PL219564B1 - Kryształy E bezwodnego aripiprazolu, sposób ich wytwarzania, kompozycja farmaceutyczna i farmaceutyczny stały preparat doustny zawierające kryształy E bezwodnego aripiprazolu - Google Patents
Kryształy E bezwodnego aripiprazolu, sposób ich wytwarzania, kompozycja farmaceutyczna i farmaceutyczny stały preparat doustny zawierające kryształy E bezwodnego aripiprazoluInfo
- Publication number
- PL219564B1 PL219564B1 PL393608A PL39360802A PL219564B1 PL 219564 B1 PL219564 B1 PL 219564B1 PL 393608 A PL393608 A PL 393608A PL 39360802 A PL39360802 A PL 39360802A PL 219564 B1 PL219564 B1 PL 219564B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- crystals
- aripiprazole
- anhydrous aripiprazole
- anhydrous
- minutes
- Prior art date
Links
- 229960004372 aripiprazole Drugs 0.000 title claims abstract description 155
- 239000013078 crystal Substances 0.000 title claims abstract description 146
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 69
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 33
- 239000007787 solid Substances 0.000 title claims abstract description 19
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title description 37
- -1 aripiprazole anhydride Chemical class 0.000 title description 7
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title description 6
- 239000008188 pellet Substances 0.000 title 1
- CEUORZQYGODEFX-UHFFFAOYSA-N Aripirazole Chemical compound ClC1=CC=CC(N2CCN(CCCCOC=3C=C4NC(=O)CCC4=CC=3)CC2)=C1Cl CEUORZQYGODEFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 155
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 25
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 20
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 14
- 239000012085 test solution Substances 0.000 claims description 13
- 238000004455 differential thermal analysis Methods 0.000 claims description 10
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 claims description 8
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 claims description 8
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 claims description 7
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 6
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims description 5
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 claims description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 5
- 238000003303 reheating Methods 0.000 claims description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 abstract description 45
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 77
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 52
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 38
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 38
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 33
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 31
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 30
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 26
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 12
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 12
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 12
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 11
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 11
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 10
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 9
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 9
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 9
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 8
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 8
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 8
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 8
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 8
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 7
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 6
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 6
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 6
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005243 fluidization Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 229920003084 Avicel® PH-102 Polymers 0.000 description 5
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 5
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 5
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 5
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 5
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 5
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 5
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 5
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 5
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 5
- WBZFUFAFFUEMEI-UHFFFAOYSA-M Acesulfame k Chemical compound [K+].CC1=CC(=O)[N-]S(=O)(=O)O1 WBZFUFAFFUEMEI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 101100135611 Arabidopsis thaliana PAP12 gene Proteins 0.000 description 4
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 4
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 4
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 4
- 244000007021 Prunus avium Species 0.000 description 4
- 235000010401 Prunus avium Nutrition 0.000 description 4
- 235000014441 Prunus serotina Nutrition 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000619 acesulfame-K Substances 0.000 description 4
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 4
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 4
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 4
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 4
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 4
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 4
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 4
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 4
- HEBKCHPVOIAQTA-NGQZWQHPSA-N d-xylitol Chemical compound OC[C@H](O)C(O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-NGQZWQHPSA-N 0.000 description 4
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 4
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 4
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 4
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 4
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 3
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 description 3
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000010724 Wisteria floribunda Nutrition 0.000 description 3
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 3
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 3
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 3
- 238000010981 drying operation Methods 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 3
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 3
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- UDQMXYJSNNCRAS-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichlorophenylpiperazine Chemical compound ClC1=CC=CC(N2CCNCC2)=C1Cl UDQMXYJSNNCRAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDKLKNJTMLIAFE-UHFFFAOYSA-N 2-(3-fluorophenyl)-1,3-oxazole-4-carbaldehyde Chemical compound FC1=CC=CC(C=2OC=C(C=O)N=2)=C1 BDKLKNJTMLIAFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- URHLNHVYMNBPEO-UHFFFAOYSA-N 7-(4-bromobutoxy)-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical compound C1CC(=O)NC2=CC(OCCCCBr)=CC=C21 URHLNHVYMNBPEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 2
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 description 2
- 208000036864 Attention deficit/hyperactivity disease Diseases 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 description 2
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 2
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 2
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000002667 nucleating agent Substances 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 229940087562 sodium acetate trihydrate Drugs 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 238000004481 total suppression of sideband Methods 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 238000003221 volumetric titration Methods 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydroxypropan-2-yl formate Chemical compound OCC(CO)OC=O LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 1-hexadecanoyl-2-octadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004922 13C solid-state nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- SRMLSNBGMDJSJH-UHFFFAOYSA-N 7-(4-chlorobutoxy)-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical compound C1CC(=O)NC2=CC(OCCCCCl)=CC=C21 SRMLSNBGMDJSJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003805 Autism Diseases 0.000 description 1
- 208000020706 Autistic disease Diseases 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- AQVPWNRHUPHDPD-UHFFFAOYSA-N Cl.ClC1=C(C=CC=C1Cl)N1CCCCC1 Chemical compound Cl.ClC1=C(C=CC=C1Cl)N1CCCCC1 AQVPWNRHUPHDPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002483 Cu Ka Inorganic materials 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 206010012239 Delusion Diseases 0.000 description 1
- 201000010374 Down Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000004131 EU approved raising agent Substances 0.000 description 1
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N Glycerol trioctadecanoate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 208000004547 Hallucinations Diseases 0.000 description 1
- 229920001543 Laminarin Polymers 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 201000001880 Sexual dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 206010044688 Trisomy 21 Diseases 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 239000003655 absorption accelerator Substances 0.000 description 1
- 229940124532 absorption promoter Drugs 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 238000007605 air drying Methods 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940112350 aripiprazole 5 mg Drugs 0.000 description 1
- 208000015802 attention deficit-hyperactivity disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 1
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000013329 compounding Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 1
- 238000005384 cross polarization magic-angle spinning Methods 0.000 description 1
- 238000013480 data collection Methods 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000868 delusion Toxicity 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 1
- 238000013399 early diagnosis Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000002662 enteric coated tablet Substances 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 description 1
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 description 1
- 229940009714 erythritol Drugs 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 238000009477 fluid bed granulation Methods 0.000 description 1
- 235000010855 food raising agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000010439 graphite Substances 0.000 description 1
- 229910002804 graphite Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000004898 kneading Methods 0.000 description 1
- DBTMGCOVALSLOR-VPNXCSTESA-N laminarin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)OC1O[C@@H]1[C@@H](O)C(O[C@H]2[C@@H]([C@@H](CO)OC(O)[C@@H]2O)O)O[C@H](CO)[C@H]1O DBTMGCOVALSLOR-VPNXCSTESA-N 0.000 description 1
- 229940050906 magnesium chloride hexahydrate Drugs 0.000 description 1
- DHRRIBDTHFBPNG-UHFFFAOYSA-L magnesium dichloride hexahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.[Mg+2].[Cl-].[Cl-] DHRRIBDTHFBPNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000011812 mixed powder Substances 0.000 description 1
- 201000003152 motion sickness Diseases 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 201000006938 muscular dystrophy Diseases 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- RVTZCBVAJQQJTK-UHFFFAOYSA-N oxygen(2-);zirconium(4+) Chemical compound [O-2].[O-2].[Zr+4] RVTZCBVAJQQJTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 231100000872 sexual dysfunction Toxicity 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000020374 simple syrup Nutrition 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 238000000371 solid-state nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 description 1
- 208000035408 type 1 diabetes mellitus 1 Diseases 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229910001928 zirconium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
- C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
- C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1658—Proteins, e.g. albumin, gelatin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/32—Alcohol-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
- C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
- Y10T428/00—Stock material or miscellaneous articles
- Y10T428/29—Coated or structually defined flake, particle, cell, strand, strand portion, rod, filament, macroscopic fiber or mass thereof
- Y10T428/2982—Particulate matter [e.g., sphere, flake, etc.]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Addiction (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Przedmiotem wynalazku są kryształy E bezwodnego aripiprazolu i sposób ich wytwarzania, kompozycja farmaceutyczna oraz farmaceutyczny stały preparat doustny zawierający kryształy E bezwodnego aripiprazolu, sposób wytwarzania takiego farmaceutycznego stałego preparatu doustnego oraz sposób wytwarzania granulek. Opracowana niskohigroskopijna postać aripiprazolu nie przekształca się w hydrat i nie traci swojej początkowej rozpuszczalności nawet wtedy, gdy preparat leczniczy zawierający kryształy bezwodnego aripiprazolu przechowuje się w ciągu dłuższego okresu czasu.
Description
Przedmiotem niniejszego wynalazku są kryształy E bezwodnego aripiprazolu i sposób ich wytwarzania oraz kompozycja farmaceutyczna i farmaceutyczny stały preparat doustny zawierające kryształy E bezwodnego aripiprazolu.
Aripiprazol, 7-{4-[4-(2,3-dichlorofenylo)-1-piperazynylo]butoksy}-3,4-dihydrokarbostyryl albo 7-{4-[4-(2,3-dichlorofenylo)-1-piperazynylo]butoksy}-3,4-dihydro-2(H)-chinolinon, jest nietypowym środkiem przeciwpsychotycznym użytecznym przy leczeniu schizofrenii (amerykańskie opisy patentowe nr US 4734416 i US 5006528). Schizofrenia jest powszechnym typem psychozy, która charakteryzuje się urojeniami, halucynacjami i szerokim odwracaniem się od innych. Początek schizofrenii pojawia się typowo w wieku od 16 do 25 lat, doznaje jej 1 na 100 osobników na całym świecie i jest powszechniejsza niż choroba Alzheimera, stwardnienie rozsiane, insulinozależna cukrzyca i dystrofia mięśni. Wczesna diagnoza i leczenie mogą prowadzić do znacznie lepszego wyzdrowienia i wyniku. Co więcej, wczesna interwencja terapeutyczna może odsunąć kosztowną hospitalizację.
Zgodnie z Przykładem 1 japońskiej niezbadanej publikacji patentowej nr 191256/1990 kryształy bezwodnego aripiprazolu wytwarza się na przykład drogą reakcji 7-(4-bromobutoksy)-3,4-dihydrokarbostyrylu z 1-(2,3-dichlorofenylopiperazyną i rekrystalizacji otrzymanego surowego bezwodnego aripiprazolu z etanolu. Zatem zgodnie z Protokołem 4-tego japońsko-koreańskiego sympozjum na temat technologii rozdzielania (6-8 październik 1996) kryształy bezwodnego aripiprazolu wytwarza się drogą ogrzewania hydratu aripiprazolu w temperaturze 80°C. Jednakże kryształy bezwodnego aripiprazolu otrzymane wyżej wspomnianymi sposobami mają niedogodność polegającą na znacznej higroskopijności.
Higroskopijność tych kryształów powoduje trudności w obchodzeniu się z nimi, ponieważ muszą być podejmowane kosztowne i uciążliwe środki w celu zabezpieczenia ich przed dostępem wilgoci w czasie przetwarzania i komponowania składników. Wystawiona na działanie wilgoci bezwodna postać może przyjmować wodę i przekształcać się w postać uwodnioną, co oznacza szereg niedogodności. Po pierwsze, uwodniona postać aripiprazolu ma niedogodność polegającą na mniejszej biodostępności i mniejszej rozpuszczalności niż bezwodne postacie aripiprazolu. Po drugie, zmiany ilości substancji leczniczej na bazie aripiprazolu uwodnionego względem aripiprazolu bezwodnego od partii do partii mogłyby nie spełniać wymagań specyfikacji postawionych przez placówki kontroli leków. Po trzecie, mielenie może spowodować przywieranie substancji leczniczej, konwencjonalnego bezwodnego aripiprazolu, do urządzenia produkcyjnego, co może dalej skutkować spowolnieniem procesu, większym zaangażowaniem operatora, większymi kosztami, zwiększoną konserwacją i mniejszą wydajnością produkcyjną. Po czwarte, oprócz problemów spowodowanych wprowadzeniem wilgoci w czasie przetwarzania tych higroskopijnych bezwodnych kryształów potencjał wchłaniania wilgoci w czasie przechowywania i manipulacji wpływałby niekorzystnie na rozpuszczalność substancji leczniczej na bazie aripiprazolu. Zatem okres przydatności produktu mógłby znacznie skrócić się i/lub mogłyby znacznie wzrosnąć koszty pakowania. Stąd byłoby bardzo pożądane opracowanie postaci aripiprazolu, która miałaby niską higroskopijność, ułatwiając przez to przetwarzanie farmaceutyczne i operacje komponowania składników wymagane przy wytwarzaniu jednostkowych dawek produktu leczniczego na bazie aripiprazolu, który ma dłuższy okres użytkowania, odpowiednią rozpuszczalność i odpowiednią biodostępność.
