller av Aripiprazolanhydrid oppnådd i Eksempel 15. Figur 25 viser et IR-spektrum for type F krystaller av Aripiprazolanhydrid oppnådd i Eksempel 15. Figur 26 viser termogravimetrisk/differensiell termisk analyse endoterm-kurve for type G krystaller av Aripiprazolanhydrid oppnådd i Eksempel 16-b). Figur 27 viser et<1>H-NMR-spektrum (DMSO-d6, TMS) for type G krystaller av Aripiprazolanhydrid oppnådd i Eksempel 16-b). Figur 28 viser et pulver-røntgendiffraksjons-spektrum for type G krystaller av Aripiprazolanhydrid oppnådd i Eksempel 16-b). Figur 29 viser et IR-spektrum for type G krystaller av Aripiprazolanhydrid oppnådd i Eksempel 16-b). Figur 30 viser en termogravimetrisk/ differensiell termisk analyse endoterm-kurve av glassformen av Aripiprazolanhydrid oppnådd i Eksempel 16-a). Figur 31 viser et pulver-røntgendiffraksjons-spektrum for den glassaktige tilstand av Aripiprazolanhydrid oppnådd i Eksempel 16-a).
DETALJERT BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN
I henhold til første utførelsesform av det første aspekt av foreliggende oppfinnelse tilveiebringes hydrat A av Aripiprazol hvor nevnte hydrat har et pulver-røntgendiffraksjons-spektrum som er hovedsakelig samme som pulver-røntgendiffraksjons-spekteret vist i Figur 3.
I henhold til en annen utførelsesform av det første aspekt av foreliggende oppfinnelse tilveiebringes hydrat A av Aripiprazol hvor nevnte hydrat har pulver-røntgendiffraksjon karakteristiske topper ved 29 = 12,6°, 15,4°, 17,3°, 18,0°, 18,6°, 22,5° og 24,8°.
I henhold til en annen utførelsesform av det første aspekt av foreliggende oppfinnelse tilveiebringes hydrat A av Aripiprazol hvor nevnte hydrat har spesielle infrarøde absorpsjonsbånd ved 2951, 2822, 1692, 1577, 1447, 1378, 1187, 963 og 784 cm-<1>i IR- (KBr) spektrum.
I henhold til en annen utførelsesform av det første aspekt av foreliggende oppfinnelse tilveiebringes hydrat A av Aripiprazol hvor nevnte hydrat har et1 H-NMR-spektrum som er hovedsakelig samme som<1>H-NMR-spekteret (DMSO-d6, TMS) vist i Figur 2.
I henhold til en annen utførelsesform av det første aspekt av foreliggende oppfinnelse tilveiebringes hydrat A av Aripiprazol hvor nevnte hydrat har et1 H-NMR-spektrum (DMSO-d6, TMS) som har karakteristiske topper ved 1,55-1,63 ppm (m, 2H), 1,68-1,78 ppm (m, 2H), 2,35-2,46 ppm
(m, 4H), 2,48-2,56 ppm (m, 4H + DMSO), 2,78 ppm (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,97 ppm (brt, J = 4,6 Hz, 4H), 3,92 ppm (t, J = 6,3 Hz, 2H), 6,43 ppm (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,49 ppm (dd, J = 8,4 Hz, J = 2,4 Hz, 1H), 7,04 ppm (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,11-7,17 ppm (m, 1H), 7,28-7,32 ppm (m, 2H) og 10,00 ppm (s, 1H).
I henhold til en annen utførelsesform av det første aspekt av foreliggende oppfinnelse tilveiebringes hydrat A av Aripiprazol hvor nevnte hydrat har en endoterm-kurve som er hovedsakelig samme som den termogravimetrisk/differensiell termisk analyse (oppvarmningshastighet 5°C/min) endoterm-kurve vist i Figur 1.
I henhold til en annen utførelsesform av det første aspekt av foreliggende oppfinnelse tilveiebringes hydrat A av Aripiprazol hvor nevnte hydrat har en gjennomsnittlig partikkelstørrelse på 50 um eller mindre.
I henhold til en annen utførelsesform av det første aspekt av foreliggende oppfinnelse tilveiebringes hydrat A av Aripiprazol hvor nevnte hydrat har en gjennomsnittlig partikkelstørrelse på 40 um eller mindre.
I henhold til en annen utførelsesform av det første aspekt ved foreliggende oppfinnelse tilveiebringes hydrat A av Aripiprazol hvor nevnte hydrat har en gjennomsnittlig partikkelstørrelse på 35 um eller mindre.
I henhold til en annen utførelsesform av det første aspekt ved foreliggende oppfinnelse tilveiebringes hydrat A av Aripiprazol hvor nevnte hydrat har en gjennomsnittlig partikkelstørrelse på 30 um eller mindre.
I henhold til en annen utførelsesform av det første aspekt ved foreliggende oppfinnelse tilveiebringes hydrat A av Aripiprazol hvor nevnte hydrat har en gjennomsnittlig partikkelstørrelse på 25 um eller mindre.
I henhold til en annen utførelsesform av det første aspekt ved foreliggende oppfinnelse tilveiebringes hydrat A av Aripiprazol hvor nevnte hydrat har en gjennomsnittlig partikkelstørrelse på 20 um eller mindre.
I henhold til en annen utførelsesform av det første aspekt ved foreliggende oppfinnelse tilveiebringes hydrat A av Aripiprazol hvor nevnte hydrat har et gjennomsnittlig partikkelstørrelsesområde på 40 til 10 um.
I henhold til en annen utførelsesform av det første aspekt ved foreliggende oppfinnelse tilveiebringes hydrat A av Aripiprazol hvor nevnte hydrat har et gjennomsnittlig partikkelstørrelsesområde på 36 til 14 um.
I henhold til et andre aspekt ved foreliggende oppfinnelse tilveiebringes en fremgangsmåte for fremstilling av hydrat A hvor nevnte prosess omfatter trinnene med maling av konvensjonelt hydrat.
I henhold til en første utførelsesform av det andre aspekt ved foreliggende oppfinnelse tilveiebringes en fremgangsmåte for fremstilling av hydrat A omfattende trinnene med maling av konvensjonelt hydrat hvor nevnte maling blir utført med en malingsmaskin.
I henhold til en annen utførelsesform av det andre aspekt ved foreliggende oppfinnelse tilveiebringes en fremgangsmåte for fremstilling av hydrat A omfattende trinnene med maling av konvensjonelt hydrat hvor nevnte malingsmaskin er en atomisør, pinnemølle, jet-mølle eller kulemølle.
I henhold til en annen utførelsesform av det andre aspekt ved foreliggende oppfinnelse tilveiebringes en fremgangsmåte for fremstilling av hydrat A omfattende trinnene med maling av konvensjonelt hydrat hvor nevnte malingsmaskin er en atomisør.
I henhold til en annen utførelsesform av det andre aspekt ved foreliggende oppfinnelse tilveiebringes en fremgangsmåte for fremstilling av hydrat A omfattende trinnene med maling av konvensjonelt hydrat hvor nevnte malingsmaskin er en atomisør, ved anvendelse av en rotasjonshastighet på 5000-15000 rpm for hovedaksen, en materotasjon på 10-30 rpm og en sikthull-størrelse på 1-5 mm.
I henhold til forskjellige utførelsesformer av et tredje aspekt ved foreliggende oppfinnelse tilveiebringes hydrat A definert i henhold til én eller flere av utførelsesformene beskrevet her hvor nevnte hydrat er fremstilt ved en fremgangsmåte som beskrevet her.
I henhold til et fjerde aspekt ved foreliggende oppfinnelse tilveiebringes Aripiprazol-medikamentsubstans med lav hygroskopisitet.
I henhold til en første utførelsesform av det fjerde aspekt ved foreliggende oppfinnelse tilveiebringes Aripiprazol-medikamentsubstans med lav hygroskopisitet hvor nevnte lave hygroskopisitet er et fuktighetsinnhold på 0,5% eller mindre etter plassering av nevnte medikamentsubstans i 24 timer i en eksikator holdt ved en temperatur på 60°C og et fuktighetsnivå på 100%.
I henhold til en første utførelsesform av det fjerde aspekt ved foreliggende oppfinnelse tilveiebringes Aripiprazol-medikamentsubstans med lav hygroskopisitet hvor nevnte lave hygroskopisitet er et fuktighetsinnhold på 0,4% eller mindre etter plassering av nevnte medikamentsubstans i 24 timer i en eksikator holdt ved en temperatur på 60°C og et fuktighetsnivå på 100%.
I henhold til en annen utførelsesform av det fjerde aspekt ved foreliggende oppfinnelse tilveiebringes Aripiprazol-medikamentsubstans med lav hygroskopisitet hvor nevnte lave hygroskopisitet er et fuktighetsinnhold på 0,25% eller mindre etter plassering av nevnte medikamentsubstans i 24 timer i en eksikator holdt ved en temperatur på 60°C og et fuktighetsnivå på 100%.
I henhold til en annen utførelsesform av det fjerde aspekt ved foreliggende oppfinnelse tilveiebringes Aripiprazol-medikamentsubstans med lav hygroskopisitet hvor nevnte lave hygroskopisitet er et fuktighetsinnhold på 0,15% eller mindre etter plassering av nevnte medikamentsubstans i 24 timer i en eksikator holdt ved en temperatur på 60°C og et fuktighetsnivå på 100%.
I henhold til en annen utførelsesform av det fjerde aspekt ved foreliggende oppfinnelse tilveiebringes Aripiprazol-medikamentsubstans med lav hygroskopisitet hvor nevnte lave hygroskopisitet er et fuktighetsinnhold på 0,10% eller mindre etter plassering av nevnte medikamentsubstans i 24 timer i en eksikator holdt ved en temperatur på 60°C og et fuktighetsnivå på 100%.
I henhold til en annen utførelsesform av det fjerde aspekt ved foreliggende oppfinnelse tilveiebringes Aripiprazol-medikamentsubstans med lav hygroskopisitet hvor nevnte lave hygroskopisitet er et fuktighetsinnhold på 0,05% eller mindre etter plassering av nevnte medikamentsubstans i 24 timer i en eksikator holdt ved en temperatur på 60°C og et fuktighetsnivå på 100%.
I henhold til en annen utførelsesform av det fjerde aspekt ved foreliggende oppfinnelse tilveiebringes Aripiprazol-medikamentsubstans med lav hygroskopisitet hvor nevnte lave hygroskopisitet er et fuktighetsinnhold på 0,04% eller mindre etter plassering av nevnte medikamentsubstans i 24 timer i en eksikator holdt ved en temperatur på 60°C og et fuktighetsnivå på 100%.
I henhold til en annen utførelsesform av det fjerde aspekt ved foreliggende oppfinnelse tilveiebringes Aripiprazol-medikamentsubstans med lav hygroskopisitet hvor nevnte medikament substans er Aripiprazolanhydrid-krystaller B som definert her.
I henhold til en annen utførelsesform av det fjerde aspekt ved foreliggende oppfinnelse tilveiebringes Aripiprazol-medikamentsubstans med lav hygroskopisitet hvor nevnte medikamentsubstans har et pulver-røntgendiffraksjons-spektrum som er hovedsakelig samme som pulver-
røntgendiffraksjons-spekteret vist i Figur 5.
I henhold til en annen utførelsesform av det fjerde aspekt ved foreliggende oppfinnelse tilveiebringes Aripiprazol-medikamentsubstans med lav hygroskopisitet hvor nevnte medikamentsubstans har et pulver-røntgendiffraksjons-spektrum som har karakteristiske topper ved 29 = 11,0°, 16,6°, 19,3°, 20,3° og 22,1°.
I henhold til en annen utførelsesform av det fjerde aspekt ved foreliggende oppfinnelse tilveiebringes Aripiprazol-medikamentsubstans med lav hygroskopisitet hvor nevnte medikamentsubstans har spesielle infrarøde absorpsjonsbånd ved 2945, 2812, 1678, 1627, 1448, 1377, 1173, 960 og 779 cm"<1>i IR- (KBr) spektrum.
I henhold til en annen utførelsesform av det fjerde aspekt ved foreliggende oppfinnelse tilveiebringes Aripiprazol-medikamentsubstans med lav hygroskopisitet hvor nevnte medikament substans har et1 H-NMR-spektrum som er hovedsakelig samme som<1>H-NMR-spekteret (DMSO-d6, TMS) vist i Figur 4.
I henhold til en annen utførelsesform av det fjerde aspekt ved foreliggende oppfinnelse tilveiebringes Aripiprazol-medikamentsubstans med lav hygroskopisitet hvor nevnte medikamentsubstans har et1 H-NMR-spektrum (DMSO-d6, TMS) som har karakteristiske topper ved 1,55-1,63 ppm (m, 2H), 1,68-1,78 ppm (m, 2H), 2,35-2,46 ppm (m, 4H), 2,48-2,56 ppm (m, 4H + DMSO), 2,78 ppm (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,97 ppm (brt, J = 4,6 Hz, 4H), 3,92 ppm (t, J = 6,3 Hz, 2H), 6,43 ppm (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,49 ppm (dd, J = 8,4 Hz, J=2,4 Hz, 1H), 7,04 ppm (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,11-7,17 ppm (m, 1H), 7,28-7,32 ppm (m, 2H) og 10,00 ppm (s, 1H).
I henhold til en annen utførelsesform av det fjerde aspekt ved foreliggende oppfinnelse tilveiebringes Aripiprazol-medikamentsubstans med lav hygroskopisitet hvor nevnte medikamentsubstans oppviser en endoterm-topp nær ca. 141,5°C ved termogravimetrisk/ differensiell termisk analyse (oppvarmningshastighet 5°C/min).
I henhold til en annen utførelsesform av det fjerde aspekt ved foreliggende oppfinnelse tilveiebringes Aripiprazol-medikamentsubstans med lav hygroskopisitet hvor nevnte medikamentsubstans oppviser en endoterm-topp nær ca. 140,7°C i differensiell scanningskalorimetri (oppvarmnings-hastighet 5°C/min).
I henhold til en annen utførelsesform av det fjerde aspekt ved foreliggende oppfinnelse tilveiebringes Aripiprazol-medikamentsubstans med lav hygroskopisitet hvor nevnte medikamentsubstans er Aripiprazolanhydrid-krystaller B som ikke vesentlig vil omdannes til en vannholdig form av Aripiprazol når den er skikkelig lagret, selv over lengere tid. For eksempel kan nevnte Aripiprazolanhydrid-krystaller B lagres under relativ fuktighet (RH) på 60 % og ved en temperatur på 25°C, selv i en periode på over 1 år.
I henhold til en annen utførelsesform av det fjerde aspekt ved foreliggende oppfinnelse tilveiebringes Aripiprazol-medikamentsubstans med lav hygroskopisitet hvor nevnte medikamentsubstans er Aripiprazolanhydrid-krystaller B som ikke vesentlig vil omdannes til en vannholdig form av Aripiprazol når den er skikkelig lagret selv for en lengere periode. For eksempel kan nevnte Aripiprazolanhydrid-krystaller B lagres under en relativ fuktighet (RH) på 60% og ved en temperatur på 25°C, selv i en periode på over 4 år.
I henhold til en annen utførelsesform av det fjerde aspekt ved foreliggende oppfinnelse tilveiebringes Aripiprazol-medikamentsubstans med lav hygroskopisitet hvor nevnte medikamentsubstans er Aripiprazolanhydrid-krystaller B som ikke vesentlig vil omdannes til en vannholdig form av Aripiprazol når den er skikkelig lagret selv for en periode på over 0,5 år under en relativ fuktighet (RH) på 75 % og ved en temperatur på 40°C.
I henhold til en annen utførelsesform av det fjerde aspekt ved foreliggende oppfinnelse tilveiebringes Aripiprazol-medikamentsubstans med lav hygroskopisitet hvor nevnte medikamentsubstans har en gjennomsnittlig størrelse på 50um eller mindre når liten partikkelstørrelse er nødvendig for formuleringen så som tablett og andre faste dosepreparater omfattende for eksempel hurtigsmeltende ("flashmelt") preparater.
I henhold til en annen utførelsesform av det fjerde aspekt ved foreliggende oppfinnelse tilveiebringes Aripiprazol-medikamentsubstans med lav hygroskopisitet hvor nevnte medikamentsubstans har en gjennomsnittlig størrelse på 40 um eller mindre hvis liten partikkelstørrelse er nødvendig for formuleringen så som tablett og andre faste dosepreparater omfattende for eksempel hurtigsmeltende preparater.
I henhold til en annen utførelsesform av det fjerde aspekt ved foreliggende oppfinnelse tilveiebringes Aripiprazol-medikamentsubstans med lav hygroskopisitet hvor nevnte medikamentsubstans har en gjennomsnittlig størrelse på 30um eller mindre hvis liten partikkelstørrelse er nødvendig for formuleringen så som tablett og andre faste dosepreparater omfattende for eksempel hurtigsmeltende preparater.
I henhold til et femte aspekt ved foreliggende oppfinnelse tilveiebringes en fremgangsmåte for fremstilling av Aripiprazolanhydrid-krystaller B.
I henhold til en første utførelsesform av det femte aspekt ved foreliggende oppfinnelse tilveiebringes en fremgangsmåte for fremstilling av Aripiprazolanhydrid-krystaller B hvor nevnte prosess omfatter oppvarmning av Aripiprazol-hydrat A.
I henhold til en første utførelsesform av det femte aspekt ved foreliggende oppfinnelse tilveiebringes en fremgangsmåte for fremstilling av Aripiprazolanhydrid-krystaller B hvor nevnte prosess omfatter oppvarmning av Aripiprazol-hydrat A ved 90-125°C i ca. 3-50 timer.
I henhold til en annen utførelsesform av det femte aspekt ved foreliggende oppfinnelse tilveiebringes en fremgangsmåte for fremstilling av Aripiprazolanhydrid-krystaller B hvor nevnte prosess omfatter oppvarmning av Aripiprazol-hydrat A ved 100°C i ca. 18 timer.
I henhold til en annen utførelsesform av det femte aspekt ved foreliggende oppfinnelse tilveiebringes en fremgangsmåte for fremstilling av Aripiprazolanhydrid-krystaller B hvor nevnte prosess omfatter oppvarmning av Aripiprazol-hydrat A ved 100°C i ca. 24 timer.
I henhold til en annen utførelsesform av det femte aspekt ved foreliggende oppfinnelse tilveiebringes en fremgangsmåte for fremstilling av Aripiprazolanhydrid-krystaller B hvor nevnte prosess omfatter oppvarmning av Aripiprazol-hydrat A ved 120°C i ca. 3 timer.
I henhold til en annen utførelsesform av det femte aspekt ved foreliggende oppfinnelse tilveiebringes en fremgangsmåte for fremstilling av Aripiprazolanhydrid-krystaller B hvor nevnte prosess omfatter oppvarmning av Aripiprazol-hydrat A i ca. 18 timer ved 100°C fulgt av ytterligere oppvarmning i ca. 3 timer ved 120°C.
I henhold til et sjette aspekt ved foreliggende oppfinnelse tilveiebringes Aripiprazolanhydrid-krystaller B definert i henhold til én eller flere av utførelsesformene beskrevet her og fremstilt ved en fremgangsmåte som angitt her.
I henhold til et syvende aspekt ved foreliggende oppfinnelse tilveiebringes Aripiprazolanhydrid-krystaller B formulert med én eller flere farmasøytisk akseptable bærere.
Andre utførelsesformer av foreliggende oppfinnelse kan omfatte egnede kombinasjoner av to eller flere av utførelsesformene og/eller aspektene beskrevet her.
Enda andre utførelsesformer og aspekter ved foreliggende oppfinnelse vil bli klare i henhold til beskrivelsen gitt nedenfor.
Enda et annet aspekt ved foreliggende oppfinnelse omfatter oppdagelse av at når Aripiprazol-hydrat (konvensjonelt hydrat som definert her) blir malt, omdannes det til et Aripiprazol-hydrat (hydrat A som definert her) med et forskjellig pulver-røntgendiffraksjons-spektrum med forskjellige topp-intensiteter. Videre ble det funnet at hydrat A mister den skarpe dehydratiserings-endoterm-topp ved 123,5°C som karakteriserer umalt konvensjonelt hydrat ved termogravimetrisk/differensiell termisk analyse. Således blir det konvensjonelle hydrat omdannet til hydrat A etter maling av konvensjonelt hydrat og oppviser en gradvis dehydratiserings-endoterm-topp mellom ca. 60°C og 120°C med en svak topp ved ca. 71 °C.
