PL219565B1

PL219565B1 - Kryształy D bezwodnego aripiprazolu, sposób ich wytwarzania, kompozycja farmaceutyczna i farmaceutyczny stały preparat doustny zawierające kryształy D bezwodnego aripiprazolu

Info

Publication number: PL219565B1
Application number: PL393601A
Authority: PL
Inventors: Takuji Bando; Satoshi Aoki; Junichi Kawasaki; Makoto Ishigami; Youichi Taniguchi; Tsuyoshi Yabuuchi; Kiyoshi Fujimoto; Yoshihiro Nishioka; Noriyuki Kobayashi; Tsutomu Fujimura; Masanori Takahashi; Kaoru Abe; Tomonori Nakagawa; Koichi Shinhama; Naoto Utsumi; Michiaki Tominaga; Yoshihiro Oi; Shohei Yamada; Kenji Tomikawa
Original assignee: Otsuka Pharma Co Ltd
Priority date: 2001-09-25
Filing date: 2002-09-25
Publication date: 2015-05-29
Also published as: IL204707A; TW200942238A; HK1129891A1; HK1187048A1; CN104306374A; SI1927357T1; PL393607A1; HK1129889A1; AR077635A2; NO20141193L; PL393608A1; PL393601A1; HK1210468A1; EP3081216A1; CA2713466A1; CN105832677A; ES2596354T3; HK1136958A1; CY1110070T1; HK1203059A1

Description

Przedmiotem niniejszego wynalazku są kryształy D bezwodnego aripiprazolu i sposób ich wytwarzania oraz kompozycja farmaceutyczna i farmaceutyczny stały preparat doustny zawierające kryształy D bezwodnego aripiprazolu.

Aripiprazol, 7-{4-[4-(2,3-dichlorofenylo)-1-piperazynylo]butoksy}-3,4-dihydrokarbostyryl albo 7-{4-[4-(2,3-dichlorofenylo)-1-piperazynylo]butoksy}-3,4-dihydro-2(H)-chinolinon, jest nietypowym środkiem przeciwpsychotycznym użytecznym przy leczeniu schizofrenii (amerykańskie opisy patentowe nr US 4734416 i US 5006528). Schizofrenia jest powszechnym typem psychozy, która charakteryzuje się urojeniami, halucynacjami i szerokim odwracaniem się od innych. Początek schizofrenii pojawia się typowo w wieku od 16 do 25 lat, doznaje jej 1 na 100 osobników na całym świecie i jest powszechniejsza niż choroba Alzheimera, stwardnienie rozsiane, insulinozależna cukrzyca i dystrofia mięśni. Wczesna diagnoza i leczenie mogą prowadzić do znacznie lepszego wyzdrowienia i wyniku. Co więcej, wczesna interwencja terapeutyczna może odsunąć kosztowną hospitalizację.

Zgodnie z Przykładem 1 japońskiej niezbadanej publikacji patentowej nr 191256/1990 kryształy bezwodnego aripiprazolu wytwarza się na przykład drogą reakcji 7-(4-bromobutoksy)-3,4-dihydrokarbostyrylu z 1-(2,3-dichlorofenylopiperazyną i rekrystalizacji otrzymanego surowego bezwodnego aripiprazolu z etanolu. Zatem zgodnie z Protokołem 4-tego japońsko-koreańskiego sympozjum na temat technologii rozdzielania (6-8 październik 1996) kryształy bezwodnego aripiprazolu wytwarza się drogą ogrzewania hydratu aripiprazolu w temperaturze 80°C. Jednakże kryształy bezwodnego aripiprazolu otrzymane wyżej wspomnianymi sposobami mają niedogodność polegającą na znacznej higroskopijności.

Higroskopijność tych kryształów powoduje trudności w obchodzeniu się z nimi, ponieważ muszą być podejmowane kosztowne i uciążliwe środki w celu zabezpieczenia ich przed dostępem wilgoci w czasie przetwarzania i komponowania składników. Wystawiona na działanie wilgoci bezwodna postać może przyjmować wodę i przekształcać się w postać uwodnioną, co oznacza szereg niedogodności. Po pierwsze, uwodniona postać aripiprazolu ma niedogodność polegającą na mniejszej biodostępności i mniejszej rozpuszczalności niż bezwodne postacie aripiprazolu. Po drugie, zmiany ilości substancji leczniczej na bazie aripiprazolu uwodnionego względem aripiprazolu bezwodnego od partii do partii mogłyby nie spełniać wymagań specyfikacji postawionych przez placówki kontroli leków. Po trzecie, mielenie może spowodować przywieranie substancji leczniczej, konwencjonalnego bezwodnego aripiprazolu, do urządzenia produkcyjnego, co może dalej skutkować spowolnieniem procesu, większym zaangażowaniem operatora, większymi kosztami, zwiększoną konserwacją i mniejszą wydajnością produkcyjną. Po czwarte, oprócz problemów spowodowanych wprowadzeniem wilgoci w czasie przetwarzania tych higroskopijnych bezwodnych kryształów potencjał wchłaniania wilgoci w czasie przechowywania i manipulacji wpływałby niekorzystnie na rozpuszczalność substancji leczniczej na bazie aripiprazolu. Zatem okres przydatności produktu mógłby znacznie skrócić się i/lub mogłyby znacznie wzrosnąć koszty pakowania. Stąd byłoby bardzo pożądane opracowanie postaci aripiprazolu, która miałaby niską higroskopijność, ułatwiając przez to przetwarzanie farmaceutyczne i operacje komponowania składników wymagane przy wytwarzaniu jednostkowych dawek produktu leczniczego na bazie aripiprazolu, który ma dłuższy okres użytkowania, odpowiednią rozpuszczalność i odpowiednią biodostępność.

W Protokole 4-ego japońsko-koreańskiego sympozjum na temat technologii rozdzielania (6-8 październik 1996) stwierdza się, że kryształy bezwodnego aripiprazolu istnieją jako kryształy typu I i kryształy typu II. Kryształy typu I bezwodnego aripiprazolu można wytwarzać drogą rekrystalizacji z etanolowego roztworu aripiprazolu albo drogą ogrzewania hydratu aripiprazolu w temperaturze 80°C, natomiast kryształy typu II bezwodnego aripiprazolu można otrzymywać drogą ogrzewania kryształów typu I bezwodnego aripiprazolu w temperaturze od 130 do 140°C w ciągu 15 godzin.

Wyżej wspomnianymi sposobami nie można wytwarzać łatwo kryształów typu II bezwodnego aripiprazolu o wysokiej czystości na skalę przemysłową z dobrą powtarzalnością.

Celem niniejszego wynalazku jest opracowanie nowych kryształów bezwodnego aripiprazolu.

Co więcej, innym celem niniejszego wynalazku jest opracowanie kryształów bezwodnego aripiprazolu, które ani nie przekształcają się łatwo w hydraty, ani nie zmniejszają znacznie swojej początkowej rozpuszczalności nawet wtedy, gdy kompozycja farmaceutyczna zawierająca bezwodny aripiprazol jest przechowywana w ciągu długiego okresu czasu.

PL 219 565 B1

Dalszym celem niniejszego wynalazku jest opracowanie sposobów wytwarzania kryształów bezwodnego aripiprazolu o wysokiej czystości na skalę przemysłową z dobrą powtarzalnością.

Twórcy wynalazku przeprowadzili prace badawcze mające na celu osiągnięcie wyżej wymienionych celów. W czasie badań ustalili oni, że pożądane kryształy bezwodnego aripiprazolu można otrzymać wtedy, gdy dobrze znany bezwodny aripiprazol ogrzewa się w specyficznej temperaturze. Twórcy stwierdzili ponadto, że pożądane kryształy bezwodnego aripiprazolu można otrzymać drogą rekrystalizacji dobrze znanego bezwodnego aripiprazolu stosując specyficzne rozpuszczalniki. Co więcej, twórcy ustalili, że pożądane kryształy bezwodnego aripiprazolu można otrzymać drogą zawieszania dobrze znanego bezwodnego aripiprazolu w specyficznym rozpuszczalniku i ogrzewania tak otrzymanej zawiesiny.

Przedmiotem niniejszego wynalazku są kryształy D bezwodnego aripiprazolu, charakteryzujące się tym, że mają widmo proszkowej dyfrakcji rentgenowskiej, które ma maksima charakterystyczne przy 2θ = 8,7°, 11,6°, 16,3°, 17,7°, 18,6°, 20,3°, 23,4° i 25,0°, w widmie IR (KBr) mają szczególne pasma absorpcyjne w podczerwieni przy 2946, 1681, 1375,

1273, 1175 i 862 cm^-1, w termograwimetrycznej/różnicowej analizie termicznej (szybkość ogrzewania 5°C/min) wykazują maksimum endotermiczne przy około 136,8° i 141,6°C, oraz mają widmo ¹³C-NMR w stanie stałym, które ma piki charakterystyczne przy 32,1 ppm, 62,2 ppm, 66,6 ppm, 104,1 ppm, 152,4 ppm, 158,4 ppm i 174,1 ppm.

Przedmiot wynalazku stanowi również sposób wytwarzania kryształów D bezwodnego aripiprazolu jak określono powyżej, polegający na tym, że obejmuje rekrystalizację z roztworu utworzonego przez rozpuszczenie bezwodnych kryształów aripiprazolu w toluenie, a następnie ochłodzenie roztworu w celu uzyskania kryształów D bezwodnego aripiprazolu.

Przedmiotem wynalazku jest także kompozycja farmaceutyczna charakteryzująca się tym, że zawiera kryształy D bezwodnego aripiprazolu jak określono powyżej, razem z farmaceutycznie akceptowalnymi nośnikami.

Przedmiot wynalazku stanowi także farmaceutyczny stały preparat doustny zawierający kryształy D bezwodnego aripiprazolu jak określono powyżej i jeden albo więcej farmaceutycznie akceptowalny nośnik, charakteryzujący się tym, że wymieniony farmaceutyczny stały preparat doustny ma co najmniej jedną szybkość rozpuszczania wybraną z grupy obejmującej 60% lub więcej przy pH 4,5 po 30 minutach, 70% lub więcej przy pH 4,5 po 60 minutach i 55% lub więcej przy pH 5,0 po 60 minutach po utrzymywaniu w stanie otwartym w temperaturze 40°C przy wilgotności względnej 75% w ciągu 1 lub 2 tygodni, jak określono przez zastosowanie roztworu buforowego opartego na kwasie octowym o pH 4,5 lub 5,0, odpowiednio, jako roztworu do badań, i obracanie łopatki z szybkością 75 obrotów na minutę przy pH 4,5 lub 100 obrotów na minutę przy pH 5,0, według metody USP (Farmakopea

Stanów Zjednoczonych).