W Protokole 4-ego japońsko-koreańskiego sympozjum na temat technologii rozdzielania (6-8 październik, 1996) stwierdza się, że kryształy bezwodnego aripiprazolu istnieją jako kryształy typu I i kryształy typu II. Kryształy typu I bezwodnego aripiprazolu można wytwarzać drogą rekrystalizacji z etanolowego roztworu aripiprazolu albo drogą ogrzewania hydratu aripiprazolu w temperaturze 80°C, natomiast kryształy typu II bezwodnego aripiprazolu można otrzymywać drogą ogrzewania kryształów typu I bezwodnego aripiprazolu w temperaturze od 130 do 140°C w ciągu 15 godzin.
Wyżej wspomnianymi sposobami nie można wytwarzać łatwo kryształów typu II bezwodnego aripiprazolu o wysokiej czystości na skalę przemysłową z dobrą powtarzalnością.
Celem niniejszego wynalazku jest opracowanie nowych kryształów bezwodnego aripiprazolu.
Co więcej, innym celem niniejszego wynalazku jest opracowanie kryształów bezwodnego aripiprazolu, które ani nie przekształcają się łatwo w hydraty, ani nie zmniejszają znacznie swojej początkowej rozpuszczalności nawet wtedy, gdy kompozycja farmaceutyczna zawierająca bezwodny aripiprazol jest przechowywana w ciągu długiego okresu czasu.
PL 219 564 B1
Dalszym celem niniejszego wynalazku jest opracowanie sposobów wytwarzania kryształów bezwodnego aripiprazolu o wysokiej czystości na skalę przemysłową z dobrą powtarzalnością.
Twórcy wynalazku przeprowadzili prace badawcze mające na celu osiągnięcie wyżej wymienionych celów. W czasie badań ustalili oni, że pożądane kryształy bezwodnego aripiprazolu można otrzymać wtedy, gdy dobrze znany bezwodny aripiprazol ogrzewa się w specyficznej temperaturze. Twórcy stwierdzili ponadto, że pożądane kryształy bezwodnego aripiprazolu można otrzymać drogą rekrystalizacji dobrze znanego bezwodnego aripiprazolu stosując specyficzne rozpuszczalniki. Co więcej, twórcy ustalili, że pożądane kryształy bezwodnego aripiprazolu można otrzymać drogą zawieszania dobrze znanego bezwodnego aripiprazolu w specyficznym rozpuszczalniku i ogrzewania tak otrzymanej zawiesiny.
Przedmiotem niniejszego wynalazku są kryształy E bezwodnego aripiprazolu, charakteryzujące się tym, że mają widmo proszkowej dyfrakcji rentgenowskiej, które ma maksima charakterystyczne przy 2θ =8,0°, 13,7°, 14,6°, 17,6°, 22,5° i 24,0°, w widmie IR (KBr) mają szczególne pasma absorpcyjne w podczerwieni przy 2943, 2817, 1686, 1377, 1202, 969 i 774 cm-1, w termograwimetrycznej/różnicowej analizie termicznej (szybkość ogrzewania 5°C/min) wykazują maksimum, endotermiczne przy około 146,5°C.
Przedmiot wynalazku stanowi również sposób wytwarzania kryształów E bezwodnego aripiprazolu jak określono powyżej, polegający na tym, że ogrzewa się i rozpuszcza kryształy bezwodnego aripiprazolu w acetonitrylu, następnie chłodzi je do temperatury 70°C, następnie ogrzewa ponownie w temperaturze powyżej 75°C, a następnie ponownie chłodzi do uzyskania kryształów E bezwodnego aripiprazolu.
Przedmiotem wynalazku jest także kompozycja farmaceutyczna charakteryzująca się tym, że zawiera kryształy E bezwodnego aripiprazolu jak określono powyżej, razem z farmaceutycznie akceptowalnymi nośnikami.
Przedmiot wynalazku stanowi także farmaceutyczny stały preparat doustny zawierający kryształy E bezwodnego aripiprazolu jak określono powyżej i jeden albo więcej farmaceutycznie akceptowalny nośnik, charakteryzujący się tym, że wymieniony farmaceutyczny stały preparat doustny ma co najmniej jedną szybkość rozpuszczania wybraną z grupy obejmującej 60% lub więcej przy pH 4,5 po 30 minutach, 70% lub więcej przy pH 4,5 po 60 minutach i 55% lub więcej przy pH 5,0 po 60 minutach po utrzymywaniu w stanie otwartym w temperaturze 40°C przy wilgotności względnej 75% w ciągu 1 lub 2 tygodni, jak określono przez zastosowanie roztworu buforowego opartego na kwasie octowym o pH 4,5 lub 5,0, odpowiednio, jako roztworu do badań, i obracanie łopatki z szybkością 75 obrotów na minutę przy pH 4,5 lub 100 obrotów na minutę przy pH 5,0, według metody USP (Farmakopea Stanów Zjednoczonych).
Krótki opis rysunków
Fig. 1 przedstawia termograwimetryczny/różnicowy termogram hydratu aripiprazolu otrzymanego w Przykładzie porównawczym 3.
Fig. 2 przedstawia proszkowy dyfraktogram rentgenowski hydratu aripiprazolu otrzymanego w Przykładzie porównawczym 3.
Fig. 3 przedstawia endotermiczną krzywą termograwimetrycznej/różnicowej analizy termicznej kryształów typu E bezwodnego aripiprazolu, otrzymanych w Przykładzie 1.
1
Fig. 4 przedstawia widmo 1H-NMR (DMSO-d6, TMS) kryształów typu E bezwodnego aripiprazolu, otrzymanych w Przykładzie 1.
Fig. 5 przedstawia widmo proszkowej dyfrakcji rentgenowskiej kryształów typu E bezwodnego aripiprazolu, otrzymanych w Przykładzie 1.
Fig. 6 przedstawia widmo IR kryształów typu E bezwodnego aripiprazolu, otrzymanych w Przykładzie 1.
Kryształy typu E bezwodnego aripiprazolu według niniejszego wynalazku odpowiadają kryształom typu V bezwodnego aripiprazolu, znanym z japońskiego opisu patentowego nr JP-2001-348276.
Kryształy typu E bezwodnego aripiprazolu
Kryształy typu E bezwodnego aripiprazolu według niniejszego wynalazku mają następujące właściwości fizykochemiczne (1) do (4):
PL 219 564 B1 (1) krzywa endotermiczna, która jest w zasadzie identyczna z krzywą endotermiczną termograwometrycznej/różnicowej analizy termicznej (szybkość ogrzewania: 5°/min), przedstawioną na Fig. 3, a zwłaszcza ma maksimum endotermiczne przy około 146,5°C,
1 (2) widmo 1H-NMR, które jest w zasadzie identyczne z widmem 1H-NMR (DMSO-d6, TMS) przedstawionym na Fig. 4; specyficznie ma ono piki charakterystyczne przy 1,55-1,63 ppm (m, 2H), 1,68-1,78 ppm (m, 2H), 2,35-2,46 ppm (m, 4H), 2,48-2,56 ppm (m, 4H + DMSO), 2,78 ppm (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,97 ppm (szeroki t, J = 4,6 Hz, 4H), 3,92 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 6,43 ppm (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,49 ppm (dd, J = 8,4 Hz, J = 2,4 Hz, 1H), 7,04 ppm (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,11-7,17 ppm (m, 1H), 7,287,32 ppm (m, 2H) i 10,00 ppm (s, 1H), (3) widmo proszkowej dyfrakcji rentgenowskiej, które jest w zasadzie identyczne z proszkowym rentgenowskim widmem dyfrakcyjnym przedstawionym na Fig. 5; specyficznie ma ono maksima charakterystyczne przy 2θ = 8,0°, 13,7°, 14,6°, 17,6°, 22,5° i 24,0° i (4) widmo IR, które jest w zasadzie identyczne z widmem IR (KBr) przedstawionym na Fig. 6; specyficznie ma ono wyraźne podczerwone pasma absorpcyjne przy 2943, 2817, 1686, 1377, 1202, 969 i 774 cm-1.
Sposób wytwarzania kryształów typu E bezwodnego aripiprazolu
Kryształy typu E bezwodnego aripiprazolu według niniejszego wynalazku otrzymuje się na przykład drogą rekrystalizacji bezwodnego aripiprazolu z acetonitrylu, specyficznie drogą dodawania dobrze znanego bezwodnego aripiprazolu do acetonitrylu, ogrzewania i rozpuszczania, a następnie chłodzenia tak otrzymanego roztworu. Zgodnie z takimi sposobami postępowania w acetonitrylu oddzielają się kryształy typu E bezwodnego aripiprazolu.
Gdy do acetonitrylu dodaje się konwencjonalny bezwodny aripiprazol, to oddzielają się kryształy typu I bezwodnego aripiprazolu, kryształy typu II bezwodnego aripiprazolu i kryształy typu D bezwodnego aripiprazolu, inne niż kryształy typu E bezwodnego aripiprazolu. Płaskie kryształy wydzielane z roztworu acetonitrylu w temperaturze 70°C są kryształami typu I, kryształami typu II i kryształami D, natomiast kryształy typu E strącają się w postaci igieł. Gdy roztwór acetonitrylu po oddzieleniu tych kryształów ogrzewa się ponownie (na przykład w temperaturze powyżej 75°C), to płytkowe kryształy (kryształy typu I, kryształy typu II i kryształy typu D) szybko rozpuszczają się, natomiast kryształy w postaci igieł (kryształy typu E) nie rozpuszczają się. Poza tym, gdy roztwór acetonitrylowy chłodzi się ponownie, to kryształy w postaci igieł (kryształy typu E) wydzielają się dalej dookoła kryształów w postaci igieł (kryształów typu E) strąconych poprzednio jako zarodki krystalizacji. Zatem kryształy typu E bezwodnego aripiprazolu można strącać w roztworze w acetonitrylu.
Bezwodne aripiprazole stosowane jako surowe materiały mogą być konwencjonalnymi bezwodnymi aripiprazolami, na przykład każdymi z kryształów typu I bezwodnego aripiprazolu i kryształów typu II bezwodnego aripiprazolu, itp., przy czym te bezwodne aripiprazole mogą być albo produktami oczyszczonymi albo materiałami surowymi.
Alternatywnie jako surowe materiały do wytwarzania bezwodnych aripiprazoli można stosować kryształy typu B bezwodnego aripiprazolu, kryształy typu C bezwodnego aripiprazolu, kryształy typu D bezwodnego aripiprazolu, kryształy typu F bezwodnego aripiprazolu albo kryształy typu G bezwodnego aripiprazolu. Te bezwodne aripiprazole można stosować samodzielnie albo w połączeniu z co najmniej ich dwoma rodzajami.
Gdy roztwór acetonitrylowy otrzymany drogą ogrzewania (ogrzewania i rozpuszczania) chłodzi się, to do wymienionego roztworu można dodać jako zarodki krystalizacji kryształy typu E aripiprazolu. Zarodki krystalizacji mogą tworzyć się ponadto drogą stopniowego chłodzenia wymienionego roztworu acetonitrylowego, który otrzymano drogą ogrzewania.
Zatem oddzielone kryształy typu E bezwodnego aripiprazolu można wydzielać i oczyszczać dobrze znanymi sposobami. Dzięki takim sposobom postępowania można otrzymać kryształy typu E bezwodnego aripiprazolu o czystości 100%.
Kryształy typu E bezwodnego aripiprazolu według niniejszego wynalazku ani nie przekształcają się łatwo w swoje hydraty albo nie zmniejszają znacznie swojej początkowej rozpuszczalności nawet wtedy, gdy są przechowywane w ciągu długiego okresu czasu.
Zgodnie z niniejszym wynalazkiem opracowano sposoby wytwarzania kryształów bezwodnego aripiprazolu o wysokiej czystości, które można stosować na skalę przemysłową z dobrą powtarzalnością.
Zgodnie z niniejszym wynalazkiem opracowano kompozycje farmaceutyczne zawierające kryształy bezwodnego aripiprazolu, których rozpuszczalność nie zmniejsza się i których trwałość można
PL 219 564 B1 utrzymywać na doskonałym poziomie nawet wtedy, gdy przechowuje się je w ciągu długiego okresu czasu.
Kryształy bezwodnego aripiprazolu, które są surowym materiałem do wytwarzania kryształów E bezwodnego aripiprazolu według niniejszego wynalazku, wytwarza się na przykład poniższą metodą a albo b.