Enda et annet aspekt ved oppfinnelsen omfatter oppdagelsen av at når oppvarmet til en spesifikk temperatur på 90-125°C i 3-50 timer, dehydratiserer dette nye Aripiprazol-hydrat gradvis og unngår aggregeringsfenomenet antatt å være forårsaket i konvensjonelt Aripiprazol-hydrat av rask dehydratisering og at Aripiprazolanhydrid-krystaller oppnådd ved oppvarmning av det nye Aripiprazol-hydrat til en spesifikk temperatur er Aripiprazolanhydrid-krystaller med de ønskede egenskaper.
Karakterisering av hydrat A
Partikler av "hydrat A" som anvendt her har de fysisk-kjemiske egenskaper gitt i (1)-(5) nedenfor: (1) Det har en endoterm-kurve som er hovedsakelig samme som den termogravimetrisk/ differensiell termisk analyse
(oppvarmningshastighet 5°C/min) endoterm-kurve vist i Figur 1. Spesifikt er detkarakterisert vedtilsynekomst av en liten topp ved ca. 71 °C og en gradvis endoterm-topp rundt 60°C til 120°C. (2) Det har et1 H-NMR-spektrum som er hovedsakelig samme som 1H-NMR-spekteret (DMSO-d6, TMS) vist i Figur 2. Spesifikt har det karakteristiske topper ved 1,55-1,63 ppm (m, 2H), 1,68-1,78 ppm (m, 2H), 2,35-2,46 ppm (m, 4H), 2,48-2,56 ppm (m, 4H + DMSO), 2,78 ppm (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,97 ppm (brt, J = 4,6 Hz, 4H), 3,92 ppm (t, J = 6,3 Hz, 2H), 6,43 ppm (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,49 ppm (dd, J = 8,4 Hz, J = 2,4 Hz, 1H), 7,04 ppm (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,11-7,17 ppm (m, 1H), 7,28-7,32 ppm (m, 2H) og 10,00 ppm (s, 1H). (3) Det har et pulver-røntgendiffraksjons-spektrum som er hovedsakelig samme som pulver-røntgendiffraksjons-spekteret vist i Figur 3. Spesifikt har det karakteristiske topper ved 29 = 12,6°, 15,4°, 17,3°, 18,0°, 18,6°, 22,5° og 24,8°. (4) Det har klare infrarøde absorpsjonsbånd ved 2951, 2822, 1692, 1577, 1447, 1378, 1187, 963 og 784 cm-<1>i IR- (KBr) spektrum. (5) Det har en gjennomsnittlig partikkelstørrelse på 50 um eller mindre.
Fremgangsmåte for fremstilling av hydrat A
Hydrat A blir fremstilt ved maling av konvensjonelt hydrat. Konvensjonelle malingsmetoder kan anvendes for å male konvensjonelt hydrat. For eksempel kan konvensjonelt hydrat males i en malingsmaskin. En vanlig anvendt malingsmaskin kan anvendes, så som en atomisør, pinnemølle, jet-mølle eller kulemølle. Av disse er atomisøren foretrukket.
Når det gjelder de spesifikke malingsbetingelsene når det anvendes en atomisør, kan en rotasjonshastighet på 5000-15000 rpm anvendes for hovedaksen, foreksempel med en materotasjon på 10-30 rpm og sikthull med størrelse 1-5 mm.
Den gjennomsnittlige partikkelstørrelse av Aripiprazol-hydrat A oppnådd ved maling skal normalt være 50 um eller mindre, fortrinnsvis 30 um eller mindre. Gjennomsnittlig partikkelstørrelse kan bestemmes ved partikkelstørrelse-målingsmetoden beskrevet nedenfor.
Karakterisering av Aripiprazolanhydrid- krystaller B
"Aripiprazolanhydrid-krystaller B" ifølge foreliggende oppfinnelse som anvendt her har de fysisk-kjemiske egenskaper gitt i (6)-(12) nedenfor.
(6) De har et1 H-NMR-spektrum som er hovedsakelig samme som 1H-NMR-spekteret (DMSO-d6, TMS) vist i Figur 4. Spesifikt har de karakteristiske topper ved 1,55-1,63 ppm (m, 2H), 1,68-1,78 ppm (m, 2H), 2,35-2,46 ppm (m, 4H), 2,48-2,56 ppm (m, 4H + DMSO), 2,78 ppm (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,97 ppm (brt, J = 4,6 Hz, 4H), 3,92 ppm (t, J = 6,3 Hz, 2H), 6,43 ppm (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,49 ppm (dd, J = 8,4 Hz, J = 2,4 Hz, 1H), 7,04 ppm (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,11-7,17 ppm (m, 1H), 7,28-7,32 ppm (m, 2H) og 10,00 ppm (s, 1H). (7) De har et pulver-røntgendiffraksjons-spektrum som er hovedsakelig samme som pulver-røntgendiffraksjons-spekteret vist i Figur 5. Spesifikt har de karakteristiske topper ved 29 = 11,0°, 16,6°, 19,3°, 20,3° og 22,1°. (8) De har klare infrarøde absorpsjonsbånd ved 2945, 2812, 1678, 1627, 1448, 1377, 1173, 960 og 779 cm-<1>i IR- (KBr) spektrum. (9) De viser en endoterm-topp nær ca. 141,5°C ved termogravimetrisk/differensiell termisk analyse (oppvarmningshastighet 5°C/min). (10) De viser en endoterm-topp nær ca. 140,7°C i differensiell
scanningskalorimetri (oppvarmningshastighet 5°C/min).
(11) Aripiprazolanhydrid-krystaller B ifølge foreliggende oppfinnelse har lav hygroskopisitet. For eksempel opprettholder Aripiprazolanhydrid-krystaller B ifølge foreliggende oppfinnelse et vanninnhold på 0,4% eller mindre etter 24 timer i en eksikator satt til en temperatur på 60°C og en fuktighet på 100%. Velkjente metoder for måling av vanninnhold kan anvendes så lenge de er metoder vanlig anvendt for å måle vanninnholdet av krystaller. For eksempel kan en metode så som Karl Fischer-metoden anvendes. (12) Når liten partikkelstørrelse er nødvendig for formuleringen så som tablett og andre faste dosepreparater omfattende for eksempel hurtigsmeltende preparater, er gjennomsnittlig partikkelstørrelse fortrinnsvis 50 um eller mindre.
Fremgangsmåte for fremstilling av anhydrid B
I tilfellet hvor liten partikkelstørrelse (mindre enn 50 um) er nødvendig for preparatet, er maling nødvendig for fremstillingen. Når imidlertid en stor mengde av konvensjonelt Aripiprazolanhydrid eller anhydrid-krystaller B som har stor partikkelstørrelse blir malt, adherer de malte substanser til hverandre i malingsmaskinen. Følgelig er det en ulempe at det er vanskelig industrielt å fremstille Aripiprazolanhydrid-krystaller B som har liten partikkelstørrelse.
Under omstendighetene har oppfinnerene av foreliggende oppfinnelse funnet at konvensjonelt hydrat lett kan males og Aripiprazolanhydrid B som har liten partikkelstørrelse kan oppnås i høyt utbytte med god operabilitet ved oppvarmning av det således oppnådde malte hydrat A.
Aripiprazolanhydrid-krystallene B ifølge foreliggende oppfinnelse blir fremstilt for eksempel ved oppvarmning av ovennevnte Aripiprazol-hydrat A ved 90-125°C. Oppvarmningstiden er generelt ca. 3-50 timer, men kan ikke angis uten forbehold, ettersom den varierer avhengig av oppvarmningstemperatur. Oppvarmningstiden og
oppvarmningstemperaturen er inverst relatert, slik at for eksempel oppvarmningstiden vil være lenger jo lavere oppvarmnings-temperaturen er og kortere jo høyere oppvarmningstemperaturen er. Spesifikt, hvis oppvarmningstemperaturen for Aripiprazol-hydrat A er 100°C, bør oppvarmningstiden normalt være 18 timer eller mer eller fortrinnsvis ca. 24 timer. På den annen side, hvis oppvarmningstemperaturen for Aripiprazol-hydrat A er 120°C, kan oppvarmningstiden være ca. 3 timer. Aripiprazolanhydrid-krystallene B ifølge foreliggende oppfinnelse kan fremstilles med sikkerhet ved oppvarmning av Aripiprazol-hydrat A i ca. 18 timer ved 100°C og deretter oppvarmning av det i ca. 3 timer ved 120°C. Aripiprazolanhydrid-krystallene B ifølge foreliggende oppfinnelse kan også oppnås hvis oppvarmningstiden blir enda ytterligere forlenget, men dette er kanskje ikke økonomisk.
Når liten partikkelstørrelse ikke er nødvendig for preparatet, f. eks. når medikamentsubstansen blir fremstilt for injiserbare eller orale løsnings-preparater, kan Aripiprazolanhydrid Krystaller B også oppnås ved den følgende prosess.
Oppfinnerene oppdaget også at det er mulig å oppnå Aripiprazolanhydrid-krystaller ved oppvarmning av konvensjonelt Aripiprazol-hydrat eller konvensjonelle Aripiprazolanhydrid-krystaller til en spesifikk temperatur, men denne prosessen gir ikke anhydrid B krystallinsk substans egnet for kommersiell anvendelse ved formulering av faste oral dosepreparater.
Videre blir Aripiprazolanhydrid-krystallene B ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilt ved for eksempel oppvarmning av konvensjonelle Aripiprazolanhydrid-krystaller ved 90-125°C. Oppvarmningstiden er generelt ca. 3-50 timer, men kan ikke angis uten forbehold ettersom den varierer avhengig av oppvarmningstemperaturen. Oppvarmningstiden og oppvarmningstemperaturen er inverst relatert, slik at for eksempel oppvarmningstiden vil være lenger jo lavere oppvarmningstemperaturen er og kortere jo høyere oppvarmningstemperaturen er.
Spesifikt, hvis oppvarmningstemperaturen for Aripiprazolanhydrid-krystallene er 100°C, kan oppvarmningstiden være ca. 4 timer og hvis oppvarmningstemperaturen er 120°C kan oppvarmningstiden være ca. 3 timer.
I tillegg til Aripiprazol-hydrat A og Aripiprazolanhydrid-krystaller B nevnt ovenfor, tilveiebringer foreliggende oppfinnelse Aripiprazolanhydrid-krystaller C til G som følger. 1. Foreliggende oppfinnelse angår Aripiprazolanhydrid-krystaller (nedenfor referert til som "type C krystaller av Aripiprazolanhydrid") som har de følgende fysisk-kjemiske egenskaper (1) til (5): (1) en endoterm-kurve som er hovedsakelig identisk med termogravimetrisk/ differensiell termisk analyse (oppvarmningshastighet: 5°C/min.) endoterm-kurve vist i Figur 8; (2) et1 H-NMR-spektrum som er hovedsakelig identisk med<1>H-NMR-spekteret (DMSO-d6, TMS) vist i Figur 9; (3) et pulver-røntgendiffraksjons-spektrum som er hovedsakelig identisk med pulver-røntgendiffraksjons-spekteret vist i Figur 10; (4) et IR-spektrum som er hovedsakelig identisk med IR (KBr) vist i
Figur 11; og
(5) et faststoff<13>C-NMR-spektrum som er hovedsakelig identisk med faststoff<13>C-NMR-spekteret vist i Figur 12. 2. Foreliggende oppfinnelse angår Aripiprazolanhydrid-krystaller (nedenfor referert til som "type D krystaller av Aripiprazolanhydrid") som har de følgende fysisk-kjemiske egenskaper (6) til (10): (6) en endoterm-kurve som er hovedsakelig identisk med termogravimetrisk/differensiell termisk analyse (oppvarmningshastighet: 5°C/min.) endoterm-kurve vist i Figur 13; (7) et1 H-NMR-spektrum som er hovedsakelig identisk med<1>H-NMR-spekteret (DMSO-d6, TMS) vist i Figur 14; (8) et pulver-røntgendiffraksjons-spektrum som er hovedsakelig identisk med pulver-røntgendiffraksjons-spekteret vist i Figur 15; (9) et IR-spektrum som er hovedsakelig identisk med IR (KBr) vist i
Figur 16; og
(10) et faststoff<13>C-NMR-spektrum som er hovedsakelig identisk med<13>C-NMR-spekteret vist i Figur 17. 3. Foreliggende oppfinnelse angår Aripiprazolanhydrid-krystaller (nedenfor referert til som "type E krystaller av Aripiprazolanhydrid") som har de følgende fysisk-kjemiske egenskaper (11) til (14): (11) en endoterm-kurve som er hovedsakelig identisk med termogravimetrisk/ differensiell termisk analyse (oppvarmningshastighet: 5°C/min.) endoterm-kurve vist i Figur 18; (12) et1 H-NMR-spektrum som er hovedsakelig identisk med<1>H-NMR-spekteret (DMSO-d6, TMS) vist i Figur 19; (13) et pulver-røntgendiffraksjons-spektrum som er hovedsakelig identisk med pulver-røntgendiffraksjons-spekteret vist i Figur 20; og (14) et IR-spektrum som er hovedsakelig identisk med IR (KBr) vist i
Figur 21.
4. Foreliggende oppfinnelse angår Aripiprazolanhydrid-krystaller (nedenfor referert til som "type F krystaller av Aripiprazolanhydrid") som har
de følgende fysisk-kjemiske egenskaper (15) til (18):
(15) en endoterm-kurve som er hovedsakelig identisk med den termogravimetrisk/ differensiell termisk analyse (oppvarmningshastighet: 5°C/min.) endoterm-kurve vist i Figur 22; (16) et1 H-NMR-spektrum som er hovedsakelig identisk med<1>H-NMR-spekteret (DMSO-d6, TMS) vist i Figur 23; (17) et pulver-røntgendiffraksjons-spektrum som er hovedsakelig identisk med pulver-røntgendiffraksjons-spekteret vist i Figur 24; og (18) et IR-spektrum som er hovedsakelig identisk med IR (KBr) vist i
Figur 25.
5. Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av Aripiprazolanhydrid-krystaller angitt i ovennevnte punkt 1,karakterisertved oppvarmning av Aripiprazolanhydrid-krystaller ved en temperatur som er høyere enn 140°C og lavere enn 150°C. 6. Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av Aripiprazolanhydrid-krystaller angitt i ovennevnte punkt 2,karakterisertved omkrystallisering fra toluen. 7. Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av Aripiprazolanhydrid-krystaller angitt i ovennevnte punkt 3,karakterisertved oppvarmning og oppløsning av Aripiprazolanhydrid-krystaller i aceton i tri I og avkjøling av dem. 8. Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av Aripiprazolanhydrid-krystaller angitt i ovennevnte punkt 4,karakterisertved oppvarmning av en suspensjon av Aripiprazolanhydrid-krystaller i aceton. 9. Foreliggende oppfinnelse angår et farmasøytisk preparat inneholdende minst én av Aripiprazolanhydrid-krystaller valgt fra gruppen bestående av Aripiprazolanhydrid-krystallene angitt i ovennevnte punkt 1,
Aripiprazolanhydrid-krystallene angitt i ovennevnte punkt 2, Aripiprazolanhydrid-krystallene angitt i ovennevnte punkt 3, Aripiprazolanhydrid-krystallene angitt i ovennevnte punkt 4 og Aripiprazolanhydrid-krystallene angitt i det nedenfor angitte punkt 10, sammen med farmasøytisk akseptable bærere. 10. Foreliggende oppfinnelse angår Aripiprazolanhydrid-krystaller (nedenfor referert til som "type G krystaller av Aripiprazolanhydrid") som har de følgende fysisk-kjemiske egenskaper (19) til (22): (19) en endoterm-kurve som er hovedsakelig identisk med termogravimetrisk/differensiell termisk analyse (oppvarmningshastighet; 5°C/min.) endoterm-kurve vist Figur 26. (20) et1 H-NMR-spektrum som er hovedsakelig identisk med<1>H-NMR-spekteret (DMSO-d6, TMS) vist i Figur 27. (21) et pulver-røntgendiffraksjons-spektrum som er hovedsakelig identisk med pulver-røntgendiffraksjons-spekteret vist i Figur 28; og (22) et IR-spektrum som i det vesentlige er identisk med IR (Kbr) vist i Figur 29. 11. Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av Aripiprazolanhydrid-krystaller angitt i ovennevnte punkt 10,karakterisert vedå sette glassaktig tilstand av Aripiprazolanhydrid i et lukket kar og holde det ved romtemperatur i minst 2 uker. 12. Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av granuler,karakterisert vedvåtgranulering av konvensjonelle Aripiprazolanhydrid-krystaller eller Aripiprazolanhydrid-krystaller B, C, D, E, F eller G, tørking av de oppnådde granuler ved 70 til 100°C og sikting av dem, og deretter tørking av de siktede granuler ved 70 til 100°C igjen. 13. Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av farmasøytiske faste, orale preparater,karakterisert vedtørking av et farmasøytisk, fast, oralt preparat omfattende konvensjonelle Aripiprazolanhydrid-krystaller eller Aripiprazolanhydrid-krystaller B, C, D, E, F eller G og én eller flere farmasøytisk akseptable bærere ved 70 til 100°C. 14. Foreliggende oppfinnelse angår et farmasøytisk, fast, oralt preparat omfattende Aripiprazolanhydrid-krystaller B, C, D, E, F eller G og én eller flere farmasøytisk akseptable bærere, hvor nevnte farmasøytiske, faste, orale preparat har minst en oppløsningsgrad valgt fra gruppen bestående av 60% eller mer ved pH 4,5 etter 30 minutter, 70% eller mer ved pH 4,5 etter 60 minutter og 55% eller mer ved pH 5,0 etter 60 minutter. 15. Foreliggende oppfinnelse angår et farmasøytisk, fast, oralt preparat som har minst en oppløsningsgrad valgt fra gruppen bestående av 60% eller mer ved pH 4,5 etter 30 minutter, 70% eller mer ved pH 4,5 etter 60 minutter og 55% eller mer ved pH 5,0 etter 60 minutter. 16. Foreliggende oppfinnelse angår et farmasøytisk, fast, oralt preparat oppnådd ved våtgranulering av konvensjonelle Aripiprazolanhydrid-krystaller, tørking av de oppnådde granuler ved 70 til 100°C og sikting av dem, og deretter tørking av de siktede granuler ved 70 til 100°C igjen, og det farmasøytiske, faste, orale preparatet har minst en oppløsningsgrad valgt fra gruppen bestående av 60% eller mer ved pH 4,5 etter 30 minutter, 70% eller mer ved pH 4,5 etter 60 minutter og 55% eller mer ved pH 5,0 etter 60 minutter. 17. Foreliggende oppfinnelse angår et farmasøytisk, fast, oralt preparat oppnådd ved tørking av et farmasøytisk, fast, oralt preparat omfattende konvensjonelle Aripiprazolanhydrid-krystaller og én eller flere farmasøytisk akseptable bærere ved 70 til 100°C og det farmasøytiske, faste, orale preparatet har minst en oppløsningsgrad valgt fra gruppen bestående av 60% eller mer ved pH 4,5 etter 30 minutter, 70% eller mer ved pH 4,5 etter 60 minutter og 55% eller mer ved pH 5,0 etter 60 minutter. 18. Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av granuler,karakterisert vedvåtgranulering av konvensjonelle Aripiprazol-hydrat- krystaller, tørking av de oppnådde granuler ved 70 til 100°C og sikting av dem, og deretter tørking av de siktede granuler ved 70 til 100°C igjen. 19. Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av farmasøytisk, fast, oralt preparat,karakterisert vedtørking av et farmasøytisk, fast, oralt preparat omfattende konvensjonelle Aripiprazol-hydrat-krystaller og én eller flere farmasøytisk akseptable bærere ved 70 til 100°C. 20. Foreliggende oppfinnelse angår et farmasøytisk, fast, oralt preparat oppnådd ved våtgranulering av konvensjonelle Aripiprazol-hydrat-krystaller, tørking av de oppnådde granuler ved 70 til 100°C og sikting av dem, og deretter tørking av de siktede granuler ved 70 til 100°C igjen og det farmasøytiske, faste, orale preparatet har minst en oppløsningsgrad valgt fra gruppen bestående av 60% eller mer ved pH 4,5 etter 30 minutter, 70% eller mer ved pH 4,5 etter 60 minutter og 55% eller mer ved pH 5,0 etter 60 minutter. 21. Foreliggende oppfinnelse angår et farmasøytisk, fast, oralt preparat oppnådd ved tørking av et farmasøytisk, fast, oralt preparat omfattende konvensjonelle Aripiprazol-hydrat-krystaller og én eller flere farmasøytisk akseptable bærere ved 70 til 100°C og det farmasøytiske, faste, orale preparatet har minst en oppløsningsgrad valgt fra gruppen bestående 60% eller mer ved pH 4,5 etter 30 minutter, 70% eller mer ved pH 4,5 etter 60 minutter og 55% eller mer ved pH 5,0 etter 60 minutter.