Krótki opis rysunków

Fig. 1 przedstawia termograwimetryczny/różnicowy termogram hydratu aripiprazolu otrzymanego w Przykładzie porównawczym 3.

Fig. 2 przedstawia proszkowy dyfraktogram rentgenowski hydratu aripiprazolu otrzymanego w Przykładzie porównawczym 3.

Fig. 3 przedstawia endotermiczną krzywą termograwimetrycznej/różnicowej analizy termicznej kryształów typu D bezwodnego aripiprazolu, otrzymanych w Przykładzie 1 albo 2.

₁

Fig. 4 przedstawia widmo ¹H-NMR (DMSO-d6, TMS) kryształów typu D bezwodnego aripiprazolu, otrzymanych w Przykładzie 1 albo 2.

Fig. 5 przedstawia widmo proszkowej dyfrakcji rentgenowskiej kryształów typu D bezwodnego aripiprazolu, otrzymanych w Przykładzie 1 albo 2.

Fig. 6 przedstawia widmo IR kryształów typu D bezwodnego aripiprazolu, otrzymanych w Przykładzie 1 albo 2.

Fig. 7 przedstawia widmo ¹³C-NMR w stanie stałym kryształów typu D bezwodnego aripiprazolu, otrzymanych w Przykładzie 1 albo 2.

Kryształy typu D bezwodnego aripiprazolu według niniejszego wynalazku odpowiadają kryształom typu IV bezwodnego aripiprazolu, znanym z japońskiego opisu patentowego nr JP-2001-348276.

Kryształy typu D bezwodnego aripiprazolu

Kryształy typu D bezwodnego aripiprazolu według niniejszego wynalazku mają następujące właściwości fizykochemiczne (1) do (5):

PL 219 565 B1 (1) krzywa endotermiczna, która jest w zasadzie identyczna z krzywą endotermiczną termograwimetrycznej/różnicowej analizy termicznej (szybkość ogrzewania: 5°/min), przedstawioną na Fig. 3, i ma zwłaszcza maksimum endotermiczne przy około 136,8°C i 141,6°C,

1 (2) widmo ¹H-NMR, które jest w zasadzie identyczne z widmem ¹H-NMR (DMSO-d6, TMS) przedstawionym na Fig. 4; specyficznie ma ono piki charakterystyczne przy 1,55-1,63 ppm (m, 2H), 1,68-1,78 ppm (m, 2H), 2,35-2,46 ppm (m, 4H), 2,48-2,56 ppm (m, 4H + DMSO), 2,78 ppm (t, J=7,4Hz, 2H), 2,97 ppm (szeroki t, J=4,6Hz, 4H), 3,92 (t, J=6,3Hz, 2H), 6,43 ppm (d, J=2,4Hz, 1H), 6,49 ppm (dd, J=8,4Hz, J=2,4Hz, 1H), 7,04 ppm (d, J=8,1Hz, 1H), 7,11-7,17 ppm (m, 1H), 7,28-7,32 ppm (m, 2H) i 10,00 ppm (s, 1H), (3) widmo proszkowej dyfrakcji rentgenowskiej, które jest w zasadzie identyczne z proszkowym rentgenowskim widmem dyfrakcyjnym przedstawionym na Fig. 5; specyficznie ma ono maksima charakterystyczne przy 2Θ = 8,7°, 11,6°, 16,3°, 17,7°, 18,6°, 20,3°, 23,4° i 25,0°, (4) widmo IR, które jest w zasadzie identyczne z widmem IR (KBr) przedstawionym na Fig. 6; specyficznie ma ono wyraźne podczerwone pasma absorpcyjne przy 2946, 1681, 1375, 1273, 1175 i 862 cm^-1 i

13 (5) widmo ¹³C-NMR w stanie stałym, które jest w zasadzie identyczne z widmem ¹³C-NMR w stanie stałym przedstawionym na Fig. 7 i ma specyficznie piki charakterystyczne przy 32,1 ppm, 62,2 ppm, 66,6 ppm, 104,1 ppm, 152,4 ppm, 158,4 ppm i 174,1 ppm.

Sposób wytwarzania kryształów typu D bezwodnego aripiprazolu

Kryształy typu D bezwodnego aripiprazolu według niniejszego wynalazku wytwarza się na przykład drogą rekrystalizacji bezwodnego aripiprazolu z toluenu. Specyficznie bezwodny aripiprazol dodaje się do toluenu, następnie ogrzewa, rozpuszcza i chłodzi tak otrzymany roztwór. Dzięki takim sposobom postępowania kryształy typu D bezwodnego aripiprazolu według niniejszego wynalazku wydzielają się w toluenie jako kryształy.

Bezwodny aripiprazol stosowany jako surowy materiał może być konwencjonalnym bezwodnym aripiprazolem, na przykład kryształami typu I bezwodnego aripiprazolu, kryształami typu II bezwodnego aripiprazolu, itp., i te bezwodne aripiprazole mogą być albo produktami oczyszczonymi albo materiałami surowymi. Alternatywnie jako surowy materiał do bezwodnych aripiprazoli można stosować kryształy typu B bezwodnego aripiprazolu, kryształy typu C bezwodnego aripiprazolu, kryształy typu E bezwodnego aripiprazolu, kryształy typu F bezwodnego aripiprazolu albo kryształy typu G bezwodnego aripiprazolu. Te bezwodne aripiprazole można stosować samodzielnie albo w połączeniu z co najmniej ich dwoma rodzajami. Gdy roztwór otrzymany drogą ogrzewania i rozpuszczania chłodzi się, to do roztworu można dodać kryształy typu D bezwodnego aripiprazolu jako zarodki krystalizacji. Zarodki krystalizacji można wytwarzać ponadto drogą stopniowego chłodzenia roztworu otrzymywanego drogą ogrzewania i rozpuszczania. W obecności zarodków krystalizacji mogą wydzielać się kryształy typu D bezwodnego aripiprazolu. Tak otrzymane kryształy typu D bezwodnego aripiprazolu można wydzielać i oczyszczać dobrze znanymi sposobami. Dzięki takim sposobom postępowania można otrzymywać kryształy typu D bezwodnego aripiprazołu o czystości 100%.

Kryształy typu D bezwodnego aripiprazolu według niniejszego wynalazku ani nie przekształcają się łatwo w swoje hydraty albo nie zmniejszają znacznie swojej początkowej rozpuszczalności nawet wtedy, gdy są przechowywane w ciągu długiego okresu czasu.

Zgodnie z niniejszym wynalazkiem opracowano sposoby wytwarzania kryształów bezwodnego aripiprazolu o wysokiej czystości, które można stosować na skalę przemysłową z dobrą powtarzalnością.

Zgodnie z niniejszym wynalazkiem opracowano kompozycje farmaceutyczne zawierające kryształy bezwodnego aripiprazolu, których rozpuszczalność nie zmniejsza się i których trwałość można utrzymywać na doskonałym poziomie nawet wtedy, gdy przechowuje się je w ciągu długiego okresu czasu.

Kryształy bezwodnego aripiprazolu, które są surowym materiałem do wytwarzania kryształów D bezwodnego aripiprazolu według niniejszego wynalazku, wytwarza się na przykład poniższą metodą a albo b.

„Metoda a”: Sposób wytwarzania surowych kryształów aripiprazolu

Kryształy konwencjonalnego bezwodnego aripiprazolu wytwarza się dobrze znanymi sposobami, jak opisano w Przykładzie 1 japońskiej niezbadanej publikacji patentowej nr 191256/1990.

Zawiesinę 47 g 7-(4-bromobutoksy)-3,4-dihydrokarbostyrylu i 35 g jodku sodu w 600 ml acetonitrylu ogrzewano pod chłodnicą zwrotną w ciągu 30 minut. Następnie do tej zawiesiny dodano 40 g 1-(2,3-dichlorofenylo)piperazyny i 33 ml trójetyloaminy, po czym całość ogrzewano dalej pod chłodniPL 219 565 B1 cą zwrotną w ciągu 3 godzin. Po usunięciu rozpuszczalnika przez odparowanie tak otrzymaną pozostałość rozpuszczono w chloroformie, przemyto wodą, a następnie suszono za pomocą bezwodnego siarczanu magnezu. Rozpuszczalnik usunięto przez odparowanie i tak otrzymaną pozostałość krystalizowano dwukrotnie z etanolu otrzymując 57,1 g 7-{4-[4-(2,3-dichlorofenylo)-1-piperazynylo]butoksy}-3,4-dihydrokarbostyrylu.

Bezbarwne kryształy w postaci płatków

Temperatura topnienia: 139,0-139,5°C „Metoda b”: Sposób wytwarzania konwencjonalnego bezwodnego aripiprazolu

Metoda b jest opisana w Protokole 4-go japońsko-koreańskiego sympozjum na temat technologii rozdzielania (6-8 października 1996 roku).

Kompozycja lecznicza

Kompozycja lecznicza według niniejszego wynalazku będzie zawierać kryształy D bezwodnego aripiprazolu w farmaceutycznie akceptowalnym nośniku albo w połączeniu nośników.

Nośniki, które są farmaceutycznie akceptowalne, obejmują rozcieńczalniki i rozczynniki stosowane na ogół w środkach farmaceutycznych, takie jak wypełniacze, napełniacze, spoiwa, środki nawilżające, środki rozpulchniające, środki powierzchniowo czynne i środki poślizgowe.

Kompozycję leczniczą według niniejszego wynalazku można komponować w postaci zwykłego preparatu leczniczego, na przykład w postaci tabletek, tabletek szybkotopliwych, pigułek, proszków, cieczy, zawiesiny, emulsji, granulek, kapsułek, czopków albo w postaci zastrzyku (cieczy, zawiesiny, itp.).