Metoda a: Sposób wytwarzania surowych kryształów aripiprazolu
Kryształy konwencjonalnego bezwodnego aripiprazolu wytwarza się dobrze znanymi sposobami, jak opisano w Przykładzie 1 japońskiej niezbadanej publikacji patentowej nr 191256/1990.
Zawiesinę 47 g 7-(4-bromobutoksy)-3,4-dihydrokarbostyrylu i 35 g jodku sodu w 600 ml acetonitrylu ogrzewano pod chłodnicą zwrotną w ciągu 30 minut. Następnie do tej zawiesiny dodano 40 g 1-(2,3-dichlorofenylo)piperazyny i 33 ml trietyloaminy, po czym całość ogrzewano dalej pod chłodnicą zwrotną w ciągu 3 godzin. Po usunięciu rozpuszczalnika przez odparowanie tak otrzymaną pozostałość rozpuszczono w chloroformie, przemyto wodą, a następnie suszono za pomocą bezwodnego siarczanu magnezu. Rozpuszczalnik usunięto przez odparowanie i tak otrzymaną pozostałość krystalizowano dwukrotnie z etanolu otrzymując 57,1 g 7-{4-[4-(2,3-dichlorofenylo)-1-piperazynylo]butoksy}-3,4-dihydrokarbostyrylu.
Bezbarwne kryształy w postaci płatków
Temperatura topnienia; 139,0-139,5°C
Metoda b: Sposób wytwarzania konwencjonalnego bezwodnego aripiprazolu.
Metoda b jest opisana w Protokole 4-go japońsko-koreańskiego sympozjum na temat technologii rozdzielania (6-8 październik 1996 roku).
Kompozycja lecznicza
Kompozycja lecznicza według niniejszego wynalazku będzie zawierać kryształy E bezwodnego aripiprazolu w farmaceutycznie akceptowalnym nośniku albo w połączeniu nośników.
Nośniki, które są farmaceutycznie akceptowalne, obejmują rozcieńczalniki i rozczynniki stosowane na ogół w środkach farmaceutycznych, takie jak wypełniacze, napełniacze, spoiwa, środki nawilżające, środki rozpulchniające, środki powierzchniowo czynne i środki poślizgowe.
Kompozycję leczniczą według niniejszego wynalazku można komponować w postaci zwykłego preparatu leczniczego, na przykład w postaci tabletek, tabletek szybkotopliwych, pigułek, proszków, cieczy, zawiesiny, emulsji, granulek, kapsułek, czopków albo w postaci zastrzyku (cieczy, zawiesiny, itp.).
Gdy stosuje się preparat w postaci tabletki, to można stosować szeroką gamę nośników, które są znane w tej dziedzinie. Ich przykłady obejmują laktozę, sacharozę, chlorek sodu, glukozę, ksylitol, mannit, erytryt, sorbit, mocznik, skrobię, węglan wapnia, kaolin, krystaliczną celulozę, kwas krzemowy i inne rozczynniki, wodę, etanol, propanol, prosty syrop, glukozę w płynie, skrobię w płynie, roztwór żelatyny, karboksymetylo-celulozę, szelak, metylocelulozę, fosforan potasowy, poliwinylopirolidon i inne spoiwa, suszoną skrobię, alginian sodowy, agar w proszku, laminaran w proszku, wodorowęglan sodowy, węglan wapniowy, estry kwasów tłuszczowych z polioksyetylenosorbitanem, laurylosiarczan sodowy, stearynian monoglicerydowy, skrobię, laktozę i inne środki rozpulchniające, sacharozę, stearynę, masło kakaowe, uwodorniony olej i inne środki hamujące rozpad, czwartorzędową sól amoniową, laurylosiarczan sodu i inne promotory absorpcji, glicerynę, skrobię i inne środki zatrzymujące wilgoć, skrobię, laktozę, kaolin, bentonit, koloidowy kwas krzemowy i inne adsorbenty oraz rafinowany talk, stearynian, kwas borowy w proszku, poliglikol etylenowy i inne środki poślizgowe, itp. Jeżeli jest to konieczne, to tabletki można także komponować w postaci tabletek ze zwykłymi osłonkami, takich jak tabletki powleczone cukrem, tabletki powleczone żelatyną, tabletki powleczone środkiem przeciwjelitowym i tabletki pokryte błonką, jak również w postaci tabletek podwójnych i tabletek wielowarstwowych.
Gdy stosuje się preparat w postaci pigułki, to można stosować szeroką gamę nośników znanych w tej dziedzinie. Ich przykłady obejmują glukozę, laktozę, skrobię, masło kakaowe, utwardzony olej roślinny, kaolin, talk i inne rozczynniki, gumę arabską w proszku, gumę tragakantową w proszku, żelatynę, etanol i inne spoiwa oraz laminaran, agar i inne środki rozpulchniające, itp.
Gdy stosuje się preparat w postaci czopków, to można stosować szeroką gamę nośników znanych w tej dziedzinie. Ich przykłady obejmują poliglikol etylenowy, masło kakaowe, wyższy alkohol, estry wyższych alkoholi, żelatynę, półsyntetyczny gliceryd, itp.
PL 219 564 B1
Kapsułki wytwarza się zwykłymi sposobami drogą mieszania kryształów bezwodnego aripiprazolu z różnymi opisanymi wyżej nośnikami i pakowania ich do kapsułek żelatynowych, kapsułek miękkich, kapsułek z hydroksypropylometylocelulozy (kapsułki HPMC), itp.
Poza tym kompozycja lecznicza może zawierać barwniki, środki konserwujące, środki zapachowe, środki smakowo-zapachowe, środki słodzące, itp., jak również inne leki.
W przypadku wytwarzania farmaceutycznego stałego preparatu doustnego w postaci granulek można je wytwarzać drogą granulowania na mokro mieszanego proszku składników granulacyjnych zawierających kryształy bezwodnego aripiprazolu (kryształów konwencjonalnego bezwodnego aripiprazolu albo kryształów E bezwodnego aripiprazolu) i różne nośniki, które są już dobrze znane w tej dziedzinie, takie jak rozczynniki, środki rozpulchniające, środki hamujące rozpad, środki utrzymujące wilgoć, przyspieszacze absorpcji, adsorbenty, środki poślizgowe, barwniki, itp. (w przypadku przykładów tych związków należy odnieść się do przykładów wymienionych poprzednio), drogą dodawania cieczy (na ogół wody albo wodnego roztworu zawierającego spoiwa). Co się tyczy granulacji na mokro, to obejmuje ona szereg sposobów i można wymienić na przykład granulację fluidyzacyjną, granulację przez ugniatanie, granulację przez wytłaczanie, granulację przez wirowanie, itp. Spośród tych sposobów, w przypadku prowadzenia granulacji fluidyzacyjnej, składniki granulacyjne zawierające różne składniki miesza się za pomocą powietrza wlotowego, a następnie na ciągle fluidyzowane składniki granulacyjne rozpyla się ciecz w celu przeprowadzenia granulacji. W przypadku prowadzenia granulacji drogą ugniatania składniki granulacyjne zawierające różne nośniki miesza się drogą mieszania mechanicznego, a następnie na ciągle mieszanych mechanicznie składnikach granulacyjnych prowadzi się granulację drogą dodawania cieczy. Jeżeli jest to konieczne, to po granulacji otrzymane granulki poddaje się sortowaniu pod względem wielkości nadając im wymaganą wielkość przez stosowanie odpowiedniego sita albo za pomocą młyna o odpowiedniej wielkości sita. Otrzymane takim sposobem granulki suszy się ponownie dodatkowo do zwykłego suszenia prowadzonego w czasie wytwarzania granulek. Co się tyczy sposobów suszenia, to można stosować różne metody i można wymienić na przykład metody ze stosowaniem suszarki fluidyzacyjnej, suszarki z dmuchawą, suszarki próżniowej, itp. Na ogół sposoby suszenia można realizować w konwencjonalnych warunkach. Na przykład w przypadku stosowania suszarki fluidyzacyjnej operację suszenia prowadzi się za pomocą 3 strumienia powietrza o natężeniu przepływu od 0,5 do 50 m3/min, przy temperaturze powietrza wlotowego od 70° do 100°C, w ciągu 10 minut do 1 godziny. Po wysuszeniu granulki poddaje się sortowaniu pod względem wielkości, a następnie suszy dalej. W przypadku stosowania suszarki fluidyzacyjnej albo suszarki z dmuchawą, itp. operację suszenia prowadzi się w ciągu 1 do 6 godzin w warunkach 3 przepływu powietrza o natężeniu od 0,5 do 50 m3/min i temperatury powietrza wlotowego od 70° do 100°C. W przypadku stosowania suszarki próżniowej operację suszenia prowadzi się w ciągu 1 do 6 godzin w warunkach zmniejszonego ciśnienia 0-10 torów i temperatury płaszcza od 70° do 100°C.
Tak otrzymane granulki można stosować tak jak w przypadku farmaceutycznych stałych preparatów doustnych albo, jeżeli jestto konieczne, można je formować w postaci tabletek. Granulki wysuszone w zwykły sposób formuje się w postaci tabletek, a następnie można je suszyć ponownie.
Tak otrzymany farmaceutyczny stały preparat doustny zawierający kryształy bezwodnego aripiprazolu trudno zmienia się w hydraty nawet wtedy, gdy przechowuje się go w ciągu długiego okresu czasu, a zatem można otrzymać farmaceutyczny stały preparat doustny, którego szybkość rozpuszczania łatwo nie zmniejsza się (szybkość rozpuszczania z zachowaniem maksymalnego stężenia leku (Cmaks: 60% albo większa szybkość rozpuszczania uzyskana po 30 minutach przy pH 4,5, 70% albo większa szybkość rozpuszczania uzyskana po 60 minutach przy pH 4,5 albo 55% albo większa szybkość rozpuszczania uzyskana po 60 minutach przy pH 5,0).
Inny farmaceutyczny stały preparat doustny można otrzymać drogą granulowania kryształów konwencjonalnego hydratu aripiprazolu sposobem podobnym do sposobu podanego wyżej i suszyć w zwykły sposób w podobnych warunkach, a następnie suszyć ponownie. Alternatywnie suche granulki wysuszone w zwykły sposób formuje się w postaci tabletek, suszy ponownie, a następnie można otrzymać farmaceutyczne stałe preparaty doustne, których szybkość rozpuszczania nie zmniejsza się (szybkość rozpuszczania z zachowaniem maksymalnego stężenia leku (Cmaks): 60% albo większa szybkość rozpuszczania uzyskana po 30 minutach przy pH 4,5, 70% albo większa szybkość rozpuszczania uzyskana po 60 minutach przy pH 4,5 albo 55% albo większa szybkość rozpuszczania uzyskana po 60 minutach przy pH 5,0). Na podstawie tych faktów można zrozumieć, że kryształy konwencjonalnego bezwodnego aripiprazolu albo kryształy hydratu aripiprazolu zawarte w farmaceutyczPL 219 564 B1 nym stałym preparacie doustnym zmieniają się przez dwukrotne suszenie w kryształy typu B bezwodnego aripiprazolu.
Ilość kryształów E bezwodnego aripiprazolu, która powinna znajdować się w kompozycji leczniczej według niniejszego wynalazku, można dobierać w szerokim zakresie zgodnie ze wskazaniem leczenia.
Sposób podawania kompozycji leczniczej według niniejszego wynalazku można regulować w taki sposób, aby odpowiadał on na przykład kompozycji produktu leczniczego, wiekowi, płci albo innym warunkom (włącznie z ich ostrością). Na przykład w przypadku tabletek, pigułek, cieczy, zawiesin, emulsji, granulek i kapsułek podawanie jest doustne. W przypadku zastrzyku podaje się go dożylnie albo samodzielnie albo w mieszaninie ze zwykłym środkiem uzupełniającym, takim jak glukoza albo aminokwasy, albo można je podawać samodzielnie domięśniowo, śródskórnie, podskórnie albo dootrzewnowo, tak jak jest to konieczne. W przypadku czopka podawanie prowadzi się doodbytniczo.
Dawkowanie kompozycji medycznej według niniejszego wynalazku dobiera się w zależności od stosowania, wieku, płci albo innych warunków pacjenta, ostrości stanu chorobowego, itd., przy czym jednak ilość kryształów bezwodnego aripiprazolu może wynosić zwykle 0,1-10 mg na kg ciężaru ciała dziennie.
Kompozycja lecznicza według niniejszego wynalazku jest nadzwyczaj trwała, w zasadzie bez zmniejszenia rozpuszczalności nawet wtedy, gdy przechowuje się ją w ciągu długich okresów czasu.