Typen C til F krystaller av Aripiprazolanhydrid ifølge foreliggende oppfinnelse svarer til Type-lll til VI krystaller av Aripiprazolanhydrid beskrevet i JP-2001 -348276.
Type C krystaller av Aripiprazolanhydrid
Type C krystaller av Aripiprazolanhydrid ifølge foreliggende oppfinnelse har de følgende fysisk-kjemiske egenskaper (1) til (5): (1) en endoterm-kurve som er i det vesentlige identisk med termogravimetrisk/ differensiell termisk analyse (oppvarmningshastighet: 5°C/min.) endoterm-kurve vist i Figur 8, mer spesielt har den en endoterm-topp rundt 150,2°C; (2) et1 H-NMR-spektrum som er hovedsakelig identisk med<1>H-NMR-spekteret (DMSO-d6, TMS) vist i Figur 9. Spesifikt har det karakteristiske topper ved 1,55 -1,63 ppm (m, 2H), 1,68 -1,78 ppm (m, 2H), 2,35 - 2,46 ppm (m, 4H), 2,48 - 2,56 ppm (m, 4H + DMSO), 2,78 ppm (t, J=7, 4 Hz, 2H), 2,97 ppm (brt, J=4,6 Hz, 4H), 3,92 ppm (t, J=6,3 Hz, 2H), 6,43 ppm (d, J=2,4Hz, 1H), 6,49 ppm (dd, J=8,4 Hz, J=2,4 Hz, 1H), 7,04 ppm (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,11 -7,17 ppm (m, 1H), 7,28-7,32 ppm (m, 2H) og 10,00 ppm (s, 1H); (3) pulver-røntgendiffraksjons-spektrum som er hovedsakelig identisk med pulver-røntgendiffraksjons-spekteret vist i Figur 10. Spesifikt har det karakteristiske topper ved 20 = 12,6°, 13,7°, 15,4°, 18,1°, 19,0°, 20,6°, 23,5° og 26,4°; (4) et IR-spektrum som er hovedsakelig identisk med IR- (KBr) spekteret vist i Figur 11. Spesifikt har det klare infrarøde absorpsjonsbånd ved 2939, 2804, 1680, 1375 og 780 cm-<1>; og (5) et faststoff<13>C-NMR-spektrum som er hovedsakelig identisk med faststoff<13>C-NMR-spekteret vist i Figur 12, spesifikt har det karakteristiske topper ved 32,8 ppm, 60,8 ppm, 74,9 ppm, 104,9 ppm, 152,2 ppm, 159,9 ppm og 175,2 ppm.
Fremstillingsmetode for type C- krystaller av Aripiprazolanhydrid
Type C krystaller av Aripiprazolanhydrid ifølge foreliggende oppfinnelse blir fremstilt, for eksempel ved oppvarmning av Aripiprazolanhydrid ved en temperatur høyere enn 140°C og lavere enn 150°C.
Aripiprazolanhydrid anvendt som råmateriale kan være konvensjonelle Aripiprazolanhydrid-krystaller, for eksempel type-l krystaller av Aripiprazolanhydrid, type-ll krystaller av Aripiprazolanhydrid-krystaller og lignende og disse anhydrider kan være enten rensede produkter eller råmaterialer. Alternativt kan type B krystaller av Aripiprazolanhydrid, type D krystaller av Aripiprazolanhydrid, type E krystaller av Aripiprazolanhydrid eller type F krystaller av Aripiprazolanhydrid eller type G krystaller av Aripiprazolanhydrid fremstilt ved foreliggende oppfinnelse, anvendes som råmateriale av Aripiprazolanhydrider. Disse Aripiprazolanhydrider kan anvendes alene eller som kombinasjon av minst 2 av typene.
Oppvarmningstemperaturen er generelt høyere enn 140°C og lavere enn 150°C, fortrinnsvis 142 - 148°C og oppvarmningstiden er generelt 15 minutter til 3 timer, fortrinnsvis 30 minutter til 1 time.
Når et Aripiprazolanhydrid blir oppvarmet ved ovennevnte temperatur, blir da type C krystaller av Aripiprazolanhydrid dannet.
Således oppnådde type C krystaller av Aripiprazolanhydrid kan isoleres og renses ved velkjente metoder. For eksempel kan etter oppvarmning av Aripiprazolanhydrid ved ovennevnte temperatur og ved avkjøling til romtemperatur, type C krystaller av Aripiprazolanhydrid som har 100 % renhet, oppnås.
Type D krystaller av Aripiprazolanhydrid
Type D krystaller av Aripiprazolanhydrid ifølge foreliggende oppfinnelse har de følgende fysisk-kjemiske egenskaper (6) til (10):
(6) en endoterm-kurve som er hovedsakelig identisk med termogravimetrisk/ differensiell termisk analyse (oppvarmningshastighet: 5°C/min.) endoterm-kurve vist i Figur 13; mer spesielt har den en endoterm-topp rundt 136,8°C og 141,6°C; (7) et1 H-NMR-spektrum som er hovedsakelig identisk med<1>H-NMR-spekteret (DMSO-d6, TMS) vist i Figur 14. Spesifikt har det karakteristiske topper ved 1,55 -1,63 ppm (m, 2H), 1,68 -1,78 ppm (m, 2H), 2,35 - 2,46 ppm (m, 4H), 2,48 - 2,56 ppm (m, 4H + DMSO), 2,78 ppm (t, J=7, 4 Hz, 2H), 2,97 ppm (brt, J=4,6 Hz, 4H), 3,92 ppm (t, J=6,3 Hz, 2H), 6,43 ppm (d, J=2,4Hz, 1H), 6,49 ppm (dd, J=8,4 Hz, J=2,4 Hz, 1H), 7,04 ppm (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,11 -7,17 ppm (m, 1H), 7,28-7,32 ppm (m, 2H) og 10,00 ppm (s, 1H); (8) et pulver-røntgendiffraksjons-spektrum som er hovedsakelig identisk med pulver-røntgendiffraksjons-spekteret vist i Figur 15. Spesifikt har det karakteristiske topper ved 20 = 8,7°, 11,6°, 16,3°, 17,7°, 18,6°, 20,3°, 23,4° og 25,0°; (9) et IR-spektrum som er i det vesentlige identisk med IR- (KBr) spekteret vist i Figur 16. Spesifikt har det klare infrarøde absorpsjonsbånd ved 2946, 1681, 1375, 1273, 1175 og 862 cm-1; og (10) et faststoff<13>C-NMR-spektrum som er hovedsakelig identisk med faststoff<13>C-NMR-spekteret vist i Figur 17, spesifikt har det karakteristiske topper ved 32,1 ppm, 62,2 ppm, 66,6 ppm, 104,1 ppm, 152,4 ppm, 158,4 ppm og 174,1 ppm.
Fremstillingsmetode for type D krystaller av Aripiprazolanhydrid
Type D krystaller av Aripiprazolanhydrid ifølge foreliggende oppfinnelse blir fremstilt, for eksempel ved omkrystallisering av Aripiprazolanhydrid fra toluen. Spesifikt blir Aripiprazolanhydrid satt til toluen, videre oppvarmet og oppløst, og deretter blir den således oppnådde løsning avkjølt. Ved slike prosedyrer blir type D krystaller av Aripiprazolanhydrid ifølge foreliggende oppfinnelse separert ut som krystaller i toluen.
Aripiprazolanhydrid som skal anvendes som råmaterialer kan være konvensjonelt Aripiprazolanhydrid, for eksempel type-l krystaller av Aripiprazolanhydrid, type-ll krystaller av Aripiprazolanhydrid og lignende og disse anhydrider kan være enten rensede produkter eller råmaterialer. Alternativt kan type B krystaller av Aripiprazolanhydrid, type C krystaller av Aripiprazolanhydrid, type E krystaller av Aripiprazolanhydrid eller type F krystaller av Aripiprazolanhydrid eller type G krystaller av Aripiprazolanhydrid som blir fremstilt ved foreliggende oppfinnelse, kan anvendes som råmateriale for Aripiprazolanhydrider. Disse Aripiprazolanhydrider kan anvendes alene eller som kombinasjon av minst 2 typer derav.
Når løsningen oppnådd ved oppvarmning og oppløsning blir avkjølt, kan type D krystaller av Aripiprazol tilsettes som en podekrystall til nevnte løsning. Videre kan podekrystaller dannes ved gradvis avkjøling av nevnte løsning som blir oppnådd ved oppvarmning og oppløsning. I nærvær av podekrystallen kan type D krystaller av Aripiprazolanhydrid separeres ut.
Således kan utseparerte type D krystaller av Aripiprazolanhydrid isoleres og renses i henhold til velkjente metoder. Ved slike prosedyrer kan type D krystaller av Aripiprazolanhydrid, som har en renhet på 100 % oppnås.
Type E krystaller av Aripiprazolanhydrid
Type E krystaller av Aripiprazolanhydrid ifølge foreliggende oppfinnelse har de følgende fysisk-kjemiske egenskaper (11) til (14):
(11) en endoterm-kurve som er hovedsakelig identisk ved termogravimetrisk/ differensiell termisk analyse (oppvarmningshastighet: 5°C/min.) endoterm-kurve vist i Figur 18, spesifikt har den en endoterm-topp rundt 146,5°C; (12) et1 H-NMR-spektrum som er hovedsakelig identisk med<1>H-NMR-spekteret (DMSO-d6, TMS) vist i Figur 19. Spesifikt har det karakteristiske topper ved 1,55 -1,63 ppm (m, 2H), 1,68 -1,78 ppm (m, 2H), 2,35 - 2,46 ppm (m, 4H), 2,48 - 2,56 ppm (m, 4H + DMSO), 2,78 ppm (t, J=7, 4 Hz, 2H), 2,97 ppm (brt, J=4,6 Hz, 4H), 3,92 ppm (t, J=6,3 Hz, 2H), 6,43 ppm (d, J=2,4Hz, 1H), 6,49 ppm (dd, J=8,4 Hz, J=2,4 Hz, 1H), 7,04 ppm (d, J=8,1 Hz, 1H),7,11 -7,17 ppm (m, 1H), 7,28-7,32 ppm (m, 2H) og 10,00 ppm (s, 1H); (13) et pulver-røntgendiffraksjons-spektrum som er hovedsakelig identisk med pulver-røntgendiffraksjons-spekteret vist i Figur 20. Spesifikt har det karakteristiske topper ved 20 = 8,0°, 13,7°, 14,6°, 17,6°, 22,5° og 24,0°; og (14) et IR-spektrum som er hovedsakelig identisk med IR- (KBr) spekteret vist i Figur 21. Spesifikt har det klare infrarøde absorpsjonsbånd ved 2943, 2817,1686, 1377, 1202, 969 og 774 cm-<1>.
Fremstillingsmetode for type E krystaller av Aripiprazolanhydrid
Type E krystaller av Aripiprazolanhydrid ifølge foreliggende oppfinnelse blir fremstilt for eksempel ved omkrystallisering av Aripiprazolanhydrid fra acetonitril. Spesifikt, ved tilsetning av et velkjent Aripiprazolanhydrid til acetonitril, oppvarmning og oppløsning, og deretter kan den således oppnådde løsningen avkjøles. I henhold til slike prosedyrer blir type E krystaller av Aripiprazolanhydrid ifølge foreliggende oppfinnelse separert ut i acetonitrilet.
Når et konvensjonelt Aripiprazolanhydrid blir satt til acetonitril blir type-l krystaller av Aripiprazolanhydrid, type-ll krystaller av Aripiprazolanhydrid og type D krystaller av Aripiprazolanhydrid separert ut, forskjellig fra type E krystaller av Aripiprazolanhydrid. Platekrystaller som blir separert utfra acetonitrilløsningen ved 70°C er type-l krystaller, type-ll krystaller og type D krystaller, mens type E krystaller blir utfelt som nålkrystaller. Når acetonitril-løsningen etter utseparering av disse krystaller blir oppvarmet igjen (for eksempel oppvarmet ved over 75°C), blir platekrystallene (type-l krystaller, type-ll krystaller og type D krystaller) raskt oppløst, i motsetning blir nålform- krystaller (type E krystaller) ikke oppløst. I tillegg, når acetonitrilløsningen blir avkjølt igjen, blir da nålformkrystaller (type E krystaller) videre separert ut rundt nåiform-krystallene (type E krystaller) tidligere utfelt som podekrystaller. Således kan type E krystaller av Aripiprazolanhydrid utfelles i acetonitril-løsningen.
Aripiprazolanhydrider anvendt som råmaterialene kan være konvensjonelle Aripiprazolanhydrider, for eksempel hvilke som helst av type-l krystaller av Aripiprazolanhydrid og type-ll krystaller av Aripiprazolanhydrid og lignende og disse anhydrider kan være enten rensede produkter eller råmaterialer. Alternativt kan type B krystaller av Aripiprazolanhydrid, type C krystaller av Aripiprazolanhydrid, type D krystaller av Aripiprazolanhydrid, type F krystaller av Aripiprazolanhydrid eller type G krystaller av Aripiprazolanhydrid anvendes som råmaterialene for Aripiprazolanhydrider. Disse Aripiprazolanhydrider kan anvendes alene eller som kombinasjon av minst 2 typer derav.
Når acetonitril-løsningen oppnådd ved oppvarmning (oppvarmning og oppløsning) blir avkjølt, kan type E krystallene av Aripiprazol tilsettes som podekrystall til nevnte løsning. Videre kan podekrystallen dannes ved gradvis avkjøling av nevnte acetonitrilløsning som ble oppnådd ved
oppvarmning.
Således utseparerte type E krystaller av Aripiprazolanhydrid kan isoleres og renses i henhold til velkjente metoder. Ved slike prosedyrer kan type E krystaller av Aripiprazolanhydrid, som haren renhet på 100% oppnås.
Type F krystaller av Aripiprazolanhydrid
Type F krystaller av Aripiprazolanhydrid ifølge foreliggende oppfinnelse har de følgende fysisk-kjemiske egenskaper (15) til (18): (15) en endoterm-kurve som er hovedsakelig identisk med den termogravimetriske/differensielle termiske analyse (oppvarmningshastighet: 5°C/min.) endoterm-kurve vist i Figur 22, spesifikt har den endoterm-topper rundt 137,5°C og 149,8°C; (16) et1 H-NMR-spektrum som er hovedsakelig identisk med<1>H-NMR-spekteret (DMSO-d6, TMS) vist i Figur 23. Spesifikt har det karakteristiske topper ved 1,55 -1,63 ppm (m, 2H), 1,68 -1,78 ppm (m, 2H), 2,35 - 2,46 ppm (m, 4H), 2,48 - 2,56 ppm (m, 4H + DMSO), 2,78 ppm (t, J=7, 4 Hz, 2H), 2,97 ppm (brt, J=4,6 Hz, 4H), 3,92 ppm (t, J=6,3 Hz, 2H), 6,43 ppm (d, J=2,4Hz, 1H), 6,49 ppm (dd, J=8,4 Hz, J=2,4 Hz, 1H), 7,04 ppm (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,11 -7,17 ppm (m, 1H), 7,28-7,32 ppm (m, 2H) og 10,00 ppm (s, 1H); (17) et pulver-røntgendiffraksjons-spektrum som er hovedsakelig identisk med pulver-røntgendiffraksjons-spekteret vist i Figur 24. Spesifikt har det karakteristiske topper ved 20 = 11,3°, 13,3°, 15,4°, 22,8°, 25,2° og 26,9° og (18) et IR-spektrum som er hovedsakelig identisk med IR- (KBr) spekteret vist i Figur 25. Spesifikt har det klare infrarøde absorpsjonsbånd ved 2940, 2815,1679, 1383, 1273, 1177, 1035, 963 og 790 cm-<1>.
Fremstillingsmetode for type F krystaller av Aripiprazolanhydrid
Type F krystaller av Aripiprazolanhydrid ifølge foreliggende oppfinnelse blir fremstilt, for eksempel ved å suspendere Aripiprazolanhydrid i aceton og oppvarme den således oppnådde acetonsuspensjon.
Aripiprazolanhydrider anvendt som råmaterialene kan være konvensjonelt Aripiprazolanhydrid, for eksempel hvilken som helst av type-l krystaller av Aripiprazolanhydrid og type-ll krystaller av Aripiprazolanhydrid og lignende og disse anhydrider kan være enten rensede produkter eller råmaterialer. Alternativt kan type B krystaller av Aripiprazolanhydrid, type C krystaller av Aripiprazolanhydrid, type D krystaller av Aripiprazolanhydrid, type E krystaller av Aripiprazolanhydrid eller type G krystaller av Aripiprazolanhydrid fremstilt ved foreliggende oppfinnelse, anvendes som råmaterialer for Aripiprazolanhydrider. Disse Aripiprazolanhydrider kan anvendes alene eller som kombinasjon av minst 2 typer derav.
Oppvarmningstemperaturen til aceton-suspensjonen kan generelt være omkring kokepunktet til aceton og oppvarmningstiden er generelt 5 til 10 timer. Når aceton-suspensjonen blir oppvarmet omkring kokepunktet til aceton, blir da type F krystaller av Aripiprazolanhydrid dannet, og krystallene blir isolert ved filtrering med oppvarmning. Isolering av krystallene kan utføres i henhold til velkjente metoder. Ved slike prosedyrer kan type F krystaller av Aripiprazolanhydrid, som haren renhet på 100% oppnås.
Type G krystaller av Aripiprazolanhydrid
Type G krystaller av Aripiprazolanhydrid ifølge foreliggende oppfinnelse har de følgende fysisk-kjemiske egenskaper (19) til (22):
(19) en endoterm-kurve som er hovedsakelig identisk med den termogravimetriske/differensielle termiske analyse (oppvarmningshastighet: 5°C/min.) endoterm-kurve vist i Figur 26, mer spesielt har den en endoterm-topp rundt 141,0°C og en eksoterm-topp rundt 122,7°C; (20) et1 H-NMR-spektrum som er hovedsakelig identisk med<1>H-NMR-spekteret (DMSO-d6, TMS) vist i Figur 27. Spesifikt har det karakteristiske topper ved 1,55 -1,63 ppm (m, 2H), 1,68 -1,78 ppm (m, 2H), 2,35 - 2,46 ppm (m, 4H), 2,48 - 2,56 ppm (m, 4H + DMSO), 2,78 ppm (t, J=7,4 Hz, 2H), 2,97 ppm (brt, J=4,6 Hz, 4H), 3,92 ppm (t, J=6,3 Hz, 2H), 6,43 ppm (d, J=2,4 Hz, 1H), 6,49 ppm (dd, J=8,4 Hz, J=2,4 Hz, 1H), 6,49 ppm (dd, J=8,4Hz, J=2,4 Hz, 1H), 7,04 ppm (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,11 -7,17 ppm (m, 1H), 7,28 - 7,32 ppm (m, 2H) og 10,00 ppm (s, 1H); (21) et pulver-røntgendiffraksjons-spektrum som er hovedsakelig identisk med pulver-røntgendiffraksjons-spekteret vist i Figur 28. Spesifikt har det karakteristiske topper ved 20 = 10,1°, 12,8°, 15,2°, 17,0°, 17,5°, 19,1°, 20,1°, 21,2°, 22,4°, 23,3°, 24,5° og 25,8°; og (22) et IR-spektrum som er hovedsakelig identisk med IR- (KBr) spekteret vist i Figur 29. Spesifikt har det klare infrarøde absorpsjonsbånd ved 2942, 2813, 1670, 1625, 1377, 1195, 962 og 787 cm-<1>.