Gdy stosuje się preparat w postaci tabletki, to można stosować szeroką gamę nośników, które są znane w tej dziedzinie. Ich przykłady obejmują laktozę, sacharozę, chlorek sodu, glukozę, ksylitol, mannit, erytryt, sorbit, mocznik, skrobię, węglan wapnia, kaolin, krystaliczną celulozę, kwas krzemowy i inne rozczynniki, wodę, etanol, propanol, prosty syrop, glukozę w płynie, skrobię w płynie, roztwór żelatyny, karboksymetylocelulozę, szelak, metylocelulozę, fosforan potasowy, poliwinylopirolidon i inne spoiwa, suszoną skrobię, alginian sodowy, agar w proszku, laminaran w proszku, wodorowęglan sodowy, węglan wapniowy, estry kwasów tłuszczowych z polioksyetylenosorbitanem, laurylosiarczan sodowy, stearynian monoglicerydowy, skrobię, laktozę i inne środki rozpulchniające, sacharozę, stearynę, masło kakaowe, uwodorniony olej i inne środki hamujące rozpad, czwartorzędową sól amoniową, laurylosiarczan sodu i inne promotory absorpcji, glicerynę, skrobię i inne środki zatrzymujące wilgoć, skrobię, laktozę, kaolin, bentonit, koloidowy kwas krzemowy i inne adsorbenty oraz rafinowany talk, stearynian, kwas borowy w proszku, poliglikol etylenowy i inne środki poślizgowe, itp. Jeżeli jest to konieczne, to tabletki można także komponować w postaci tabletek ze zwykłymi osłonkami, takich jak tabletki powleczone cukrem, tabletki powleczone żelatyną, tabletki powleczone środkiem przeciwjelitowym i tabletki pokryte błonką, jak również w postaci tabletek podwójnych i tabletek wielowarstwowych.

Gdy stosuje się preparat w postaci pigułki, to można stosować szeroką gamę nośników znanych w tej dziedzinie. Ich przykłady obejmują glukozę, laktozę, skrobię, masło kakaowe, utwardzony olej roślinny, kaolin, talk i inne rozczynniki, gumę arabską w proszku, gumę tragakantową w proszku, żelatynę, etanol i inne spoiwa oraz laminaran, agar i inne środki rozpulchniające, itp.

Gdy stosuje się preparat w postaci czopków, to można stosować szeroką gamę nośników znanych w tej dziedzinie. Ich przykłady obejmują poliglikol etylenowy, masło kakaowe, wyższy alkohol, estry wyższych alkoholi, żelatynę, półsyntetyczny gliceryd, itp.

Kapsułki wytwarza się zwykłymi sposobami drogą mieszania kryształów bezwodnego aripiprazolu z różnymi opisanymi wyżej nośnikami i pakowania ich do kapsułek żelatynowych, kapsułek miękkich, kapsułek z hydroksypropylometylocelulozy (kapsułki HPMC), itp.

Poza tym kompozycja lecznicza może zawierać barwniki, środki konserwujące, środki zapachowe, środki smakowo-zapachowe, środki słodzące, itp., jak również inne leki.

W przypadku wytwarzania farmaceutycznego stałego preparatu doustnego w postaci granulek można je wytwarzać drogą granulowania na mokro mieszanego proszku składników granulacyjnych zawierających kryształy bezwodnego aripiprazolu (kryształów konwencjonalnego bezwodnego aripiprazolu albo kryształów D bezwodnego aripiprazolu) i różne nośniki, które są już dobrze znane w tej dziedzinie, takie jak rozczynniki, środki rozpulchniające, środki hamujące rozpad, środki utrzymujące wilgoć, przyspieszacze absorpcji, adsorbenty, środki poślizgowe, barwniki, itp. (w przypadku przykładów tych związków należy odnieść się do przykładów wymienionych poprzednio), drogą dodawania cieczy (na ogół wody albo wodnego roztworu zawierającego spoiwa). Co się tyczy granulacji na mokro, to obejmuje ona szereg sposobów i można wymienić na przykład granulację fluidyzacyjną, granu6

PL 219 565 B1 lację przez ugniatanie, granulację przez wytłaczanie, granulację przez wirowanie, itp. Spośród tych sposobów, w przypadku prowadzenia granulacji fluidyzacyjnej, składniki granulacyjne zawierające różne składniki miesza się za pomocą powietrza wlotowego, a następnie na ciągle fluidyzowane składniki granulacyjne rozpyla się ciecz w celu przeprowadzenia granulacji. W przypadku prowadzenia granulacji drogą ugniatania składniki granulacyjne zawierające różne nośniki miesza się drogą mieszania mechanicznego, a następnie na ciągle mieszanych mechanicznie składnikach granulacyjnych prowadzi się granulację drogą dodawania cieczy. Jeżeli jest to konieczne, to po granulacji otrzymane granulki poddaje się sortowaniu pod względem wielkości nadając im wymaganą wielkość przez stosowanie odpowiedniego sita albo za pomocą młyna o odpowiedniej wielkości sita. Otrzymane takim sposobem granulki suszy się ponownie dodatkowo do zwykłego suszenia prowadzonego w czasie wytwarzania granulek. Co się tyczy sposobów suszenia, to można stosować różne metody i można wymienić na przykład metody ze stosowaniem suszarki fluidyzacyjnej, suszarki z dmuchawą, suszarki próżniowej, itp. Na ogół sposoby suszenia można realizować w konwencjonalnych warunkach. Na przykład w przypadku stosowania suszarki fluidyzacyjnej operację suszenia prowadzi się za pomocą ₃ strumienia powietrza o natężeniu przepływu od 0,5 do 50 m³/min, przy temperaturze powietrza wlotowego od 70° do 100°C, w ciągu 10 minut do 1 godziny. Po wysuszeniu granulki poddaje się sortowaniu pod względem wielkości, a następnie suszy dalej. W przypadku stosowania suszarki fluidyzacyjnej albo suszarki z dmuchawą, itp. operację suszenia prowadzi się w ciągu 1 do 6 godzin w warunkach ₃ przepływu powietrza o natężeniu od 0,5 do 50 m³/min i temperatury powietrza wlotowego od 70° do 100°C. W przypadku stosowania suszarki próżniowej operację suszenia prowadzi się w ciągu 1 do 6 godzin w warunkach zmniejszonego ciśnienia 0-10 torów i temperatury płaszcza od 70° do 100°C.

Tak otrzymane granulki, można stosować tak jak w przypadku farmaceutycznych stałych preparatów doustnych albo, jeżeli jest to konieczne, można je formować w postaci tabletek. Granulki wysuszone w zwykły sposób formuje się w postaci tabletek, a następnie można je suszyć ponownie.

Tak otrzymany farmaceutyczny stały preparat doustny zawierający kryształy bezwodnego aripiprazolu trudno zmienia się w hydraty nawet wtedy, gdy przechowuje się go w ciągu długiego okresu czasu, a zatem można otrzymać farmaceutyczny stały preparat doustny, którego szybkość rozpuszczania łatwo nie zmniejsza się (szybkość rozpuszczania z zachowaniem maksymalnego stężenia leku (Cmaks: 60% albo większa szybkość rozpuszczania uzyskana po 30 minutach przy pH 4,5, 70% albo większa szybkość rozpuszczania uzyskana po 60 minutach przy pH 4,5 albo 55% albo większa szybkość rozpuszczania uzyskana po 60 minutach przy pH 5,0).

Inny farmaceutyczny stały preparat doustny można otrzymać drogą granulowania kryształów konwencjonalnego hydratu aripiprazolu sposobem podobnym do sposobu podanego wyżej i suszyć w zwykły sposób w podobnych warunkach, a następnie suszyć ponownie. Alternatywnie suche granulki wysuszone w zwykły sposób formuje się w postaci tabletek, suszy ponownie, a następnie można otrzymać farmaceutyczne stałe preparaty doustne, których szybkość rozpuszczania nie zmniejsza się (szybkość rozpuszczania z zachowaniem maksymalnego stężenia leku (Cmaks): 60% albo większa szybkość rozpuszczania uzyskana po 30 minutach przy pH 4,5, 70% albo większa szybkość rozpuszczania uzyskana po 60 minutach przy pH 4,5 albo 55% albo większa szybkość rozpuszczania uzyskana po 60 minutach przy pH 5,0). Na podstawie tych faktów można zrozumieć, że kryształy konwencjonalnego bezwodnego aripiprazolu albo kryształy hydratu aripiprazolu zawarte w farmaceutycznym stałym preparacie doustnym zmieniają się przez dwukrotne suszenie w kryształy typu B bezwodnego aripiprazolu.

Ilość kryształów D bezwodnego aripiprazolu, która powinna znajdować się w kompozycji leczniczej według niniejszego wynalazku, można dobierać w szerokim zakresie zgodnie ze wskazaniem leczenia.

Sposób podawania kompozycji leczniczej według niniejszego wynalazku można regulować w taki sposób, aby odpowiadał on na przykład kompozycji produktu leczniczego, wiekowi, płci albo innym warunkom (włącznie z ich ostrością). Na przykład w przypadku tabletek, pigułek, cieczy, zawiesin, emulsji, granulek i kapsułek podawanie jest doustne. W przypadku zastrzyku podaje się go dożylnie albo samodzielnie albo w mieszaninie ze zwykłym środkiem uzupełniającym, takim jak glukoza albo aminokwasy, albo można je podawać samodzielnie domięśniowo, śródskórnie, podskórnie albo dootrzewnowo, tak jak jest to konieczne. W przypadku czopka podawanie prowadzi się doodbytniczo.

Dawkowanie kompozycji medycznej według niniejszego wynalazku dobiera się w zależności od stosowania, wieku, płci albo innych warunków pacjenta, ostrości stanu chorobowego, itd., przy czym

PL 219 565 B1 jednak ilość kryształów bezwodnego aripiprazolu może wynosić zwykle 0,1-10 mg na kg ciężaru ciała dziennie.

Kompozycja lecznicza według niniejszego wynalazku jest nadzwyczaj trwała, w zasadzie bez zmniejszenia rozpuszczalności nawet wtedy, gdy przechowuje się ją w ciągu długich okresów czasu.