Kompozycja lecznicza według niniejszego wynalazku jest skuteczna przy zapobieganiu i leczeniu zaburzeń centralnego układu nerwowego, takich jak schizofrenia, i może być skuteczna przy leczeniu opornej na leczenie (lekoopornej, przewlekłej) schizofrenii z zaburzeniem funkcji poznawczych i opornej na leczenie (lekoopornej, przewlekłej) schizofrenii bez zaburzenia funkcji poznawczych, lęku, włącznie z lękiem łagodnym, stanu pobudzenia maniakalnego, włącznie z ostrym stanem pobudzenia maniakalnego z zaburzeniem dwubiegunowym i ostrym stanem zaburzenia maniakalnego, zaburzenia dwubiegunowego, depresji włącznie z depresją z zaburzeniem dwubiegunowym, autyzmu, zespołu Downa, nadpobudliwości psychoruchowej z zaburzeniem koncentracji uwagi (ADHD), choroby Alzheimera, choroby Parkinsona i innych chorób neurozwyrodnieniowych, paniki, zaburzenia związanego z natręctwami myślowymi i czynnościami przymusowymi (OCD), zaburzenia snu, zaburzenia czynności seksualnych, uzależnienia od alkoholu i leków, wymiotów, kinetozy, otyłości, migreny i zaburzenia funkcji poznawczych.
Metody analityczne 1 (1) Widmo 1H-NMR mierzono w DMSO-d6 stosując TMS jako wzorzec wewnętrzny.
(2) Proszkowa dyfrakcja rentgenowska
Stosując przyrząd do pomiaru dyfrakcji Rigaku Denki RAD-2B mierzono proszkowy rentgenowski obraz dyfrakcyjny w temperaturze pokojowej stosując lampę wypełnioną za pomocą Cu Ka (35 kV, 20 mA) jako źródło promieni X z szerokokątnym goniometrem, 1° szczeliną rozpraszającą, 0,15 mm szczeliną przechwytującą światło, grafitowym monochromatorem wtórnym i licznikiem scyntylacyjnym. Zbieranie danych prowadzono w trybie 2θ ciągłego skanowania przy szybkości skanowania 5°/minuta w etapach skanowania 0,02° w zakresie od 3° do 40°.
(3) Widmo IR mierzono metodą KBr.
(4) Termograwimetryczna/różnicowa analiza termiczna
Termograwimetryczną/różnicową analizę termiczną prowadzono stosując urządzenie kontrolne Seiko SSC 5200 i jednocześnie urządzenie różnicowe do pomiarów termicznych/grawimetrycznych. Próbki 5-10 mg umieszczano w otwartych miseczkach aluminiowych i ogrzewano je od temperatury 20°C do 200°C w atmosferze suchego azotu z szybkością ogrzewania 5°C/minuta. Jako substancję porównawczą stosowano tlenek glinowy a.
(5) Różnicowa kalorymetria skaningowa
Termograwimetryczną/różnicową analizę termiczną prowadzono stosując urządzenie kontrolne Seiko SSC 5200 i różnicowy kalorymetr skaningowy DSC 220C. Próbki 5-10 mg umieszczano w karbowanych miseczkach aluminiowych i ogrzewano w temperaturze od 20° do 200°C w atmosferze suchego azotu z szybkością ogrzewania 5°/minuta. Jako substancję wzorcową stosowano tlenek glinowy a.
(6) Pomiar wielkości cząstek
0,1 g mierzonych cząstek zawieszano w 20 ml n-heksanowego roztworu 0,5 g lecytyny sojowej, a wielkość cząstek mierzono stosując przyrząd do pomiaru rozkładu wielkości cząstek (Microtrack
HRA, Microtrack Co.).
PL 219 564 B1 (7) Metoda badania higroskopijności
Jeden gram próbki odważano dokładnie w butelce wagowej (o średnicy 5 cm) zakrytej ściereczkami i pozostawiono w środowisku o temperaturze 60°C i wilgotności względnej 100% (woda/eksykator). 24 godziny później butelkę wagową wyjmowano, przenoszono do środowiska o temperaturze pokojowej i wilgotności względnej około 30% (nasycony wodny roztwór sześciowodnego chlorku magnezu/eksykator) i pozostawiono w stanie spoczynku w ciągu 24 godzin, przy czym zawartość wody w próbce mierzono metodą Karla Fischera.
3 (8) Spektrometria 13C-NMR w stanie stałym 13
Widmo 13C-NMR w stanie stałym mierzono w następujących warunkach.
Aparat pomiarowy: CMX-360 Solid State NMR Spectrometer (produkowany przez Chemagnetic Inc.)
Komputer: SPARC Station 2 (produkowany przez SUN Microsystem, Inc.)
OS, oprogramowanie: Solalis 1.1.1, Rev. B (zarejestrowany znak handlowy: UNIX), Spinsight Ver. 2,5
Nazwa zmierzonego impulsu: metoda TOSS (TOSS jest nazwą programu urządzenia) spośród metod CP/MAS.
Szerokość zmierzonego impulsu: impuls 90° stosowano pod warunkiem CP.
Lampa do pomiaru próbki: lampa kontrolna wykonana z tlenku cyrkonu, o średnicy zewnętrznej 7,5 mm i pojemności wewnętrznej 0,8 ml.
Obrót: 4259 Hz (obroty na sekundę, czas zetknięcia: 1 msek.
Czas oczekiwania: 20 sek.
Czasy zintegrowane: 512 razy
Temperatura pomiaru: temperatura około 25°C poza lampą do prób)
Wzorzec zewnętrzny: jako wzorzec zewnętrzny stosowano grupę metylową (δ 17,3) sześciometylobenzenu.
Niniejszy wynalazek będzie wyjaśniony dokładniej niżej za pomocą przykładów porównawczych, przykładów, otrzymywania próbek i przykładów komponowania składników.
Przykład porównawczy 1
19,4 g 7-(4-chlorobutoksy)-3,4-dihydrokarbostyrylu i 16,2 g chlorowodorku 1-(2,3-dichlorofenylo)piperydyny i dodano do 8,39 g węglanu potasu rozpuszczonego w 140 ml wody i całość poddawano w ciągu 3 godzin cyrkulacji z mieszaniem mechanicznym. Po zakończeniu reakcji mieszaninę chłodzono, a strącone kryształy odfiltrowano. Następnie kryształy rozpuszczono w 350 ml octanu etylu i pod chłodnicą zwrotną usunięto około 210 ml mieszaniny azeotropowej woda/octan etylu. Pozostały roztwór ochłodzono i odfiltrowano strącone kryształy. Otrzymane kryształy suszono w ciągu 14 godzin w temperaturze 60°C otrzymując 20,4 g (wydajność 74,2%) surowego aripiprazolu.
g otrzymanego wyżej aripiprazolu przekrystalizowano z 450 ml etanolu sposobami znanymi z japońskiej niezbadanej publikacji patentowej nr 191256/1990, a otrzymane kryształy suszono w ciągu 40 godzin w temperaturze 80°C otrzymując kryształy bezwodnego aripiprazolu. Wydajność wynosiła 29,4 g (98,0%).
Temperatura topnienie (t.t.) tych kryształów bezwodnego aripiprazolu wynosiła 140°C, co odpowiada temperaturze topnienia kryształów bezwodnego aripiprazolu znanych z japońskiej niezbadanej publikacji patentowej nr 191256/-1990.
Gdy te kryształy pozostawiono na 24 godziny w eksykatorze z nastawioną wilgotnością 100% i temperaturą 60°C, to wykazywały one wilgotność 3,28% (patrz niżej Tabela 1).
Przykład porównawczy 2
6930 g pośredniego surowego aripiprazolu otrzymanego w Przykładzie porównawczym 1 rozpuszczono na gorąco w 138 litrach wodnego etanolu (zawartość wody 20%) zgodnie ze sposobem przedstawionym na 4-ym japońsko-koreańskim sympozjum na temat technologii rozdzielania, chłodzono stopniowo (2-3 godziny) do temperatury pokojowej, a następnie oziębiono do temperatury bliskiej 0°C. Strącone kryształy odfiltrowano otrzymując około 7200 g hydratu aripiprazolu (w stanie mokrym).
Otrzymane wyżej kryształy hydratu aripiprazolu w mokrym stanie suszono w ciągu 30 godzin w temperaturze 80°C otrzymując 6480 g (wydajność 93,5%) kryształów konwencjonalnego bezwodnego aripiprazolu. Temperatura topnienia (t.t.) tych kryształów wynosiła 139,5°C. Metodą Karla Fischera potwierdzono bezwodność tych kryształów o zawartości wilgoci 0,03%.
PL 219 564 B1
Kryształy pozostawione na 24 godziny w eksykatorze nastawionym na wilgotność 100% i temperaturę 60°C wykazywały higroskopijność 1,78% (patrz niżej Tabela 1).
Przykład porównawczy 3
820 g pośredniego hydratu aripiprazolu w mokrym stanie, otrzymanego w Przykładzie porównawczym 2, suszono w ciągu 2 godzin w temperaturze 50°C otrzymując 780 g kryształów hydratu aripiprazolu. Kryształy miały zawartość wilgoci 3,82% oznaczoną metodą Karla Fischera. Jak przedstawiono na Fig. 1, termograwometryczna/różnicowa analiza termiczna ujawniła maksima endotermiczne przy 75,0°, 123,5° i 140,5°C. Ponieważ odwadnianie rozpoczynało się w pobliżu temperatury 70°C, to brak było wyraźnej temperatury topnienia (t.t.).
Jako przedstawiono na Fig. 2, widmo proszkowej dyfrakcji rentgenowskiej hydratu aripiprazolu otrzymanego tym sposobem wykazywało maksima charakterystyczne przy 2Θ = 12,6°, 15,1°, 17,4°, 18,2°, 18,7°, 24,8° i 27,5°.
Widmo proszkowej dyfrakcji rentgenowskiej tego hydratu aripiprazolu było identyczne z widmem proszkowej dyfrakcji rentgenowskiej hydratu aripiprazolu, zaprezentowanym na 4-ym połączonym sympozjum japońsko-koreańskim na temat technologii rozdzielania.
Przykład porównawczy 4
Otrzymywanie 15 mg tabletek zawierających kryształy typu I bezwodnego aripiprazolu, otrzymane w Przykładzie porównawczym 2.
Kryształy typu I bezwodnego aripiprazolu (525 g), laktozę (1995 g), skrobię zbożową (350 g) i krystaliczną celulozę (350 g) umieszczono we fluidyzacyjnej suszarce granulacyjnej (Flow coater FLO-5, produkowana przez FREUND INDUSTRIAL CO., LTD.) i mieszano te składniki granulacyjne drogą fluidyzacji w ciągu 3 minut za pomocą powietrza wlotowego o temperaturze 70°C i szybkości 3 przepływu 3 m3/min. Następnie na składniki granulacyjne, w czasie ciągłej fluidyzacji w takich samych warunkach, rozpylono około 1400 g wodnego roztworu otrzymując mokre granulki. Mokre granulki suszono w ciągu około 15 minut za pomocą powietrza wlotowego w temperaturze 80°C. Otrzymane wysuszone granulki zawierały 4,3% wody (wydajność 99%). Wysuszone granulki poddawano sortowaniu według wielkości przepuszczając je przez sito o wielkości oczek 710 μm.
Do posortowanych według wielkości granulek dodano około 2% wagowo stearynianu magnezu i mieszano, po czym granulki doprowadzano do urządzenia tabletkującego (obrotowa pojedyncza tabletkarka 12HUK, produkowana przez KIKUSUI SEISAKUSHO CO., LTD.), w której otrzymywano tabletki o ciężarze 95 mg każda.
Zawartość wody w tabletkach mierzono metodą miareczkowania wolumetrycznego (metoda Karla Fischera) opisaną w metodzie pomiaru zawartości wody w japońskiej farmakopei albo metodą oznaczania wielkości elektrycznej. Metoda pomiaru zawartości wody.
Próbkę (od 0,1 do 0,5 g, w przypadku tabletek stosowano jedną tabletkę) zważono dokładnie i mierzono zawartość stosując sprzęt do pomiaru zawartości wody.
Miareczkowanie wolumetryczne:
Automatyczny sprzęt do pomiaru zawartości wody:
Model: KF-06 (produkowany przez MITSUBISHI CHEMICAL CORP.)
Metoda oznaczania wielkości elektrycznej:
Automatyczny sprzęt do pomiaru mikrozawartości wody;
Model: AQ-7F (produkowany przez HIRANUMA SANGYO CO., LTD.)
Model automatycznego sprzętu do odparowywania wody:
LE-20S (produkowany przez HIRANUMA SANGYO CO., LTD.) temperatura ogrzewania: 165 ± 10°C szybkość przepływu gazowego azotu: około 150 ml/min.