Fremstillingsmetode for type G krystaller av Aripiprazolanhydrid
Type G krystaller av Aripiprazolanhydrid ifølge foreliggende oppfinnelse kan fremstilles, for eksempel ved å legge en glassaktig form av Aripiprazolanhydrid i et lukket kar og la det stå ved romtemperatur i minst to uker, fortrinnsvis to uker til seks måneder. Videre kan en glassaktig form av Aripiprazolanhydrid som utgangsmateriale oppnås ved oppvarmning og smelting av Aripiprazolanhydrid ved rundt 170°C, og deretter avkjøling til romtemperatur.
Aripiprazolanhydrid anvendt som råmaterialet kan være en velkjent Aripiprazolanhydrid-krystaller, for eksempel hvilke som helst av type-l krystaller av Aripiprazolanhydrid og type-ll krystaller av Aripiprazolanhydrid og lignende og disse anhydrider kan være enten rensede produkter eller råmaterialer. Alternativt kan type B krystaller av Aripiprazolanhydrid, type C krystaller av Aripiprazolanhydrid, type D krystaller av Aripiprazolanhydrid, type E krystaller av Aripiprazolanhydrid eller type F krystaller av Aripiprazolanhydrid som blir fremstilt ved foreliggende oppfinnelse, anvendes som råmateriale for Aripiprazolanhydrider. Disse Aripiprazolanhydrider kan anvendes alene eller som kombinasjon av minst 2 typer derav.
Således oppnådde type G krystaller av Aripiprazolanhydrid kan isoleres og renses ved velkjente metoder. For eksempel kan en glassaktig form av Aripiprazolanhydrid få stå i henhold til ovennevnte metode, og type G krystaller av Aripiprazolanhydrid, som har 100% renhet kan deretter oppnås.
Type C krystaller av Aripiprazolanhydrid, type D krystaller av Aripiprazolanhydrid, type E krystaller av Aripiprazolanhydride, type F krystaller av Aripiprazolanhydrid og type G krystaller av Aripiprazolanhydrid ifølge foreliggende oppfinnelse omdannes ikke noen lett til hydrater derav, eller reduserer vesentlig den opprinnelige oppløselighet, selv når de blir lagret for en lang tidsperiode.
I henhold til foreliggende oppfinnelse tilveiebringes metoder for fremstilling av Aripiprazolanhydrid-krystaller som har høy renhet, som kan anvendes i industriell skala med god repeterbarhet.
I henhold til foreliggende oppfinnelse er farmasøytiske preparater omfattende Aripiprazolanhydrid-krystaller gitt, for hvilke oppløseligheten ikke reduseres og for hvilke stabiliteten kan holdes utmerket, selv hvis de blir lagret over lang tid.
Aripiprazolanhydrid-krystallene som er råmaterialet for fremstilling av Aripiprazolanhydrid-krystallene B til G ifølge foreliggende oppfinnelse blir
fremstilt for eksempel ved Metode a eller b nedenfor.
" Metode a" : Fremgangsmåte for fremstilling av rå Aripiprazol- krystaller
Konvensjonelle Aripiprazolanhydrid-krystaller blir fremstilt ved velkjente metoder, som beskrevet i Eksempel 1 av Japansk ikke-gransket patent publikasjon Nr. 191256/1990.
En suspensjon av 47 g 7-(4-brombutoksy)-3,4-dihydrokarbostyril, 35 g natriumjodid med 600 ml acetonitril ble tilbakeløpskokt i 30 minutter. Til denne suspensjonen ble satt 40 g 1-(2,3-diklorfenyl)piperazin og 33 ml trietylamin og hele blandingen ble videre tilbakeløpskokt i 3 timer. Etter at løsningsmidlet var fjernet ved inndampning, ble det således oppnådde residuet oppløst i kloroform, vasket med vann og deretter tørket med vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble fjernet ved inndampning og det således oppnådde residuet ble omkrystallisert fra etanol to ganger, hvilket ga 57,1 g 7-{4-[4-(2,3-diklorfenyl)-1-piperazinyl]butoksy}-3,4-dihydrokarbostyril.
Fargeløse flak-krystaller
Smeltepunkt: 139,0-139,5°C
" Metode b" : Fremgangsmåte for fremstilling av konvensjonelt anhydrid
Metode b er beskrevet i the Proceedings of the 4th Japanese-Korean Symposium on Separation Technology (6.-8. oktober 1996).
Videre blir Aripiprazolanhydrid-krystallene B ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilt for eksempel ved oppvarmning av konvensjonelt Aripiprazol-hydrat ved 90-125°C. Oppvarmningstiden er generelt ca. 3-50 timer, men kan ikke angis ubetinget siden den forandres avhengig av oppvarmningstemperaturen. Oppvarmningstiden og oppvarmningstemperaturen er inverst relatert, slik at for eksempel oppvarmningstiden vil være lenger for lavere oppvarmningstemperatur og kortere for høyere oppvarmningstemperatur. Spesifikt, hvis oppvarmningstemperaturen for Aripiprazol-hydratet er 100°C, kan oppvarmningstiden være ca. 24 timer, mens hvis oppvarmningstemperaturen er 120°C kan oppvarmningstiden være ca. 3 timer.
Aripiprazol-hydratet som er råmaterialet for fremstilling av Aripiprazolanhydrid-krystallene B ifølge foreliggende oppfinnelse blir fremstilt for eksempel ved Metode c nedenfor.
" Metode c" : Fremgangsmåte for fremstilling av konvensjonelt hydrat
Aripiprazol-hydrat blir lett oppnådd ved oppløsning av Aripiprazolanhydrid-krystallene oppnådd ved Metode a ovenfor i er vandig løsningsmiddel og oppvarmning og deretter avkjøling av den resulterende løsningen. Ved anvendelse av denne metoden blir Aripiprazol-hydrat utfelt som krystaller i det vandige løsningsmidlet.
Et organisk løsningsmiddel inneholdende vann blir vanligvis anvendt som det vandige løsningsmidlet. Det organiske løsningsmidlet bør være et som er blandbart med vann, så som for eksempel en alkohol så som metanol, etanol, propanol eller isopropanol, et keton så som aceton, en eter så som tetrahydrofuran, dimetylformamid eller en blanding derav, idet etanol er spesielt foretrukket. Mengden av vann i det vandige løsningsmidlet kan være 10-25% etter volum av løsningsmidlet eller fortrinnsvis nær 20% etter volum.
Medisinsk preparat
Et medisinsk preparat ifølge foreliggende oppfinnelse vil inneholde Aripiprazolanhydrid-krystaller B, C, D, E, F og G i en farmasøytisk
akseptabel bærer eller kombinasjon av bærere.
Bærere som er farmasøytisk akseptable omfatter fortynningsmidler og tilsetningsmidler generelt anvendt i farmasøytiske midler, så som fyllmidler, ekstendere, bindemidler, fuktemidler, desintegratorer, overflateaktive midler og smøremidler.
Det medisinske preparatet ifølge foreliggende oppfinnelse kan formuleres som et vanlig medisinsk preparat, for eksempel i form av
tabletter, hurtigsmeltende tabletter, piller, pulver, væske, suspensjon, emulsjon, granuler, kapsler, suppositorier eller som en injeksjon (væske, suspensjon, etc).
Når et tablett-preparat blir anvendt kan en rekke bærere som er kjent på området anvendes. Eksempler omfatter laktose, sakkarose, natriumklorid, glukose, xylitol, mannitol, erytritol, sorbitol, urinstoff, stivelse, kalsiumkarbonat, kaolin, krystallinsk cellulose, kiselsyre og andre tilsetningsmidler; vann, etanol, propanol, enkel sirup, glukose-væske, stivelses-væske, gelatin-løsning, karboksymetylcellulose, skjellakk, metylcellulose, kaliumfosfat, polyvinyl-pyrrolidon og andre bindemidler; tørket stivelse, natriumalginat, agar-pulver, laminaran-pulver, natriumbikarbonat, kalsiumkarbonat, polyoksyetylen-sorbitan-fettsyreestere, natriumlaurylsulfat, monoglycerid-stearat, stivelse, laktose og andre desintegratorer; sakkarose, stearin, kakaosmør, hydrogener! olje og andre desintegrerings-inhibitorer; kvaternært ammoniumsalt, natriumlaurylsulfat og andre absorpsjons-promotere; glycerin, stivelse og andre fuktighetsbevarende midler; stivelse, laktose, kaolin, bentonitt, kolloidal kiselsyre og andre adsorberende midler; og raffinert talk, stearat, borsyre-pulver, polyetylenglykol og andre smøremidler og lignende. Tabletter kan også om nødvendig formuleres som tabletter med vanlige belegg, så som sukker-belagte tabletter, gelatin-belagte tabletter, enterisk belagte tabletter og
filmbelagte tabletter, så vel som doble tabletter og multilag-tabletter.
Når et pillepreparat blir anvendt kan en rekke bærere som er kjent på området anvendes. Eksempler omfatter glukose, laktose, stivelse, kakaosmør, herdet vegetabilsk olje, kaolin, talk og andre tilsetningsmidler; gummi arabicum pulver, tragant-pulver, gelatin, etanol og andre bindemidler; og laminaran, agar og andre desintegratorer og lignende.
Når et suppositorium-preparat blir anvendt kan en rekke bærere som er kjent på området anvendes. Eksempler omfatter polyetylenglykol, kakaosmør, høyere alkoholer, estere av høyere alkoholer, gelatin semi-syntetisk glycerid og lignende.
Kapsler blir fremstilt i henhold til vanlige metoder ved blanding av Aripiprazolanhydrid-krystaller med de forskjellige bærere beskrevet ovenfor og pakking av dem i harde gelatinkapsler, myke kapsler, hydroksypropylmetylcellulose-kapsler (HPMC-kapsler) og lignende.
I tillegg kan fargemidler, konserveringsmidler, parfymer, smaksmidler, søtningsmidler og lignende så vel som andre medikamenter inkluderes i det medisinske preparatet.
Ved fremstilling av det farmasøytiske, faste, orale preparat i form av granuler, kan det fremstilles ved våt granulering av et blandet pulver av granuleringsbestanddeler omfattende Aripiprazolanhydrid-krystaller (konvensjonelle Aripiprazolanhydrid-krystaller eller Aripiprazolanhydrid-krystaller valgt fra gruppen bestående av Aripiprazolanhydrid type B, C, D, E, F og G krystaller) og forskjellige bærere som hittil er velkjent på dette området, så som tilsetningsmidler, desintegratorer, desintegrerings-inhibitorer, fuktighetsbevarende midler, absorpsjonsakseleratorer, adsorberende midler, smøremidler, fargemidler og lignende (for eksempler på disse midler, kan det refereres til de tidligere nevnte) ved tilsetning av en væske (generelt vann eller en vandig løsning inneholdende bindemidler). Som for våt-granulering er forskjellige metoder inkludert, for eksempel kan fluidisert skikt granulering, elte-granulering, ekstruderingsgranulering, roterings-granulering og lignende nevnes. Ved disse metoder blir i tilfellet av utførelse av fluidisert skikt granulering, granuleringsbestanddeler inneholdende forskjellige bærere, blandet med innløpsluft, og deretter blir ved fortsatt fluidisering granulerings-bestanddeler og væske sprayet for å utføre granulering. I tilfellet av elte- granulering, blir granuleringsbestanddelene inneholdende forskjellige bærere blandet ved agitering, deretter blir ved fortsatt agitering av granulerings-bestanddelene, granulering utført ved tilsetning av væsken. Etter granuleringen blir, hvis nødvendig, de oppnådde granuler siktet for å gi dem den ønskede størrelse ved anvendelse av en egnet sikt eller en mølle som har egnet sikt-størrelse. Granulene således oppnådd ved en slik metode blir tørket igjen i tillegg til vanlig tørking som utføres ved fremstilling av granulene. Når det gjelder tørkemetoder, kan forskjellige metoder anvendes, for eksempel metoder ved anvendelse av en fluidisert skikt tørker, en viftetørker, en vakuumtørker og lignende, nevnes. Generelt kan tørkemetodene utføres under konvensjonelle betingelser, for eksempel blir i tilfellet ved anvendelse av fluidisert skikt tørker, tørkingsprosedyren utført med en luftstrøm på 0,5 m<3>/min til 50 m<3>/min, en innløps-lufttemperatur på 70 til 100°C i 10 min. til 1 time. Etter tørking blir granulene siktet og deretter videre tørket. I tilfellet av anvendelse av fluidisert skikt tørker eller viftetørker eller lignende, blir tørkingsprosedyren utført under betingelsene med en luftstrøm på 0,5 m<3>/min. til 50 m<3>/min., en innløps-lufttemperatur på 70 til 100°C i 1 til 6 timer. I tilfellet av anvendelse av vakuumtørker blir tørkingsprosedyren utført under betingelser med redusert trykk på ca. ved 0-10 Torr for grad av vakuum ved 70 til 100°C kappe-temperatur i 1 til 6 timer.
De således fremstilte granuler kan anvendes som de er for farmasøytiske, faste, orale preparater eller de kan, hvis nødvendig, formes til tabletter. Videre kan de tørkede granuler tørkes på vanlig måte igjen etter at de er formet til tabletter, og de kan deretter tørkes igjen.
Det således fremstilte farmasøytiske, faste, orale preparat omfattende Aripiprazolanhydrid-krystaller endres omtrent ikke til hydrater selv hvis de blir lagret i en lang tidsperiode, og derfor kan det farmasøytiske, faste, orale preparatet, i hvilket oppløsningshastigheten omtrent ikke er nedsatt (oppløsningshastighet for å opprettholde maksimum medikamentkonsentrasjon (Cmaks): 60% eller høyere oppløsningsgrad oppnådd etter 30 minutter ved pH 4,5, 70% eller høyere oppløsningsgrad oppnådd etter 60 minutter ved pH 4,5 eller 55% eller høyere oppløsningsgrad oppnådd etter 60 minutter ved pH 5,0) tilveiebringes.
Et annet farmasøytisk, fast, oralt preparat kan tilveiebringes ved granulering av konvensjonelle Aripiprazol-hydrat-krystaller ved en metode lignende den nevnt ovenfor og tørking på vanlig måte under lignende betingelser, og deretter tørking igjen. Alternativt blir de tørkede granuler tørket på vanlig måte, formet til tablettform, deretter blir de tørket igjen, og således blir farmasøytiske, faste, orale preparater for hvilke oppløsningshastigheten ikke er nedsatt (oppløsningshastighet for å opprettholde maksimum medikamentkonsentrasjon (Cmaks): 60% eller høyere oppløsningsgrad oppnådd etter 30 minutter ved pH 4,5, 70% eller høyere oppløsningsgrad oppnådd etter 60 minutter ved pH 4,5 eller 55% eller høyere oppløsningsgrad oppnådd etter 60 minutter ved pH 5,0) oppnådd. Disse fakta kan forstås slik at konvensjonelle Aripiprazolanhydrid-krystaller eller Aripiprazol-hydrat-krystaller inneholdt i det farmasøytiske, faste, orale preparat er endret til "B type krystaller" av Aripiprazolanhydrid ved tørking to ganger.
Mengden av Aripiprazolanhydrid-krystaller B, C, D, E, F og G som skal inkluderes i det medisinske preparatet ifølge foreliggende oppfinnelse kan velges fra et bredt område egnet for indikasjonen som skal behandles. Generelt bør Aripiprazolanhydrid-krystallene B være til stede i ca. 1-70 vekt% eller spesielt ca. 1-30 vekt% basert på det medisinske preparatet.
Administreringsmetoden for det medisinke preparatet ifølge foreliggende oppfinnelse kan reguleres til å passe for eksempel formuleringen av medikament-produktet, alder, kjønn og andre tilstander (omfattende alvorlighetsgraden) til pasienten. I tilfellet av tabletter, piller, væsker, suspensjoner, emulsjoner, granuler og kapsler er for eksempel administrering oral. I tilfellet av en injeksjon blir den administrert intravenøst enten alene eller blandet med en vanlig påfyller så som glukose eller aminosyrer eller kan også administreres alene intramuskulært, intrakutant, subkutant eller intraperitonealt, som nødvendig. I tilfellet av et suppositorium er administrering intrarektal.
Dosen av det medisinske preparatet ifølge foreliggende oppfinnelse blir valgt avhengig av anvendelsen, alderen, kjønnet og andre tilstander til pasienten, alvorlighetsgraden av lidelsen osv., men vanligvis kan mengden av Aripiprazolanhydrid-krystaller være ca. 0,1-10 mg pr. 1 kg kroppsvekt pr. dag. Preparatet som er administreringsenheten bør inneholde i området ca. 1-100 mg Aripiprazolanhydrid-krystaller B, mer spesielt 1-30 mg pr. enhetsdose.
Det medisinske preparatet ifølge foreliggende oppfinnelse er ekstremt stabilt, med hovedsakelig ingen reduksjon av oppløselighet selv når lagret i lange tidsrom.
Det medisinske preparatet ifølge foreliggende oppfinnelse er effektivt for forebygging og behandling av sentralnervesystem-lidelser så som schizofreni og kan også være effektivt ved behandling av gjenstridig (medikament-resistent, kronisk) schizofreni med kognitiv svekkelse og gjenstridig (medikament-resistent, kronisk) schizofreni uten kognitiv svekkelse, angst omfattende mild angst, manier omfattende bipolar lidelse akutt mani og akutt mani, bipolar lidelse, depresjon omfattende bipolar lidelse depresjon, autisme, Downs syndrom, oppmerksomhetssvikt hyperaktivitetslidelse (ADHD), Alzheimers sykdom, Parkinson's sykdom og andre nevrodegenerative sykdommer, panikk, tvangslidelse (OCD), søvnforstyrrelser, seksuell dysfunksjon, alkohol og medikamentavhengighet, oppkast, reisesyke, fedme, miparticlee hodepine og kognitiv svekkelse.
Analytiske metoder
(1) 1 H-NMR-spektrum ble målt i DMSO-d6ved anvendelse av TMS som standard.
(2) Pulver-røntgendiffraksjon
Ved anvendelse av et Rigaku Denki RAD-2B diffraksjonsmeter, ble pulver-røntgendiffraksjons-mønsteret målt ved romtemperatur ved anvendelse av et Cu Ka-fylt rør (35 kV 20mA) som røntgenkilde med et vidvinkel goniometer, en 1° spredningsspalte, en 0,15 mm lys-oppfangende spalte, en grafitt sekundær monokromator og en scintillasjonsteller. Data-oppsamling ble utført i 29 kontinuerlig scan-modus med en scannings-hastighet på 57minutt i scanningstrinn på 0,02° i området 3° til 40°.
(3) IR-spektrum ble målt ved KBr-metoden.
(4) Termogravimetrisk/differensiell termisk analyse Termogravimetrisk/differensiell termisk analyse ble utført ved anvendelse av en Seiko SSC 5200 kontrollenhet og en TG/DTA 220 simultan differensiell termisk/termogravimetrisk målingsenhet. 5-10 mg prøver ble plassert i åpne aluminiumsskåler og oppvarmet fra 20°C til 200°C i en tørr nitrogen-atmosfære med en oppvarmningshastighet på
5°C/minutt. a-alumina ble anvendt som standard-substans.
(5) Differensiell scanningskalorimetri
Termogravimetrisk/differensiell termisk analyse ble utført ved anvendelse av en Seiko SSC 5200 kontrollenhet og et DSC 220C differensiell scanning kalorimeter. 5-10 mg prøver ble plassert i kreppede aluminiumsformer og oppvarmet fra 20°C til 200°C i en tørr nitrogen-atmosfære med en oppvarmningshastighet på 5°C/minutt. a-alumina ble anvendt som standard-substans.