Kompozycja lecznicza według niniejszego wynalazku jest skuteczna przy zapobieganiu i leczeniu zaburzeń centralnego układu nerwowego, takich jak schizofrenia, i może być skuteczna przy leczeniu opornej na leczenie (lekoopornej, przewlekłej) schizofrenii z zaburzeniem funkcji poznawczych i opornej na leczenie (lekoopornej, przewlekłej) schizofrenii bez zaburzenia funkcji poznawczych, lęku, włącznie z lękiem łagodnym, stanu pobudzenia maniakalnego, włącznie z ostrym stanem pobudzenia maniakalnego z zaburzeniem dwubiegunowym i ostrym stanem zaburzenia maniakalnego, zaburzenia dwubiegunowego, depresji włącznie z depresją z zaburzeniem dwubiegunowym, autyzmu, zespołu Downa, nadpobudliwości psychoruchowej z zaburzeniem koncentracji uwagi (ADHD), choroby Alzheimera, choroby Parkinsona i innych chorób neurozwyrodnieniowych, paniki, zaburzenia związanego z natręctwami myślowymi i czynnościami przymusowymi (OCD), zaburzenia snu, zaburzenia czynności seksualnych, uzależnienia od alkoholu i leków, wymiotów, kinetozy, otyłości, migreny i zaburzenia funkcji poznawczych.

Metody analityczne ₁ (1) Widmo ¹H-NMR mierzono w DMSO-d6 stosując TMS jako wzorzec wewnętrzny.

(2) Proszkowa dyfrakcja rentgenowska

Stosując przyrząd do pomiaru dyfrakcji Rigaku Denki RAD-2B mierzono proszkowy rentgenowski obraz dyfrakcyjny w temperaturze pokojowej stosując lampę wypełnioną za pomocą Cu Ka (35 kV, 20 mA) jako źródło promieni X z szerokokątnym goniometrem, 1° szczeliną rozpraszającą, 0,15 mm szczeliną przechwytującą światło, grafitowym monochromatorem wtórnym i licznikiem scyntylacyjnym.

Zbieranie danych prowadzono w trybie 2Θ ciągłego skanowania przy szybkości skanowania 5°/minuta w etapach skanowania 0,02° w zakresie od 3° do 40°.

(3) Widmo IR mierzono metodą KBr.

(4) Termograwimetryczna/różnicowa analiza termiczna

Termograwimetryczną/różnicową analizę termiczną prowadzono stosując urządzenie kontrolne Seiko SSC 5200 i jednocześnie urządzenie różnicowe do pomiarów termicznych/grawimetrycznych. Próbki 5-10 mg umieszczano w otwartych miseczkach aluminiowych i ogrzewano je od temperatury 20°C do 200°C w atmosferze suchego azotu z szybkością ogrzewania 5°C/minuta. Jako substancję porównawczą stosowano tlenek glinowy a.

(5) Różnicowa kalorymetria skaningowa

Termograwimetryczną/różnicową analizę termiczną prowadzono stosując urządzenie kontrolne Seiko SSC 5200 i różnicowy kalorymetr skaningowy DSC 220C. Próbki 5-10 mg umieszczano w karbowanych miseczkach aluminiowych i ogrzewano w temperaturze od 20° do 200°C w atmosferze suchego azotu z szybkością ogrzewania 5°/minuta. Jako substancję wzorcową stosowano tlenek glinowy a.

(6) Pomiar wielkości cząstek

0,1 g mierzonych cząstek zawieszano w 20 ml n-heksanowego roztworu 0,5 g lecytyny sojowej, a wielkość cząstek mierzono stosując przyrząd do pomiaru rozkładu wielkości cząstek (Microtrack HRA, Microtrack Co.).

(7) Metoda badania higroskopijności

Jeden gram próbki odważano dokładnie w butelce wagowej (o średnicy 5 cm) zakrytej ściereczkami i pozostawiono w środowisku o temperaturze 60°C i wilgotności względnej 100% (woda/eksykator). 24 godziny później butelkę wagową wyjmowano, przenoszono do środowiska o temperaturze pokojowej i wilgotności względnej około 30% (nasycony wodny roztwór sześciowodnego chlorku magnezu/eksykator i pozostawiono w stanie spoczynku w ciągu 24 godzin, przy czym zawartość wody w próbce mierzono metodą Karla Fischera.

(8) Spektrometria ¹³C-NMR w stanie stałym

Widmo ¹³C-NMR w stanie stałym mierzono w następujących warunkach.

Aparat pomiarowy: CMX-360 Solid State NMR Spectrometer (produkowany przez Chemagnetic Inc.).

Komputer: SPARC Station 2 (produkowany przez SUN Microsystem, Inc.).

OS, oprogramowanie: Solalis 1.1.1, Rev. B (zarejestrowany znak handlowy: UNIX), Spinsight Ver. 2,5.

PL 219 565 B1

Nazwa zmierzonego impulsu: metoda TOSS (TOSS jest nazwą programu urządzenia) spośród metod CP/MAS.

Szerokość zmierzonego impulsu: impuls 90° stosowano pod warunkiem CP.

Lampa do pomiaru próbki: lampa kontrolna wykonana z tlenku cyrkonu, o średnicy zewnętrznej 7,5 mm i pojemności wewnętrznej 0,8 ml.

Obrót: 4259 Hz (obroty na sekundę, czas zetknięcia: 1 msek.

Czas oczekiwania: 20 sek.

Czasy zintegrowane: 512 razy

Temperatura pomiaru: temperatura około 25°C poza lampą do prób)

Wzorzec zewnętrzny: jako wzorzec zewnętrzny stosowano grupę metylową (δ 17,3) sześciometylobenzenu.

Niniejszy wynalazek będzie wyjaśniony dokładniej niżej za pomocą przykładów porównawczych, przykładów, otrzymywania próbek i przykładów komponowania składników.

P r z y k ł a d porównawczy 1

19,4 g 7-(4-chlorobutoksy)-3,4-dihydrokarbostyrylu i 16,2 g chlorowodorku 1-(2,3-dichlorofenylo)piperydyny i dodano do 8,39 g węglanu potasu rozpuszczonego w 140 ml wody i całość poddawano w ciągu 3 godzin cyrkulacji z mieszaniem mechanicznym. Po zakończeniu reakcji mieszaninę chłodzono, a strącone kryształy odfiltrowano. Następnie kryształy rozpuszczono w 350 ml octanu etylu i pod chłodnicą zwrotną usunięto około 210 ml mieszaniny azeotropowej woda/octan etylu. Pozostały roztwór ochłodzono i odfiltrowano strącone kryształy. Otrzymane kryształy suszono w ciągu 14 godzin w temperaturze 60°C otrzymując 20,4 g (wydajność 74,2%) surowego aripiprazolu.

g otrzymanego wyżej aripiprazolu przekrystalizowano z 450 ml etanolu sposobami znanymi z japońskiej niezbadanej publikacji patentowej nr 191256/1990, a otrzymane kryształy suszono w ciągu 40 godzin w temperaturze 80°C otrzymując kryształy bezwodnego aripiprazolu. Wydajność wynosiła 29,4 g (98,0%).

Temperatura topnienia (tt.) tych kryształów bezwodnego aripiprazolu wynosiła 140°C, co odpowiada temperaturze topnienia kryształów bezwodnego aripiprazolu znanych z japońskiej niezbadanej publikacji patentowej nr 191256/1990.

Gdy te kryształy pozostawiono na 24 godziny w eksykatorze z nastawioną wilgotnością 100% i temperaturą 60°C, to wykazywały one wilgotność 3,28% (patrz niżej Tabela 1).

P r z y k ł a d porównawczy 2

6930 g pośredniego surowego aripiprazolu otrzymanego w Przykładzie porównawczym 1 rozpuszczono na gorąco w 138 litrach wodnego etanolu (zawartość wody 20%) zgodnie ze sposobem przedstawionym na 4-ym japońsko-koreańskim sympozjum na temat technologii rozdzielania, chłodzono stopniowo (2-3 godziny) do temperatury pokojowej, a następnie oziębiono do temperatury bliskiej 0°C. Strącone kryształy odfiltrowano otrzymując około 7200 g hydratu aripiprazolu (w stanie mokrym).

Otrzymane wyżej kryształy hydratu aripiprazolu w mokrym stanie suszono w ciągu 30 godzin w temperaturze 80°C otrzymując 6480 g (wydajność 93,5%) kryształów konwencjonalnego bezwodnego aripiprazolu. Temperatura topnienia (tt.) tych kryształów wynosiła 139,5°C. Metodą Karla Fischera potwierdzono bezwodność tych kryształów o zawartości wilgoci 0,03%.

Kryształy pozostawione na 24 godziny w eksykatorze nastawionym na wilgotność 100% i temperaturę 60°C wykazywały higroskopijność 1,78% (patrz niżej Tabela 1).

P r z y k ł a d porównawczy 3

820 g pośredniego hydratu aripiprazolu w mokrym stanie, otrzymanego w Przykładzie porównawczym 2, suszono w ciągu 2 godzin w temperaturze 50°C otrzymując 780 g kryształów hydratu aripiprazolu. Kryształy miały zawartość wilgoci 3,82% oznaczoną metodą Karla Fischera. Jak przedstawiono na Fig. 1, termograwimetryczna/różnicowa analiza termiczna ujawniła maksima endotermiczne przy 75,0°, 123,5° i 140,5°C. Ponieważ odwadnianie rozpoczynało się w pobliżu temperatury 70°C, to brak było wyraźnej temperatury topnienia (tt.).

Jako przedstawiono na Fig. 2, widmo proszkowej dyfrakcji rentgenowskiej hydratu aripiprazolu otrzymanego tym sposobem wykazywało maksima charakterystyczne przy 2Θ = 12,6°, 15,1°, 17,4°, 18,2°, 18,7°, 24,8° i 27,5°.

Widmo proszkowej dyfrakcji rentgenowskiej tego hydratu aripiprazolu było identyczne z widmem proszkowej dyfrakcji rentgenowskiej hydratu aripiprazolu, zaprezentowanym na 4-ym połączonym sympozjum japońsko-koreańskim na temat technologii rozdzielania.

PL 219 565 B1

P r z y k ł a d porównawczy 4

Otrzymywanie 15 mg tabletek zawierających kryształy typu I bezwodnego aripiprazolu, otrzymane w Przykładzie porównawczym 2.