Przykład porównawczy 5
Wytwarzanie 15 mg tabletek zawierających kryształy typu B bezwodnego aripiprazolu.
Kryształy typu B bezwodnego aripiprazolu (4500 g), laktozę (17000 g), skrobię zbożową (3000 g) i krystaliczną celulozę (3000 g) umieszczono we fluidyzacyjnej suszarce granulacyjnej (model NEWMARUMERIZER: NG-500, produkowany przez FUJI PAUDAL CO., LTD.) i te składniki granulacyjne mieszano drogą fluidyzacji w ciągu około 3 minut za pomocą powietrza wlotowego w temperaturze 3
70°C, przy szybkości przepływu powietrza od 10 do 15 m3/min. Następnie przy ciągłej fluidyzacji w tych samych warunkach na składniki granulacyjne rozpylano około 12000 g 5% wodnego roztworu
PL 219 564 B1 hydroksypropylocelulozy otrzymując mokre granulki. Mokre granulki suszono powietrzem wlotowym w temperaturze 85°C w ciągu około 28 minut. Tak otrzymane wysuszone granulki zawierały 3,8% wody (zmierzonej metodą według Przykładu porównawczego 4) (wydajność 96%). Wysuszone granulki poddawano sortowaniu według wielkości przepuszczając je przez sito o wielkości oczek 850 μm.
Do poddanych sortowaniu granulek dodano około 1% wagowo stearynianu magnezu, mieszano, a następnie doprowadzano granulki do urządzenia do tabletkowania (pojedyncza tabletkarka obrotowa 12HUK, produkowana przez KIKUSUI SEISAKUSHO CO., LTD.), otrzymując tabletki o ciężarze 95 mg każda.
P r z y k ł a d 1 - Otrzymywanie kryształów typu E bezwodnego aripiprazolu gramów kryształów typu I bezwodnego aripiprazolu, otrzymanych w Przykładzie porównawczym 2, rozpuszczono ogrzewając w temperaturze 80°C w 1000 ml acetonitrylu. Następnie roztwór acetonitrylowy chłodzono w ciągu około 10 minut do temperatury około 70°C i utrzymywano w tej temperaturze w ciągu około 30 minut strącając zarodki krystalizacji. Następnie temperaturę wymienionego roztworu podnoszono powoli do temperatury 75°C i hodowano kryształy drogą utrzymywan ia tej temperatury w ciągu 1 godziny. Z kolei roztwór chłodzono w ciągu około 4 godzin do temperatury 10°C, a strącone kryształy oddzielono przez filtrację. Tak otrzymane kryształy poddawano w ciągu nocy suszeniu na powietrzu otrzymując 37,28 g (wydajność 93,2%) kryształów typu E bezwodnego aripiprazolu (czystość 100%). Temperatura topnienia tych kryształów wynosiła 145°C, a same kryształy miały postać bezbarwnych igieł.
Kryształy typu E bezwodnego aripiprazolu miały krzywą endotermiczną w zasadzie identyczną z krzywą endotermiczną termograwimetrycznej/różnicowej analizy termicznej (szybkość ogrzewania 5°C/minuta), przedstawioną na Fig. 3. Specyficznie wykazywała ona maksimum endotermiczne przy około 146,5°C.
1
Otrzymane wyżej kryształy typu E bezwodnego aripiprazolu wykazywały widmo 1H-NMR (DM1
SO-d6, TMS), które było w zasadzie identyczne z widmem 1H-NMR (DMSO-d6, TMS) przedstawionym na Fig. 4. Specyficznie miało ono piki charakterystyczne przy 1,55-1,63 ppm (m, 2H), 1,68-1,78 ppm (m, 2H), 2,35-2,46 ppm (m, 4H), 2,48-2,56 ppm (m, 4H + DMSO), 2,78 ppm (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,97 ppm (szeroki t, J = 4,6 Hz, 4H), 3,92 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 6,43 ppm (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,49 ppm (dd, J = 8,4 Hz, J=2,4 Hz, 1H), 7,04 ppm (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,11-7,17 ppm (m, 1H), 7,28-7,32 ppm (m, 2H) i 10,00 ppm (s, 1H).
Otrzymane wyżej kryształy typu E bezwodnego aripiprazolu miały widmo proszkowej dyfrakcji rentgenowskiej, które było w zasadzie identyczne z widmem proszkowej dyfrakcji rentgenowskiej pokazanym na Fig. 5. Specyficznie miało ono maksima charakterystyczne przy 2Θ = 8,0°, 13,7°, 14,6°, 17,6°, 22,5° i 24,0.
Otrzymane wyżej kryształy typu E bezwodnego aripiprazolu miały widmo IR, które było w zasadzie identyczne z widmem IR (KBr) przedstawionym na Fig. 6. Specyficznie miało ono charaktery-1 styczne pasma absorpcyjne w podczerwieni przy 2943, 2817, 1686, 1377, 1202, 969 i 774 cm-1.
Zgodnie z danymi odnośnie krzywej endotermicznej termograwimetrycznej/różnicowej analizy termicznej (szybkość ogrzewania 5°C/minuta) i widma proszkowej dyfrakcji rentgenowskiej potwierdzono tworzenie się kryształów typu E bezwodnego aripiprazolu.
Gdy otrzymane wyżej kryształy typu E bezwodnego aripiprazolu pozostawiono na 24 godziny w eksykatorze, w którym warunki nastawiono na wilgotność 100% i temperaturę 60°C, to kryształy nie wykazywały higroskopijności wyższej niż 0,4% (patrz niżej Tabela 1).
T a b e l a 1
| Próbka | Początkowa zawartość wilgoci (%) | Zawartość wilgoci po 24 godzinach (%) |
| Przykład porównawczy 1 | 0,04 | 3,28 |
| Przykład porównawczy 2 | 0,04 | 1,78 |
| Przykład 2 | 0,04 | 0,04 |
| Przykład 1 | 0,06 | 0,09 |
PL 219 564 B1
P r z y k ł a d 2
a) Wytwarzanie 30 mg tabletek zawierających kryształy typu B bezwodnego aripiprazolu
Bezwodny aripiprazol (kryształy typu B, 4500 g), laktozę (17000 g), skrobię zbożową (3000 g) i krystaliczną celulozę (3000 g) umieszczano we fluidyzacyjnej suszarce granulacyjnej (model NEWMARUMERIZER: NQ-500, produkowany przez FUJI PAUDAL CO., LTD.) i te składniki granulacyjne mieszano drogą fluidyzacji w ciągu około 3 minut za pomocą powietrza wlotowego o temperaturze 3
70°C i szybkości przepływu 1-15 m3/min. Fluidyzację składników granulacyjnych kontynuowano dalej w tych samych warunkach i opylano je za pomocą około 12000 g 5% wodnego roztworu hydroksypropylocelulozy otrzymując wilgotne granulki. Wilgotne granulki suszono w ciągu około 30 minut za pomocą powietrza wlotowego o temperaturze 85°C. Otrzymane wysuszone granulki zawierały 3,6% wody (zmierzonej metodą według Przykładu porównawczego 4) (wydajność 96%). Wysuszone granulki poddawano sortowaniu według wielkości przepuszczając je przez młyn (FIOLE F-0, produkowany przez TOKUJU CORPORATION).
Do granulek poddanych sortowaniu według wielkości dodano około 1% wagowo stearynianu magnezu i całość mieszano, a następnie doprowadzano granulki do urządzenia tabletkującego (pojedyncza tabletkarka OBROTOWA VIRGO produkowana przez KIKUSUI SEISAKUSHO CO., LTD.) otrzymując tabletki o ciężarze 190 mg każda.
b) Tabletki (5 kg) otrzymane w Przykładzie 2-a) umieszczano w suszarce z dmuchawą (AQUA
COATER AQC-48T, produkowana przez FREUND INDUSTRIAL CO., LTD.) i suszono w ciągu 6 go3 dzin powietrzem wlotowym o temperaturze 90°C i szybkości przepływu w m3/min. Otrzymane wysuszone granulki zawierały 3,3% wody (zmierzonej metodą według Przykładu porównawczego 4).
c) Wysuszone tabletki (3 kg) otrzymane w Przykładzie 2-a) umieszczano w suszarce próżniowej (próżniowa suszarka granulacyjna VG-50 produkowana przez KIKUSUI SEISAKUSHO CO., LTD.) i suszono w ciągu 4 godzin w temperaturze płaszcza 80°C pod zmniejszonym ciśnieniem 5 torów. Otrzymane wysuszone tabletki zawierały 2,7% wody (zmierzonej metodą według Przykładu porównawczego 4).
P r z y k ł a d 3
a) Sposobów postępowania podobnymi do sposobów z Przykładu 2-a) otrzymywano tabletki zawierające kryształy typu I bezwodnego aripiprazolu, otrzymane w Przykładzie porównawczym 2, o ciężarze 190 mg każda.
b) Tabletki suszono sposobami podobnymi do sposobów z Przykładu 2-b) z tym wyjątkiem, że temperatura powietrza wlotowego wynosiła 100°C i suszono je w ciągu 1 godziny.
c) Tabletki suszono sposobami podobnymi do sposobów z Przykładu 2-b) z tym wyjątkiem, że temperatura powietrza wlotowego wynosiła 100°C i suszono je w ciągu 3 godzin.
P r z y k ł a d 4
a) Kryształy hydratu aripiprazolu (156 g), otrzymane w Przykładzie porównawczym 3, laktozę (570 g), skrobię zbożową (100 g) i krystaliczną celulozę (100 g) umieszczano we fluidyzacyjnej suszarce granulacyjnej (NEW-MARUMERIZER, NQ-160, produkowana przez FUJI POWDAL CO., LTD.) i te składniki granulacyjne mieszano drogą fluidyzacji w ciągu około 3 minut za pomocą powietrza 3 wlotowego o temperaturze 60°C i szybkości przepływu od 1,0 do 1,5 m3/minuta, z tarczą obrotową o szybkości 400 obrotów na minutę. Fluidyzację składników granulacyjnych kontynuowano w tych samych warunkach i opylano je za pomocą około 500 g 4% wodnego roztworu hydroksypropylocelulozy otrzymując wilgotne granulki. Temperaturę powietrza wlotowego podwyższono do 85°C i suszenie kontynuowano aż do osiągnięcia temperatury produktu 46°C. Otrzymane wysuszone granulki poddawano sortowaniu według wielkości przepuszczając je przez sito o wielkości oczek 850 μm. Wysuszone granulki zawierały 4,37% wody (zmierzonej metodą według Przykładu porównawczego 4).
b) Wysuszone granulki (200 g) otrzymane w Przykładzie 4-a) umieszczano w suszarce fluidyzacyjnej (multiplex, MP-01, produkowana przez POWREX CORPORATION) i suszono je w ciągu 2 go3 dzin powietrzem wlotowym o temperaturze 85°C i szybkości przepływu 0,5 m3/min. Wysuszone granulki zawierały 3,50% wody (zmierzonej metodą według Przykładu porównawczego 4).
c) Wysuszone granulki (100 g) otrzymane w Przykładzie 4-a) umieszczano w suszarce próżniowej (próżniowa suszarka granulacyjna LCV-232, produkowana przez TABAI CO., LTD.) i suszono je w ciągu 2 godzin w temperaturze miski 80°C pod ciśnieniem 760 mm słupa Hg. Wysuszone granulki suszono dalej w podobny sposób w ciągu 6 godzin. Wysuszone granulki zawierały 3,17% wody (produkt suszony w ciągu 2 godzin mierzono metodą według Przykładu porównawczego 4). Dalej wysu12
PL 219 564 B1 szone granulki zawierały 2,88% wody (produkt suszony w ciągu 6 godzin, zmierzony metodą według Przykładu porównawczego 4).
c) Do poddanych sortowaniu według wielkości granulek otrzymanych w Przykładzie 4-b) dodano około 1% wagowo stearynianu magnezu i całość mieszano, a następnie zmieszane granulki doprowadzano do urządzenia do tabletkowania (urządzenie tabletkujące typu pojedynczego nr 2B, produkowane przez KIKUSUI SEISAKUSHO CO., LTD.) i tabletkowano z pomocą tłocznika otrzymując tabletki o ciężarze 191 mg każda.
e) Do poddanych sortowaniu według wielkości granulek otrzymanych w Przykładzie 4-c) dodano około 1% wagowo stearynianu magnezu i całość mieszano, a następnie zmieszane granulki doprowadzano do urządzenia do tabletkowania (tabletkarka typu pojedynczego nr 2B, produkowana przez KIKUSUI SEISAKUSHO CO., LTD.) i tabletkowano za pomocą stempla otrzymując tabletki o ciężarze 191 mg każda.