(6) Partikkelstørrelsesmåling
0,1 g av partiklene som skal måles ble suspendert i en 20 ml n-heksan- løsning av 0,5 g soyalecitin og partikkelstørrelse ble målt ved anvendelse av et størrelsesdistribusjons-meter (Microtrack HRA, Microtrack Co.).
(7) Hygroskopisitets-testmetode
1 g av prøven ble nøyaktig veiet i en veiekolbe (diameter 5 cm), dekket med papirhåndkle (kimwipes) og fikk hvile i en 60°C/100% RH-omgivelse (vann/eksikator). 24 timer senere ble veiekolben fjernet, overført til en omgivelse med romtemperatur og ca. 30% RH (magnesiumklorid-heksahydrat-mettet vannløsning/eksikator) og fikk hvile i 24 timer og vanninnholdet i prøven ble målt ved Karl Fischer-metoden.
(8) Faststoff<13>C-NMR-spektrometri
Faststoff<13>C-NMR-spektrum ble målt under betingelsene som følger.
Måleapparat: CMX-360 faststoff NMR-spektrometer (produsert av Chemagnetic Inc.)
Datamaskin: SPARC Station 2 (produsert av SUN Microsystem, Inc.) OS, Programvare: Solalis 1.1.1 Rev. B (Registrert varemerke:
UNIX), Spinsight Ver. 2.5
Navn på målt puls: TOSS-metode (TOSS er et programnavn for
apparatet) blant CP/MAS metode.
Bredde av målt puls: 90° puls ble anvendt under CP-betingelsene.
Måleprøverør: Testrør fremstilt av zircondioksyd, som har ytre diameter på 7,5 mm og innvendig kapasitet på 0,8 ml.
Rotasjon: 4250 Hz (rotasjon pr. sekund Kontakttid: 1 msek. Ventetid: 20 sek.
Integrerte ganger: 512 ganger
Måletemperatur: Ca. 25°C temperatur på utsiden av testrør)
Ytre standard: Metylgruppe (8 17,3) av heksametylbenzen ble anvendt som ytre standard.
Foreliggende oppfinnelse er forklart mer detaljert nedenfor ved anvendelse av referanseeksempler, eksempler, prøvepreparater og formulerings-eksempler.
Referanseeksempel 1
19,4 g 7-(4-klorbutoksy)-3,4-dihydrokarbostyril og 16,2 g 1-(2,3-diklorfenyl)-piperadin-1-hydroklorid ble satt til 8,39 g kaliumkarbonat oppløst i 140 ml vann og sirkulert i 3 timer under agitering. Etter reaksjonen ble reaksjonsblandingen avkjølt og de utfelte krystaller filtrert fra. Disse krystaller ble oppløst i 350 ml etylacetat og ca. 210 ml vann/etylacetat azeotrop-fjernet under tilbakeløp. Den gjenværende løsning ble avkjølt og de utfelte krystaller filtrert fra. De resulterende krystaller ble tørket i 14 timer ved 60°C for å produsere 20,4 g (74,2%) rå Aripiprazol.
30 g av det rå Aripiprazol oppnådd ovenfor ble omkrystallisert fra 450 ml etanol i henhold til metodene beskrevet i japansk ikke-gransket patent-publikasjon Nr. 191256/1990 og de resulterende krystaller tørket i 40 timer ved 80°C for å oppnå Aripiprazolanhydrid-krystaller. Utbyttet var 29,4 g (98,0%).
Smeltepunktet (Sm.p.) for disse Aripiprazolanhydrid-krystaller var 140°C, hvilket tilsvarte smeltepunktet til Aripiprazolanhydrid-krystallene beskrevet i japansk ikke-gransket patentpublikasjon Nr. 191256/1990.
Når disse krystaller fikk stå i 24 timer i en eksikator satt til fuktighet 100%, temperatur 60°C, viste de hygroskopisitet på 3,28% (se Tabell 1 nedenfor).
Referanseeksempel 2
6930 g av det rå Aripiprazol-mellomproduktet oppnådd i Referanseeksempel 1 ble varmeoppløst i 138 liter vandig etanol (vanninnhold 20%) i henhold til metoden presentert ved 4th Japanese-Korean Symposium on Separation Technology, gradvis (2-3 timer) avkjølt til romtemperatur og deretter avkjølt til nær 0°C. De utfelte krystaller ble filtrert fra, hvilket ga ca. 7200 g Aripiprazol-hydrat (våt tilstand).
De våte Aripiprazol-hydrat-krystallene oppnådd ovenfor ble tørket i 30 timer ved 80°C for å oppnå 6480 g (93,5%) av konvensjonelle Aripiprazolanhydrid-krystaller. Smeltepunktet (Sm.p.) for disse krystallene var 139,5°C. Disse krystaller ble ved Karl Fischer-metoden bekreftet å være vannfrie, med en fuktighetsverdi på 0,03%.
Når de fikk stå 24 timer i en eksikator satt til fuktighet 100%, temperatur 60°C, viste disse krystaller hygroskopisitet på 1,78% (se Tabell 1 nedenfor).
Referanseeksempel 3
820 g av våttilstand Aripiprazol-hydrat-mellomproduktet oppnådd i Referanseeksempel 2 ble tørket i 2 timer ved 50°C for å oppnå 780 g Aripiprazol-hydrat-krystaller. Disse krystaller hadde en fuktighetsverdi på
3,82% i henhold til Karl Fischer-metoden. Som vist i Figur 6 viste termogravimetrisk/differensiell termisk analyse endoterm-topper ved 75,0, 123,5 og 140,5°C. Fordi dehydratisering begynte nær 70°C var det ikke noe klart smeltepunkt (Sm.p.).
Som vist i Figur 7 viste pulver-røntgendiffraksjons-spekteret av Aripiprazol-hydrat oppnådd ved denne metoden karakteristiske topper ved 29 = 12,6°, 15,1°, 17,4°, 18,2°, 18,7°, 24,8° og 27,5°.
Pulver-røntgendiffraksjons-spekteret for dette Aripiprazol-hydrat var identisk med pulver-røntgendiffraksjons-spekteret av Aripiprazol-hydratet presentert ved 4th Joint Japanese-Korean Symposium on Isolation Technology.
Referanseeksempel 4
Fremstilling av 15 mg tabletter inneholdende type I krystaller av Aripiprazolanhydrid oppnådd i Referanseeksempel 2.
Type-l krystaller av Aripiprazolanhydrid (525 g), laktose (1,995 g), maisstivelse (350 g) og krystallinsk cellulose (350 g) ble tilsatt til en fluidisert skikt granuleringstørker (Flow coater FLO-5, produsert av FREUND INDUSTRIAL CO., LTD.) og disse granuleringsbestanddeler ble blandet ved fluidisering i ca. 3 minutter med en innløpsluft-temperatur på 70°C og luft-strømningshastighet på 3 m<3>/min. Videre ble granulringsbestanddelene etter fortsatt fluidisering under samme betingelser og sprayet ca. 1400 g av den vandige løsningen for å oppnå våte granuler. De våte granulene ble tørket under innløpslufttemperatur på 80°C i ca. 15 minutter. De oppnådde tørkede granuler inneholdt 4,3% vann. (Utbytte: 99%). De tørkede granuler ble siktet ved passering gjennom en sikt på 710 n m.
Ca. 1 vekt% av magnesiumstearat ble satt til de siktede granuler og blandet, og deretter ble granulene tilført en tablettmaskin (Rotary enkel
tablett-presse 12HUK: produsert av KIKUSUI SEISAKUSHO CO., LTD.), hvor det ble oppnådd tabletter, som hver hadde 95 mg vekt.
Vanninnhold i tablettene ble målt i henhold til volumetrisk titrerings-metode (Karl-Fischer-metode) beskrevet i vanninnholds-målingsmetoden i japansk farmakopé eller den elektriske kvantitets-titrerings-metode.
Vanninnhold-målingsmetode:
Prøve (0,1 til 0,5 g) (i tilfellet med tablett ble 1 tablett anvendt) ble veiet nøye og vanninnholdet ble målt ved anvendelse av vanninnhold-målingsutstyr.
Volumetrisk titrering:
Automatisert vanninnhold-målingsutstyr
Modell: KF-06 (produsert av MITSUBISHI CHEMICAL CORP.)
Elektrisk kvantitet-titrerings-metode:
Automatisert mikro-vanninnhold-målingsutstyr
modell: AQ-7F (produsert av HIRANUMA SANGYO CO., LTD.)
Automatisert vannfordampningsutstyr modell: LE-20S (produsert av
HIRANUMA SANGYO CO., LTD.)
Oppvarmningstemperatur: 165±10°C
Nitrogengasstrømningshastighet: ca. 150 ml/min.
Referanseeksempel 5
Fremstilling av 15 mg tabletter inneholdende type B krystaller av Aripiprazolanhydrid
Type B krystaller av aripiprazol-anhydrid (4.500 g), laktose (17.100 g), maisstivelse (3.000 g) og krystallinsk cellulose (3,000 g) ble tilsatt til en fluidisert skikt granuleringstørker (NEW-MARUMERIZER Modell: NQ-500, produsert av FUJI PAUDAL CO., LTD.) og disse granuleringsbestanddeler ble blandet ved fluidisering i ca. 3 minutter med en innløps-lufttemperatur på 70°C, luftstrømningshastighet på 10 til 15 m<3>/min. Videre ble granulerings- bestanddeler ved fortsatt fluidisering under samme betingelser og sprayet ca. 12.000 g 5% vandig løsning av hydroksypropylcellulose for å oppnå våte granuler. De våte granuler ble tørket under innløps-lufttemperatur på 85°C, i ca. 28 minutter. De således oppnådde tørkede granuler inneholdt
3,8% vann (målt ved metoden i henhold til Referanseeksempel 4).
(Utbytte: 96%). De tørkede granuler ble siktet ved passering gjennom en sikt på 850 nm.
Ca. 1 vekt% magnesiumstearat ble satt til de siktede granuler og blandet, og deretter ble granulene tilført en tablettmaskin (Rotary enkel
tablett presse 12HUK: produsert av KIKUSUI SEISAKUSHO CO., LTD.), hvor det ble oppnådd tabletter som hver har 95 mg vekt.
Eksempel 1
500,3 g av Aripiprazol-hydrat-krystallene oppnådd i Referanseeksempel 3 ble malt ved anvendelse av en prøvemølle (liten atomisør). Hovedakse- rotasjonshastigheten ble satt til 12.000 rpm og tilførsels-rotasjonshastigheten til 17 rpm og en 1,0 mm fiskeben-sikt ble anvendt. Maling ble fullført på 3 minutter, hvilket resulterte i 474,6 g (94,9%) av Aripiprazol-hydrat A-pulver.
Aripiprazol-hydrat A (pulver) oppnådd på denne måten hadde en gjennomsnittlig partikkelstørrelse på 20-25 um. Smeltepunktet (Sm.p.) var ubestemt fordi dehydratisering ble observert å begynne nær 70°C.
Aripiprazol-hydrat A (pulver) oppnådd ovenfor viste et<1>H-NMR (DMSO-d6, TMS) spektrum som var hovedsakelig samme som<1>H-NMR- spekteret vist i Figur 2. Spesifikt hadde det karakteristiske topper ved 1,55-1,63 ppm (m, 2H), 1,68-1,78 ppm (m, 2H), 2,35-2,46 ppm (m, 4H), 2,48-2,56 ppm (m, 4H + DMSO), 2,78 ppm (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,97 ppm (brt, J = 4,6 Hz, 4H), 3,92 ppm (t, J = 6,3 Hz, 2H), 6,43 ppm (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,49 ppm (dd, J = 8,4 Hz, J = 2,4 Hz, 1H), 7,04 ppm (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,11-7,17 ppm (m, 1H), 7,28-7,32 ppm (m, 2H) og 10,00 ppm (s, 1H).
Aripiprazol-hydrat A (pulver) oppnådd ovenfor hadde et pulver-røntgendiffraksjons-spektrum som var hovedsakelig samme som pulver-røntgendiffraksjons-spekteret vist i Figur 3. Spesifikt hadde det karakteristiske topper ved 29 = 12,6°, 15,4°, 17,3°, 18,0°, 18,6°, 22,5° og 24,8°. Dette mønster er forskjellig fra pulver-røntgenspekteret for umalt Aripiprazol-hydrat vist i Figur 7.
Aripiprazol-hydrat A (pulver) oppnådd ovenfor hadde infrarøde absorpsjonsbånd ved 2951, 2822, 1692, 1577, 1447, 1378, 1187, 963 og 784 cm"<1>på IR- (KBr) spektrum.
Som vist i Figur 1 hadde Aripiprazol-hydrat A (pulver) oppnådd ovenfor en svak topp ved 71,3°C ved termogravimetrisk/differensiell termisk analyse og en bred endoterm-topp (vekttap observert svarende til ett vannmolekyl) mellom 60-120°C - klart forskjellig fra endoterm-kurven for umalt Aripiprazol-hydrat (se Figur 6).
Eksempel 2
450 g av Aripiprazol-hydrat A (pulver) oppnådd i Eksempel 1 ble tørket i 24 timer ved 100°C ved anvendelse av en varmluft-tørker for å produsere 427 g (utbytte 98,7%) av Aripiprazolanhydrid-krystaller B.
Disse Aripiprazolanhydrid-krystaller B hadde et smeltepunkt (Sm.p.) på 139,7°C.
Aripiprazolanhydrid-krystallene B oppnådd ovenfor hadde et<1>H-
NMR-spektrum (DMS0-d6, TMS) som var hovedsakelig samme som<1>H-NMR-spekteret vist i Figur 4. Spesifikt hadde det karakteristiske topper ved 1,55-1,63 ppm (m, 2H), 1,68-1,78 ppm (m, 2H), 2,35-2,46 ppm (m, 4H), 2,48-2,56 ppm (m, 4H + DMSO), 2,78 ppm (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,97 ppm (brt, J = 4,6 Hz, 4H), 3,92 ppm (t, J = 6,3 Hz, 2H), 6,43 ppm (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,49 ppm (dd, J = 8,4 Hz, J = 2,4 Hz, 1H), 7,04 ppm (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,11-7,17 ppm (m, 1H), 7,28-7,32 ppm (m, 2H) og 10,00 ppm (s, 1H).
Aripiprazolanhydrid-krystallene B oppnådd ovenfor hadde et pulver-røntgendiffraksjons-spektrum som var hovedsakelig samme som pulver-røntgendiffraksjons-spekteret vist i Figur 5. Spesifikt hadde det karakteristiske topper ved 29 = 11,0°, 16,6°, 19,3°, 20,3° og 22,1°.
Aripiprazolanhydrid-krystallene B oppnådd ovenfor hadde bemerkelsesverdige infrarøde absorpsjonsbånd ved 2945, 2812, 1678, 1627, 1448, 1377, 1173, 960 og 779 cm-<1>på IR- (KBr) spektrum.
Aripiprazolanhydrid-krystallene B oppnådd ovenfor viste en endoterm-topp nær ca. 141,5°C ved termogravimetrisk/differensiell termisk analyse.
Aripiprazolanhydrid-krystallene B oppnådd ovenfor viste en endoterm-topp nær ca. 140,7°C i differensiell scanningskalorimetri.
Selv når Aripiprazolanhydrid-krystallene B oppnådd fikk stå i 24 timer i en eksikator satt til fuktighet 100%, temperatur 60°C, viste de ikke hygroskopisitet som oversteg 0,4% (Se Tabell 1 nedenfor).
Eksempel 3
44,29 kg av Aripiprazol-hydrat A (pulver) oppnådd i Eksempel 1 ble tørr-oppvarmet i 18 timer i en 100°C varmluft-tørker og deretter oppvarmet i 3 timer ved 120°C for å produsere 42,46 kg (utbytte 99,3%) av Aripiprazolanhydrid-krystaller B.
De fysisk-kjemiske egenskaper til de resulterende Aripiprazolanhydrid-krystaller B var de samme som de fysisk-kjemiske egenskaper til Aripiprazolanhydrid-krystallene B oppnådd i Eksempel 2.
Aripiprazolanhydrid-krystallene B oppnådd på denne måten viste ikke hygroskopisitet på mer enn 0,4% selv når de fikk stå i 24 timer i en eksikator satt til fuktighet 100%, temperatur 60°C (se Tabell 1 nedenfor).
Eksempel 4
40,67 kg av Aripiprazol-hydrat A (pulver) oppnådd i Eksempel 1 ble tørr-oppvarmet i 18 timer i en 100°C varmluft-tørker og deretter oppvarmet i 3 timer ved 120°C for å produsere 38,95 kg (utbytte 99,6%) av Aripiprazolanhydrid-krystaller B.
De fysisk-kjemiske egenskaper til de resulterende Aripiprazolanhydrid-krystaller B var de samme som de fysisk-kjemiske egenskaper til Aripiprazolanhydrid-krystallene B oppnådd i Eksempel 2.
Aripiprazolanhydrid-krystallene B oppnådd på denne måten viste ikke hygroskopisitet på mer enn 0,4% selv når de fikk stå i 24 timer i en eksikator satt til fuktighet 100%, temperatur 60°C (se Tabell 1 nedenfor).
Eksempler 5-10 er anvendelige for injiserbare eller orale løsnings-preparater, men ikke faste dose-preparater siden de ble utført ved oppvarmning av konvensjonelt anhydrid eller konvensjonelt hydrat istedenfor hydrat A.
Eksempel 5
De hygroskopiske Aripiprazolanhydrid-krystaller oppnådd i Referanseeksempel 1 ble oppvarmet i 50 timer ved 100°C ved anvendelse av samme metoder som i Eksempel 2. De fysisk-kjemiske egenskaper til de resulterende Aripiprazolanhydrid-krystaller B var de samme som de fysisk-kjemiske egenskaper til Aripiprazolanhydrid-krystallene B oppnådd i Eksempel 2.
Aripiprazolanhydrid-krystallene B oppnådd på denne måten viste ikke hygroskopisitet på mer enn 0,4% selv når de fikk stå i 24 timer i en eksikator satt til fuktighet 100%, temperatur 60°C (se Tabell 1 nedenfor).
Eksempel 6
De hygroskopiske Aripiprazolanhydrid-krystaller oppnådd i Referanseeksempel 1 ble oppvarmet i 3 timer ved 120°C ved anvendelse av samme metoder som i Eksempel 2. De fysisk-kjemiske egenskaper til de resulterende Aripiprazolanhydrid-krystaller B var de samme som de fysisk-kjemiske egenskaper til Aripiprazolanhydrid-krystallene B oppnådd i Eksempel 2.
Aripiprazolanhydrid-krystallene B oppnådd på denne måten viste ikke hygroskopisitet på mer enn 0,4% selv når de fikk stå i 24 timer i en eksikator satt til fuktighet 100%, temperatur 60°C (se Tabell 1 nedenfor).
Eksempel 7
De hygroskopiske Aripiprazolanhydrid-krystaller oppnådd i Referanseeksempel 2 ble oppvarmet i 50 timer ved 100°C ved anvendelse av samme metoder som i Eksempel 2. De fysisk-kjemiske egenskapene til de resulterende Aripiprazolanhydrid-krystaller B var de samme som de fysisk-kjemiske egenskapene til Aripiprazolanhydrid-krystallene B oppnådd i Eksempel 2.
Aripiprazolanhydrid-krystallene B oppnådd på denne måten viste ikke hygroskopisitet på mer enn 0,4% selv når de fikk stå i 24 timer i en eksikator satt til fuktighet 100%, temperatur 60°C (se Tabell 1 nedenfor).
Eksempel 8
De hygroskopiske Aripiprazolanhydrid-krystaller oppnådd i Referanseeksempel 2 ble oppvarmet i 3 timer ved 120°C ved anvendelse av samme metoder som i Eksempel 2. De fysisk-kjemiske egenskapene til de resulterende Aripiprazolanhydrid-krystaller B var de samme som de fysisk-kjemiske egenskapene til Aripiprazolanhydrid-krystallene B oppnådd i Eksempel 2.
Aripiprazolanhydrid-krystallene B oppnådd på denne måten viste ikke hygroskopisitet på mer enn 0,4% selv når de fikk stå i 24 timer i en eksikator satt til fuktighet 100%, temperatur 60°C (se Tabell 1 nedenfor).