Kryształy typu I bezwodnego aripiprazolu (525 g), laktozę (1995 g), skrobię zbożową (350 g) i krystaliczną celulozę (350 g) umieszczono we fluidyzacyjnej suszarce granulacyjnej (Flow coater

FLO-5, produkowana przez FREUND INDUSTRIAL CO., LTD.) i mieszano te składniki granulacyjne drogą fluidyzacji w ciągu 3 minut za pomocą powietrza wlotowego o temperaturze 70°C i szybkości ₃ przepływu 3 m³/min. Następnie na składniki granulacyjne, w czasie ciągłej fluidyzacji w takich samych warunkach, rozpylono około 1400 g wodnego roztworu otrzymując mokre granulki. Mokre granulki suszono w ciągu około 15 minut za pomocą powietrza wlotowego w temperaturze 80°C. Otrzymane wysuszone granulki zawierały 4,3% wody (wydajność 99%). Wysuszone granulki poddawano sortowaniu według wielkości przepuszczając je przez sito o wielkości oczek 710 gm.

Do posortowanych według wielkości granulek dodano około 2% wagowo stearynianu magnezu i mieszano, po czym granulki doprowadzano do urządzenia tabletkującego (obrotowa pojedyncza tabletkarka 12HUK, produkowana przez KIKUSUI SEISAKUSHO CO., LTD.), w której otrzymywano tabletki o ciężarze 95 mg każda.

Zawartość wody w tabletkach mierzono metodą miareczkowania wolumetrycznego (metoda Karla Fischera) opisaną w metodzie pomiaru zawartości wody w japońskiej farmakopei albo metodą oznaczania wielkości elektrycznej.

Metoda pomiaru zawartości wody

Próbkę (od 0,1 do 0,5 g, w przypadku tabletek stosowano jedną tabletkę) zważono dokładnie i mierzono zawartość stosując sprzęt do pomiaru zawartości wody.

Miareczkowanie wolumetryczne:

Automatyczny sprzęt do pomiaru zawartości wody:

Model: KF-06 (produkowany przez MITSUBISHI CHEMICAL CORP.)

Metoda oznaczania wielkości elektrycznej:

Automatyczny sprzęt do pomiaru mikrozawartości wody:

Model: AQ-7F (produkowany przez HIRANUMA SANGYO CO., LTD.)

Model automatycznego sprzętu do odparowywania wody:

LE-20S (produkowany przez HIRANUMA SANGYO CO., LTD.) temperatura ogrzewania: 165 ± 10°C szybkość przepływu gazowego azotu: około 150 ml/min.

P r z y k ł a d porównawczy 5

Wytwarzanie 15 mg tabletek zawierających kryształy typu B bezwodnego aripiprazolu

Kryształy typu B bezwodnego aripiprazolu (4500 g), laktozę (17000 g), skrobię zbożową (3000 g) i krystaliczną celulozę (3000 g) umieszczono we fluidyzacyjnej suszarce granulacyjnej (model NEWMARUMERIZER: NG-500, produkowany przez FUJI PAUDAL CO., LTD.) i te składniki granulacyjne mieszano drogą fluidyzacji w ciągu około 3 minut za pomocą powietrza wlotowego w temperaturze ₃

70°C, przy szybkości przepływu powietrza od 10 do 15 m³/min. Następnie przy ciągłej fluidyzacji w tych samych warunkach na składniki granulacyjne rozpylano około 12000 g 5% wodnego roztworu hydroksypropylocelulozy otrzymując mokre granulki. Mokre granulki suszono powietrzem wlotowym w temperaturze 85°C w ciągu około 28 minut. Tak otrzymane wysuszone granulki zawierały 3,8% wody (zmierzonej metodą według Przykładu porównawczego 4) (wydajność 96%). Wysuszone granulki poddawano sortowaniu według wielkości przepuszczając je przez sito o wielkości oczek 850 gm.

Do poddanych sortowaniu granulek dodano około 1% wagowo stearynianu magnezu, mieszano, a następnie doprowadzano granulki do urządzenia do tabletkowania (pojedyncza tabletkarka obrotowa 12HUK, produkowana przez KIKUSUI SEISAKUSHO CO., LTD.), otrzymując tabletki o ciężarze 95 mg każda.

P r z y k ł a d 1 - Wytwarzanie kryształów typu D bezwodnego aripiprazolu

Kryształy typu I bezwodnego aripiprazolu otrzymane w Przykładzie porównawczym 2 dodano do 200 ml toluenu i rozpuszczono ogrzewając w temperaturze 74°C. Po stwierdzeniu całkowitego rozpuszczenia kryształów roztwór toluenowy ochłodzono do temperatury 7°C, a strącone kryształy oddzielono przez filtrację. Następnie kryształy jako takie suszono na powietrzu otrzymując 17,9 g (wydajność 89,5%) kryształów typu D bezwodnego aripiprazolu.

Otrzymane wyżej kryształy typu D bezwodnego aripiprazolu miały krzywą endotermiczną w zasadzie identyczną z krzywą endotermiczną termograwimetrycznej/różnicowej analizy termicznej

PL 219 565 B1 (szybkość ogrzewania 5°C/minuta), przedstawioną na Fig. 3. Specyficznie wykazywały one maksima endotermiczne przy około 136,8°C i około 141,6°C.

₁

Otrzymane wyżej kryształy typu D bezwodnego aripiprazolu wykazywały widmo ¹H-NMR (DM₁

SO-d6, TMS), które było w zasadzie identyczne z widmem ¹H-NMR (DMSO-d6, TMS) przedstawionym na Fig. 4. Specyficznie miało ono piki charakterystyczne przy 1,55-1,63 ppm (m, 2H), 1,68-1,78 ppm (m, 2H), 2,35-2,46 ppm (m, 4H), 2,48-2,56 ppm (m, 4H + DMSO), 2,78 ppm (t, J=7,4Hz, 2H), 2,97 ppm (szeroki t, J=4,6Hz, 4H), 3,92 (t, J=6,3Hz, 2H), 6,43 ppm (d, J=2,4 Hz, 1H), 6,49 ppm (dd, J=8,4Hz, J=2,4Hz, 1H), 7,04 ppm (d, J=8,1Hz, 1H), 7,11-7,17 ppm (m, 1H), 7,28-7,32 ppm (m, 2H) i 10,00 ppm (s, 1H).

Otrzymane wyżej kryształy typu D bezwodnego aripiprazolu miały widmo proszkowej dyfrakcji rentgenowskiej, które było w zasadzie identyczne z widmem proszkowej dyfrakcji rentgenowskiej pokazanym na Fig. 5. Specyficznie miało ono maksima charakterystyczne przy 2Θ = 8,7°, 11,6°, 16,3°, 17,7°, 18,6°, 20,3° i 23,4° i 25,0°.

Otrzymane wyżej kryształy typu D bezwodnego aripiprazolu miały widmo IR, które było w zasadzie identyczne z widmem IR (KBr) przedstawionym na Fig. 6. Specyficznie miało ono pasma absorpcyjne w podczerwieni przy 2946, 1681, 1375, 1273, 1175 i 862 cm^-1.

Otrzymane wyżej kryształy typu D bezwodnego aripiprazolu wykazywały widmo ¹³C-NMR 13 w stanie stałym, które było w zasadzie identyczne z widmem ¹³C-NMR w stanie stałym przedstawionym na Fig. 7. Specyficznie miało ono piki charakterystyczne przy 32,1 ppm, 62,2 ppm, 66,6 ppm,

104,1 ppm, 152,4 ppm, 158,5 ppm i 174,1 ppm.

Zgodnie z wyżej podanymi danymi odnośnie krzywej endotermicznej termograwimetrycznej/różnicowej analizy termicznej (szybkość ogrzewania 5°C/minuta) i proszkowego rentgenowskiego widma dyfrakcyjnego potwierdzono tworzenie się kryształów typu D bezwodnego aripiprazolu.

Gdy otrzymane wyżej kryształy typu D bezwodnego aripiprazolu pozostawiono na 24 godziny w eksykatorze, w którym warunki nastawiono na wilgotność 100% i temperaturę 60°C, to kryształy nie wykazywały higroskopijności wyższej niż 0,4% (patrz niżej Tabela 1).

P r z y k ł a d 2 - Otrzymywanie kryształów typu D bezwodnego aripiprazolu

1200 gramów kryształów typu I bezwodnego aripiprazolu, otrzymanych w Przykładzie porównawczym 2, rozpuszczono ogrzewając w 18 litrach toluenu. Następnie roztwór toluenowy ochłodzono do temperatury 40°C i dodano jako zarodki krystalizacji 36 g kryształów typu D bezwodnego aripiprazolu, otrzymanych w przykładzie 1, po czym roztwór ochłodzono do temperatury 10°C i pozostawiono jako taki. Strącone kryształy oddzielono przez filtrację i suszono w temperaturze 60°C w ciągu 18 godzin otrzymując 1073 g (wydajność 86,8%) kryształów typu D bezwodnego aripiprazolu (czystość 100%). Kryształy miały postać bezbarwnych płytek.

Kryształy typu D bezwodnego aripiprazolu miały krzywą endotermiczną w zasadzie identyczną z krzywą endotermiczną termograwimetrycznej/różnicowej analizy termicznej (szybkość ogrzewania 5°C/minuta), przedstawioną na Fig. 3. Specyficznie wykazywała ona maksima endotermiczne przy około 136,8°C i około 141,6°C.

₁

SO-d6, TMS), które było w zasadzie identyczne z widmem ¹H-NMR (DMSO-d6, TMS) przedstawionym na Fig. 4. Specyficznie miało ono piki charakterystyczne przy 1,55-1,63 ppm (m, 2H), 1,68-1,78 ppm (m, 2H), 2,35-2,46 ppm (m, 4H), 2,48-2,56 ppm (m, 4H + DMSO), 2,78 ppm (t, J=7,4Hz, 2H), 2,97 ppm (szeroki t, J=4,6Hz, 4H), 3,92 (t, J=6,3Hz, 2H), 6,43 ppm (d, J=2,4Hz, 1H), 6,49 ppm (dd, J=8,4Hz, J=2,4Hz, 1H), 7,04 ppm (d, J=8,1Hz, 1H), 7,11-7,17 ppm (m, 1H), 7,28-7,32 ppm (m, 2H) i 10,00 ppm (s, 1H).