Próba rozpuszczania
Wszystkie tabletki otrzymanych uprzednio farmaceutycznych stałych preparatów doustnych utrzymywano odpowiednio w stanie otwartym w temperaturze 25°C, przy wilgotności względnej 60%, w ciągu 6 miesięcy i w temperaturze 40°C, przy wilgotności względnej 75% w ciągu 1 tygodnia, a następnie mierzono następującymi metodami ich szybkości rozpuszczania. Szybkości rozpuszczania uzyskane po 60 minutach po wystawieniu na działanie wilgoci są przedstawione w Tabeli 2 i 3. Szybkości rozpuszczania po 60 minutach z zastosowaniem tabletek utrzymywanych w stanie otwarcia w temperaturze 40°C, przy wilgotności względnej 75% w ciągu 2 tygodni, są przedstawione w Tabeli 4 i 5. Szybkości rozpuszczania po 60 minutach z zastosowaniem tabletek otrzymywanych w stanie otwarcia w temperaturze 40°C, przy wilgotności względnej 75% w ciągu 1 tygodnia, są przedstawione w Tabeli 6.
Sprzęt do próby rozpuszczania: USP
Model: NTR-6100 (produkowany przez TOYAMA SANGYO CO., LTD.)
Model: DT-610 (produkowany przez JASCO CORPORATION) a) Sposób próby rozpuszczania 15 mg tabletki
Jedną tabletkę (każdą zawierającą 15 mg bezwodnego aripiprazolu albo jego hydratu) badano stosując 900 ml roztworu buforowego opartego na kwasie octowym (pH 5,0) (Uwaga: 1) jako roztworu do badań i przez obracanie łopatki z szybkością 100 obrotów na minutę według metody USP (Farm akopea Stanów Zjednoczonych) (Uwaga: 2).
Roztwory do badań otrzymane odpowiednio po 10 minutach, 20 minutach, 30 minutach, 45 minutach i 60 minutach po rozpoczęciu próby są określone jako roztwory T10, T20, T30, T45 i T60.
Z drugiej strony odważono dokładnie 0,05 g standardowej próbki aripiprazolu, rozpuszczono ją w etanolu (95%), tak aby otrzymać dokładnie 50 ml etanolowego roztworu. Następnie pobrano dokładnie dwadzieścia (20) ml tego etanolowego roztworu i przygotowano dokładnie 1000 ml standa rdowego roztworu przez dodanie 0,01 mola/litr roztworu odczynnikowego opartego na kwasie chlorowodorowym (Uwaga: 3).
Roztwory do badań i roztwór standardowy poddawano filtracji stosując odpowiednio filtr o porach o średnicy 10 do 20 μm, a następnie każdy z przesączów wprowadzano do spektrofotometru zainstalowanego w celce przepływowej (długość celki 10 mm) w celu zmierzenia absorbancji przy długości fali 249 nm i absorbancji przy długości fali 235 nm oraz określano różnice pomiędzy absorbancjami nazywanymi odpowiednio jako At10, At20, At30, At45, At60 i As.
Po pomiarach roztwory do badań T10, T20, T30 i T45 umieszczano z powrotem odpowiednio do naczyń do badań. Następnie podobne sposoby postępowania prowadzono na innych próbkach roztworów do badań.
Szybkość rozpuszczania (%) względem wskazanej ilości aripiprazolu = ilość standardowej próbki aripiprazolu (mg) x At x As x 9/5 x 20/C, gdzie At: At10, At20, At30, At45 albo At60 As: roztwór standardowy C: wskazana ilość aripiprazolu (mg) (Uwaga: 1) Wodę dodawano do 1,97 g kwasu octowego (100) i 9,15 g trójwodnego octanu sodowego wytwarzając 1000 ml roztworu (0,1 mol/l).
(Uwaga: 2) Metoda łopatki (Uwaga: 3) Wodę dodawano do 100 ml 0,1 mola/l kwasu chlorowodorowego (Uwaga: 4) otrzymując 1000 ml roztworu.
(Uwaga: 4) Wodę dodawano do 0,9 ml kwasu chlorowodorowego otrzymując 1000 ml roztworu.
PL 219 564 B1
b) Metoda próby rozpuszczania 30 mg tabletki
Jedną tabletkę z każdego z farmaceutycznych stałych preparatów doustnych (każda zawierająca 30 mg bezwodnego aripiprazolu albo jego hydratu) badano stosując 900 ml roztworu buforowego opartego na kwasie octowym (pH 4,5) (Uwaga 5) jako roztworu do badań i prowadząc próbę drogą obracania łopatki z szybkością 75 obrotów na minutę zgodnie z metodą USP (Farmakopea Stanów
Zjednoczonych) (Uwaga 6).
Roztwory do badań otrzymane odpowiednio po 10 minutach, 20 minutach, 30 minutach, 45 minutach i 60 minutach po rozpoczęciu próby nazwano jako T10, T20, T30, T45 i T60.
Z drugiej strony odważono dokładnie około 0,05 g standardowej próbki aripiprazolu i rozpuszczono ją w etanolu (95%), tak aby otrzymać dokładnie 50 ml etanolowego roztworu. Następnie pobrano dokładnie dwadzieścia (20) ml etanolowego roztworu i przygotowano dokładnie 1000 ml standardowego roztworu drogą dodawania 0,01 mola/litr odczynnikowego roztworu kwasu chlorowodorowego (Uwaga 7).
Roztwory do badań i roztwór standardowy poddawano filtracji stosując odpowiednio filtr o mikroporach o średnicy 10 do 20 μm, a następnie każdy z przesączy wprowadzano do spektrofotometru, w którym zainstalowano celkę przepływową (długość celki 10 mm), i mierzono absorbancję przy długości fali 249 nm i absorbancję przy długości fali 325 nm, przy czym różnicę pomiędzy tymi absorbancjami określano odpowiednio jako At10, At20, At30, At45, At60 i As.
Po pomiarach roztwory do badań T10, T20, T30 i T45 wprowadzano z powrotem do naczyń do badań. Podobne sposoby postępowania prowadzono dalej z 5 innymi próbkami roztworów do badań.
Szybkość rozpuszczania (%) względem wskazanej ilości aripiprazolu = ilość standardowej próbki aripiprazolu (mg) x At x As x 9/5 x 20/C, gdzie At: At10, At20, At30, At45 albo At60
As: roztwór standardowy C: wskazana ilość aripiprazolu (mg) (Uwaga 5) Wodę dodawano do 1,91 g kwasu octowego (100) i 2,99 g trójwodnego octanu sodowego otrzymując 1000 ml roztworu (0,05 mol/l).
(Uwaga 6) Metoda łopatki (Uwaga 7) Wodę dodaje się do 100 ml 0,1 mola/l kwasu chlorowodorowego (Uwaga 8) otrzymując 1000 ml roztworu.
(Uwaga 8) Wodę dodawano do 0,9 ml kwasu chlorowodorowego otrzymując 1000 ml roztworu.
T a b e l a 2
| Stosowane próbki | otwarte przy 25°C/60% RH | otwarte przy 40°C/75% RH | ||
| początek | po 6 miesiącach | początek | po 1 tygodniu | |
| Tabletka (15 mg) z Przykładu porównawczego 4 | 83,4% | 44,3% | 83,4% | 44,1% |
| Tabletka (15 mg) z Przykładu porównawczego 5 | 90,1% | 61,9% | 90,1% | 65,2% |
T a b e l a 3
| Stosowane próbki | otwarte przy 25°C/60% RH | otwarte przy 40°C/75% RH | ||
| początek | po 6 miesiącach | początek | po 1 tygodniu | |
| Tabletka (30 mg) z Przykładu 2-a) | 96,7% | 77,1% | 96,7% | 75,9% |
| Tabletka (30 mg) z Przykładu porównawczego 2-b) | 97,2% | 95,3% | 97,2% | 97,8% |
| Tabletka (30 mg) z Przykładu porównawczego 2-c) | 97,8% | 96,3% | 97,8% | 96,9% |
PL 219 564 B1
T a b e l a 4
| Stosowane próbki | Na początku | Po 2 tygodniach |
| Tabletka (30 mg) z Przykładu 3-a) | 89,8% | 66,9% |
| Tabletka (30 mg) z Przykładu 3-b) | - | 79,8% |
| Tabletka (30 mg) z Przykładu 3-c) | - | 85,9% |
T a b e l a 5
| Stosowane próbki | Na początku | Po 2 tygodniach |
| Tabletka (30 mg) z Przykładu 2-a) | 94,8% | 94,7% |
T a b e l a 6
| Stosowane próbki | Na początku | Po 1 tygodniu |
| Tabletka (30 mg) z Przykładu 4-d) | 96,5% | 84,5% |
| Tabletka (30 mg) z Przykładu 4-e (suszona w ciągu 2 godzin) | 92,5% | 74,4% |
| Tabletka (30 mg) z Przykładu 4-e (suszona w ciągu 6 godzin) | 96,2% | 83,4% |
Uwaga: Próby rozpuszczania w Tabeli 5 prowadzono podobnie do sposobów postępowania w wyżej podanej b) Metoda próby rozpuszczania 30 mg tabletki z tym wyjątkiem, że jako roztwór do próby stosuje się 900 ml roztworu buforowego na bazie kwasu octowego (pH 4,0), a łopatkę obraca się z szybkością 50 obrotów na minutę.
Jak widać wyraźnie z danych przedstawionych w Tabeli 2, w porównaniu z 15 mg tabletką zawierającą kryształy konwencjonalnego bezwodnego aripiprazolu (Przykład porównawczy 4) 15 mg tabletka zawierająca kryształy typu B bezwodnego aripiprazolu (Przykład porównawczy 5) miała szybkość rozpuszczania z zachowaniem maksymalnego stężenia leku (Cmaks) przy pH 5,0 po 60 minutach nawet wtedy, gdy taką tabletkę trzymano w stanie otwartym w temperaturze 25°C, przy wilgotności względnej 60%, w ciągu 6 miesięcy, a w stanie otwartym w temperaturze 40°C, przy wilgotności względnej 75% w ciągu 1 tygodnia.
Jak widać wyraźnie z danych przedstawionych w Tabeli 3, nawet wtedy, gdy 30 mg tabletki (Przykłady 2-b) i 2-c)) otrzymane z dalej suszonego farmaceutycznego stałego preparatu doustnego zawierającego kryształy typu B bezwodnego aripiprazolu trzymano w stanie otwarcia w temperaturze 25°C, przy wilgotności względnej 60%, w ciągu 6 miesięcy, albo w temperaturze 40°C, przy wilgotności względnej 75%, w ciągu 1 tygodnia, to szybkości rozpuszczania tych tabletek otrzymane 60 minut po próbie przy pH 4,5 nie zmniejszały się w sposób istotny.
Jak widać wyraźnie z danych przedstawionych w Tabeli 4, gdy 30 mg tabletki (Przykłady 3-a), 3-b) i 3-c)) zawierające kryształy konwencjonalnego bezwodnego aripiprazolu suszono dalej i utrzymywano w stanie otwarcia w temperaturze 40°C przy wilgotności względnej 75% w ciągu 2 tygodni, to szybkości rozpuszczania tabletek otrzymane 60 minut po próbie przy pH 4,5 były szybkościami rozpuszczania z zachowaniem maksymalnego stężenia leku (Cmaks).
Jak widać wyraźnie z danych przedstawionych w Tabeli 5, gdy 30 mg tabletki (Przykład 2-a) zawierające kryształy typu B bezwodnego aripiprazolu utrzymywano w stanie otwarcia w temperaturze 40°C przy wilgotności względnej w ciągu 2 tygodni, to wtedy szybkości rozpuszczania tabletek otrzymane 60 minut po próbie przy pH 4,0 zasadniczo nie zmniejszały się.
Jak widać wyraźnie z danych przedstawionych w Tabeli 6, gdy 30 mg tabletki (Przykłady 4-d) i 4-e)) otrzymywano z granulek dwukrotnie suszonego hydratu konwencjonalnego aripiprazolu i utrzymywano je w stanie otwarcia w temperaturze 40°C przy wilgotności względnej 75% w ciągu 1 tygodnia, to szybkości rozpuszczania tabletek otrzymane 60 minut po próbie przy pH 4,5 były szybkościami rozpuszczania z zachowaniem maksymalnego stężenia leku (Cmaks).
PL 219 564 B1
Otrzymywanie próbki 1 kryształy typu E bezwodnego aripiprazolu 5 mg skrobia 131 mg stearynian magnezowy 4 mg laktoza_60 mg ogółem 200 mg
Tabletki zawierające wyżej wymienione składniki na jedną tabletkę otrzymywano zwykłym sposobem.