Eksempel 9
Aripiprazol-hydrat-krystallene oppnådd i Referanseeksempel 3 ble oppvarmet i 50 timer ved 100°C ved anvendelse av samme metoder som i Eksempel 2. De fysisk-kjemiske egenskapene til de resulterende Aripiprazolanhydrid-krystaller B var de samme som de fysisk-kjemiske egenskapene til Aripiprazolanhydrid-krystallene B oppnådd i Eksempel 2.
Aripiprazolanhydrid-krystallene B oppnådd på denne måten viste ikke hygroskopisitet på mer enn 0,4% selv når de fikk stå i 24 timer i en eksikator satt til fuktighet 100%, temperatur 60°C (se Tabell 1 nedenfor).
Eksempel 10
Aripiprazol-hydrat-krystallene oppnådd i Referanseeksempel 3 ble oppvarmet i 3 timer ved 120°C ved anvendelse av samme metoder som i Eksempel 2. De fysisk-kjemiske egenskapene til de resulterende Aripiprazolanhydrid-krystaller B var de samme som de fysisk-kjemiske egenskapene til Aripiprazolanhydrid-krystallene B oppnådd i Eksempel 2.
Aripiprazolanhydrid-krystallene B oppnådd på denne måten viste hygroskopisitet på ikke mer enn 0,4% selv når de fikk stå i 24 timer i en eksikator satt til fuktighet 100%, temperatur 60°C (se Tabell 1 nedenfor).
Eksempel 11 (Fremstilling av type C krystaller av Aripiprazolanhydrid)
100 mg av type-l krystaller av Aripiprazolanhydrid oppnådd i Referanseeksempel 2 ble oppvarmet ca. 145°C (±3°C). I dette tilfellet ble det observert fenomenene at krystallene ble smeltet en gang, og deretter igjen krystalliserte. Deretter ble 100 mg (utbytte: 100%) av type C krystaller av Aripiprazolanhydrid oppnådd. Smeltepunktet til krystallene var 150°C. Krystallene hadde fargeløs prisme-form.
Type C krystallene av Aripiprazolanhydrid oppnådd ovenfor hadde en endoterm-kurve som var hovedsakelig identisk med endoterm-kurven ved termogravimetrisk/differensiell termisk analyse
(oppvarmningshastighet: 5°C/minutt) vist i Figur 8. Spesifikt viste den en endoterm-kurve rundt 150,2°C.
Type C krystallene av Aripiprazolanhydrid således oppnådd viste et 1 H-NMR-spektrum (DMSO-d6, TMS) som var hovedsakelig identisk med<1>H-NMR-spekteret (DMSO-d6, TMS) vist i Figur 9. Spesifikt hadde det karakteristiske topper ved 1,55-1,63 ppm (m, 2H), 1,68-1,78 ppm (m, 2H), 2,35-2,46 ppm (m, 4H), 2,48-2,56 ppm (m, 4H+DMSO), 2,78 ppm (t, J=7,4Hz, 2H), 2,97 ppm (brt, J=4,6 Hz, 4H), 3,92 ppm (t, J=6,3 Hz, 2H), 6,43 ppm (d, J=2,4 Hz, 1H), 6,49 ppm (dd, J=8,4 Hz, J=2,4 Hz, 1H), 7,04 ppm (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,11-7,17 ppm (m, 1H), 7,28-7,32 ppm (m, 2H) og 10,00 ppm (s, 1H).
Type C krystallene av Aripiprazolanhydrid oppnådd ovenfor hadde et pulver-røntgendiffraksjons-spektrum som var hovedsakelig identisk med pulver-røntgendiffraksjons-spekteret vist i Figur 10. Spesifikt hadde det karakteristiske topper ved 20 = 12,6°, 13,7°, 15,4°, 18,1°, 19,0°, 20,6°, 23,5° og 26,4°.
Type C krystallene av Aripiprazolanhydrid oppnådd ovenfor hadde et IR-spektrum som var hovedsakelig identisk med IR- (KBr) spekteret vist i
Figur 11. Spesifikt hadde det karakteristiske infrarøde absorpsjonsbånd ved 2939, 2804, 1680, 1375 og 780 cm-<1>.
Type C krystallene av Aripiprazolanhydrid oppnådd ovenfor viste et faststoff<13>C-NMR-spektrum som var hovedsakelig identisk med faststoff 13C-N MR-spekteret vist i Figur 12. Spesifikt hadde det karakteristiske topper ved 32,8 ppm, 60,8 ppm, 74,9 ppm, 104,9 ppm, 152,2 ppm, 159,9 ppm og 175,2 ppm.
I henhold til ovennevnte data for endoterm-kurve fra termogravimetrisk/differensiell termisk analyse (oppvarmningshastighet: 5°C/minutt) og pulver-røntgendiffraksjons-spektrum, ble dannelse av type C krystaller av Aripiprazolanhydrid bekreftet.
Når type C krystallene av Aripiprazolanhydrid-krystaller oppnådd ovenfor fikk stå i 24 timer i en eksikator hvor betingelsene ble satt til fuktighet 100% og temperatur 60°C, viste krystallene ikke hygroskopisitet høyere enn 0,4% (se Tabell 1 nedenfor).
Eksempel 12 (Fremstilling av type D krystaller av Aripiprazolanhydrid)
Type-l krystaller av Aripiprazolanhydrid oppnådd i Referanseeksempel 2 ble satt til 200 ml toluen og oppløst ved oppvarmning ved 74°C. Etter bekreftelse på at de var oppløst fullstendig, ble toluenløsningen avkjølt til 7°C og de utfelte krystaller ble oppsamlet ved filtrering. Krystallene ble underkastet lufttørking hvilket ga 17,9 g (utbytte: 89,5%) av type D krystaller av Aripiprazolanhydrid.
Type D krystallene av Aripiprazolanhydrid oppnådd ovenfor hadde en endoterm-kurve hovedsakelig identisk med endoterm-kurven for termogravimetrisk/differensiell termisk analyse (oppvarmningshastighet: 5°C/minutt) vist i Figur 13. Spesifikt hadde den endoterm-topper ved ca. 136,8°C og ca. 141,6°.
Type D krystallene av Aripiprazolanhydrid oppnådd ovenfor viste<1>H-NMR-spektrum (DMSO-d6, TMS) som var hovedsakelig identisk med<1>H-NMR-spekteret (DMSO-d6, TMS) vist i Figur 14. Spesifikt hadde det karakteristiske topper ved 1,55-1,63 ppm (m, 2H), 1,68-1,78 ppm (m, 2H), 2,35-2,46 ppm (m, 4H), 2,48-2,56 ppm (m, 4H+DMSO), 2,78 ppm (t, J=7,4Hz, 2H), 2,97 ppm (brt, J=4,6 Hz, 4H), 3,92 ppm (t, J=6,3 Hz, 2H), 6,43 ppm (d, J=2,4 Hz, 1H), 6,49 ppm (dd, J=8,4 Hz, J=2,4 Hz, 1H), 7,04 ppm (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,11-7,17 ppm (m, 1H), 7,28-7,32 ppm (m, 2H) og 10,00 ppm (s, 1H).
Type D krystallene av Aripiprazolanhydrid oppnådd ovenfor hadde et pulver-røntgendiffraksjons-spektrum som var hovedsakelig identisk med pulver-røntgendiffraksjons-spekteret vist i Figur 15. Spesifikt hadde det karakteristiske topper ved 20 = 8,7°, 11,6°, 16,3°, 17,7°, 18,6°, 20,3°, 23,4° og 25,0°.
Type D krystallene av Aripiprazolanhydrid oppnådd ovenfor hadde et IR-spektrum som var hovedsakelig identisk med IR- (KBr) spekteret vist i
Figur 16. Spesifikt hadde det karakteristiske infrarøde absorpsjonsbånd ved 2946, 1681, 1375, 1273, 1175 og 862 cm-<1>.
Type D krystallene av Aripiprazolanhydrid oppnådd ovenfor viste et faststoff<13>C-NMR-spektrum som var hovedsakelig identisk med faststoff 13C-N MR-spekteret vist i Figur 17. Spesifikt hadde det karakteristiske topper ved 32,1 ppm, 62,2 ppm, 66,6 ppm, 104,1 ppm, 152,4 ppm, 158,5 ppm og 174,1 ppm.
I henhold til ovennevnte data for endoterm-kurve fra termogravimetrisk/differensiell termisk analyse (oppvarmningshastighet: 5°C/minutt) og pulver-røntgendiffraksjons-spektrum, ble dannelse av type D krystaller av Aripiprazolanhydrid bekreftet.
Når type D krystallene av Aripiprazolanhydrid-krystaller oppnådd ovenfor fikk stå i 24 timer i en eksikator hvor betingelsene ble satt til fuktighet 100% og temperatur 60°C, hadde krystallene ikke hygroskopisitet høyere enn 0,4% (se Tabell 1 nedenfor).
Eksempel 13 (Fremstilling av type D krystaller av Aripiprazolanhydrid)
1.200 gram av type-l krystaller av Aripiprazolanhydrid oppnådd i Referanseeksempel 2 ble oppløst i 18 liter toluen, med oppvarmning. Denne toluenløsning ble avkjølt til 40°C og 36 g type-D krystaller av Aripiprazolanhydrid oppnådd i Eksempel 12 ble tilsatt som podekrystaller, og deretter ble løsningen avkjølt til 10°C og fikk stå som den var. De utfelte krystaller ble oppsamlet ved filtrering, og tørket ved 60°C i 18 timer for å oppnå 1073 g (utbytte: 86,8%) av type D krystaller av Aripiprazolanhyrid (renhet: 100%). Krystallene hadde fargeløs plateform.
Type D krystallene av Aripiprazolanhydrid hadde en endoterm-kurve hovedsakelig identisk med endoterm-kurven fra
termogravimetrisk/differensiell termisk analyse (oppvarmningshastighet: 5°C/minutt) vist i Figur 13. Spesifikt hadde den endoterm-topper rundt ca. 136,8°C og ca. 141,6°.
Type D krystallene av Aripiprazolanhydrid oppnådd ovenfor viste et 1 H-NMR-spektrum (DMSO-d6, TMS) som var hovedsakelig identisk med 1H-NMR-spekteret (DMSO-d6, TMS) vist i Figur 14. Spesifikt hadde det karakteristiske topper ved 1,55-1,63 ppm (m, 2H), 1,68-1,78 ppm (m, 2H), 2,35-2,46 ppm (m, 4H), 2,48-2,56 ppm (m, 4H+DMSO), 2,78 ppm (t, J=7,4Hz, 2H), 2,97 ppm (brt, J=4,6 Hz, 4H), 3,92 ppm (t, J=6,3 Hz, 2H), 6,43 ppm (d, J=2,4 Hz, 1H), 6,49 ppm (dd, J=8,4 Hz, J=2,4 Hz, 1H), 7,04 ppm
(d, J=8,1 Hz, 1H), 7,11-7,17 ppm (m, 1H), 7,28-7,32 ppm (m, 2H) og 10,00 ppm (s, 1H).
Type D krystallene av Aripiprazolanhydrid oppnådd ovenfor hadde et pulver-røntgendiffraksjons-spektrum som var hovedsakelig identisk med pulver-røntgendiffraksjons-spekteret vist i Figur 15. Spesifikt hadde det karakteristiske topper ved 20 = 8,7°, 11,6°, 16,3°, 17,7°, 18,6°, 20,3°, 23,4° og 25,0°.
Type D krystaller av Aripiprazolanhydrid oppnådd ovenfor hadde et IR-spektrum som var hovedsakelig identisk med IR- (KBr) spekteret vist i
Figur 16. Spesifikt hadde det karakteristiske infrarøde absorpsjonsbånd ved 2946, 1681, 1375, 1273, 1175 og 862 cm-<1>.
Type D krystallene av Aripiprazolanhydrid oppnådd ovenfor hadde et faststoff<13>C-NMR-spektrum som var hovedsakelig identisk med faststoff 13C-N MR-spekteret vist i Figur 17. Spesifikt hadde det karakteristiske topper ved 32,1 ppm, 62,2 ppm, 66,6 ppm, 104,1 ppm, 152,4 ppm, 158,5 ppm og 174,1 ppm.
I henhold til ovennevnte data for endoterm-kurven fra termogravimetrisk/differensiell termisk analyse (oppvarmningshastighet: 5°C/minutt) og pulver-røntgendiffraksjons-spektrum, ble dannelse av type D krystaller av Aripiprazolanhydrid bekreftet.
Når type D krystaller av Aripiprazolanhydrid-krystaller oppnådd ovenfor fikk stå i 24 timer i en eksikator hvor betingelsene ble satt til fuktighet 100% og temperatur 60°C, viste krystallene ikke hygroskopisitet høyere enn 0,4% (se Tabell 1 nedenfor).
Eksempel 14 (Fremstilling av type E krystaller av Aripiprazolanhydrid)
40 gram av type-l krystaller av Aripiprazolanhydrid oppnådd i Referanseeksempel 2 ble oppløst i 1000 ml acetonitril med oppvarmning ved 80°C. Denne acetonitril-løsning ble avkjølt til ca. 70°C i ca. 10 minutter og ble holdt ved denne temperatur i ca. 30 minutter for å utfelle podekrystallene. Deretter ble temperaturen på nevnte løsning langsomt hevet til 75°C og krystallene ble frembragt ved å holde denne temperaturen i 1 time. Deretter ble løsningen avkjølt til 10°C i løpet av ca. 4 timer og de utfelte krystaller ble oppsamlet ved filtrering. Således oppnådde krystaller ble underkastet luft-tørking natten over, og det ble oppnådd 37,28 g (utbytte: 93,2%) av type E krystaller av Aripiprazolanhydrid (renhet: 100%). Smeltepunktet til disse krystallene var 145°C og krystallene hadde fargeløs nålform.
Type E krystaller av Aripiprazolanhydrid hadde en endoterm-kurve hovedsakelig identisk med endoterm-kurven fra
termogravimetrisk/differensiell termisk analyse (oppvarmningshastighet: 5°C/minutt) vist i Figur 18. Spesifikt hadde den endoterm-topp ved ca. 146,5°.
Type E krystallene av Aripiprazolanhydrid oppnådd ovenfor viste et 1 H-NMR-spektrum (DMSO-d6, TMS) som var hovedsakelig identisk med<1>H-NMR-speketret (DMSO-d6, TMS) vist i Figur 19. Spesifikt hadde det karakteristiske topper ved 1,55-1,63 ppm (m, 2H), 1,68-1,78 ppm (m, 2H), 2,35-2,46 ppm (m, 4H), 2,48-2,56 ppm (m, 4H+DMSO), 2,78 ppm (t, J=7,4Hz, 2H), 2,97 ppm (brt, J=4,6 Hz, 4H), 3,92 ppm (t, J=6,3 Hz, 2H), 6,43 ppm (d, J=2,4 Hz, 1H), 6,49 ppm (dd, J=8,4 Hz, J=2,4 Hz, 1H), 7,04 ppm (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,11-7,17 ppm (m, 1H), 7,28-7,32 ppm (m, 2H) og 10,00 ppm (s, 1H).
Type E krystallene av Aripiprazolanhydrid oppnådd ovenfor hadde et pulver-røntgendiffraksjons-spektrum som var hovedsakelig identisk med pulver-røntgendiffraksjons-spekteret vist i Figur 20. Spesifikt hadde det karakteristiske topper ved 20 = 8,0°, 13,7°, 14,6°, 17,6°, 22,5° og 24,0°.
Type E krystallene av Aripiprazolanhydrid oppnådd ovenfor hadde et IR- spektrum som var hovedsakelig identisk med IR- (KBr) spekteret vist i
Figur 21. Spesifikt hadde det karakteristiske infrarøde absorpsjonsbånd ved 2943, 2817, 1686, 1377, 1202, 969 og 774 cm-<1>.
I henhold til dataene for endoterm-kurven fra
termogravimetrisk/differensiell termisk analyse (oppvarmningshastighet: 5°C/minutt) og pulver-røntgendiffraksjons-spektrum, ble dannelse av type E krystaller av Aripiprazolanhydrid bekreftet.
Når type E krystallene av Aripiprazolanhydrid oppnådd ovenfor fikk stå i 24 timer i en eksikator hvor betingelsene ble satt til fuktighet 100% og temperatur 60°C, viste krystallene ikke hygroskopisitet høyere enn 0,4%
(se Tabell 1 nedenfor).
Eksempel 15 (Fremstilling av type F krystaller av Aripiprazolanhydrid)
140 gram av type-l krystaller av Aripiprazol-anhydrid oppnådd i Referanseeksempel 2 ble suspendert i 980 ml aceton og behandlet ved tilbakeløp i 7,5 timer med omrøring. Deretter ble suspensjonen filtrert i varm tilstand og krystallene som separerte ut ble underkastet luft-tørking i 16 timer ved romtemperatur, og det ble oppnådd 86,19 g (utbytte: 61,6%) av type F krystaller av Aripiprazolanhydrid (renhet: 100%). Krystallene hadde fargeløs prismeform.
Type F krystallene av Aripiprazolanhydrid hadde en endoterm-kurve hovedsakelig identisk med endoterm-kurven fra
termogravimetrisk/differensiell termisk analyse (oppvarmningshastighet: 5°C/minutt) vist i Figur 22. Spesifikt hadde den eksoterm-topper ved ca. 137,5°C og ca. 149,8°C.
Type F krystallene av Aripiprazolanhydrid oppnådd ovenfor viste et 1 H-NMR-spektrum (DMSO-d6, TMS) som var hovedsakelig identisk med 1H-NMR-spekteret (DMSO-d6, TMS) vist i Figur 23. Spesifikt hadde det karakteristiske topper ved 1,55-1,63 ppm (m, 2H), 1,68-1,78 ppm (m, 2H), 2,35-2,46 ppm (m, 4H), 2,48-2,56 ppm (m, 4H+DMS0), 2,78 ppm (t, J=7,4Hz, 2H), 2,97 ppm (brt, J=4,6 Hz, 4H), 3,92 ppm (t, J=6,3 Hz, 2H), 6,43 ppm (d, J=2,4 Hz, 1H), 6,49 ppm (dd, J=8,4 Hz, J=2,4 Hz, 1H), 7,04 ppm (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,11-7,17 ppm (m, 1H), 7,28-7,32 ppm (m, 2H) og 10,00 ppm (s, 1H).
Type F krystaller av Aripiprazolanhydrid oppnådd ovenfor hadde et pulver-røntgendiffraksjons-spektrum som var hovedsakelig identisk med pulver-røntgendiffraksjons-spekteret vist i Figur 24. Spesifikt hadde det karakteristiske topper ved 20 = 11,3°, 13,3°, 15,4°, 22,8°, 25,2° og 26,9°.
Type F krystaller av Aripiprazolanhydrid oppnådd ovenfor hadde et IR- spektrum som var hovedsakelig identisk med IR- (KBr) spekteret vist i
Figur 25. Spesifikt hadde det karakteristiske infrarøde absorpsjonsbånd ved 2940, 2815, 1679, 1383, 1273, 1177, 1035, 963 og 790 cm-<1>.
I henhold til dataene for endoterm-kurven fra
termogravimetrisk/differensiell termisk analyse (oppvarmningshastighet: 5°C/minutt) og pulver-røntgendiffraksjons-spektrum, ble dannelse av type F krystaller av Aripiprazolanhydrid bekreftet.
Når type F krystallene av Aripiprazolanhydrid-krystaller oppnådd ovenfor fikk stå i 24 timer i en eksikator hvor betingelsene ble satt til fuktighet 100% og temperatur 60°C, viste krystallene ikke hygroskopisitet høyere enn 0,4% (se Tabell 1 nedenfor).
Eksempel 16
a) Type I krystaller av Aripiprazolanhydrid (10 g) oppnådd i Referanseeksempel 2 ble tilsatt til et rundt brett av rustfritt stål (diameter: 80 mm) og oppvarmet til ca. 170°C for å smelte fullstendig. Når denne smeltede væsken ble avkjølt langsomt, stivnet den klart med blekbrun farge, det faste stoffet ble fjernet fra det runde brettet av rustfritt stål, og det ble oppnådd 9,8 g (utbytte: 98%) glassaktig Aripiprazolanhydrid. Det oppnådde glassaktige produktet blekarakterisert vedat det ikke hadde noen betydelig topp observert i en pulver-røntgenbestemmelse. (kfr. Figur 31).