Otrzymane wyżej kryształy typu D bezwodnego aripiprazolu miały widmo ¹³C-NMR w stanie sta13 łym, które było w zasadzie identyczne z widmem ¹³C-NMR w stanie stałym przedstawionym na Fig. 7. Specyficznie miało ono piki charakterystyczne przy 32,1 ppm, 62,2 ppm, 66,6 ppm, 104,1 ppm, 152,4 ppm, 158,5 ppm i 174,1 ppm.

PL 219 565 B1

Zgodnie z wyżej podanymi danymi odnośnie krzywej endotermicznej termograwimetrycznej/różnicowej analizy termicznej (szybkość ogrzewania 5°C/minuta) i widma proszkowej dyfrakcji rentgenowskiej potwierdzono tworzenie się kryształów typu D bezwodnego aripiprazolu.

T a b e l a 1

Próbka	Początkowa zawartość wilgoci (%)	Zawartość wilgoci po 24 godzinach (%)
Przykład porównawczy 1	0,04	3,28
Przykład porównawczy 2	0,04	1,78
Przykład 1	0,04	0,03
Przykład 2	0,04	0,03

P r z y k ł a d 3 (a) Wytwarzanie 30 mg tabletek zawierających kryształy typu B bezwodnego aripiprazolu

Bezwodny aripiprazol (kryształy typu B, 4500 g), laktozę (17000 g), skrobię zbożową (3000 g) i krystaliczną celulozę (3000 g) umieszczano we fluidyzacyjnej suszarce granulacyjnej (model NEW-MARUMERIZER: NQ-500, produkowany przez FUJI PAUDAL CO., LTD.) i te składniki granulacyjne mieszano drogą fluidyzacji w ciągu około 3 minut za pomocą powietrza wlotowego o temperaturze ₃

70°C i szybkości przepływu 1-15 m³/min. Fluidyzację składników granulacyjnych kontynuowano dalej w tych samych warunkach i opylano je za pomocą około 12000 g 5% wodnego roztworu hydroksypropylocelulozy otrzymując wilgotne granulki. Wilgotne granulki suszono w ciągu około 30 minut za pomocą powietrza wlotowego o temperaturze 85°C. Otrzymane wysuszone granulki zawierały 3,6% wody (zmierzonej metodą według Przykładu porównawczego 4) (wydajność 96%). Wysuszone granulki poddawano sortowaniu według wielkości przepuszczając je przez młyn (FIOLE F-0, produkowany przez TOKUJU CORPORATION).

Do granulek poddanych sortowaniu według wielkości dodano około 1% wagowo stearynianu magnezu i całość mieszano, a następnie doprowadzano granulki do urządzenia tabletkującego (pojedyncza tabletkarka OBROTOWA VIRGO produkowana przez KIKUSUI SEISAKUSHO CO., LTD.) otrzymując tabletki o ciężarze 190 mg każda.

(b) Tabletki (5 kg) otrzymane w Przykładzie 3-a) umieszczano w suszarce z dmuchawą (AQUA

COATER AQC-48T, produkowana przez FREUND INDUSTRIAL CO., LTD.) i suszono w ciągu 6 go₃ dzin powietrzem wlotowym o temperaturze 90°C i szybkości przepływu w m³/min. Otrzymane wysuszone granulki zawierały 3,3% wody (zmierzonej metodą według Przykładu porównawczego 4).

(c) Wysuszone tabletki (3 kg) otrzymane w Przykładzie 3-a) umieszczano w suszarce próżniowej (próżniowa suszarka granulacyjna VG-50 produkowana przez KIKUSUI SEISAKUSHO CO., LTD.) i suszono w ciągu 4 godzin w temperaturze płaszcza 80°C pod zmniejszonym ciśnieniem 5 torów. Otrzymane wysuszone tabletki zawierały 2,7% wody (zmierzonej metodą według Przykładu porównawczego 4).

P r z y k ł a d 4 (a) Sposobami postępowania podobnymi do sposobów z Przykładu 3-a) otrzymywano tabletki zawierające kryształy typu I bezwodnego aripiprazolu, otrzymane w Przykładzie porównawczym 2, o ciężarze 190 mg każda.

(b) Tabletki suszono sposobami podobnymi do sposobów z Przykładu 3-b) z tym wyjątkiem, że temperatura powietrza wlotowego wynosiła 100°C i suszono je w ciągu 1 godziny.

(c) Tabletki suszono sposobami podobnymi do sposobów z Przykładu 3-b) z tym wyjątkiem, że temperatura powietrza wlotowego wynosiła 100°C i suszono je w ciągu 3 godzin.

P r z y k ł a d 5

Sposobami postępowania podobnymi do sposobów z Przykładu 3-a) otrzymywano tabletki o ciężarze 190 mg każda, zawierające kryształy D bezwodnego aripiprazolu.

P r z y k ł a d 6 (a) Kryształy hydratu aripiprazolu (156 g), otrzymane w Przykładzie porównawczym 3, laktozę (570 g), skrobię zbożową (100 g) i krystaliczną celulozę (100 g) umieszczano we fluidyzacyjnej suszarce granulacyjnej (NEW-MARUMERIZER, NQ-160, produkowana przez FUJI POWDAL CO., LTD.) i te składniki granulacyjne mieszano drogą fluidyzacji w ciągu około 3 minut za pomocą powietrza ₃ wlotowego o temperaturze 60°C i szybkości przepływu od 1,0 15 do 1,5 m³/minuta, z tarczą obrotową

PL 219 565 B1 o szybkości 400 obrotów na minutę. Fluidyzację składników granulacyjnych kontynuowano w tych samych warunkach i opylano je za pomocą około 500 g 4% wodnego roztworu hydroksypropylocelulozy otrzymując wilgotne granulki. Temperaturę powietrza wlotowego podwyższono do 85°C i suszenie kontynuowano aż do osiągnięcia temperatury produktu 46°C. Otrzymane wysuszone granulki poddawano sortowaniu według wielkości przepuszczając je przez sito o wielkości oczek 850 μm. Wysuszone granulki zawierały 4,37% wody (zmierzonej metodą według Przykładu porównawczego 4).

(b) Wysuszone granulki (200 g) otrzymane w Przykładzie 6-a) umieszczano w suszarce fluidyzacyjnej (multiplex, MP-01, produkowana przez POWREX CORPORATION) i suszono je w ciągu ₃ godzin powietrzem wlotowym o temperaturze 85°C i szybkości przepływu 0,5 m³/min. Wysuszone granulki zawierały 3,50% wody (zmierzonej metodą według Przykładu porównawczego 4).

(c) Wysuszone granulki (100 g) otrzymane w Przykładzie 6-a) umieszczano w suszarce próżniowej (próżniowa suszarka granulacyjna LCV-232, produkowana przez TABAI CO., LTD.) i suszono je w ciągu 2 godzin w temperaturze miski 80°C pod ciśnieniem 760 mm słupa Hg. Wysuszone granulki suszono dalej w podobny sposób w ciągu 6 godzin. Wysuszone granulki zawierały 3,17% wody (produkt suszony w ciągu 2 godzin mierzono metodą według Przykładu porównawczego 4). Dalej wysuszone granulki zawierały 2,88% wody (produkt suszony w ciągu 6 godzin, zmierzony metodą według Przykładu porównawczego 4).

d) Do poddanych sortowaniu według wielkości granulek otrzymanych w Przykładzie 6-b) dodano około 1% wagowo stearynianu magnezu i całość mieszano, a następnie zmieszane granulki doprowadzano do urządzenia do tabletkowania (urządzenie tabletkujące typu pojedynczego nr 2B, produkowane przez KIKUSUI SEISAKUSHO CO., LTD.) i tabletkowano z pomocą tłocznika otrzymując tabletki o ciężarze 191 mg każda.

e) Do poddanych sortowaniu według wielkości granulek otrzymanych w Przykładzie 6-c) dodano około 1% wagowo stearynianu magnezu i całość mieszano, a następnie zmieszane granulki doprowadzano do urządzenia do tabletkowania (tabletkarka typu pojedynczego nr 2B, produkowana przez KIKUSUI SEISAKUSHO CO., LTD.) i tabletkowano za pomocą stempla otrzymując tabletki o ciężarze 191 mg każda.

Próba rozpuszczania

Wszystkie tabletki otrzymanych uprzednio farmaceutycznych stałych preparatów doustnych utrzymywano odpowiednio w stanie otwartym w temperaturze 25°C, przy wilgotności względnej 60%, w ciągu 6 miesięcy i w temperaturze 40°C, przy wilgotności względnej 75% w ciągu 1 tygodnia, a następnie mierzono następującymi metodami ich szybkości rozpuszczania. Szybkości rozpuszczania uzyskane po 60 minutach po wystawieniu na działanie wilgoci są przedstawione w Tabeli 2 i 3. Szybkości rozpuszczania po 60 minutach z zastosowaniem tabletek utrzymywanych w stanie otwarcia w temperaturze 40°C, przy wilgotności względnej 75% w ciągu 2 tygodni, są przedstawione w Tabeli 4 i 5. Szybkości rozpuszczania po 60 minutach z zastosowaniem tabletek otrzymywanych w stanie otwarcia w temperaturze 40°C, przy wilgotności względnej 75% w ciągu 1 tygodnia, są przedstawione w Tabeli 6.

Sprzęt do próby rozpuszczania: USP

Model: NTR-6100 (produkowany przez TOYAMA SANGYO CO., LTD.)

Model: DT-610 (produkowany przez JASCO CORPORATION) a) Sposób próby rozpuszczania 15 mg tabletki

Jedną tabletkę (każdą zawierającą 15 mg bezwodnego aripiprazolu albo jego hydratu) badano stosując 900 ml roztworu buforowego opartego na kwasie octowym (pH 5,0) (Uwaga: 1) jako roztworu do badań i przez obracanie łopatki z szybkością 100 obrotów na minutę według metody USP (Farmakopea Stanów Zjednoczonych) (Uwaga: 2).

Roztwory do badań otrzymane odpowiednio po 10 minutach, 20 minutach, 30 minutach, 45 minutach i 60 minutach po rozpoczęciu próby są określone jako roztwory T10, T20, T30, T45 i T60.

Z drugiej strony odważono dokładnie 0,05 g standardowej próbki aripiprazolu, rozpuszczono ją w etanolu (95%), tak aby otrzymać dokładnie 50 ml etanolowego roztworu. Następnie pobrano dokładnie dwadzieścia (20) ml tego etanolowego roztworu i przygotowano dokładnie 1000 ml standardowego roztworu przez dodanie 0,01 mola/litr roztworu odczynnikowego opartego na kwasie chlorowodorowym (Uwaga: 3).

Roztwory do badań i roztwór standardowy poddawano filtracji stosując odpowiednio filtr o porach o średnicy 10 do 20 μm, a następnie każdy z przesączów wprowadzano do spektrofotometru zainstalowanego w celce przepływowej (długość celki 10 mm) w celu zmierzenia absorbancji przy

PL 219 565 B1 długości fali 249 nm i absorbancji przy długości fali 235 nm oraz określano różnice pomiędzy absorbancjami nazywanymi odpowiednio jako At10, At20, At30, At45, At60 i As.

Po pomiarach roztwory do badań T10, T20, T30 i T45 umieszczano z powrotem odpowiednio do naczyń do badań. Następnie podobne sposoby postępowania prowadzono na 5 innych próbkach roztworów do badań.

Szybkość rozpuszczania (%) względem wskazanej ilości aripiprazolu = ilość standardowej próbki aripiprazolu (mg) x At x As x 9/5 x 20/C, gdzie At: At10, At20, At30, At45 albo At60

As: roztwór standardowy

C: wskazana ilość aripiprazolu (mg) (Uwaga: 1) Wodę dodawano do 1,97 g kwasu octowego (100) i 9,15 g trójwodnego octanu sodowego wytwarzając 1000 ml roztworu (0,1 mol/l).

(Uwaga: 2) Metoda łopatki (Uwaga: 3) Wodę dodawano do 100 ml 0,1 mola/l kwasu chlorowodorowego (Uwaga: 4) otrzymując 1000 ml roztworu.

(Uwaga: 4) Wodę dodawano do 0,9 ml kwasu chlorowodorowego otrzymując 1000 ml roztworu. b) Metoda próby rozpuszczania 30 mg tabletki

Jedną tabletkę z każdego z farmaceutycznych stałych preparatów doustnych (każda zawierająca 30 mg bezwodnego aripiprazolu albo jego hydratu) badano stosując 900 ml roztworu buforowego opartego na kwasie octowym (pH 4,5) (Uwaga: 5) jako roztworu do badań i prowadząc próbę drogą obracania łopatki z szybkością 75 obrotów na minutę zgodnie z metodą USP (Farmakopea Stanów Zjednoczonych) (Uwaga: 6).

Roztwory do badań otrzymane odpowiednio po 10 minutach, 20 minutach, 30 minutach, 45 minutach i 60 minutach po rozpoczęciu próby nazwano jako T10, T20, T30, T45 i T60.

Z drugiej strony odważono dokładnie około 0,05 g standardowej próbki aripiprazolu i rozpuszczono ją w etanolu (95%), tak aby otrzymać dokładnie 50 ml etanolowego roztworu. Następnie pobrano dokładnie dwadzieścia (20) ml etanolowego roztworu i przygotowano dokładnie 1000 ml standardowego roztworu drogą dodawania 0,01 mola/litr odczynnikowego roztworu kwasu chlorowodorowego (Uwaga: 7).

Roztwory do badań i roztwór standardowy poddawano filtracji stosując odpowiednio filtr o mikroporach o średnicy 10 do 20 μm, a następnie każdy z przesączy wprowadzano do spektrofotometru, w którym zainstalowano celkę przepływową (długość celki 10 mm), i mierzono absorbancję przy długości fali 249 nm i absorbancję przy długości fali 325 nm, przy czym różnicę pomiędzy tymi absorbancjami określano odpowiednio jako At10, At20, At30, At45, At60 i As.

Po pomiarach roztwory do badań T10, T20, T30 i T45 wprowadzano z powrotem do naczyń do badań. Podobne sposoby postępowania prowadzono dalej z 5 innymi próbkami roztworów do badań.

As: roztwór standardowy

C: wskazana ilość aripiprazolu (mg) (Uwaga: 5) Wodę dodawano do 1,91 g kwasu octowego (100) i 2,99 g trójwodnego octanu sodu otrzymując 1000 ml roztworu (0,05 mol/l).

(Uwaga: 6) Metoda łopatki (Uwaga: 7) Wodę dodaje się do 100 ml 0,1 mola/l kwasu chlorowodorowego (Uwaga: 8) otrzymując 1000 ml roztworu.

(Uwaga: 8) Wodę dodawano do 0,9 ml kwasu chlorowodorowego otrzymując 1000 ml roztworu.

T a b e l a 2

Stosowane próbki	otwarte przy 25°C/60% RH	otwarte przy 40°C/75% RH
początek	po 6 miesiącach	początek	po 1 tygodniu
Tabletka (15 mg) z Przykładu porównawczego 4	83,4%	44,3%	83,4%	44,1%
Tabletka (15 mg) z Przykładu porównawczego 5	90,1%	61,9%	90,1%	65,2%

PL 219 565 B1

T a b e l a 3

Stosowane próbki	otwarte przy 25°C/60% RH	otwarte przy 40°C/75% RH
początek	po 6 miesiącach	początek	po 1 tygodniu
Tabletka (30 mg) z Przykładu 3-a)	96,7%	77,1%	96,7%	75,9%
Tabletka (30 mg) z Przykładu 3-b)	97,2%	95,3%	97,2%	97,8%
Tabletka (30 mg) z Przykładu 3-c)	97,8%	96,3%	97,8%	96,9%

T a b e l a 4

Stosowane próbki	Na początku	Po 2 tygodniach
Tabletka (30 mg) z Przykładu 4-a)	89,8%	66,9%
Tabletka (30 mg) z Przykładu 4-b)	-	79,8%
Tabletka (30 mg) z Przykładu 4-c)	-	85,9%

T a b e l a 5

Stosowane próbki	Na początku	Po 2 tygodniach
Tabletka (30 mg) z Przykładu 3-a)	94,8%	94,7%
Tabletka (30 mg) z Przykładu 5	94,8%	90,9%

T a b e l a 6

Stosowane próbki	Na początku	Po 1 tygodniu
Tabletka (30 mg) z Przykładu 6-d)	96,5%	84,5%
Tabletka (30 mg) z Przykładu 6-e) (suszona w ciągu 2 godzin)	92,5%	74,4%
Tabletka (30 mg) z Przykładu 6-e) (suszona w ciągu 6 godzin)	96,2%	83,4%

Uwaga: Próby rozpuszczania w Tabeli 5 prowadzono podobnie do sposobów postępowania w wyżej podanej „b) Metoda próby rozpuszczania 30 mg tabletki” z tym wyjątkiem, że jako roztwór do próby stosuje się 900 ml roztworu buforowego na bazie kwasu octowego (pH 4,0), a łopatkę obraca się z szybkością 50 obrotów na minutę.

Jak widać wyraźnie z danych przedstawionych w Tabeli 2, w porównaniu z 15 mg tabletką zawierającą kryształy konwencjonalnego bezwodnego aripiprazolu (Przykład porównawczy 4) 15 mg tabletka zawierająca kryształy typu B bezwodnego aripiprazolu (Przykład porównawczy 5) miała szybkość rozpuszczania z zachowaniem maksymalnego stężenia leku (Cmaks) przy pH 5,0 po 60 minutach nawet wtedy, gdy taką tabletkę trzymano w stanie otwartym w temperaturze 25°C, przy wilgotności względnej 60%, w ciągu 6 miesięcy, a w stanie otwartym w temperaturze 40°C, przy wilgotności względnej 75% w ciągu 1 tygodnia.

Jak widać wyraźnie z danych przedstawionych w Tabeli 3, nawet wtedy, gdy 30 mg tabletki (Przykłady 3-b) i 3-c)) otrzymane z dalej suszonego farmaceutycznego stałego preparatu doustnego zawierającego kryształy typu B bezwodnego aripiprazolu trzymano w stanie otwarcia w temperaturze 25°C, przy wilgotności względnej 60%, w ciągu 6 miesięcy, albo w temperaturze 40°C, przy wilgotności względnej 75%, w ciągu 1 tygodnia, to szybkości rozpuszczania tych tabletek otrzymane 60 minut po próbie przy pH 4,5 nie zmniejszały się w sposób istotny.

Jak widać wyraźnie z danych przedstawionych w Tabeli 4, gdy 30 mg tabletki (Przykłady 4-a), 4-b) i 4-c)) zawierające kryształy konwencjonalnego bezwodnego aripiprazolu suszono dalej i utrzymywano w stanie otwarcia w temperaturze 40°C przy wilgotności względnej 75% w ciągu 2 tygodni, to szybkości rozpuszczania tabletek otrzymane 60 minut po próbie przy pH 4,5 były szybkościami rozpuszczania z zachowaniem maksymalnego stężenia leku (Cmaks).

Jak widać wyraźnie z danych przedstawionych w Tabeli 5, gdy 30 mg tabletki (Przykład 3-a) zawierające kryształy typu B bezwodnego aripiprazolu i 30 mg tabletki (Przykład 5) zawierające kryształy typu D bezwodnego aripiprazolu utrzymywano w stanie otwarcia w temperaturze 40°C przy wilPL 219 565 B1 gotności względnej w ciągu 2 tygodni, to wtedy szybkości rozpuszczania tabletek otrzymane 60 minut po próbie przy pH 4,0 zasadniczo nie zmniejszały się.

Jak widać wyraźnie z danych przedstawionych w Tabeli 6, gdy 30 mg tabletki (Przykłady 6-d) i 6-e)) otrzymywano z granulek dwukrotnie suszonego hydratu konwencjonalnego aripiprazolu i utrzymywano je w stanie otwarcia w temperaturze 40°C przy wilgotności względnej 75% w ciągu 1 tygodnia, to szybkości rozpuszczania tabletek otrzymane 60 minut po próbie przy pH 4,5 były szybkościami rozpuszczania z zachowaniem maksymalnego stężenia leku (Cmaks).

Otrzymywanie próbki 1 kryształy typu D bezwodnego aripiprazolu 5 mg skrobia 131 mg stearynian magnezowy 4 mg laktoza_60 mg ogółem 200 mg

Tabletki zawierające wyżej wymienione składniki na jedną tabletkę otrzymywano zwykłym sposobem.

Przykład kompozycji składników

W następujących przykładach stosowano substancję leczniczą na bazie aripiprazolu otrzymaną najpierw drogą mielenia albo rozpylania konwencjonalnego hydratu aripiprazolu, a następnie ogrzewania go z utworzeniem postaci bezwodnej (kryształy B bezwodnego aripiprazolu).

Przykład kompozycji 1

Szybkotopliwe tabletki otrzymywano w sposób następujący:

Granulacja wewnętrzna:

Składnik	Procent wagowo	mg na tabletkę
Ksylitol (300) Xylisorb	26	52
Avicel® PH 102	12	24
Krzemian wapniowy	43,35	86,7
Krospowidon	3	6
Krzemionka bezpostaciowa	2	4
Aspartam	2	4
Środek zapachowy na bazie owoców dzikiej wiśni	0,15	0,3
Kwas winowy	2	4
Acesulfame K	2	4
Stearynian magnezowy	0,25	0,5
Ciężar ogółem	92,75	185,5

Składniki z wyjątkiem stearynianu magnezowego mieszano ze sobą w mieszarce z łopatką typu V w proporcjach geometrycznych w ciągu 5 minut każdy do czasu dodania wszystkich składników. Następnie dodano stearynian magnezowy i mieszano całość w ciągu dodatkowych trzech minut. Zmie₂ szaną kompozycję prasowano pod ciśnieniem 30-35 kg/cm² w dostępnym w handlu urządzeniu do prasowania wyposażonym w otwór, tak że wychodzące z niego produkty prasowania mają postać wstęgi. Wstęgi przepuszczano przez sito o gęstości 30 mesh (600 mikronów) z utworzeniem trwałych granulek o wielkości od około 150 do 400 mikronów.

Składniki do granulacji zewnętrznej:

Składnik	Procent wagowo	mg na tabletkę
Granulacja wewnętrzna	92,75	185,5
Avicel® PH 200	3	6
Krospowidon	4	8
Stearynian magnezowy	0,25	0,5
Ciężar ogółem	100	200

PL 219 565 B1

Składniki granulacji wewnętrznej umieszczano w mieszarce, dodano do niej Avicel® PH 200 i krospowidon i mieszano składniki w ciągu pięciu minut. Następnie dodano stearynian magnezowy i mieszano całość w ciągu dodatkowych trzech minut z utworzeniem mieszanki końcowej. Prasowane z niej tabletki miały siłę łamania 2,3 kP (3,5 SCU) i w 5 ml wody rozpadały się w ciągu 10 sekund. Kompozycja mieszanki końcowej wykazywała doskonałe płynięcie i nie stwarzała innych problemów, takich jak odpryskiwanie, zasklepianie i zlepianie. Ustalono, że stosowanie Avicel® PH 102 do granulacji wewnętrznej i Avicel® PH 200 do granulacji zewnętrznej polepszało jakość otrzymanych tabletek.

Przykład kompozycji 2

Tabletki szybkotopliwe zawierające połączenie dwóch gatunków krzemianu wapniowego otrzymywano w sposób następujący:

Granulacja wewnętrzna:

Składnik	Procent wagowo	mg na tabletkę
Ksylitol (300) Xylisorb	26	52
Avicel® PH 102	12	24
Krzemian wapniowy (krystaliczny, alfa-trójskośny)	33,35	66,7
Hubersorb 600 NF (bezpostaciowy krzemian wapniowy)	10	20
Krospowidon	3	6
Krzemionka bezpostaciowa	2	4
Aspartam	2	4
Środek zapachowy na bazie owoców dzikiej wiśni	0,15	0,3
Kwas winowy	2	4
Acesulfame K	2	4
Stearynian magnezowy	0,25	0,5
Ciężar ogółem	92,75	185,5

Składniki z wyjątkiem stearynianu magnezowego mieszano ze sobą w mieszarce z łopatką typu V w proporcjach geometrycznych w ciągu 5 minut każdy do czasu dodania wszystkich składników. Następnie dodano stearynian magnezowy i mieszano całość w ciągu dodatkowych trzech minut. Zmieszaną kompozycję prasowano i przesiewano tworząc trwałe granulki zgodnie ze sposobem postępowania z Przykładu kompozycji 1.

Składniki do granulacji zewnętrznej:

Składniki granulacji wewnętrznej umieszczano w mieszarce, dodano do niej Avicel® PH 200 i krospowidon i mieszano składniki w ciągu pięciu minut. Następnie dodano stearynian magnezowy i mieszano całość w ciągu dodatkowych trzech minut z utworzeniem mieszanki końcowej. Prasowane z niej tabletki miały siłę łamania 2,0 kP (3,1 SCU) i w 5 ml wody rozpadały się w ciągu 10 sekund.

Przykład kompozycji 3

Szybkotopliwe tabletki zawierające aripiprazol, lek przeciw schizofrenii, otrzymywano w sposób następujący:

PL 219 565 B1

Granulacja wewnętrzna:

Składnik	Procent wagowo	mg na tabletkę
Aripiprazol	15	30
Ksylitol (300) Xylisorb	25	50
Avicel® PH 102	6	12
Krzemian wapniowy	37	74
Krospowidon	3	6
Krzemionka bezpostaciowa	2	4
Aspartam	2	4
Środek zapachowy na bazie owoców dzikiej wiśni	0,15	0,3
Kwas winowy	2	4
Acesulfame K	2	4
Stearynian magnezowy	0,25	0,5
Ciężar ogółem	94,4	188,8

Składniki z wyjątkiem stearynianu magnezowego mieszano ze sobą w mieszarce z łopatką typu V w proporcjach geometrycznych w ciągu 5 minut każdy do czasu dodania wszystkich składników. Następnie dodano stearynian magnezowy i mieszano całość w ciągu dodatkowych trzech minut. Zmieszaną kompozycję prasowano i przesiewano z utworzeniem trwałych granulek zgodnie ze sposobem postępowania z Przykładu kompozycji 1.

Składniki do granulacji zewnętrznej:

Składnik	Procent wagowo	mg na tabletkę
Granulacja wewnętrzna	94,4	188,8
Avicel® PH 200	1,1	2,2
Krospowidon	4	8
Stearynian magnezowy	0,5	1
Ciężar ogółem	100	200

Przykład kompozycji 4

Szybkotopliwe tabletki zawierające otrzymywano w sposób następujący:

Granulacja wewnętrzna:

Składnik	Procent wagowo	mg na tabletkę
Aripiprazol	0,5	1
Ksylitol (300) Xylisorb	27	54
Avicel® PH 102	12	24
Krzemian wapniowy	42	84
Krospowidon	3	6
Krzemionka bezpostaciowa	2	4
Aspartam	2	4
Środek zapachowy na bazie owoców dzikiej wiśni	0,15	0,3

PL 219 565 B1 cd. tabeli

Kwas winowy	2	4
Acesulfame K	2	4
Stearynian magnezowy	0,25	0,5
Ciężar ogółem	92,9	185,8

Składniki z wyjątkiem stearynianu magnezowego mieszano ze sobą w mieszarce z łopatką typu V w proporcjach geometrycznych w ciągu 5 minut każdy do czasu dodania wszystkich składników. Następnie dodano stearynian magnezowy i mieszano całość w ciągu dodatkowych trzech minut. Zmieszaną kompozycję prasowano i przesiewano formując trwałe granulki zgodnie ze sposobem postępowania z Przykładu kompozycji 1.

Składniki do granulacji zewnętrznej:

Składnik	Procent wagowo	mg na tabletkę
Granulacja wewnętrzna	92,9	185,8
Avicel® PH 200	2,6	5,2
Krospowidon	4	8
Stearynian magnezowy	0,5	1
Ciężar ogółem	100	200

Składniki granulacji wewnętrznej umieszczano w mieszarce, dodano do niej Avicel® PH 200 i krospowidon i mieszano składniki w ciągu pięciu minut. Następnie dodano stearynian magnezowy i mieszano całość w ciągu dodatkowych trzech minut z utworzeniem mieszanki końcowej. Prasowane z niej tabletki miały siłę łamania 2,3 kP (3,5 SCU) i w 5 ml wody rozpadały się w ciągu 10 sekund.

Claims

1. Kryształy D bezwodnego aripiprazolu, znamienne tym, że mają widmo proszkowej dyfrakcji rentgenowskiej, które ma maksima charakterystyczne przy 2Θ = 8,7°, 11,6°, 16,3°, 17,7°, 18,6°, 20,3°,

23,4° i 25,0°, w widmie IR (KBr) mają szczególne pasma absorpcyjne w podczerwieni przy 2946, 1681, 1375,

2. Sposób wytwarzania kryształów D bezwodnego aripiprazolu jak określono w zastrz. 1, znamienny tym, że obejmuje rekrystalizację z roztworu utworzonego przez rozpuszczenie bezwodnych kryształów aripiprazolu w toluenie, a następnie ochłodzenie roztworu w celu uzyskania kryształów D bezwodnego aripiprazolu.

3. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że zawiera kryształy D bezwodnego aripiprazolu jak określono w zastrz. 1 razem z farmaceutycznie akceptowalnymi nośnikami.

4. Farmaceutyczny stały preparat doustny zawierający kryształy D bezwodnego aripiprazolu jak określono w zastrz. 1 i jeden albo więcej farmaceutycznie akceptowalny nośnik, znamienny tym, że wymieniony farmaceutyczny stały preparat doustny ma co najmniej jedną szybkość rozpuszczania wybraną z grupy obejmującej 60% lub więcej przy pH 4,5 po 30 minutach, 70% lub więcej przy pH 4,5 po 60 minutach i 55% lub więcej przy pH 5,0 po 60 minutach po utrzymywaniu w stanie otwartym w temperaturze 40°C przy wilgotności względnej 75% w ciągu 1 lub 2 tygodni, jak określono przez zastosowanie roztworu buforowego opartego na kwasie octowym o pH 4,5 lub 5,0, odpowiednio, jako roztworu do badań, i obracanie łopatki z szybkością 75 obrotów na minutę przy pH 4,5 lub 100 obrotów na minutę przy pH 5,0, według metody USP (Farmakopea Stanów Zjednoczonych).