Przykład kompozycji składników
W następujących przykładach stosowano substancję leczniczą na bazie aripiprazolu otrzymaną najpierw drogą mielenia albo rozpylania konwencjonalnego hydratu aripiprazolu, a następnie ogrzewania go z utworzeniem postaci bezwodnej (kryształy B bezwodnego aripiprazolu).
Przykład kompozycji 1
Szybkotopliwe tabletki otrzymywano w sposób następujący:
Granulacja wewnętrzna:
| Składnik | Procent wagowo | mg na tabletkę |
| Ksylitol (300) Xylisorb | 26 | 52 |
| Avicel® PH 102 | 12 | 24 |
| Krzemian wapniowy | 43,35 | 86,7 |
| Krospowidon | 3 | 6 |
| Krzemionka bezpostaciowa | 2 | 4 |
| Aspartam | 2 | 4 |
| Środek zapachowy na bazie owoców dzikiej wiśni | 0,15 | 0,3 |
| Kwas winowy | 2 | 4 |
| Acesulfame K | 2 | 4 |
| Stearynian magnezowy | 0,25 | 0,5 |
| Ciężar ogółem | 92,75 | 185,5 |
Składniki z wyjątkiem stearynianu magnezu mieszano ze sobą w mieszarce z łopatką typu V w proporcjach geometrycznych w ciągu 5 minut każdy do czasu dodania wszystkich składników. Następnie dodano stearynian magnezowy i mieszano całość w ciągu dodatkowych trzech minut. Zmie2 szaną kompozycję prasowano pod ciśnieniem 30-35 kg/cm2 w dostępnym w handlu urządzeniu do prasowania wyposażonym w otwór, tak że wychodzące z niego produkty prasowania mają postać wstęgi. Wstęgi przepuszczano przez sito o gęstości 30 mesh (600 mikronów) z utworzeniem trwałych granulek o wielkości od około 150 do 400 mikronów.
Składniki do granulacji zewnętrznej:
| Składnik | Procent wagowo | mg na tabletkę |
| Granulacja wewnętrzna | 92,75 | 185,5 |
| Avicel® PH 200 | 3 | 6 |
| Krospowidon | 4 | 8 |
| Stearynian magnezowy | 0,25 | 0,5 |
| Ciężar ogółem | 100 | 200 |
Składniki granulacji wewnętrznej umieszczano w mieszarce, dodano do niej Avicel® PH 200 i krospowidon i mieszano składniki w ciągu pięciu minut. Następnie dodano stearynian magnezowy i mieszano całość w ciągu dodatkowych trzech minut z utworzeniem mieszanki końcowej. Prasowane z niej tabletki miały siłę łamania 2,3 kP (3,5 SCU) i w 5 ml wody rozpadały się w ciągu 10 sekund.
PL 219 564 B1
Kompozycja mieszanki końcowej wykazywała doskonałe płynięcie i nie stwarzała innych problemów, takich jak odpryskiwanie, zasklepianie i zlepianie. Ustalono, że stosowanie Avicel® PH 102 do granulacji wewnętrznej i Avicel® PH 200 do granulacji zewnętrznej polepszało jakość otrzymanych tabletek. Przykład kompozycji 2
Tabletki szybkotopliwe zawierające połączenie dwóch gatunków krzemianu wapniowego otrzymywano w sposób następujący:
Granulacja wewnętrzna:
| Składnik | Procent wagowo | mg na tabletkę |
| Ksylitol (300) Xylisorb | 26 | 52 |
| Avicel® PH 102 | 12 | 24 |
| Krzemian wapniowy (krystaliczny, alfa-trójskośny) | 33,35 | 66,7 |
| Hubersorb 600 NF (bezpostaciowy krzemian wapniowy) | 10 | 20 |
| Krospowidon | 3 | 6 |
| Krzemionka bezpostaciowa | 2 | 4 |
| Aspartam | 2 | 4 |
| Środek zapachowy na bazie owoców dzikiej wiśni | 0,15 | 0,3 |
| Kwas winowy | 2 | 4 |
| Acesulfame K | 2 | 4 |
| Stearynian magnezowy | 0,25 | 0,5 |
| Ciężar ogółem | 92,75 | 185,5 |
Składniki z wyjątkiem stearynianu magnezowego mieszano ze sobą w mieszarce z łopatką typu V w proporcjach geometrycznych w ciągu 5 minut każdy do czasu dodania wszystkich składników. Następnie dodano stearynian magnezowy i mieszano całość w ciągu dodatkowych trzech minut. Zmieszaną kompozycję prasowano i przesiewano tworząc trwałe granulki zgodnie ze sposobem postępowania z Przykładu kompozycji 1.
Składniki do granulacji zewnętrznej:
| Składnik | Procent wagowo | mg na tabletkę |
| Granulacja wewnętrzna | 92,75 | 185,5 |
| Avicel® PH 200 | 3 | 6 |
| Krospowidon | 4 | 8 |
| Stearynian magnezowy | 0,25 | 0,5 |
| Ciężar ogółem | 100 | 200 |
Składniki granulacji wewnętrznej umieszczano w mieszarce, dodano do niej Avicel® PH 200 i krospowidon i mieszano składniki w ciągu pięciu minut. Następnie dodano stearynian magnezowy i mieszano całość w ciągu dodatkowych trzech minut z utworzeniem mieszanki końcowej. Prasowane z niej tabletki miały siłę łamania 2,0 kP (3,1 SCU) i w 5 ml wody rozpadały się w ciągu 10 sekund.
Przykład kompozycji 3
Szybkotopliwe tabletki zawierające aripiprazol, lek przeciw schizofrenii, otrzymywano w sposób następujący:
Granulacja wewnętrzna:
| Składnik | Procent wagowo | mg na tabletkę |
| Aripiprazol | 15 | 30 |
| Ksylitol (300) Xylisorb | 25 | 50 |
| Avicel® PH 102 | 6 | 12 |
PL 219 564 B1
| Krzemian wapniowy | 37 | 74 |
| Krospowidon | 3 | 6 |
| Krzemionka bezpostaciowa | 2 | 4 |
| Aspartam | 2 | 4 |
| Środek zapachowy na bazie owoców dzikiej wiśni | 0,15 | 0,3 |
| Kwas winowy | 2 | 4 |
| Acesulfame K | 2 | 4 |
| Stearynian magnezowy | 0,25 | 0,5 |
| Ciężar ogółem | 94,4 | 188,8 |
Składniki z wyjątkiem stearynianu magnezowego mieszano ze sobą w mieszarce z łopatką typu V w proporcjach geometrycznych w ciągu 5 minut każdy do czasu dodania wszystkich składników. Następnie dodano stearynian magnezowy i mieszano całość w ciągu dodatkowych trzech minut. Zmieszaną kompozycję prasowano i przesiewano z utworzeniem trwałych granulek zgodnie ze sposobem postępowania z Przykładu kompozycji 1.
Składniki do granulacji zewnętrznej
| Składnik | Procent wagowo | mg na tabletkę |
| Granulacja wewnętrzna | 94,4 | 188,8 |
| Avicel® PH 200 | 1,1 | 2,2 |
| Krospowidon | 4 | 8 |
| Stearynian magnezowy | 0,5 | 1 |
| Ciężar ogółem | 100 | 200 |
Składniki granulacji wewnętrznej umieszczano w mieszarce, dodano do niej Avicel® PH 200 i krospowidon i mieszano składniki w ciągu pięciu minut. Następnie dodano stearynian magnezowy i mieszano całość w ciągu dodatkowych trzech minut z utworzeniem mieszanki końcowej. Prasowane z niej tabletki miały siłę łamania 2,0 kP (3,1 SCU) i w 5 ml wody rozpadały się w ciągu 10 sekund. Przykład kompozycji 4
Szybkotopliwe tabletki zawierające aripiprazol otrzymywano w sposób następujący: Granulacja wewnętrzna:
| Składnik | Procent wagowo | mg na tabletkę |
| Aripiprazol | 0,5 | 1 |
| Ksylitol (300) Xylisorb | 27 | 54 |
| Avicel® PH 102 | 12 | 24 |
| Krzemian wapniowy | 42 | 84 |
| Krospowidon | 3 | 6 |
| Krzemionka bezpostaciowa | 2 | 4 |
| Aspartam | 2 | 4 |
| Środek zapachowy na bazie owoców dzikiej wiśni | 0,15 | 0,3 |
| Kwas winowy | 2 | 4 |
| Acesulfame K | 2 | 4 |
| Stearynian magnezowy | 0,25 | 0,5 |
| Ciężar ogółem | 92,9 | 185,8 |
PL 219 564 B1
Składniki z wyjątkiem stearynianu magnezowego mieszano ze sobą w mieszarce z łopatką typu V w proporcjach geometrycznych w ciągu 5 minut każdy do czasu dodania wszystkich składników. Następnie dodano stearynian magnezowy i mieszano całość w ciągu dodatkowych trzech minut. Zmieszaną kompozycję prasowano i przesiewano formując trwałe granulki zgodnie ze sposobem postępowania z Przykładu kompozycji 1.
Składniki do granulacji zewnętrznej:
| Składnik | Procent wagowo | mg na tabletkę |
| Granulacja wewnętrzna | 92,9 | 185,8 |
| Avicel® PH 200 | 2,6 | 5,2 |
| Krospowidon | 4 | 8 |
| Stearynian magnezowy | 0,5 | 1 |
| Ciężar ogółem | 100 | 200 |
Składniki granulacji wewnętrznej umieszczano w mieszarce, dodano do niej Avicel® PH 200 i krospowidon i mieszano składniki w ciągu pięciu minut. Następnie dodano stearynian magnezowy i mieszano całość w ciągu dodatkowych trzech minut z utworzeniem mieszanki końcowej. Prasowane z niej tabletki miały siłę łamania 2,3 kP (3,5 SCU) i w 5 ml wody rozpadały się w ciągu 10 sekund.
Claims (4)
1. Kryształy E bezwodnego aripiprazolu, znamienne tym, że mają widmo proszkowej dyfrakcji rentgenowskiej, które ma maksima charakterystyczne przy 2θ = 8,0°, 13,7°, 14,6°, 17,6°, 22,5° i 24,0°, w widmie IR (KBr) mają szczególne pasma absorpcyjne w podczerwieni przy 2943, 2817,
1686, 1377, 1202, 969 i 774 cm-1, w termograwimetrycznej/różnicowej analizie termicznej (szybkość ogrzewania 5°C/min) wykazują maksimum endotermiczne przy około 146,5°C.
2. Sposób wytwarzania kryształów E bezwodnego aripiprazolu jak określono w zastrz. 1, znamienny tym, że ogrzewa się i rozpuszcza kryształy bezwodnego aripiprazolu w acetonitrylu, następnie chłodzi je do temperatury 70°C, następnie ogrzewa ponownie w temperaturze powyżej 75°C, a następnie ponownie chłodzi do uzyskania kryształów E bezwodnego aripiprazolu.
3. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że zawiera kryształy E bezwodnego aripiprazolu jak określono w zastrz. 1, razem z farmaceutycznie akceptowalnymi nośnikami.
4. Farmaceutyczny stały preparat doustny zawierający kryształy E bezwodnego aripiprazolu jak określono w zastrz. 1 i jeden albo więcej farmaceutycznie akceptowalny nośnik, znamienny tym, że wymieniony farmaceutyczny stały preparat doustny ma co najmniej jedną szybkość rozpuszczania wybraną z grupy obejmującej 60% lub więcej przy pH 4,5 po 30 minutach, 70% lub więcej przy pH 4,5 po 60 minutach i 55% lub więcej przy pH 5,0 po 60 minutach po utrzymywaniu w stanie otwartym w temperaturze 40°C przy wilgotności względnej 75% w ciągu 1 lub 2 tygodni, jak określono przez zastosowanie roztworu buforowego opartego na kwasie octowym o pH 4,5 lub 5,0, odpowiednio, jako roztworu do badań, i obracanie łopatki z szybkością 75 obrotów na minutę przy pH 4,5 lub 100 obrotów na minutę przy pH 5,0, według metody USP (Farmakopea Stanów Zjednoczonych).
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2001290645 | 2001-09-25 | ||
| JP2001348276 | 2001-11-14 | ||
| CA 2379005 CA2379005A1 (en) | 2001-09-25 | 2002-03-27 | Low hygroscopic aripiprazole drug substance and processes for the preparation thereof |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL393608A1 PL393608A1 (pl) | 2011-03-14 |
| PL219564B1 true PL219564B1 (pl) | 2015-05-29 |
Family
ID=36049773
Family Applications (7)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL393601A PL219565B1 (pl) | 2001-09-25 | 2002-09-25 | Kryształy D bezwodnego aripiprazolu, sposób ich wytwarzania, kompozycja farmaceutyczna i farmaceutyczny stały preparat doustny zawierające kryształy D bezwodnego aripiprazolu |
| PL417178A PL230869B1 (pl) | 2001-09-25 | 2002-09-25 | Hydrat A aripiprazolu i sposób jego wytwarzania |
| PL393596A PL393596A1 (pl) | 2001-09-25 | 2002-09-25 | Kryształy G bezwodnego aripiprazolu i sposób ich wytwarzania oraz kompozycja farmaceutyczna je zawierająca, farmaceutyczny stały preparat doustny i sposób jego wytwarzania oraz sposób wytwarzania granulek |
| PL393607A PL393607A1 (pl) | 2001-09-25 | 2002-09-25 | Sposób wytwarzania granulek farmaceutycznego stałego preparat doustnego i sposób wytwarzania farmaceutycznego stałego preparatu doustnego oraz farmaceutyczny stały preparat doustny |
| PL393603A PL221536B1 (pl) | 2001-09-25 | 2002-09-25 | Kryształy C bezwodnego aripiprazolu i sposób ich wytwarzania oraz zawierające je kompozycja farmaceutyczna i farmaceutyczny stały preparat doustny |
| PL393608A PL219564B1 (pl) | 2001-09-25 | 2002-09-25 | Kryształy E bezwodnego aripiprazolu, sposób ich wytwarzania, kompozycja farmaceutyczna i farmaceutyczny stały preparat doustny zawierające kryształy E bezwodnego aripiprazolu |
| PL393598A PL221521B1 (pl) | 2001-09-25 | 2002-09-25 | Kryształy F bezwodnego aripiprazolu i sposób ich wytwarzania oraz zawierające je kompozycja farmaceutyczna i farmaceutyczny stały preparat doustny |
Family Applications Before (5)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL393601A PL219565B1 (pl) | 2001-09-25 | 2002-09-25 | Kryształy D bezwodnego aripiprazolu, sposób ich wytwarzania, kompozycja farmaceutyczna i farmaceutyczny stały preparat doustny zawierające kryształy D bezwodnego aripiprazolu |
| PL417178A PL230869B1 (pl) | 2001-09-25 | 2002-09-25 | Hydrat A aripiprazolu i sposób jego wytwarzania |
| PL393596A PL393596A1 (pl) | 2001-09-25 | 2002-09-25 | Kryształy G bezwodnego aripiprazolu i sposób ich wytwarzania oraz kompozycja farmaceutyczna je zawierająca, farmaceutyczny stały preparat doustny i sposób jego wytwarzania oraz sposób wytwarzania granulek |
| PL393607A PL393607A1 (pl) | 2001-09-25 | 2002-09-25 | Sposób wytwarzania granulek farmaceutycznego stałego preparat doustnego i sposób wytwarzania farmaceutycznego stałego preparatu doustnego oraz farmaceutyczny stały preparat doustny |
| PL393603A PL221536B1 (pl) | 2001-09-25 | 2002-09-25 | Kryształy C bezwodnego aripiprazolu i sposób ich wytwarzania oraz zawierające je kompozycja farmaceutyczna i farmaceutyczny stały preparat doustny |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL393598A PL221521B1 (pl) | 2001-09-25 | 2002-09-25 | Kryształy F bezwodnego aripiprazolu i sposób ich wytwarzania oraz zawierające je kompozycja farmaceutyczna i farmaceutyczny stały preparat doustny |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP3081216A1 (pl) |
| KR (2) | KR100490222B1 (pl) |
| CN (12) | CN105267151A (pl) |
| AR (3) | AR073111A2 (pl) |
| CA (1) | CA2713466C (pl) |
| CL (1) | CL2010000405A1 (pl) |
| CY (4) | CY1110208T1 (pl) |
| DK (1) | DK1925308T3 (pl) |
| ES (1) | ES2596354T3 (pl) |
| HK (14) | HK1223043A1 (pl) |
| IL (3) | IL204707A (pl) |
| LT (1) | LT1925308T (pl) |
| MY (1) | MY138669A (pl) |
| NO (1) | NO337844B1 (pl) |
| PE (1) | PE20030445A1 (pl) |
| PH (1) | PH12014500782A1 (pl) |
| PL (7) | PL219565B1 (pl) |
| PT (1) | PT1925308T (pl) |
| RU (1) | RU2279429C2 (pl) |
| SI (1) | SI1927357T1 (pl) |
| TW (2) | TWI318572B (pl) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BRPI0415531B8 (pt) * | 2003-10-23 | 2021-05-25 | Otsuka Pharma Co Ltd | formulação de aripiprazol injetável estéril de liberação controlada e método para a sua preparação |
| JOP20200109A1 (ar) * | 2012-04-23 | 2017-06-16 | Otsuka Pharma Co Ltd | مستحضر قابل للحقن |
| KR102128883B1 (ko) * | 2019-10-02 | 2020-07-01 | (주)삼화바이오팜 | 고순도 아리피프라졸의 신규 결정형 및 이의 제조방법 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS54130587A (en) | 1978-03-30 | 1979-10-09 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | Carbostyryl derivative |
| JP2608788B2 (ja) | 1988-10-31 | 1997-05-14 | 大塚製薬 株式会社 | 精神分裂病治療剤 |
| US5006528A (en) * | 1988-10-31 | 1991-04-09 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Carbostyril derivatives |
| JP3638447B2 (ja) * | 1998-09-10 | 2005-04-13 | 積水ハウス株式会社 | 笠木取付金具および笠木取付構造 |
| GB9930061D0 (en) * | 1999-12-20 | 2000-02-09 | Glaxo Group Ltd | Quinolone compounds for use in treating viral infections |
| EP1254895B1 (en) * | 2000-01-20 | 2007-05-23 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Nitrogenous cyclic compounds and pharmaceutical compositions containing the same |
| CA2311734C (en) * | 2000-04-12 | 2011-03-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Flash-melt oral dosage formulation |
| WO2003030868A1 (en) * | 2001-10-09 | 2003-04-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Flashmelt oral dosage formulation |
| JP4197088B2 (ja) | 2000-06-05 | 2008-12-17 | 電気化学工業株式会社 | 低密度かつ低ガス透過性六方晶窒化硼素焼結体及びその製造方法 |
| JP2002193915A (ja) * | 2000-12-28 | 2002-07-10 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | ベンゼンスルフォナート化合物 |
-
2002
- 2002-09-20 MY MYPI20023512A patent/MY138669A/en unknown
- 2002-09-20 PE PE2002000922A patent/PE20030445A1/es active IP Right Grant
- 2002-09-23 TW TW091121771A patent/TWI318572B/zh not_active IP Right Cessation
- 2002-09-23 TW TW098116881A patent/TWI332839B/zh not_active IP Right Cessation
- 2002-09-25 DK DK08000358.5T patent/DK1925308T3/en active
- 2002-09-25 PT PT80003585T patent/PT1925308T/pt unknown
- 2002-09-25 EP EP16169141.5A patent/EP3081216A1/en not_active Withdrawn
- 2002-09-25 CN CN201510615759.5A patent/CN105267151A/zh active Pending
- 2002-09-25 CN CN201410053617.XA patent/CN103751118A/zh active Pending
- 2002-09-25 KR KR10-2003-7000818A patent/KR100490222B1/ko active IP Right Review Request
- 2002-09-25 CA CA2713466A patent/CA2713466C/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-25 LT LTEP08000358.5T patent/LT1925308T/lt unknown
- 2002-09-25 CN CN201410053619.9A patent/CN103751093A/zh active Pending
- 2002-09-25 PL PL393601A patent/PL219565B1/pl unknown
- 2002-09-25 CN CN201310728318.7A patent/CN103755632B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-09-25 CN CN201410053920.XA patent/CN103751119A/zh active Pending
- 2002-09-25 CN CN201410468156.2A patent/CN104306374A/zh active Pending
- 2002-09-25 PL PL417178A patent/PL230869B1/pl unknown
- 2002-09-25 ES ES08000358.5T patent/ES2596354T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-25 PL PL393596A patent/PL393596A1/pl not_active Application Discontinuation
- 2002-09-25 CN CN201310191361.4A patent/CN103288727B/zh not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-25 RU RU2004126636/04A patent/RU2279429C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-09-25 PL PL393607A patent/PL393607A1/pl unknown
- 2002-09-25 PL PL393603A patent/PL221536B1/pl unknown
- 2002-09-25 KR KR10-2004-7007990A patent/KR100530731B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2002-09-25 PL PL393608A patent/PL219564B1/pl unknown
- 2002-09-25 CN CN201610186509.9A patent/CN105832677A/zh active Pending
- 2002-09-25 CN CN201410466919.XA patent/CN104306337A/zh active Pending
- 2002-09-25 CN CN2013100996412A patent/CN103191118A/zh active Pending
- 2002-09-25 SI SI200230906T patent/SI1927357T1/sl unknown
- 2002-09-25 CN CN201510333215.XA patent/CN104945321A/zh active Pending
- 2002-09-25 PL PL393598A patent/PL221521B1/pl unknown
- 2002-09-25 CN CN2012100054661A patent/CN102579446A/zh active Pending
-
2004
- 2004-04-22 HK HK16111449.6A patent/HK1223043A1/zh unknown
- 2004-04-22 HK HK15103617.0A patent/HK1203060A1/xx unknown
- 2004-04-22 HK HK15103616.1A patent/HK1203059A1/xx unknown
-
2006
- 2006-12-14 HK HK06113738.4A patent/HK1092808A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-08-21 HK HK09107688.3A patent/HK1129889A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2009-08-21 HK HK09107690.9A patent/HK1129891A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2009-08-21 AR ARP090103228A patent/AR073111A2/es not_active Application Discontinuation
-
2010
- 2010-01-21 HK HK10100649.3A patent/HK1136960A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2010-01-21 HK HK10100638.6A patent/HK1136959A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2010-01-21 HK HK10100635.9A patent/HK1136958A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2010-01-21 HK HK10100650.9A patent/HK1136961A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2010-03-24 IL IL204707A patent/IL204707A/en not_active IP Right Cessation
- 2010-04-23 CL CL2010000405A patent/CL2010000405A1/es unknown
- 2010-06-11 CY CY20101100529T patent/CY1110208T1/el unknown
- 2010-06-11 CY CY20101100530T patent/CY1110212T1/el unknown
- 2010-06-11 CY CY20101100531T patent/CY1110070T1/el unknown
- 2010-07-05 AR ARP100102387A patent/AR077635A2/es not_active Application Discontinuation
- 2010-07-05 CY CY20101100614T patent/CY1110244T1/el unknown
-
2012
- 2012-08-15 AR ARP120102986A patent/AR087544A2/es not_active Application Discontinuation
-
2013
- 2013-04-23 IL IL225902A patent/IL225902A0/en unknown
- 2013-12-31 HK HK13114439.5A patent/HK1187048A1/zh not_active IP Right Cessation
-
2014
- 2014-04-08 PH PH12014500782A patent/PH12014500782A1/en unknown
- 2014-09-19 HK HK14109483.9A patent/HK1196128A1/zh not_active IP Right Cessation
- 2014-09-22 IL IL234770A patent/IL234770A0/en unknown
- 2014-10-06 NO NO20141193A patent/NO337844B1/no not_active IP Right Cessation
-
2015
- 2015-11-13 HK HK15111240.8A patent/HK1210468A1/xx unknown
-
2016
- 2016-03-23 HK HK16103439.5A patent/HK1215397A1/zh unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL225415B1 (pl) | Kryształy B bezwodnego aripiprazolu i sposób ich wytwarzania, kompozycja farmaceutyczna, farmaceutyczny stały preparat doustny i sposób jego wytwarzania | |
| AU2002334413A1 (en) | Low hygroscopic aripiprazole drug substance and processes for the preparation thereof | |
| PL219564B1 (pl) | Kryształy E bezwodnego aripiprazolu, sposób ich wytwarzania, kompozycja farmaceutyczna i farmaceutyczny stały preparat doustny zawierające kryształy E bezwodnego aripiprazolu | |
| RU2259366C2 (ru) | Арипипразоловое лекарственное средство с низкой гигроскопичностью и способы его получения | |
| US8703772B2 (en) | Low hygroscopic aripiprazole drug substance and processes for the preparation thereof | |
| NZ523313A (en) | Low hygroscopic aripiprazole drug substance and processes for the preparation thereof |