I henhold til termogravimetrisk/differensiell termisk analyse (oppvarmningshastighet: 5°C/ minutt), som vist i Figur 30, ble en eksoterm-topp for type B krystaller av Aripiprazolanhydrid observert ved rundt 86,5°C, mens en endoterm-topp for type B krystaller av Aripiprazolanhydrid på grunn av smelting ble observert ved rundt 140,1 °C. b) Når det glassaktige Aripiprazolanhydrid oppnådd i Eksempel 16-a) ble satt til et lukket kar og fikk stå ved romtemperatur i ca. 6 måneder,
ble deretter type G krystaller av Aripiprazolanhydrid som har hvit farge
oppnådd med endring av fargen fra blek brun (25 g, utbytte: 100%). Smeltepunkt: 138 til 139°C.
Type G krystaller av Aripiprazolanhydrid hadde en endoterm-kurve som var hovedsakelig identisk med termogravimetrisk/differensiell termisk analyse (oppvarmningshastighet: 5°C/min.) endoterm-kurve vist i Figur 26, mer spesielt har den en endoterm-topp rundt 141,0°C og en eksoterm-topp rundt 122,7°C.
Type G krystaller av Aripiprazolanhydrid oppnådd som ovenfor viste et1 H-NMR-spektrum som var hovedsakelig identisk med<1>H-NMR-spekteret (DMSO-d6, TMS) vist i Figur 27. Spesifikt har det karakteristiske topper ved 1,55 -1,63 ppm (m, 2H), 1,68 -1,78 ppm (m, 2H), 2,35 - 2,46 ppm (m, 4H), 2.48 - 2,56 ppm (m, 4H + DMSO), 2,78 ppm (t, J=7,4 Hz, 2H), 2,97 ppm (brt, J=4,6 Hz, 4H), 3,92 ppm (t, J=6,3 Hz, 2H), 6,43 ppm (d, J=2,4 Hz, 1H), 6.49 ppm (dd, J=8,4 Hz, J=2,4 Hz, 1H), 7,04 ppm (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,11 - 7,17 ppm (m, 1H), 7,28 - 7,32 ppm (m, 2H) og 10,00 ppm (s, 1H).
Type G krystaller av Aripiprazolanhydrid oppnådd som ovenfor hadde et pulver-røntgendiffraksjons-spektrum som var hovedsakelig identisk med pulver-røntgendiffraksjons-spekteret vist i Figur 28. Spesifikt har det karakteristiske topper ved 20 = 10,1°, 12,8°, 15,2°, 17,0°, 17,5°, 19,1°, 20,1°, 21,2°, 22,4°, 23,3°, 24,5° og 25,8°.
Type G krystaller av Aripiprazolanhydrid oppnådd ovenfor hadde et IR-spektrum som var hovedsakelig identisk med IR- (KBr) spekteret vist i
Figur 29. Spesifikt har det klare infrarøde absorpsjonsbånd ved 2942, 2813, 1670, 1625, 1377, 1195, 962 og 787 cm-<1>.
Eksempel 17
a) Fremstilling av granuler av 30 mg tabletter inneholdende type B krystaller av Aripiprazolanhydrid for ytterligere tørking
Type B krystaller av Aripiprazolanhydrid (1.500 g), laktose (5.700 g), maisstivelse (1.000 g) og krystallinsk cellulose (1.000 g) ble tilsatt til en fluidisert skikt granuleringstørker (Flow Coater Modell FLO-5M; produsert av FROINT SANGYO KABUSHIKI KAISHA) og disse granuleringsbestanddeler ble blandet ved fluidisering i ca. 3 minutter med en innløps-lufttemperatur på 60°C, luft-strømningshastighet på 3 til 4 m<3>/min. Videre ble granuleringsbestanddeler fortsatt fluidisert under samme betingelser og sprayet med ca. 4.000 g 5% vandig løsning av hydroksypropylcellulose, hvilket ga våte granuler. De våte granuler ble tørket under en innløps-lufttemperatur ved 85°C i ca. 20 minutter. De oppnådde tørkede granuler inneholdt 3,8% av vann (målt ved metoden i henhold til Referanseeksempel 4).
b) De tørkede granuler (4 kg) oppnådd i Eksempel 17-a) ble malt ved anvendelse av en mølle (FIORE F-0: produsert av TOKUJU
CORPORATION).
De siktede granuler (3 kg) ble tilsatt til en fluidisert skikt granulerings-tørker (Flow Coater Modell FLO-5M; produsert av FREUND INDUSTRIAL CO., LTD.) og disse granuleringsbestanddeler ble tørket under en innløps- lufttemperatur på 85°C og luft-strømningshastighet på 2 m<3>/min i 2 timer. De oppnådde tørkede granuler inneholdt 3,6% vann (målt ved metoden i henhold til Referanseeksempel 4).
Ca. 1 vekt% av magnesiumstearat ble satt til de siktede granuler og blandet, og deretter ble granulene tilført en tabletteringsmaskin (Rotary enkel tablett presse, Modell VIRGO: produsert av KIKUSUI SEISAKUSHO CO., LTD.) og det ble oppnådd tabletter som hver har 190 mg vekt. c) De tørkede granuler (3 kg) oppnådd i Eksempel 17-a) ble tilsatt til en vakuumtørker (vakuum-granuleringstørker modell; VG-50: produsert av KIKUSUI SEISAKUSHO CO., LTD.) og tørket ved 70°C kappetemperatur, under redusert trykk ved 5 torr for grad av vakuum i 1 time. De således oppnådde tørkede granuler inneholdt 3,1 % vann (målt ved metoden i henhold til Referanseeksempel 4). De tørkede granuler ble underkastet sikting ved passering gjennom en sikt på 850 n m.
Ca. 1 vekt% av magnesiumstearat ble satt til de siktede granuler og blandet, og deretter ble granulene tilført til en tablettmaskin (Rotary enkel
tablett presse, Modell VIRGO: produsert av KIKUSUI SEISAKUSHO CO., LTD.) og det ble oppnådd tabletter som hver har 190 mg vekt.
Eksempel 18
a) Fremstilling av 30 mg tabletter inneholdende type B krystaller av Aripiprazolanhydrid
Aripiprazolanhydrid (type B krystaller) (4.500 g), laktose (17.100 g), maisstivelse (3.000 g) og krystallinsk cellulose (3.000 g) ble tilsatt til en fluidisert skikt granuleringstørker (NEW-MARUMERIZER Modell: NQ-500, produsert av FUJI PAUDAL CO., LTD.) og disse granuleringsbestanddeler ble blandet ved fluidisering i ca. 3 minutter med en innløpsluft-temperatur på 70°C, luftstrømningshastighet på 10 -15 m<3>/min. Videre ble granuleringsbestanddeler fortsatt fluidisert under samme betingelser og ble sprayet med ca. 12.000 g 5% vandig løsning av hydroksypropylcellulose for å oppnå våte granuler. De våte granuler ble tørket under innløpsluft-temperatur på 85°C i ca. 30 minutter. De oppnådde tørkede granuler inneholdt 3,6% vann (målt ved metoden i henhold til Referanseeksempel 4). (Utbytte: 96%). De tørkede granuler ble malt ved passering gjennom en mølle (FIOLE F-0: produsert avTOKUJU CORPORATION).
Ca. 1 vekt% av magnesiumstearat ble satt til de malte granuler og blandet, og deretter ble granulene tilført til en tablettmaskin (Rotary enkel
tablett presse, VIRGO: produsert av KIKUSUI SEISAKUSHO CO., LTD.) og det ble oppnådd tabletter som hver har 190 mg vekt.
b) Tablettene (5 kg) oppnådd i Eksempel 18-a) ble tilsatt til en viftetørker (AQUA COATER AQC-48T, produsert av FREUND
INDUSTRIAL CO., LTD.) og tørket under innløpsluft med temperatur på 90°C, luft-strømningshastighet på 2 m<3>/min i 6 timer. De oppnådde tørkede granuler inneholdt 3,3% vann (målt ved metoden i henhold til Referanseeksempel 4).
c) De tørkede tablettene (3 kg) oppnådd i Eksempel 18-a) ble tilsatt til en vakuumtørker (vakuum-granuleringstørker, VG-50: produsert av
KIKUSUI SEISAKUSHO CO., LTD.) og tørket ved 80°C kappe-temperatur, under redusert trykk på 5 torr for grad av vakuum i 4 timer. De oppnådde tørkede tabletter inneholdt 2,7% vann (målt ved metoden i henhold til Referanseeksempel 4).
Eksempel 19
a) Ved metodene lignende de i Eksempel 18-a), ble det oppnådd
tabletter (inneholdende type I krystaller av Aripiprazolanhydrid oppnådd i
Referanseeksempel 2), som hver har 190 mg vekt,
b) Tablettene ble tørket ved metodene lignende de i Eksempel 18-b), bortsett fra at luft-innløpstemperaturen var 100°C og tørket i 1 time. c) Tablettene ble tørket ved metodene lignende de i Eksempel 18-b), bortsett fra at innløpsluft-temperaturen var 100°C og tørket i 3 timer.
Eksempel 20
Ved metodene lignende de i Eksempel 18-a), ble det oppnådd
tabletter, som hver har 190 mg vekt, inneholdende type C krystaller av Aripiprazolanhydrid.
Eksempel 21
Ved metodene lignende de i Eksempel 18-a), ble det oppnådd
tabletter, som hver har 190 mg vekt, inneholdende type D krystaller av Aripiprazolanhydrid.
Eksempel 22
a) Aripiprazolhydrat-krystaller (156 g) oppnådd i Referanseeksempel 3, laktose (570 g), maisstivelse (100 g) og krystallinsk
cellulose (100 g) ble tilsatt til en fluidisert skikt granuleringstørker (NEW-MARUMERIZER, NQ-160: produsert av FUJI POWDAL CO., LTD.) og disse granuleringsbestanddeler ble blandet under fluidisering i ca. 3 minutter med en innløpsluft-temperatur på 60°C, luftstrømningshastighet på 1,0 til 1,5 m<3>/min og rotasjonsskive med rotasjonshastighet på 400 rpm.
Videre ble granuleringsbestanddeler fortsatt fluidisert under samme betingelser og sprayet ca. 500 g 4% vandig løsning av hydroksypropylcellulose for å oppnå våte granuler. Innløpsluft-temperaturen ble forhøyet til 85°C og tørket inntil temperaturen på produktet nådde 46°C. De oppnådde tørkede granuler ble siktet ved passering gjennom en sikt på 850 ii m. De tørkede granuler inneholdt 4,37% vann (målt ved metoden i henhold til Referanseeksempel 4).
b) De tørkede granuler (200 g) oppnådd i Eksempel 22-a) ble tilsatt til en fluidisert skikt tørker (multiplex, MP-01: produsert av POWREX
CORPORATION) og tørket ved 85°C innløpsluft-temperatur, luft-strømningshastighet på 0,5 m<3>/min. i 2 timer. De tørkede granuler inneholdt 3,50% vann (målt ved metoden i henhold til Referanseeksempel 4).
c) De tørkede granuler (100 g) oppnådd i Eksempel 22-a) ble tilsatt til en vakuumtørker (vakuum-granuleringstørker LCV-232: produsert
av TA BA I CO., LTD.) og tørket ved 80°C brett-temperatur, ca. 760 mmHg for grad av vakuum i 2 timer. De tørkede granuler ble videre tørket tilsvarende i 6 timer. De tørkede granuler inneholdt 3,17% vann (produktet var tørket i 2 timer: målt ved metoden i henhold til Referanseeksempel 4). De videre tørkede granuler inneholdt 2,88% vann (produktet var tørket i 6 timer: målt ved metoden i henhold til Referanseeksempel 4).
d) Ca. 1 vekt% av magnesiumstearat ble satt til de siktede granuler oppnådd i Eksempel 22-b) og blandet, og deretter ble de blandede
granuler tilført til en tablettmaskin (Enkel type tablettmaskin Nr. 2B: produsert av KIKUSUI SEISAKUSHO CO., LTD.) og tabletter! med stanse, hvor det ble oppnådd tabletter som hver har 191 mg vekt.
e) Ca. 1 vekt% av magnesiumstearat ble satt til de siktede granuler oppnådd i Eksempel 22-c) og blandet, og deretter ble de blandede granuler tilført til en tablettmaskin (Enkel type tablettmaskin Nr. 2B: produsert av KIKUSUI SEISAKUSHO CO., LTD.) og tablettert med stanse, hvorved det ble oppnådd tabletter som hver har 191 mg vekt.
Oppløsningstest
Hver tablett av de farmasøytiske, faste, orale preparater oppnådd tidligere fikk stå åpent ved henholdsvis 25°C/60% RH i 6 måneder og ved 40°C/75% RH i 1 uke, og deretter ble deres oppløsnings-hastigheter målt ved de følgende metoder. Oppløsningshastigheter oppnådd etter 60 minutter etter eksponeringen er vist i Tabeller 2 og 3. Oppløsningshastigheter etter 60 minutter, ved anvendelse av tablettene holdt åpent ved 40°C/75% RH i 2 uker, er vist i Tabeller 4 og 5. Oppløsningshastigheter etter 60 minutter, ved anvendelse av tablettene holdt under åpne betingelser ved 40°C/75% RH i 1 uke, er vist i Tabell 6.
Oppløsnings-testutstyr: USP
Modell: NTR-6100 (produsert avTOYAMA SANGYO CO., LTD.) Modell: DT-610(produsert av JASCO CORPORATION)
a) Metode for oppløsningstest av 15 mg tabletten
Én tablett (inneholdende 15 mg hver av Aripiprazolanhydrid eller -
hydrat) ble testet ved anvendelse av 900 ml eddiksyre-bufferløsning (pH 5,0) (Fotnote: 1) som testløsning og ved rotasjon av en rører med 100 rpm i henhold til metoden ifølge USP (United States Pharmacopoea) (Fotnote: 2).
Testløsningene oppnådd henholdsvis etter 10 minutter, 20 minutter, 30 minutter, 45 minutter og 60 minutter etter starten av testen er betegnet som T10, T20, T30, T45 og T60.
På den annen side ble ca. 0,05 g standard prøve av Aripiprazol veiet nøyaktig, oppløst i etanol (95%) for å fremstille nøyaktig 50 ml etanol-løsning. Tjue (20) ml av denne etanol-løsning ble tatt ut nøyaktig og tilsatt til nøyaktig 1000 ml av standardløsningen ved tilsetning av 0,01 mol/ liter saltsyre-reagens-løsning (Fotnote: 3).
Testløsningene og standardløsningene ble underkastet filtrering, ved anvendelse av et filter som har mikroporer på 10 til 20//mi diameter, og deretter ble hvert av filtratene tilført til et spektrofotometer installert med strømningscelle (celle-lengde: 10 mm) for å måle absorbansen av bølgelengde ved 249 nm og absorbans av bølgelengde ved 325 nm og de bestemte forskjellene mellom absorbanser betegnet som henholdsvis At10, At20, At30, At45, At60 og As.
Etter målingene ble testløsningene av T10, T20, T30 og T45 satt tilbake til testkarene. Videre ble lignende prosedyrer utført for 5 andre prøver testløsningene.
Oppløsningsgrad (%) relatert til den angitte mengde av Aripiprazol = Mengde av standardprøven av Aripiprazol (mg) x At x As x 9/5 x 20/C hvor At: At10, At20, At30, At45 eller At60
As: standard løsning
C: Angitt mengde av Aripiprazol (mg)
(Fotnote: 1) Vann ble satt til 1,97 g eddiksyre (100) og 9,15 g natriumacetat-trihydrat for å fremstille 1000 ml løsning (0,1 mol/l).
(Fotote:2) Røre-metode
(Fotnote:3) Vann ble tilsatt til 100 ml 0,1 mol/l saltsyre (Fotnote:4) for å fremstille 1000 ml løsning.
(Fotnote:4) Vann ble satt til 0,9 ml saltsyre for å fremstille 1000 ml løsning,
b) Metode av oppløsningstest for 30 mg tablett
Én tablett av hver av de farmasøytiske, faste, orale preparater (inneholdende 30 mg hver av Aripiprazolanhydrid eller -hydrat) ble testet ved anvendelse av 900 ml eddiksyre-bufferløsning (pH 4,5) (Fotnote: 5) som test-løsning og utføring av testen ved rotering av en rører ved 75 rpm i henhold til metoden ifølge USP (United States Pharmacopoea) (Fotnote: 6).
Testløsningene oppnådd etter henholdsvis 10 minutter, 20 minutter, 30 minutter 45 minutter og 60 minutter etter starten av testen, ble betegnet som T10, T20, T30, T45 og T60.
På den annen side ble ca. 0,05 g av standardprøven av Aripiprazol veiet nøyaktig og oppløst i etanol (95%) for å fremstille nøyaktig 50 ml av etanolløsningen. Tjue (20) ml av etanolløsningen ble tatt ut nøyaktig og nøyaktig 1000 ml av standardløsning ble fremstilt ved tilsetning av 0,01 mol/liter saltsyre-reagens-løsning (Fotnote: 7).
Testløsningene og standardløsningen ble underkastet filtrering, ved anvendelse av et filter som har mikroporer på henholdsvis 10 til 20//mi diametere, deretter ble hvert av filtratene tilført til et spektrofotometer hvor en strømningscelle (celle-lengde: 10 mm) var installert og absorbans ved bølgelengde 249 nm og absorbans ved bølgelengde 325 nm ble målt og forskjellen mellom disse absorbanser ble betegnet som henholdsvis At10, At20, At30, At45, At60 og As.
Etter målingene ble testløsninger av T10, T20, T30 og T45 satt tilbake til de respektive testkar. Videre ble lignende prosedyrer utført med 5 andre prøver av testløsningene.
Oppløsningshastighet (%) relatert til den angitte mengde av Aripiprazol = Mengde av standardprøve av Aripiprazol (mg) x At x As x 9/5 x 20/C
hvor At: At10, At20, At30, At45 eller At60
As: standardløsning
C: Angitt mengde av Aripiprazol (mg)
(Fotnote:5) Vann ble satt til 1,91 g eddiksyre (100) og 2,99 g natriumacetat-trihydrat for å fremstille 1000 ml løsning (0,05 mol/l).
(Fotnote:6) Røremetode
(Fotnote:7) Vann blir satt til 100 ml 0,1 mol/l saltsyre (Fotnote:8) for å fremstille 1000 ml løsning.
(Fotnote:8) Vann ble satt til 0,9 ml saltsyre for å fremstille 1000 ml løsning.
(Fotnote: Oppløsningstester i Tabell 5 ble utført tilsvarende som metodene i ovennevnte "b) Metode for oppløsningstest av 30 mg tablett" bortsett fra anvendelse av 900 ml eddiksyre-bufferløsning (pH 4,0) som testløsning og ved rotasjon av røreren på 50 rpm.
Som det klart kan sees fra dataene vist i Tabell 2, sammenlignet med 15 mg tablett inneholdende konvensjonelle Aripiprazolanhydrid-krystaller (Referanseeksempel 4), hadde 15 mg tabletten inneholdende type B krystaller av Aripiprazolanhydrid (Referanseeksempel 5) en oppløsningshastighet som opprettholdt maksimum medikamentkonsentrasjon (Cmaks), ved pH 5,0 etter 60 minutter, selv om en slik tablett fikk oppbevares åpent ved 25°C/60%RH i 6 måneder og åpent ved 40°C/75%RH i 1 uke.
Som det klart kan sees fra dataene vist i Tabell 3, selv om 30 mg
tabletter (Eksempler 17-b) og 17-c)) fremstilt fra to ganger tørkede granuler av type B krystaller av Aripiprazolanhydrid og 30 mg tabletter (Eksempler 18-b) og 18-c)) fremstilt fra ytterligere tørkede farmasøytiske faste oral preparater inneholdende type B krystaller av Aripiprazolanhydrid, ble oppbevart åpent ved 25°C/60%RH i 6 måneder eller 40°C/75%RH i 1 uke, ble oppløsningshastigheter for disse tabletter oppnådd 60 minutter etter testen ved pH 4,5 ikke vesentlig redusert.
Som det klart kan sees fra dataene vist i Tabell 4, når 30 mg
tabletter (Eksempler 19-a), 19-b) og 19-c)) inneholdende konvensjonelle Aripiprazolanhydrid-krystaller ble videre tørket og holdt åpent ved 40°C/75%RH i 2 uker, var oppløsningshastighetene for tablettene oppnådd 60 minutter etter testen ved pH 4,5 oppløsningshastigheter som opprettholder maksimum medikamentkonsentrasjon
Som det klart kan sees fra dataene vist i Tabell 5, når 30 mg tablett (Eksempel 18-a)) inneholdende type B krystaller av Aripiprazolanhydrid, 30 mg tablett (Eksempel 20) inneholdende type C krystaller av Aripiprazolanhydrid og 30 mg tablett (Eksempel 21) inneholdende type D krystaller av Aripirazol-anhydrid ble holdt åpent ved 40°C/75%RH i 2 uker, ble oppløsningshastighetene av tablettene oppnådd 60 minutter etter testen ved pH 4,0 ikke vesentlig redusert.
Som det klart kan sees fra dataene vist i Tabell 6, når 30 mg
tabletter (Eksempler 22-d) og 22-e)) fremstilt fra granuler av konvensjonelt Aripiprazol-hydrat som var tørket to ganger og har fått stå åpent ved 40°C/75%RH i 1 uke, var oppløsningshastighetene av tablettene oppnådd 60 minutter etter testen ved pH 4,5 oppløsningshastighetene som opprettholdt maksimum medikamentkonsentrasjon (Cmaks).
Prøvefremstilling 1
Tabletter inneholdende bestanddelene ovenfor i hver tablett ble fremstilt ved fremstillingsmetoder kjent for fagfolk på området fremstilling av farmasøytiske preparater.
Prøvefremstilling 2
I henhold til en vanlig metode ble tablettpreparater inneholdende ovennevnte bestanddeler pr. tablett fremstilt.
Prøvefremstilling 3
I henhold til en vanlig metode ble tablettpreparater inneholdende ovennevnte bestanddeler pr. tablett fremstilt.
Prøvefremstilling 4
I henhold til en vanlig metode ble tablettpreparater inneholdende ovennevnte bestanddeler pr. tablett fremstilt.
Prøvefremstilling 5
I henhold til en vanlig metode ble tablettpreparater inneholdende ovennevnte bestanddeler pr. tablett fremstilt.
Prøvefremstilling 6
I henhold til en vanlig metode ble tablettpreparater inneholdende ovennevnte bestanddeler pr. tablett fremstilt.
Formuleringseksempel
De følgende eksempler anvendte Aripiprazol-medikamentsubstans fremstilt først ved maling eller pulverisering av det konvensjonelle hydrat av Aripiprazol og deretter oppvarmning av det for å danne den vannfrie form (anhydrid B).
Formuleringseksempel 1
Hurtig-smeltende tabletter ble fremstilt som følger:
Intragranulering:
Bestanddelene bortsett fra magnesiumstearatet ble blandet i en kommersiell V-blander i geometriske forhold i 5 minutter hver inntil alt var tilsatt. Magnesiumstearatet ble deretter tilsatt og blandingen blandet i ytterligere tre minutter. Den blandede formuleringen ble presset ved et trykk på 30-35 kgF/cm<2>i en kommersiell presse utstyrt med en åpning slik at blandingen derfra er i form av bånd. Båndene ble ført gjennom en 30 mesh (600 mikron) sikt for å danne stabile granuler på ca. 150 til 400 mikron.
Ekstragranulerings- bestanddeler:
Intragranuleringen ble plassert i blanderen og Avicel® PH 200 og crospovidon tilsatt dertil og blandet i fem minutter. Magnesiumstearatet ble deretter tilsatt og blandingen blandet i ytterligere tre minutter for å danne den endelige blanding. Tabletter sammenpresset derfra hadde en bruddstyrke på 2,3 kP (3,5 SCU) og desintegrerte på 10 sekunder i 5 ml vann. Det endelige blandede preparat demonstrerte utmerket strømning og var fri for andre problemer så som avskalling, lagdeling og klebing. Det er funnet at ved anvendelse av Avicel® PH 102 for intragranulerings- og Avicel® PH 200 for ekstragranulerings-bestanddel forbedret kvaliteten av de resulterende tabletter.
Formuleringseksempel 2
Hurtig-smeltende tabletter inneholdende en kombinasjon av to kvaliteter av kalsiumsilikat ble fremstilt som følger:
Intragranulering:
Bestanddelene bortsett fra magnesiumstearatet ble blandet i en kommersiell V-blander i geometriske forhold i 5 minutter hver inntil alt var tilsatt. Magnesiumstearatet ble tilsatt og blandingen blandet i ytterligere tre minutter. Det blandede preparatet ble presset og siktet for å danne stabile granuler i henhold til metoden i Formuleringseksempel 1.
Ekstragranulerings- bestanddeler:
Intragranuleringen ble tilsatt til blandingene og Avicel® PH 200 og crospovidon tilsatt dertil og blandet i fem minutter. Magnesiumstearatet ble deretter tilsatt og blandingen blandet i ytterligere tre minutter for å danne den endelige blanding. Tabletter sammenpresset derfra hadde en bruddstyrke på 2,0 kP (3,1 SCU) og desintegrerte på 10 sekunder i 5 ml vann.
Formuleringseksempel 3
Hurtig-smeltende tabletter inneholdende Aripiprazol, et antischizofrent medikament, ble fremstilt som følger:
Intragranulering
Bestanddelene bortsett fra magnesiumstearatet ble blandet i en kommersiell V-blander i geometriske forhold i 5 minutter hver inntil alt var tilsatt. Magnesiumstearatet ble tilsatt og blandingen blandet i ytterligere tre minutter. Det blandede preparat ble presset og siktet for å danne stabile granuler i henhold til metoden ifølge Formuleringseksempel 1.
Ekstragranuleringsbestanddeler:
Intragranuleringen ble plassert i blanderen og Avicel® PH 200 og crospovidon tilsatt dertil og blandet i fem minutter. Magnesiumstearatet ble deretter tilsatt og blandingen blandet i ytterligere tre minutter for å danne den endelige blanding. Tabletter sammenpresset derfra hadde en bruddstyrke på 2,0 kP (3,1 SCU) og desintegrerte på 10 sekunder i 5 ml vann.
Formuleringseksempel 4
Hurtig-smeltende tabletter inneholdende Aripiprazol ble fremstilt som følger:
Intragranulering:
Bestanddelene bortsett fra magnesiumstearatet ble blandet i en kommersiell V-blander i geometriske forhold i 5 minutter hver inntil alt var tilsatt. Magnesiumstearatet ble tilsatt og blandingen blandet i ytterligere tre minutter. Det blandede preparatet ble presset og siktet for å danne stabile granuler i henhold til metoden ifølge Formuleringseksempel 1.
Ekstragranuleringsbestanddeler:
Intragranuleringen ble plassert i blanderen og Avicel® PH 200 og crospovidon tilsatt dertil og blandet i fem minutter. Magnesiumstearatet ble deretter tilsatt og blandingen blandet i ytterligere tre minutter for å danne den endelige blanding. Tabletter sammenpresset derfra hadde en bruddstyrke på 2,3 kP (3,5 SCU) og desintegrerte på 10 sekunder i 5 ml vann.
Claims (9)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk fast oralt preparat av granuler som omfatter aripiprazol-medikamentsubstans,
karakterisert ved våtgranulering av vannfrie konvensjonelle aripiprazolkrystaller og en eller flere farmasøytisk aksepterbare bærere, tørking av de oppnådde granuler ved 70 til 100 °C og sikting av dem, og deretter tørking av de siktede granuler ved 70 til 100 °C igjen for å oppnå det farmasøytisk faste orale preparat av granuler.
2. Fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk fast oralt preparat, karakterisert ved våtgranulering av vannfrie konvensjonelle aripriprazolkrystaller og en eller flere farmasøytiske akseptable bærere, tørking av de oppnådde granuler ved 70 til 100°C og sikting av dem og forming av dem i form av et farmasøytisk fast oralt preparat og deretter tørking av det farmasøytisk faste orale preparatet ved 70 til 100°C igjen for å oppnå det farmasøytisk faste orale preparatet.
3. Fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk fast oralt preparat av granuler som omfatter aripiprazol-medikamentsubstans,
karakterisert ved våtgranulering av konvensjonelle aripiprazol-hydratkrystaller og en eller flere farmasøytisk aksepterbare bærere, tørking av de oppnådde granuler ved 70 til 100°C og sikting av dem, deretter tørking av de siktede granuler ved 70 til 100 °C igjen for å oppnå det farmasøytisk faste orale preparat av granuler.
4. Fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk fast oralt preparat som omfatter aripiprazol-medikamentsubstans,
karakterisert ved våtgranulering av konvensjonelle aripiprazol-hydratkrystaller og en eller flere farmasøytisk aksepterbare bærere, tørking av de oppnådde granuler ved 70 til 100°C og sikting av dem og forming av dem i form av et farmasøytisk fast oralt preparat og deretter tørking av det farmasøytisk faste orale preparatet ved 70 til 100 °C igjen for å oppnå det farmasøytisk faste orale preparat.
5. Farmasøytisk fast oralt preparat som omfatter aripiprazol-medikamentsubstans og en eller flere farmasøytisk aksepterbare bærere, hvor det nevnte farmasøytisk faste orale preparatet har minst en oppløsningsgrad som er valgt fra gruppen som består av 60% eller mer ved pH 4,5 etter 30 minutter, 70% eller mer ved pH 4,5 etter 60 minutter og 55 % eller mer ved pH 5,0 etter 60 minutter etter oppbevaring i det fri ved 40 °C/75% RH i 1 eller 2 uker som bestemt ved å anvende en eddiksyrebufferoppløsning ved pH 5, 5 eller 5,0, som passende, som en testløsning og med rotasjon av en rører ved 75 rpm når pH er 4,5 eller ved 100 rpm når pH er 5,0 i henhold til metoden ifølge United States Pharmacopeia (USP), med den betingelse at vannfrie aripiprazolkrystaller som har pulver-røntgendiffraksjonskarakteristiske topper ved 29 = 16,3°, 18,5°, 20,4°, 21,8°, 22,2° og 23,3° er eliminert.
6. Farmasøytisk fast oralt preparat ifølge krav 5, hvor nevnte farmasøytiske faste orale preparat fremstilles ved fremgangsmåten ifølge krav 1.
7. Farmasøytisk fast oralt preparat ifølge krav 5, hvor nevnte farmasøytiske faste orale preparat fremstilles ved fremgangsmåte ifølge krav 2.
8. Farmasøytisk fast oralt preparat ifølge krav 5, hvor nevnte farmasøytiske faste orale preparat fremstilles ved fremgangsmåten ifølge krav 5.
9. Farmasøytisk fast oralt preparat ifølge krav 5, hvor nevnte farmasøytiske faste orale preparat fremstilles ved fremgangsmåten ifølge krav 6.
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2001290645 | 2001-09-25 | ||
JP2001348276 | 2001-11-14 | ||
CA 2379005 CA2379005A1 (en) | 2001-09-25 | 2002-03-27 | Low hygroscopic aripiprazole drug substance and processes for the preparation thereof |
PCT/JP2002/009858 WO2003026659A1 (en) | 2001-09-25 | 2002-09-25 | Low hygroscopic aripiprazole drug substance and processes for the preparation thereof |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO20141193L true NO20141193L (no) | 2003-01-17 |
NO337844B1 NO337844B1 (no) | 2016-06-27 |
Family
ID=36049773
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20141193A NO337844B1 (no) | 2001-09-25 | 2014-10-06 | Farmasøytisk fast oralt preparat som omfatter aripiprazolmedikamentsubstans, og fremgangsmåte for fremstilling derav |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP3081216A1 (no) |
KR (2) | KR100490222B1 (no) |
CN (12) | CN102579446A (no) |
AR (3) | AR073111A2 (no) |
CA (1) | CA2713466C (no) |
CL (1) | CL2010000405A1 (no) |
CY (4) | CY1110208T1 (no) |
DK (1) | DK1925308T3 (no) |
ES (1) | ES2596354T3 (no) |
HK (14) | HK1203060A1 (no) |
IL (3) | IL204707A (no) |
LT (1) | LT1925308T (no) |
MY (1) | MY138669A (no) |
NO (1) | NO337844B1 (no) |
PE (1) | PE20030445A1 (no) |
PH (1) | PH12014500782A1 (no) |
PL (7) | PL393596A1 (no) |
PT (1) | PT1925308T (no) |
RU (1) | RU2279429C2 (no) |
SI (1) | SI1927357T1 (no) |
TW (2) | TWI318572B (no) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BRPI0415531B8 (pt) * | 2003-10-23 | 2021-05-25 | Otsuka Pharma Co Ltd | formulação de aripiprazol injetável estéril de liberação controlada e método para a sua preparação |
JOP20200109A1 (ar) * | 2012-04-23 | 2017-06-16 | Otsuka Pharma Co Ltd | مستحضر قابل للحقن |
KR102128883B1 (ko) * | 2019-10-02 | 2020-07-01 | (주)삼화바이오팜 | 고순도 아리피프라졸의 신규 결정형 및 이의 제조방법 |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS54130587A (en) | 1978-03-30 | 1979-10-09 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | Carbostyryl derivative |
US5006528A (en) * | 1988-10-31 | 1991-04-09 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Carbostyril derivatives |
JP2608788B2 (ja) | 1988-10-31 | 1997-05-14 | 大塚製薬 株式会社 | 精神分裂病治療剤 |
JP3638447B2 (ja) * | 1998-09-10 | 2005-04-13 | 積水ハウス株式会社 | 笠木取付金具および笠木取付構造 |
GB9930061D0 (en) * | 1999-12-20 | 2000-02-09 | Glaxo Group Ltd | Quinolone compounds for use in treating viral infections |
KR20020069362A (ko) * | 2000-01-20 | 2002-08-30 | 에자이 가부시키가이샤 | 함질소환 화합물 및 이들을 포함하는 의약 조성물 |
WO2003030868A1 (en) * | 2001-10-09 | 2003-04-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Flashmelt oral dosage formulation |
CA2311734C (en) * | 2000-04-12 | 2011-03-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Flash-melt oral dosage formulation |
JP4197088B2 (ja) | 2000-06-05 | 2008-12-17 | 電気化学工業株式会社 | 低密度かつ低ガス透過性六方晶窒化硼素焼結体及びその製造方法 |
JP2002193915A (ja) * | 2000-12-28 | 2002-07-10 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | ベンゼンスルフォナート化合物 |
-
2002
- 2002-09-20 MY MYPI20023512A patent/MY138669A/en unknown
- 2002-09-20 PE PE2002000922A patent/PE20030445A1/es active IP Right Grant
- 2002-09-23 TW TW091121771A patent/TWI318572B/zh not_active IP Right Cessation
- 2002-09-23 TW TW098116881A patent/TWI332839B/zh not_active IP Right Cessation
- 2002-09-25 CN CN2012100054661A patent/CN102579446A/zh active Pending
- 2002-09-25 DK DK08000358.5T patent/DK1925308T3/en active
- 2002-09-25 CA CA2713466A patent/CA2713466C/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-25 CN CN201310728318.7A patent/CN103755632B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-09-25 KR KR10-2003-7000818A patent/KR100490222B1/ko active IP Right Review Request
- 2002-09-25 ES ES08000358.5T patent/ES2596354T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-25 CN CN201410468156.2A patent/CN104306374A/zh active Pending
- 2002-09-25 CN CN201510615759.5A patent/CN105267151A/zh active Pending
- 2002-09-25 SI SI200230906T patent/SI1927357T1/sl unknown
- 2002-09-25 EP EP16169141.5A patent/EP3081216A1/en not_active Withdrawn
- 2002-09-25 CN CN201310191361.4A patent/CN103288727B/zh not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-25 PL PL393596A patent/PL393596A1/pl not_active Application Discontinuation
- 2002-09-25 KR KR10-2004-7007990A patent/KR100530731B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2002-09-25 PL PL393608A patent/PL219564B1/pl unknown
- 2002-09-25 PL PL417178A patent/PL230869B1/pl unknown
- 2002-09-25 PL PL393607A patent/PL393607A1/pl unknown
- 2002-09-25 CN CN2013100996412A patent/CN103191118A/zh active Pending
- 2002-09-25 CN CN201610186509.9A patent/CN105832677A/zh active Pending
- 2002-09-25 PL PL393598A patent/PL221521B1/pl unknown
- 2002-09-25 CN CN201510333215.XA patent/CN104945321A/zh active Pending
- 2002-09-25 CN CN201410053619.9A patent/CN103751093A/zh active Pending
- 2002-09-25 PL PL393601A patent/PL219565B1/pl unknown
- 2002-09-25 RU RU2004126636/04A patent/RU2279429C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-09-25 LT LTEP08000358.5T patent/LT1925308T/lt unknown
- 2002-09-25 CN CN201410053617.XA patent/CN103751118A/zh active Pending
- 2002-09-25 CN CN201410053920.XA patent/CN103751119A/zh active Pending
- 2002-09-25 CN CN201410466919.XA patent/CN104306337A/zh active Pending
- 2002-09-25 PT PT80003585T patent/PT1925308T/pt unknown
- 2002-09-25 PL PL393603A patent/PL221536B1/pl unknown
-
2004
- 2004-04-22 HK HK15103617.0A patent/HK1203060A1/xx unknown
- 2004-04-22 HK HK16111449.6A patent/HK1223043A1/zh unknown
- 2004-04-22 HK HK15103616.1A patent/HK1203059A1/xx unknown
-
2006
- 2006-12-14 HK HK06113738.4A patent/HK1092808A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-08-21 AR ARP090103228A patent/AR073111A2/es not_active Application Discontinuation
- 2009-08-21 HK HK09107690.9A patent/HK1129891A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2009-08-21 HK HK09107688.3A patent/HK1129889A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2010
- 2010-01-21 HK HK10100638.6A patent/HK1136959A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2010-01-21 HK HK10100635.9A patent/HK1136958A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2010-01-21 HK HK10100650.9A patent/HK1136961A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2010-01-21 HK HK10100649.3A patent/HK1136960A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2010-03-24 IL IL204707A patent/IL204707A/en not_active IP Right Cessation
- 2010-04-23 CL CL2010000405A patent/CL2010000405A1/es unknown
- 2010-06-11 CY CY20101100529T patent/CY1110208T1/el unknown
- 2010-06-11 CY CY20101100531T patent/CY1110070T1/el unknown
- 2010-06-11 CY CY20101100530T patent/CY1110212T1/el unknown
- 2010-07-05 CY CY20101100614T patent/CY1110244T1/el unknown
- 2010-07-05 AR ARP100102387A patent/AR077635A2/es not_active Application Discontinuation
-
2012
- 2012-08-15 AR ARP120102986A patent/AR087544A2/es not_active Application Discontinuation
-
2013
- 2013-04-23 IL IL225902A patent/IL225902A0/en unknown
- 2013-12-31 HK HK13114439.5A patent/HK1187048A1/zh not_active IP Right Cessation
-
2014
- 2014-04-08 PH PH12014500782A patent/PH12014500782A1/en unknown
- 2014-09-19 HK HK14109483.9A patent/HK1196128A1/zh not_active IP Right Cessation
- 2014-09-22 IL IL234770A patent/IL234770A0/en unknown
- 2014-10-06 NO NO20141193A patent/NO337844B1/no not_active IP Right Cessation
-
2015
- 2015-11-13 HK HK15111240.8A patent/HK1210468A1/xx unknown
-
2016
- 2016-03-23 HK HK16103439.5A patent/HK1215397A1/zh unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US20200123110A1 (en) | Low hygroscopic aripiprazole drug substance and processes for the preparation thereof | |
AU2002334413A1 (en) | Low hygroscopic aripiprazole drug substance and processes for the preparation thereof | |
NO20141193L (no) | Vannfrie aripiprazolkrystaller B og hydrat A av aripiprazol samt fremgangsmåter for fremstilling og anvendelse | |
US8703772B2 (en) | Low hygroscopic aripiprazole drug substance and processes for the preparation thereof |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |