PL225415B1 - Kryształy B bezwodnego aripiprazolu i sposób ich wytwarzania, kompozycja farmaceutyczna, farmaceutyczny stały preparat doustny i sposób jego wytwarzania - Google Patents

Kryształy B bezwodnego aripiprazolu i sposób ich wytwarzania, kompozycja farmaceutyczna, farmaceutyczny stały preparat doustny i sposób jego wytwarzania

Info

Publication number
PL225415B1
PL225415B1 PL360900A PL36090002A PL225415B1 PL 225415 B1 PL225415 B1 PL 225415B1 PL 360900 A PL360900 A PL 360900A PL 36090002 A PL36090002 A PL 36090002A PL 225415 B1 PL225415 B1 PL 225415B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
crystals
aripiprazole
anhydrous
hours
anhydrous aripiprazole
Prior art date
Application number
PL360900A
Other languages
English (en)
Other versions
PL360900A1 (pl
Inventor
Takuji Bando
Satoshi Aoki
Junichi Kawasaki
Makoto Ishigami
Youichi Taniguchi
Tsuyoshi Yabuuchi
Kiyoshi Fujimoto
Yoshihiro Nishioka
Noriyuki Kobayashi
Tsutomu Fujimura
Masanori Takahashi
Kaoru Abe
Tomonori Nakagawa
Koichi Shinhama
Naoto Utsumi
Michiaki Tominaga
Yoshihiro Oi
Shohei Yamada
Kenji Tomikawa
Original Assignee
Otsuka Pharma Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27171631&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL225415(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from CA 2379005 external-priority patent/CA2379005A1/en
Application filed by Otsuka Pharma Co Ltd filed Critical Otsuka Pharma Co Ltd
Publication of PL360900A1 publication Critical patent/PL360900A1/pl
Publication of PL225415B1 publication Critical patent/PL225415B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
    • Y10T428/00—Stock material or miscellaneous articles
    • Y10T428/29—Coated or structually defined flake, particle, cell, strand, strand portion, rod, filament, macroscopic fiber or mass thereof
    • Y10T428/2982—Particulate matter [e.g., sphere, flake, etc.]

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem niniejszego wynalazku są kryształy B bezwodnego aripiprazolu i sposób ich wytwarzania, kompozycja farmaceutyczna, farmaceutyczny stały preparat doustny i sposób jego wytwarzania.
Aripiprazol, 7-{4-[4-(2,3-dichlorofenylo)-1-piperazynylo]butoksy}-3,4-dihydrokarbostyryl albo 7-{4-[4-(2,3-dichlorofenylo)-1-piperazynylo]butoksy}-3,4-dihydro-2(H)-chinolinon, jest nietypowym środkiem przeciwpsychotycznym użytecznym przy leczeniu schizofrenii (amerykańskie opisy patentowe nr US 4734416 i US 5006528). Schizofrenia jest powszechnym typem psychozy, która charakteryzuje się urojeniami, halucynacjami i szerokim odwracaniem się od innych. Początek schizofrenii pojawia się typowo w wieku od 16 do 25 lat, doznaje jej 1 na 100 osobników na całym świecie i jest powszechniejsza niż choroba Alzheimera, stwardnienie rozsiane, insulinozależna cukrzyca i dystrofia mięśni. Wczesna diagnoza i leczenie mogą prowadzić do znacznie lepszego wyzdrowienia i wyniku. Co więcej, wczesna interwencja terapeutyczna może odsunąć kosztowną hospitalizację.
Zgodnie z przykładem 1 japońskiej niezbadanej publikacji patentowej nr 191256/1990 kryształy bezwodnego aripiprazolu wytwarza się na przykład drogą reakcji 7-(4-bromobutoksy)-3,4-dihydrokarbostyrylu z 1-(2,3-dichlorofenylopiperazyną i rekrystalizacji otrzymanego surowego bezwodnego aripiprazolu z etanolu. Zatem zgodnie z Protokołem 4-tego japońsko-koreańskiego sympozjum na temat technologii rozdzielania (6-8 październik 1996) kryształy bezwodnego aripiprazolu wytwarza się drogą ogrzewania hydratu aripiprazolu w temperaturze 80°C. Jednakże kryształy bezwodnego aripiprazolu otrzymane wyżej wspomnianymi sposobami mają niedogodność polegającą na znacznej higroskopijności.
Higroskopijność tych kryształów powoduje trudności w obchodzeniu się z nimi, ponieważ muszą być podejmowane kosztowne i uciążliwe środki w celu zabezpieczenia ich przed dostępem wilgoci w czasie przetwarzania i komponowania składników. Wystawiona na działanie wilgoci bezwodna postać może przyjmować wodę i przekształcać się w postać uwodnioną, co oznacza szereg niedogo dności. Po pierwsze, uwodniona postać aripiprazolu ma niedogodność polegającą na mniejszej biodostępności i mniejszej rozpuszczalności niż bezwodne postacie aripiprazolu. Po drugie, zmiany ilości substancji leczniczej na bazie aripiprazolu uwodnionego względem aripiprazolu bezwodnego od partii do partii mogłyby nie spełniać wymagań specyfikacji postawionych przez placówki kontroli leków. Po trzecie, mielenie może spowodować przywieranie substancji leczniczej, konwencjonalnego bezwodnego aripiprazolu, do urządzenia produkcyjnego, co może dalej skutkować spowolnieniem procesu, większym zaangażowaniem operatora, większymi kosztami, zwiększoną konserwacją i mniejszą w ydajnością produkcyjną. Po czwarte, oprócz problemów spowodowanych wprowadzeniem wilgoci w czasie przetwarzania tych higroskopijnych bezwodnych kryształów potencjał wchłaniania wilgoci w czasie przechowywania i manipulacji wpływałby niekorzystnie na rozpuszczalność substancji leczniczej na bazie aripiprazolu. Zatem okres przydatności produktu mógłby znacznie skrócić się i/lub m ogłyby znacznie wzrosnąć koszty pakowania. Stąd byłoby bardzo pożądane opracowanie postaci arip iprazolu, która miałaby niską higroskopijność, ułatwiając przez to przetwarzanie farmaceutyczne i operacje komponowania składników wymagane przy wytwarzaniu jednostkowych dawek produktu leczn iczego na bazie aripiprazolu, który ma dłuższy okres użytkowania, odpowiednią rozpuszczalność i odpowiednią biodostępność.
W Protokole 4-tego japońsko-koreańskiego sympozjum na temat technologii rozdzielania (6-8 październik, 1996) stwierdza się, że kryształy bezwodnego aripiprazolu istnieją jako kryształy typu I i kryształy typu II. Kryształy typu I bezwodnego aripiprazolu można wytwarzać drogą rekrystalizacji z etanolowego roztworu aripiprazolu albo drogą ogrzewania hydratu aripiprazolu w temperaturze 80°C, natomiast kryształy typu II bezwodnego aripiprazolu można otrzymywać drogą ogrzewania kryształów typu I bezwodnego aripiprazolu w temperaturze od 130 do 140°C w czasie 15 godzin.
Wyżej wspomnianymi sposobami nie można wytwarzać łatwo kryształów typu II bezwodnego aripiprazolu o wysokiej czystości na skalę przemysłową z dobrą powtarzalnością.
Zatem zgodnie z niniejszym wynalazkiem opracowano postać aripiprazolu o mniejszej higroskopijności, która jest bardziej podatna na przetwarzanie farmaceutyczne i komponowanie składników. Twórcy niniejszego wynalazku odkryli, że ta postać aripiprazolu o mniejszej higroskopijności jest substancją krystaliczną określoną tu jako kryształy B bezwodnego aripiprazolu. Opracowano także szczególny sposób wytwarzania tej bezwodnej substancji krystalicznej i stanowi on jeszcze inny aspekt niniejszego wynalazku. W szczególności stwierdzono, że do wytwarzania kryształów B be zPL 225 415 B1 wodnego aripiprazolu o pożądanych właściwościach farmaceutycznych i stosowania najbardziej wydajnego procesu jako produkt pośredni musiałby służyć określony tu hydrat A. Stwierdzono także, że w celu wytworzenia hydratu A musiałaby być wdrożona szczególna kolejność przetwarzania. Stwierdzono, że wytwarzanie hydratu A, który jest tu określony jako hydrat konwencjonalny, wymaga mielenia. Następnie hydrat A można przekształcić drogą odpowiedniego ogrzewania, jak już określono wyżej, w kryształy B bezwodnego aripiprazolu. Gdy hydrat konwencjonalny najpierw ogrzewa się, a potem miele, to nieoczekiwanie poważna aglomeracja powoduje nieprzydatność przetwarzania pod względem handlowym.
Celem niniejszego wynalazku jest opracowanie nowych kryształów bezwodnego aripiprazolu.
Co więcej, innym celem niniejszego wynalazku jest opracowanie kryształów bezwodnego arip iprazolu, który ani nie przekształca się łatwo w hydraty, ani nie zmniejsza znacznie swojej początkowej rozpuszczalności nawet wtedy, gdy kompozycja farmaceutyczna zawierająca bezwodny aripiprazol jest przechowywana w czasie długiego okresu czasu.
Dalszym celem niniejszego wynalazku jest opracowanie sposobów wytwarzania kryształów bezwodnego aripiprazolu o wysokiej czystości na skalę przemysłową z dobrą powtarzalnością.
Twórcy wynalazku przeprowadzili prace badawcze mające na celu osiągnięcie wyżej wymienionych celów. W czasie badań ustalili oni, że pożądane kryształy bezwodnego aripiprazolu można otrzymać wtedy, gdy dobrze znany bezwodny aripiprazol ogrzewa się w specyficznej temperaturze. Twórcy stwierdzili ponadto, że pożądane kryształy bezwodnego aripiprazolu można otrzymać drogą rekrystalizacji dobrze znanego bezwodnego aripiprazolu stosując specyficzne rozpuszczalniki. Co więcej, twórcy ustalili, że pożądane kryształy bezwodnego aripiprazolu można otrzymać drogą zawieszania dobrze znanego bezwodnego aripiprazolu w specyficznym rozpuszczalniku i ogrzewania tak otrzymanej zawiesiny.
Przedmiotem niniejszego wynalazku są kryształy B bezwodnego aripiprazolu mające co najmniej jedną właściwość wybraną spośród następujących:
widmo proszkowej dyfrakcji rentgenowskiej, które ma maksima charakterystyczne przy 2Θ =11,0°, 16,6°, 19,3°, 20,3° i 22,1°, szczególne pasma absorpcyjne w podczerwieni przy 2945, 2812, 1678, 1627, 1448, 1377, 1173, 960 i 779 cm-1 w widmie IR (KBr), maksimum endotermiczne przy około 141,5°C w termograwimetrycznej/różnicowej analizie termicznej (szybkość ogrzewania 5°C/min), i maksimum endotermiczne przy około 140,7°C w różnicowej kalorymetrii skaningowej (szybkość ogrzewania 5°C/min), przy czym w wymienionych kryształach B zawartość wilgoci wynosi 0,40% lub mniej po umies zczeniu substancji leczniczej zawierającej wymienione kryształy B na 24 godziny w eksykatorze utrzymywanym w temperaturze 60°C i na poziomie wilgotności 100%.
Korzystnie kryształy B bezwodnego aripiprazolu mają średnią wielkość cząstek 50 gm lub mniej.
Korzystniej kryształy B bezwodnego aripiprazolu mają średnią wielkość cząstek 30 gm lub mniej.
Korzystnie w kryształach B zawartość wilgoci wynosi 0,10% lub mniej po umieszczeniu substancji leczniczej zawierającej wymienione kryształy B na 24 godziny w eksykatorze utrzymywanym w temperaturze 60°C i na poziomie wilgotności 100%.
Przedmiotem wynalazku jest także sposób wytwarzania kryształów B bezwodnego aripiprazolu jak określono powyżej, polegający na tym, że obejmuje ogrzewanie hydratu A aripiprazolu mającego co najmniej jedną właściwość wybraną spośród następujących:
widmo proszkowej dyfrakcji rentgenowskiej, które ma maksima charakterystyczne przy 2Θ =12,6°, 15,4°, 17,3°, 18,0°, 18,6°, 22,5° i 24,8°, szczególne pasma absorpcyjne w podczerwieni przy 2951, 2822, 1692, 1577, 1447, 1378, 1187, 963 i 784 cm-1 w widmie IR (KBr), krzywa endotermiczna, którą jest krzywa endotermiczna termograwimetrycznej/różnicowej analizy termicznej (szybkość ogrzewania 5°C/min), przedstawiona na fig. 1, i średnia wielkość cząstek 50 gm lub mniej.
Korzystnie sposób obejmuje ogrzewanie hydratu A aripiprazolu jak określono powyżej w temperaturze 90-125°C w czasie około 3-50 godzin.
Korzystnie sposób obejmuje ogrzewanie hydratu A aripiprazolu jak określono powyżej w temperaturze 100°C w czasie około 18 godzin.
PL 225 415 B1
Korzystnie sposób obejmuje ogrzewanie hydratu A aripiprazolu jak określono powyżej w temperaturze 100°C w czasie około 24 godzin.
Korzystnie sposób obejmuje ogrzewanie hydratu A aripiprazolu jak określono powyżej w temperaturze 120°C w czasie około 3 godzin.
Korzystnie sposób obejmuje ogrzewanie hydratu A aripiprazolu jak określono powyżej w czasie około 18 godzin w temperaturze 100°C, a następnie dodatkowe ogrzewanie w czasie około 3 godzin w temperaturze 120°C.
Przedmiot wynalazku stanowi także kompozycja farmaceutyczna charakteryzująca się tym, że zawiera kryształy B bezwodnego aripiprazolu jak określono powyżej oraz jeden albo więcej farmaceutycznie akceptowalny nośnik.
Korzystnie kompozycja jest w postaci stałej doustnej tabletki.
Korzystnie kompozycja jest w postaci szybkotopliwej doustnej tabletki.
Przedmiotem wynalazku jest również sposób wytwarzania farmaceutycznego stałego preparatu doustnego zawierającego kryształy B bezwodnego aripiprazolu jak określono powyżej oraz jeden albo więcej farmaceutycznie akceptowalny nośnik polegający na tym, że wytwarzanie wspomnianych kryształów B bezwodnego aripiprazolu obejmuje ogrzewanie hydratu A aripiprazolu jak określono powyżej w temperaturze 90-125°C w czasie około 3-50 godzin.
Przedmiot wynalazku stanowi także farmaceutyczny stały preparat doustny zawierający kryształy B bezwodnego aripiprazolu jak określono powyżej i jeden albo więcej farmaceutyc znie akceptowalny nośnik, charakteryzujący się tym, że wymieniony farmaceutyczny stały preparat doustny ma co najmniej jedną szybkość rozpuszczania wybraną z grupy obejmującej 60% lub więcej przy pH 4,5 po 30 minutach, 70% lub więcej przy pH 4,5 po 60 minutach i 55% lub więcej przy pH 5,0 po 60 minutach po utrzymywaniu w stanie otwartym w temperaturze 40°C przy wilgotności względnej 75% w czasie 1 lub 2 tygodni, jak określono przez zastosowanie roztworu buforowego opartego na kwasie octowym o pH 4,5 lub 5,0, odpowiednio, jako roztworu do badań, i obracanie łopatki z szybkością 75 obrotów na minutę przy pH 4,5 lub 100 obrotów na minutę przy pH 5,0, według metody USP (Farmakopea Stanów Zjednoczonych).
Krótki opis rysunków
Fig. 1 przedstawia termograwimetryczny/różnicowy termogram hydratu A aripiprazolu otrzym anego w przykładzie 1.
Fig. 2 przedstawia widmo H-NMR (DMSO-d6, TMS) hydratu A aripiprazolu otrzymanego w przykładzie 1.
Fig. 3 przedstawia proszkowy dyfraktogram rentgenowski hydratu A aripiprazolu otrzymanego w przykładzie 1.
1
Fig. 4 przedstawia widmo H-NMR (DMSO-d6, TMS) kryształów B bezwodnego aripiprazolu, otrzymanych w przykładzie 2.
Fig. 5 przedstawia proszkowy dyfraktogram rentgenowski kryształów B bezwodnego aripiprazolu, otrzymanych w przykładzie 2.
Fig. 6 przedstawia termograwimetryczny/różnicowy termogram hydratu aripiprazolu otrzymanego w przykładzie porównawczym 3.
Fig. 7 przedstawia proszkowy dyfraktogram rentgenowski hydratu aripiprazolu otrzymanego w przykładzie porównawczym 3.
Charakterystyka hydratu A
Stosowane tu cząstki hydratu A mają właściwości fizykochemiczne podane niżej w punktach (1) - (5):
(1) hydrat A ma krzywą endotermiczną, która jest w zasadzie taka sama jak krzywa endotermiczna termograwimetrycznej /różnicowej analizy termicznej (szybkość ogrzewania 5°/min), pokazana na fig. 1. Specyficznie charakteryzuje się on pojawieniem się małego maksimum około 71°C i stopniowym maksimum endotermicznym od około 60° do 120°C.
(2) hydrat A ma widmo H-NMR, które jest w zasadzie takie samo jak widmo H-NMR (DMSO-d6, TMS) przedstawione na fig. 2. Specyficznie ma ono piki charakterystyczne przy 1,55-1,63 ppm (m, 2H), 1,68-1,78 ppm (m, 2H), 2,35-2,46 ppm (m, 4H), 2,48-2,56 ppm (m, 4H + DMSO), 2,78 ppm (t, J=7,4Hz, 2H), 2,97 ppm (szeroki t, J=4,6Hz, 4H), 3,92 ppm (t, J=6,3Hz, 2H), 6,43 ppm (d, J=2,4Hz, 1H), 6,49 ppm (dd, J=8, 4Hz, J=2, 4Hz, 1H), 7,04 ppm (d, J=8,1Hz, 1H), 7,11-7,17 ppm (m, 1H), 7,28-7,32 ppm (m, 2H) i 10,00 ppm (s, 1H).
PL 225 415 B1 (3) hydrat A ma widmo proszkowej dyfrakcji rentgenowskiej, które jest w zasadzie takie samo jak widmo proszkowej dyfrakcji rentgenowskiej przedstawione na fig. 3. Specyficznie ma ono maksima charakterystyczne przy 2Θ =12,6°, 15,4°, 17,3°, 18,0°, 22,5° i 24,8°.
(4) hydrat A ma w widmie IR (KBr) wyraźne pasma absorpcyjne w podczerwieni przy 2951, 2822, 1692, 1577, 1447, 1378, 1187, 963 i 784 cm-1.
(5) hydrat A ma średnią wielkość cząstek 50 μm albo mniej.
Sposób wytwarzania hydratu A
Hydrat A wytwarza się drogą mielenia hydratu konwencjonalnego. Do mielenia konwencjona lnego hydratu można stosować konwencjonalne sposoby mielenia. Konwencjonalny hydrat można mleć w urządzeniu do mielenia, przy czym stosować można szeroko stosowane urządzenie do mielenia, takie jak atomizer, młyn prętowy, młyn strumieniowy albo młyn kulowy, przy czym korzystny jest atomizer.
Odnośnie specyficznych warunków mielenia, gdy stosuje się atomizer, to można by stosować szybkość obrotową osi głównej na przykład od 5000 do 15000 obrotów na minutę, z szybkością obr otową zasilania 10-30 obrotów na minutę i wielkością otworów sita 1 -5 mm.
Średnia wielkość cząstek hydratu A aripiprazolu, otrzymanych drogą mielenia powinna wynosić normalnie 50 μm albo mniej, a zwłaszcza 30 μm albo mniej. Średnią wielkość cząstek można ustalić opisaną dalej metodą pomiaru wielkości cząstek.
Charakterystyka kryształów B bezwodnego aripiprazolu
Stosowane tu „kryształy B bezwodnego aripiprazolu” według niniejszego wynalazku mają właściwości fizykochemiczne podane niżej w punktach (6) - (12).
(6) Kryształy mają widmo H-NMR, które jest w zasadzie takie samo jak widmo H-NMR (DMSO-d6, TMS) przedstawione na fig. 4. Specyficznie mają one piki charakterystyczne przy 1,55-1,63 ppm (m, 2H), 1,68-1,78 ppm (m, 2H), 2,35-2,46 ppm (m, 4H), 2,48-2,56 ppm (m, 4H + DMSO) 2,78 ppm (t, J=7,4Hz, 2H), 2,97 ppm (szeroki t, J=4,6Hz, 4H), 3,92 ppm (t, J=6,3Hz, 2H), 6,43 ppm (d, J=2,4Hz, 1H), 6,49 ppm (dd, J=8,4Hz, J=2,4Hz, 1H), 7,04 ppm (d, J=8,1Hz, 1H), 7,11-7,17 ppm (m, 1H), 7,28-7,32 ppm (m, 2H) i 10,00 ppm (s, 1H).
(7) Kryształy mają widmo proszkowej dyfrakcji rentgenowskiej, które jest w zasadzie takie samo jak widmo proszkowej dyfrakcji rentgenowskiej przedstawione na fig. 5. Specyficznie mają one maksima charakterystyczne przy 2Θ = 11,0°, 16,6°, 19,3°, 20,3° i 22,1°.
(8) Kryształy mają w widmie IR (KBr) wyraźne pasma absorpcyjne w podczerwieni przy 2945, 2812, 1678, 1627, 1448, 1377, 1173, 960 i 779 cm-1.
(9) W termograwimetrycznej/różnicowej analizie termicznej (szybkość ogrzewania 5°C/min) kryształy wykazują maksimum endotermiczne w pobliżu 141,5°C.
(10) W różnicowej kalorymetrii skaningowej (szybkość ogrzewania 5°C/min) kryształy wykazują maksimum endotermiczne w pobliżu około 140,7°C.
(11) Kryształy B bezwodnego aripiprazolu według niniejszego wynalazku mają niską higroskopijność. Na przykład kryształy B bezwodnego aripiprazolu według niniejszego wynalazku utrzymują zawartość wody 0,4% albo mniej po 24 godzinach w eksykatorze nastawionym na temperaturę 60°C i wilgotność 100%. Dobrze znane sposoby pomiaru zawartości wody można stosować tak długo jak długo są one sposobami stosowanymi powszechnie do pomiaru zawartości wody w kryształach. Na przykład stosować można taki sposób jak sposób Karla Fischera.
(12) Gdy do tabletki albo innych preparatów stałych dawek, włącznie na przykład z preparatami szybko-topliwymi, wymagana jest mała wielkość cząstek, to średnia wielkość cząstek wynosi korzystnie 50 μm albo mniej.
Sposób wytwarzania kryształów B bezwodnego aripiprazolu
W przypadku preparatu, dla którego jest wymagana mała wielkość cząstek (mniejsza niż 50 μm), do jego wytwarzania konieczne jest mielenie. Gdy jednak miele się dużą ilość konwencjonalnego bezwodnego aripiprazolu albo kryształów B bezwodnego aripiprazolu o dużej wielkości cząstek, to zmielone substancje przywierają do siebie w urządzeniu mielącym. Zgodnie z tym istnieje niedogodność polegająca na tym, że trudno jest wytwarzać przemysłowo kryształy B bezwodnego aripiprazolu o małej wielkości cząstek.
W tej sytuacji wynalazcy ustalili, że konwencjonalny hydrat można łatwo mielić i można otrzymać kryształy B bezwodnego aripiprazolu o małej wielkości cząstek z wysoką wydajnością i dobrą operacyjnością drogą ogrzewania tak otrzymanego zmielonego hydratu A.
PL 225 415 B1
Kryształy B bezwodnego aripiprazolu według niniejszego wynalazku wytwarza się na przykład drogą ogrzewania wyżej wspomnianego hydratu A aripiprazolu w temperaturze 90-125°C. Czas ogrzewania wynosi na ogół około 3-50 godzin, lecz nie można tego ustalić bezwarunkowo, ponieważ czas ogrzewania różni się w zależności od temperatury ogrzewania. Czas ogrzewania i temperatura ogrzewania są odwrotnie proporcjonalne, tak że na przykład czas ogrzewania będzie tym dłuższy im niższa będzie temperatura ogrzewania i tym krótszy im wyższa będzie temperatura ogrzewania. Specyficznie, jeżeli temperatura ogrzewania hydratu A aripiprazolu wynosi 100°C, to czas ogrzewania powinien wynosić normalnie 18 godzin albo więcej, a zwłaszcza około 24 godziny. Jeżeli z drugiej strony temperatura ogrzewania hydratu A aripiprazolu wynosi 120°C, to czas ogrzewania może wyn osić około 3 godziny. Kryształy B bezwodnego aripiprazolu według niniejszego wynalazku można wytwarzać bezpiecznie drogą ogrzewania hydratu A aripiprazolu w czasie około 18 godzin w temperaturze 100°C, a następnie ogrzewania go w czasie około 3 godzin w temperaturze 120°C. Kryształy B bezwodnego aripiprazolu według niniejszego wynalazku można także otrzymać, jeżeli czas ogrzewania jest jeszcze dłuższy, lecz może to nie być ekonomiczne.
Jeżeli do otrzymania preparatu nie jest wymagana mała wielkość cząstek, na przykład wtedy, gdy substancję leczniczą wytwarza się do preparatów do zastrzyków albo roztworów doustnych, to kryształy B bezwodnego aripiprazolu można otrzymywać także następującym sposobem.
Twórcy stwierdzili także, że możliwe jest otrzymywanie kryształów bezwodnego aripiprazolu drogą ogrzewania konwencjonalnego hydratu aripiprazolu albo kryształów konwencjonalnego bezwodnego aripiprazolu do specyficznej temperatury, przy czym jednak taki sposób nie daje kryształów B bezwodnego aripiprazolu jako substancji krystalicznej nadającej się do handlowego zastosowania w stałym preparacie dawki doustnej.
Co więcej, kryształy B bezwodnego aripiprazolu według niniejszego wynalazku wytwarza się na przykład drogą ogrzewania kryształów konwencjonalnego bezwodnego aripiprazolu w temperaturze 90-125°C. Czas ogrzewania wynosi na ogół około 3-50 godzin, przy czym jednak nie można tego ustalić bezwarunkowo, ponieważ różni się on w zależności od temperatury ogrzewania. Czas ogrzewania i temperatura ogrzewania są odwrotnie proporcjonalne, tak że na przykład czas ogrzewania będzie tym dłuższy, im niższa będzie temperatura ogrzewania, i tym krótszy, im wyższa będzie temperatura ogrzewania.
Specyficznie, jeżeli temperatura ogrzewania kryształów bezwodnego aripiprazolu wynosi 100°C, to czas ogrzewania może wynosić około 4 godzin, natomiast jeżeli temperatura ogrzewania wynosi 120°C, to czas ogrzewania może wynosić około 3 godzin.
Zgodnie z niniejszym wynalazkiem opracowano sposoby wytwarzania kryształów bezwodn ego aripiprazolu o wysokiej czystości, które można stosować na skalę przemysłową z dobrą powt arzalnością.
Zgodnie z niniejszym wynalazkiem opracowano kompozycje farmaceutyczne zawierające krys ztały bezwodnego aripiprazolu, których rozpuszczalność nie zmniejsza się i których trwałość można utrzymywać na doskonałym poziomie nawet wtedy, gdy przechowuje się je w czasie długiego okresu czasu.
Kryształy bezwodnego aripiprazolu, które są surowym materiałem do wytwarzania kryształów B według niniejszego wynalazku, wytwarza się na przykład poniższą metodą a albo b.
„Metoda a”: Sposób wytwarzania surowych kryształów aripiprazolu
Kryształy konwencjonalnego bezwodnego aripiprazolu wytwarza się dobrze znanymi sposobami, jak opisano w przykładzie 1 japońskiej niezbadanej publikacji patentowej nr 191256/1990.
Zawiesinę 47 g 7-(4-bromobutoksy)-3,4-dihydrokarbostyrylu i 35 g jodku sodu w 600 ml acetonitrylu ogrzewano pod chłodnicą zwrotną w czasie 30 minut. Następnie do tej zawiesiny dodano 40 g 1-(2,3-dichlorofenylo)piperazyny i 33 ml trójetyloaminy, po czym całość ogrzewano dalej pod chłodnicą zwrotną w czasie 3 godzin. Po usunięciu rozpuszczalnika przez odparowanie tak otrzymaną pozostałość rozpuszczono w chloroformie, przemyto wodą, a następnie suszono za pomocą bezwodnego siarczanu magnezu. Rozpuszczalnik usunięto przez odparowanie i tak otrzymaną pozostałość krystalizowano dwukrotnie z etanolu otrzymując 57,1 g 7-{4-[4-(2,3-dichlorofenylo)-1-piperazynylo]-butoksy}3,4-dihydrokarbostyrylu.
Bezbarwne kryształy w postaci płatków
Temperatura topnienia: 139,0-139,5°C „Metoda b”: Sposób wytwarzania konwencjonalnego bezwodnego aripiprazolu
PL 225 415 B1
Metoda b jest opisana w Protokole 4 japońsko-koreańskiego sympozjum na temat technologii rozdzielania (6-8 październik 1996 roku).
Kryształy B bezwodnego aripiprazolu według niniejszego wynalazku wytwarza się dalej na przykład drogą ogrzewania konwencjonalnego hydratu aripiprazolu w temperaturze 90-125°C. Czas ogrzewania wynosi na ogół około 3-50 godzin, przy czym nie może być on ustalony bezwarunkowo, ponieważ różni się w zależności od temperatury ogrzewania. Czas ogrzewania i temperatura ogrzewania są odwrotnie proporcjonalne, tak że na przykład czas ogrzewania będzie tym dłuższy, im niższa jest temperatura ogrzewania, i będzie tym krótszy, im wyższa jest temperatura ogrzewania. Specyficznie, jeżeli temperatura ogrzewania hydratu aripiprazolu wynosi 100°C, to czas ogrzewania może wynosić około 24 godziny, natomiast jeżeli temperatura ogrzewania wynosi 120°C, to czas ogrzewania może wynosić około 3 godzin.
Hydrat aripiprazolu, który jest surowym materiałem do wytwarzania kryształów B bezwodnego aripiprazolu według niniejszego wynalazku, wytwarza się na przykład podaną niżej metodą c.
„Metoda c”: Sposób wytwarzania konwencjonalnego hydratu
Hydrat aripiprazolu otrzymuje się łatwo drogą rozpuszczania kryształów bezwodnego aripiprazolu, otrzymanych powyższą metodą a w wodnym rozpuszczalniku, i ogrzewania, a następnie chłodzenia otrzymanego roztworu. Stosując tę metodę hydrat aripiprazolu strąca się w postaci kryształów w wodnym rozpuszczalniku.
Jako rozpuszczalnik wodny stosuje się zwykle rozpuszczalnik organiczny zawierający wodę. Rozpuszczalnik organiczny powinien być rozpuszczalnikiem, który miesza się z wodą, na przykład alkoholem, takim jak metanol, etanol, propanol albo izopropanol, ketonem, takim jak aceton, eterem, takim jak tetrahydrofuran, dimetyloformamidem albo ich mieszaniną, przy czym szczególnie korzystny jest etanol. Ilość wody w rozpuszczalniku wodnym może wynosić 10-25% objętościowo rozpuszczalnika, a zwłaszcza około 20% objętościowo.
Kompozycja lecznicza
Kompozycja lecznicza będzie zawierać kryształy B bezwodnego aripiprazolu w farmaceutycznie akceptowalnym nośniku albo w połączeniu nośników.
Nośniki, które są farmaceutycznie akceptowalne, obejmują rozcieńczalniki i rozczynniki stosowane na ogół w środkach farmaceutycznych, takie jak wypełniacze, napełniacze, spoiwa, środki nawilżające, środki rozpulchniające, środki powierzchniowo czynne i środki poślizgowe.
Kompozycję leczniczą można komponować w postaci zwykłego preparatu leczniczego, na przykład w postaci tabletek, tabletek szybkotopliwych, pigułek, proszków, cieczy, zawiesiny, emulsji, granulek, kapsułek, czopków albo w postaci zastrzyku (cieczy, zawiesiny, itp.).
Gdy stosuje się preparat w postaci tabletki, to można stosować szeroką gamę nośników, które są znane w tej dziedzinie. Ich przykłady obejmują laktozę, sacharozę, chlorek sodu, glukozę, ksylitol, mannit, erytryt, sorbit, mocznik, skrobię, węglan wapnia, kaolin, krystaliczną celulozę, kwas krzemowy i inne rozczynniki, wodę, etanol, propanol, prosty syrop, glukozę w płynie, skrobię w płynie, roztwór żelatyny, karboksymetylo-celulozę, szelak, metylocelulozę, fosforan potasowy, poli-winylopirolidon i inne spoiwa, suszoną skrobię, alginian sodowy, agar w proszku, laminaran w proszku, wodorowęglan sodowy, węglan wapniowy, estry kwasów tłuszczowych z poli-oksyetylenosorbitanem, laurylosiarczan sodowy, stearynian monoglicerydowy, skrobię, laktozę i inne środki rozpulchniające, sacharozę, stearynę, masło kakaowe, uwodorniony olej i inne środki hamujące rozpad, czwartorzędową sól amoniową, laurylosiarczan sodu i inne promotory absorpcji, glicerynę, skrobię i inne środki zatrzymujące wi lgoć, skrobię, laktozę, kaolin, bentonit, koloidowy kwas krzemowy i inne adsorbenty oraz rafinowany talk, stearynian, kwas borowy w proszku, poliglikol etylenowy i inne środki poślizgowe, itp. Jeżeli jest to konieczne, to tabletki można także komponować w postaci tabletek ze zwykłymi osłonkami, takich jak tabletki powleczone cukrem, tabletki powleczone żelatyną, tabletki powleczone środkiem przeciwjelitowym i tabletki pokryte błonką, jak również w postaci tabletek podwójnych i tabletek wielowarstwowych.
Gdy stosuje się preparat w postaci pigułki, to można stosować szeroką gamę nośników znanych w tej dziedzinie. Ich przykłady obejmują glukozę, laktozę, skrobię, masło kakaowe, utwardzony olej roślinny, kaolin, talk i inne rozczynniki, gumę arabską w proszku, gumę tragakantową w proszku, żelatynę, etanol i inne spoiwa oraz laminaran, agar i inne środki rozpulchniające, itp.
Gdy stosuje się preparat w postaci czopków, to można stosować szeroką gamę nośników zn anych w tej dziedzinie. Ich przykłady obejmują poliglikol etylenowy, masło kakaowe, wyższy alkohol, estry wyższych alkoholi, żelatynę, półsyntetyczny gliceryd, itp.
PL 225 415 B1
Kapsułki wytwarza się zwykłymi sposobami drogą mieszania kryształów bezwodnego aripiprazolu z różnymi opisanymi wyżej nośnikami i pakowania ich do kapsułek żelatynowych, kapsułek miękkich, kapsułek z hydroksypropylometylocelulozy (kapsułki HPMC), itp.
Poza tym kompozycja lecznicza może zawierać barwniki, środki konserwujące, środki zapachowe, środki smakowo-zapachowe, środki słodzące, itp., jak również inne leki.
W przypadku wytwarzania farmaceutycznego stałego preparatu doustnego w postaci granulek można je wytwarzać drogą granulowania na mokro mieszanego proszku składników granulacyjnych zawierających kryształy bezwodnego aripiprazolu (kryształów konwencjonalnego bezwodnego arip iprazolu albo kryształów B bezwodnego aripiprazolu) i różne nośniki, które są już dobrze znane w tej dziedzinie, takie jak rozczynniki, środki rozpulchniające, środki hamujące rozpad, środki utrzymujące wilgoć, przyspieszacze absorpcji, adsorbenty, środki poślizgowe, barwniki, itp. (w przypadku przykładów tych związków należy odnieść się do przykładów wymienionych poprzednio), drogą dodawania cieczy (na ogół wody albo wodnego roztworu zawierającego spoiwa). Odnośnie granulacji na mokro, to obejmuje ona szereg sposobów i można wymienić na przykład granulację fluidyzacyjną, granulację przez ugniatanie, granulację przez wytłaczanie, granulację przez wirowanie, itp. Spośród tych sposobów, w przypadku prowadzenia granulacji fluidyzacyjnej, składniki granulacyjne zawierające różne składniki miesza się za pomocą powietrza wlotowego, a następnie na ciągle fluidyzowane składniki granulacyjne rozpyla się ciecz w celu przeprowadzenia granulacji. W przypadku prowadzenia granulacji drogą ugniatania składniki granulacyjne zawierające różne nośniki miesza się drogą mieszania mechanicznego, a następnie na ciągle mieszanych mechanicznie składnikach granulacyjnych prowadzi się granulację drogą dodawania cieczy. Jeżeli jest to konieczne, to po granulacji otrzymane granulki poddaje się sortowaniu pod względem wielkości nadając im wymaganą wielkość przez stosowanie odpowiedniego sita albo za pomocą młyna o odpowiedniej wielkości sita. Otrzymane takim spos obem granulki suszy się ponownie dodatkowo do zwykłego suszenia prowadzonego w czasie wytwarzania granulek. Odnośnie sposobów suszenia, to można stosować różne metody i można wymienić na przykład metody ze stosowaniem suszarki fluidyzacyjnej, suszarki z dmuchawą, suszarki próżniowej, itp. Na ogół sposoby suszenia można realizować w konwencjonalnych warunkach. Na przykład w przypadku stosowania suszarki fluidyzacyjnej operację suszenia prowadzi się za pomocą strumienia powietrza o natężeniu przepływu od 0,5 do 50 m /min, przy temperaturze powietrza wlotowego od 70° do 100°C, w czasie 10 minut do 1 godziny. Po wysuszeniu granulki poddaje się sortowaniu pod względem wielkości, a następnie suszy dalej. W przypadku stosowania suszarki fluidyzacyjnej albo suszarki z dmuchawą, itp. operację suszenia prowadzi się w czasie 1 do 6 godzin w warunkach prze3 pływu powietrza o natężeniu od 0,5 do 50 m3/min i temperatury powietrza wlotowego od 70° do 100°C. W przypadku stosowania suszarki próżniowej operację suszenia prowadzi się w czasie 1 do 6 godzin w warunkach zmniejszonego ciśnienia 0-10 torów i temperatury płaszcza od 70° do 100°C.
Tak otrzymane granulki można stosować tak jak w przypadku farmaceutycznych stałych preparatów doustnych albo, jeżeli jest to konieczne, można je formować w postaci tabletek. Granulki wys uszone w zwykły sposób formuje się w postaci tabletek, a następnie można je suszyć ponownie.
Tak otrzymany farmaceutyczny stały preparat doustny zawierający kryształy bezwodnego aripiprazolu trudno zmienia się w hydraty nawet wtedy, gdy przechowuje się go w czasie długiego okresu czasu, a zatem można otrzymać farmaceutyczny stały preparat doustny, którego szybkość rozpuszczania łatwo nie zmniejsza się (szybkość rozpuszczania z zachowaniem maksymalnego stężenia leku (Cmaks: 60% albo większa szybkość rozpuszczania uzyskana po 30 minutach przy pH 4,5, 70% albo większa szybkość rozpuszczania uzyskana po 60 minutach przy pH 4,5 albo 55% albo większa szybkość rozpuszczania uzyskana po 60 minutach przy pH 5,0).
Inny farmaceutyczny stały preparat doustny można otrzymać drogą granulowania kryształów konwencjonalnego hydratu aripiprazolu sposobem podobnym do sposobu podanego wyżej i suszyć w zwykły sposób w podobnych warunkach, a następnie suszyć ponownie. Alternatywnie suche granulki wysuszone w zwykły sposób formuje się w postaci tabletek, suszy ponownie, a następnie można otrzymać farmaceutyczne stałe preparaty doustne, których szybkość rozpuszczania nie zmniejsza się (szybkość rozpuszczania z zachowaniem maksymalnego stężenia leku (Cmaks): 60% albo większa szybkość rozpuszczania uzyskana po 30 minutach przy pH 4,5, 70% albo większa szybkość rozpus zczania uzyskana po 60 minutach przy pH 4,5 albo 55% albo większa szybkość rozpuszczania uzyskana po 60 minutach przy pH 5,0). Na podstawie tych faktów można zrozumieć, że kryształy konwencjonalnego bezwodnego aripiprazolu albo kryształy hydratu aripiprazolu zawarte w farmaceutyczPL 225 415 B1 nym stałym preparacie doustnym zmieniają się przez dwukrotne suszenie w „kryształy typu B” bezwodnego aripiprazolu.
Ilość kryształów B bezwodnego aripiprazolu, która powinna znajdować się w kompozycji leczn iczej, można dobierać w szerokim zakresie zgodnie ze wskazaniem leczenia. Zawartość kryształów typu B bezwodnego aripiprazolu powinna wynosić na ogół około 1-70% wagowo, a zwłaszcza około 1-30% wagowo, w stosunku do kompozycji leczniczej.
Sposób podawania kompozycji leczniczej można regulować w taki sposób, aby odpowiadał on na przykład kompozycji produktu leczniczego, wiekowi, płci albo innym warunkom (włącznie z ich ostrością). Na przykład w przypadku tabletek, pigułek, cieczy, zawiesin, emulsji, granulek i kapsułek podawanie jest doustne. W przypadku zastrzyku podaje się go dożylnie albo samodzielnie albo w mieszaninie ze zwykłym środkiem uzupełniającym, takim jak glukoza albo aminokwasy, albo można je podawać samodzielnie domięśniowo, śródskórnie, podskórnie albo dootrzewnowo, tak jak jest to konieczne. W przypadku czopka podawanie prowadzi się doodbytniczo.
Dawkowanie kompozycji medycznej dobiera się w zależności od stosowania, wieku, płci albo innych warunków pacjenta, ostrości stanu chorobowego, itd., przy czym jednak ilość kryształów be zwodnego aripiprazolu może wynosić zwykle 0,1-10 mg na kg ciężaru ciała dziennie. Preparat, który jest dawką jednostkową podawania, powinien zawierać od około 1 do 100 mg kryształów B bezwo dnego aripiprazolu, a zwłaszcza od 1 do 30 mg na dawkę jednostkową.
Kompozycja lecznicza jest nadzwyczaj trwała, w zasadzie bez zmniejszenia rozpuszczalności nawet wtedy, gdy przechowuje się ją w czasie długich okresów czasu.
Kompozycja lecznicza jest skuteczna przy zapobieganiu i leczeniu zaburzeń centralnego układu nerwowego, takich jak schizofrenia, i może być skuteczna przy leczeniu opornej na leczenie (lekoopornej, przewlekłej) schizofrenii z zaburzeniem funkcji poznawczych i opornej na leczenie (lekoopornej, przewlekłej) schizofrenii bez zaburzenia funkcji poznawczych, lęku, włącznie z lękiem łagodnym, stanu pobudzenia maniakalnego, włącznie z ostrym stanem pobudzenia maniakalnego z zaburzeniem dwubiegunowym i ostrym stanem zaburzenia maniakalnego, zaburzenia dwubiegunowego, depresji włącznie z depresją z zaburzeniem dwubiegunowym, autyzmu, zespołu Downa, nadpobudliwości psychoruchowej z zaburzeniem koncentracji uwagi (ADHD), choroby Alzheimera, choroby Parkinsona i innych chorób neurozwyrodnieniowych, paniki, zaburzenia związanego z natręctwami myślowymi i czynnościami przymusowymi (OCD), zaburzenia snu, zaburzenia czynności seksualnych, uzależnienia od alkoholu i leków, wymiotów, kinetozy, otyłości, migreny i zaburzenia funkcji poznawczych.
Metody analityczne (1) Widmo H-NMR mierzono w DMSO-d6 stosując TMS jako wzorzec wewnętrzny.
(2) Proszkowa dyfrakcja rentgenowska
Stosując przyrząd do pomiaru dyfrakcji Rigaku Denki RAD-2B mierzono proszkowy rentgenowski obraz dyfrakcyjny w temperaturze pokojowej stosując lampę wypełnioną za pomocą Cu Ka (35 kV, 20 mA) jako źródło promieni X z szerokokątnym goniometrem, 1° szczeliną rozpraszającą, 0,15 mm szczeliną przechwytującą światło, grafitowym monochromatorem wtórnym i licznikiem scyntylacyjnym. Zbieranie danych prowadzono w trybie 2Θ ciągłego skanowania przy szybkości skanowania 5°/minuta w etapach skanowania 0,02° w zakresie od 3° do 40°.
(3) Widmo IR mierzono metodą KBr.
(4) Termograwimetryczna/różnicowa analiza termiczna
Termograwimetryczną/różnicową analizę termiczną prowadzono stosując urządzenie kontrolne Seiko SSC 5200 i jednocześnie urządzenie różnicowe do pomiarów termicznych/grawimetrycznych. Próbki 5-10 mg umieszczano w otwartych miseczkach aluminiowych i ogrzewano je od temperatury 20°C do 200°C w atmosferze suchego azotu z szybkością ogrzewania 5°C/minuta. Jako substancję porównawczą stosowano tlenek glinowy a.
(5) Różnicowa kalorymetria skaningowa
Termograwimetryczną/różnicową analizę termiczną prowadzono stosując urządzenie kontrolne Seiko SSC 5200 i różnicowy kalorymetr skaningowy DSC 220C. Próbki 5-10 mg umieszczano w karbowanych miseczkach aluminiowych i ogrzewano w temperaturze od 20° do 200°C w atmosferze suchego azotu z szybkością ogrzewania 5°/minuta. Jako substancję wzorcową stosowano tlenek glinowy a.
PL 225 415 B1 (6) Pomiar wielkości cząstek
0,1 g mierzonych cząstek zawieszano w 20 ml n-heksanowego roztworu 0,5 g lecytyny sojowej, a wielkość cząstek mierzono stosując przyrząd do pomiaru rozkładu wielkości cząstek (Microtrack HRA, Microtrack Co.).
(7) Metoda badania higroskopijności
Jeden gram próbki odważano dokładnie w butelce wagowej (o średnicy 5 cm) zakrytej ściereczkami i pozostawiono w środowisku o temperaturze 60°C i wilgotności względnej 100% (woda/eksykator). 24 godziny później butelkę wagową wyjmowano, przenoszono do środowiska o temperaturze pokojowej i wilgotności względnej około 30% (nasycony wodny roztwór sześciowodnego chlorku m agnezu/eksykator) i pozostawiono w stanie spoczynku w czasie 24 godzin, przy czym zawartość wody w próbce mierzono metodą Karla Fischera.
(8) Spektrometria C-NMR w stanie stałym
Widmo C-NMR w stanie stałym mierzono w następujących warunkach.
Aparat pomiarowy: CMX-360 Solid State NMR Spectrometer (produkowany przez Chemagnetic Inc.)
Komputer: SPARC Station 2 (produkowany przez SUN Microsystem, Inc.)
OS, oprogramowanie: Solalis 1.1.1, Rev. B (zarejestrowany znak handlowy: UNIX), Spinsight Ver. 2,5
Nazwa zmierzonego impulsu: metoda TOSS (TOSS jest nazwą programu urządzenia) spośród metod CP/MAS.
Szerokość zmierzonego impulsu: impuls 90° stosowano pod warunkiem CP.
Lampa do pomiaru próbki: lampa kontrolna wykonana z tlenku cyrkonu, o średnicy zewnętrznej
7,5 mm i pojemności wewnętrznej 0,8 ml.
Obrót: 4259 Hz (obroty na sekundę, czas zetknięcia: 1 msek.
Czas oczekiwania: 20 sek.
Czasy zintegrowane: 512 razy
Temperatura pomiaru: temperatura około 25°C poza lampą do prób)
Wzorzec zewnętrzny: jako wzorzec zewnętrzny stosowano grupę metylową (δ 17,3) sześciometylobenzenu.
Niniejszy wynalazek będzie wyjaśniony dokładniej niżej za pomocą przykładów porównawczych, przykładów otrzymywania próbek i przykładów komponowania składników.
P r z y k ł a d p o r ó w n a w c z y 1
19,4 g 7-(4-chlorobutoksy)-3,4-dihydrokarbostyrylu i 16,2 g chlorowodorku 1-(2,3-dichlorofenylo)piperydyny 1 dodano do 8,39 g węglanu potasu rozpuszczonego w 140 ml wody i całość poddawano w czasie 3 godzin cyrkulacji z mieszaniem mechanicznym. Po zakończeniu reakcji mieszaninę chłodzono, a strącone kryształy odfiltrowano. Następnie kryształy rozpuszczono w 350 ml octanu etylu i pod chłodnicą zwrotną usunięto około 210 ml mieszaniny azeotropowej woda/octan etylu. Pozostały roztwór ochłodzono i odfiltrowano strącone kryształy. Otrzymane kryształy suszono w czasie 14 g odzin w temperaturze 60°C otrzymując 20,4 g (wydajność 74,2%) surowego aripiprazolu.
g otrzymanego wyżej aripiprazolu przekrystalizowano z 450 ml etanolu sposobami znanymi z japońskiej niezbadanej publikacji patentowej nr 191256/1990, a otrzymane kryształy suszono w czasie 40 godzin w temperaturze 80°C otrzymując kryształy bezwodnego aripiprazolu. Wydajność wynosiła 29,4 g (98,0%).
Temperatura topnienie (tt.) tych kryształów bezwodnego aripiprazolu wynosiła 140°C, co odp owiada temperaturze topnienia kryształów bezwodnego aripiprazolu znanych z japońskiej niezbadanej publikacji patentowej nr 191256/-1990.
Gdy te kryształy pozostawiono na 24 godziny w eksykatorze z nastawioną wilgotnością 100% i temperaturą 60°C, to wykazywały one wilgotność 3,28% (patrz niżej tabela 1).
P r z y k ł a d p o r ó w n a w c z y 2
6930 g pośredniego surowego aripiprazolu otrzymanego w przykładzie porównawczym 1 rozpuszczono na gorąco w 138 litrach wodnego etanolu (zawartość wody 20%) zgodnie ze sposobem przedstawionym na 4 japońsko-koreańskim sympozjum na temat technologii rozdzielania, chłodzono stopniowo (2-3 godziny) do temperatury pokojowej, a następnie oziębiono do temperatury bl iskiej 0°C. Strącone kryształy odfiltrowano otrzymując około 7200 g hydratu aripiprazolu (w stanie mokrym).
PL 225 415 B1
Otrzymane wyżej kryształy hydratu aripiprazolu w mokrym stanie suszono w czasie 30 godzin w temperaturze 80°C otrzymując 6480 g (wydajność 93,5%) kryształów konwencjonalnego bezwodnego aripiprazolu. Temperatura topnienia (tt.) tych kryształów wynosiła 139,5°C. Metodą Karla Fischera potwierdzono bezwodność tych kryształów o zawartości wilgoci 0,03%.
Kryształy pozostawione na 24 godziny w eksykatorze nastawionym na wilgotność 100% i temperaturę 60°C wykazywały higroskopijność 1,78% (patrz niżej Tabela 1).
P r z y k ł a d p o r ó w n a w c z y 3
820 g pośredniego hydratu aripiprazolu w mokrym stanie, otrzymanego w przykładzie porównawczym 2, suszono w czasie 2 godzin w temperaturze 50°C otrzymując 780 g kryształów hydratu aripiprazolu. Kryształy miały zawartość wilgoci 3,82% oznaczoną metodą Karla Fischera. Jak przedstawiono na fig. 6, termograwimetryczna/różnicowa analiza termiczna ujawniła maksima endotermiczne przy 75,0°, 123,5° i 140,5°C. Ponieważ odwadnianie rozpoczynało się w pobliżu temperatury 70°C, to brak było wyraźnej temperatury topnienia (tt.).
Jako przedstawiono na fig. 7, widmo proszkowej dyfrakcji rentgenowskiej hydratu aripiprazolu otrzymanego tym sposobem wykazywało maksima charakterystyczne przy 2Θ = 12,6°, 15,1°, 17,4°, 18,2°, 18,7°, 24,8° i 27,5°.
Widmo proszkowej dyfrakcji rentgenowskiej tego hydratu aripiprazolu było identyczne z widmem proszkowej dyfrakcji rentgenowskiej hydratu aripiprazolu, zaprezentowanym na 4 połączonym sympozjum japońsko-koreańskim na temat technologii rozdzielania.
P r z y k ł a d p o r ó w n a w c z y 4
Otrzymywanie 15 mg tabletek zawierających kryształy typu I bezwodnego aripiprazolu, otrzymane w przykładzie porównawczym 2.
Kryształy typu I bezwodnego aripiprazolu (525 g), laktozę (1995 g), skrobię zbożową (350 g) i krystaliczną celulozę (350 g) umieszczono we fluidyzacyjnej suszarce granulacyjnej (Flow coater FLO-5, produkowana przez FREUND INDUSTRIAL CO., LTD.) i mieszano te składniki granulacyjne drogą fluidyzacji w czasie 3 minut za pomocą powietrza wlotowego o temperaturze 70°C i szybkości przepływu 3 m /min. Następnie na składniki granulacyjne, w czasie ciągłej fluidyzacji w takich samych warunkach, rozpylono około 1400 g wodnego roztworu otrzymując mokre granulki. Mokre granulki suszono w czasie około 15 minut za pomocą powietrza wlotowego w temperaturze 80°C. Otrzymane wysuszone granulki zawierały 4,3% wody (wydajność 99%). Wysuszone granulki poddawano sortowaniu według wielkości przepuszczając je przez sito o wielkości oczek 710 μm.
Do posortowanych według wielkości granulek dodano około 2% wagowo stearynianu magnezu i mieszano, po czym granulki doprowadzano do urządzenia tabletkującego (obrotowa pojedyncza tabletkarka 12HUK, produkowana przez KIKUSUI SEISAKUSHO CO., LTD.), w której otrzymywano tabletki o ciężarze 95 mg każda.
Zawartość wody w tabletkach mierzono metodą miareczkowania wolumetrycznego (metoda Karla Fischera) opisaną w metodzie pomiaru zawartości wody w japońskiej farmakopei albo metodą oznaczania wielkości elektrycznej.
Metoda pomiaru zawartości wody
Próbkę (od 0,1 do 0,5 g, w przypadku tabletek stosowano jedną tabletkę) zważono dokładnie i mierzono zawartość stosując sprzęt do pomiaru zawartości wody.
Miareczkowanie wolumetryczne:
Automatyczny sprzęt do pomiaru zawartości wody:
Model: KF-06 (produkowany przez MITSUBISHI CHEMICAL CORP.)
Metoda oznaczania wielkości elektrycznej:
Automatyczny sprzęt do pomiaru mikrozawartości wody:
Model: AQ-7F (produkowany przez HIRANUMA SANGYO CO., LTD.)
Model automatycznego sprzętu do odparowywania wody:
LE-2OS (produkowany przez HIRANUMA SANGYO CO., LTD.) temperatura ogrzewania:
165±10°C szybkość przepływu gazowego azotu: około 150 ml/min.
P r z y k ł a d p o r ó w n a w c z y 5
Wytwarzanie 15 mg tabletek zawierających kryształy typu B bezwodnego aripiprazolu
Kryształy typu B bezwodnego aripiprazolu (4500 g), laktozę (17000 g), skrobię zbożową (3000 g) i krystaliczną celulozę (3000 g) umieszczono we fluidyzacyjnej suszarce granulacyjnej (model NEWMARUMERIZER: NG-500, produkowany przez FUJI PAUDAL CO., LTD.) i te składniki granulacyjne
PL 225 415 B1 mieszano drogą fluidyzacji w czasie około 3 minut za pomocą powietrza wlotowego w temperaturze 70°C, przy szybkości przepływu powietrza od 10 do 15 m /min. Następnie przy ciągłej fluidyzacji w tych samych warunkach na składniki granulacyjne rozpylano około 12000 g 5% wodnego roztworu hydroksypropylocelulozy otrzymując mokre granulki. Mokre granulki suszono powietrzem wlotowym w temperaturze 85°C w czasie około 28 minut. Tak otrzymane wysuszone granulki zawierały 3,8% wody (zmierzonej metodą według przykładu porównawczego 4) (wydajność 96%). Wysuszone granulki poddawano sortowaniu według wielkości przepuszczając je przez sito o wielkości oczek 850 gm.
Do poddanych sortowaniu granulek dodano około 1% wagowo stearynianu magnezowego, mieszano, a następnie doprowadzano granulki do urządzenia do tabletkowania (pojedyncza tabletkarka obrotowa 12HUK, produkowana przez KIKUSUI SEISAKUSHO CO., LTD.), otrzymując tabletki o ciężarze 95 mg każda.
P r z y k ł a d 1
500,3 g kryształów hydratu aripiprazolu, otrzymanych w przykładzie porównawczym 3 mielono za pomocą młynka do próbek (mały atomizer). Szybkość obrotową głównej osi nastawiano na 12000 obrotów na minutę, a szybkość obrotowa zasilania wynosiła 17 obrotów na minutę, przy czym stos owano sito z 1,0 mm żeberkami strzałkowymi. Mielenie zakończono po 3 minutach otrzymując 474,6 g (wydajność 94,9%) proszku hydratu A aripiprazolu.
Otrzymany w ten sposób hydrat A aripiprazolu (w proszku) miał średnią wielkość cząstek 20-25 gm. Temperatura topnienia (tt.) była nieokreślona, ponieważ obserwowano odwodnienie rozpoczynające się w pobliżu 70°C.
1
Otrzymany wyżej hydrat A aripiprazolu miał widmo H-NMR (DMSO-d6, TMS), które było w za1 sadzie takie samo jak widmo H-NMR przedstawione na fig. 2. Specyficznie miało ono piki charakterystyczne przy 1,55-1,63 ppm (m, 2H), 1,68-1,78 ppm (m, 2H), 2,35-2,46 ppm (m, 4H), 2,48-2,56 ppm (m, 4H + DMSO), 2,78 ppm (t, J=7,4Hz, 2H), 2,97 ppm (szeroki t, J=4,6Hz, 4H), 3,92 (t, J=6,3Hz, 2H), 6,43 ppm (d, J=2, 4Hz, 1H), 6,49 ppm (dd, J=8,4Hz, J=2,4Hz, 1H), 7,04 ppm (d, J=8,1Hz, 1H), 7,11-7,17 ppm (m, 1H), 7,28-7,32 ppm (m, 2H) i 10,00 ppm (s, 1H).
Otrzymany wyżej hydrat A aripiprazolu (w proszku) miał widmo proszkowej dyfrakcji rentgeno wskiej, które było w zasadzie takie samo jak widmo proszkowej dyfrakcji rentgenowskiej pokazane na fig. 3. Specyficznie wykazywało ono maksima charakterystyczne przy 2Θ = 12,6°, 15,4°, 17,3°, 18,0°, 18,6°, 22,5° i 24,8°. Ten obraz dyfrakcyjny różni się od proszkowego widma rentgenowskiego niezmielonego hydratu aripiprazolu przedstawionego na fig. 7.
Otrzymany wyżej hydrat A aripiprazolu (w proszku) miał w widmie IR (KBr) pasma absorpcyjne w podczerwieni przy 2951,2822, 1692, 1577, 1447, 1378, 1187, 963 i 784 cm-1.
Jak przedstawiono na fig. 1, otrzymany wyżej hydrat A aripiprazolu (w postaci proszku) miał słabe maksimum przy 71,3°C w termograwimetrycznej/różnicowej analizie termicznej i szerokie maksimum endotermiczne (zaobserwowana utrata ciężaru odpowiadająca jednej cząsteczce wody) pomiędzy 60° i 120°C, wyraźnie różne od krzywej endotermicznej niezmielonego hydrat aripiprazolu (patrz fig. 6).
P r z y k ł a d 2
450 g hydratu A aripiprazolu (w postaci proszku) otrzymanego w przykładzie 1 suszono w czasie 24 godzin w temperaturze 100°C za pomocą suszarki z przepływem gorącego powietrza otrzymując 427 g (wydajność 98,7%) kryształów B bezwodnego aripiprazolu.
Te kryształy B bezwodnego aripiprazolu miały temperaturę topnienia (tt.) 139,7°C.
1
Otrzymane wyżej kryształy B bezwodnego aripiprazolu miały widmo H-NMR (DMSO-d6, TMS), 1 które było w zasadzie takie samo jak widmo H-NMR przedstawione na fig. 4. Specyficznie miało ono piki charakterystyczne przy 1,55-1,63 ppm (m, 2H), 1,68-1,78 ppm (m, 2H), 2,35-2,46 ppm (m, 4H), 2,48-2,56 ppm (m, 4H + DMSO), 2,78 ppm (t, J=7,4Hz, 2H), 2,97 ppm (szeroki t, J=4,6Hz, 4H), 3,92 (t, J=6,3Hz, 2H), 6,43 ppm (d, J=2,4Hz, 1H), 6,49 ppm (dd, J=8,4Hz, J=2,4Hz, 1H), 7,04 ppm (d, J=8,1Hz, 1H), 7,11-7,17 ppm (m, 1H), 7,28-7,32 ppm (m, 2H) i 10,00 ppm (s, 1H).
Otrzymane wyżej kryształy B bezwodnego aripiprazolu miały widmo proszkowej dyfrakcji rentgenowskiej, które było w zasadzie takie samo jak widmo proszkowej dyfrakcji rentgenowskiej pokazane na fig. 5. Specyficznie wykazywało ono maksima charakterystyczne przy 2Θ = 11,0°, 16,6°, 19,3°, 20,3° i 22,1°.
Otrzymane wyżej kryształy B bezwodnego aripiprazolu miały w widmie IR (KBr) znaczne pasma absorpcyjne w podczerwieni przy 2945, 2812, 1678, 1627, 1448, 1377, 1173, 960 i 779 cm-1.
PL 225 415 B1
Otrzymane wyżej kryształy B bezwodnego aripiprazolu wykazywały w termograwimetrycznej/różnicowej analizie termicznej maksimum endotermiczne w pobliżu 141,5°C.
Otrzymane wyżej kryształy B bezwodnego aripiprazolu wykazywały w różnicowej kalorymetrii skaningowej endotermiczny pik w pobliżu 140,7°C.
Nawet wtedy, gdy otrzymane wyżej kryształy B bezwodnego aripiprazolu pozostawiano na 24 godziny w eksykatorze z nastawioną wilgotnością 100% i temperaturą 60°C, to nie wykazywały one higroskopijności przekraczającej 0,4% (patrz niżej tabela 1).
P r z y k ł a d 3
44,29 kg hydratu A aripiprazolu (w postaci proszku) otrzymanego w przykładzie 1 ogrzewano w celu wysuszenia w czasie 18 godzin w suszarce z przepływem gorącego powietrza o temperaturze 100°C, a następnie ogrzewano w czasie 3 godzin w temperaturze 120°C otrzymując 42,46 kg (wydajność 99,3%) kryształów B bezwodnego aripiprazolu.
Właściwości fizykochemiczne otrzymanych kryształów B bezwodnego aripiprazolu były takie same jak właściwości fizykochemiczne kryształów B bezwodnego aripiprazolu otrzymanych w przykładzie 2.
Otrzymane w ten sposób kryształy B bezwodnego aripiprazolu nie wykazywały higroskopijności większej niż 0,4% nawet wtedy, gdy pozostawiono je na 24 godziny w eksykatorze nastawionym na wilgotność 100% i temperaturę 60°C (patrz niżej tabela 1).
P r z y k ł a d 4
40,67 kg hydratu A aripiprazolu (w postaci proszku) otrzymanego w przykładzie 1 ogrzewano z suszeniem w czasie 18 godzin w suszarce z przepływem gorącego powietrza o temperaturze 100°C, a następnie ogrzewano w czasie 3 godzin w temperaturze 120°C otrzymując 38,95 kg (wydajność 99,6%) kryształów B bezwodnego aripiprazolu.
Właściwości fizykochemiczne otrzymanych kryształów B bezwodnego aripiprazolu były takie same jak właściwości fizykochemiczne kryształów B bezwodnego aripiprazolu otrzymanych w przykładzie 2.
Otrzymane w ten sposób kryształy B bezwodnego aripiprazolu nie wykazywały higroskopijności większej niż 0,4% nawet wtedy, gdy pozostawiono je na 24 godziny w eksykatorze nastawionym na wilgotność 100% i temperaturę 60°C (patrz niżej tabela 1).
Przykłady 5-10 są użyteczne w przypadku preparatów do zastrzyków albo roztworów doustnych, lecz nie do preparatów w postaci stałych dawek, ponieważ wytwarzano je drogą ogrzewania kryształów konwencjonalnego bezwodnego aripiprazolu lub konwencjonalnego hydratu zamiast hydratu A.
P r z y k ł a d 5
Higroskopijne kryształy bezwodnego aripiprazolu otrzymane w przykładzie porównawczym 1 ogrzewano w czasie 50 godzin w temperaturze 100°C stosując te same sposoby jak w przykładzie 2. Właściwości fizykochemiczne otrzymanych kryształów B bezwodnego aripiprazolu były takie same jak właściwości fizykochemiczne kryształów B bezwodnego aripiprazolu otrzymanych w przykładzie 2.
Otrzymane w ten sposób kryształy B bezwodnego aripiprazolu nie wykazywały higroskopijności większej niż 0,4% nawet wtedy, gdy pozostawiono je na 24 godziny w eksykatorze nastawionym na wilgotność 100% i temperaturę 60°C (patrz niżej tabela 1).
P r z y k ł a d 6
Higroskopijne kryształy bezwodnego aripiprazolu otrzymane w przykładzie porównawczym 1 ogrzewano w czasie 3 godzin w temperaturze 120°C stosując te same sposoby jak w przykładzie 2. Właściwości fizykochemiczne otrzymanych kryształów B bezwodnego aripiprazolu były takie same jak właściwości fizykochemiczne kryształów B bezwodnego aripiprazolu otrzymanych w przykładzie 2.
Otrzymane w ten sposób kryształy B bezwodnego aripiprazolu nie wykazywały higroskopijności większej niż 0,4% nawet wtedy, gdy pozostawiono je na 24 godziny w eksykatorze nastawionym na wilgotność 100% i temperaturę 60°C (patrz niżej tabela 1).
P r z y k ł a d 7
Higroskopijne kryształy bezwodnego aripiprazolu otrzymane w przykładzie porównawczym 2 ogrzewano w czasie 50 godzin w temperaturze 100°C stosując te same sposoby jak w przykładzie 2. Właściwości fizykochemiczne otrzymanych kryształów B bezwodnego aripiprazolu były takie same jak właściwości fizykochemiczne kryształów B bezwodnego aripiprazolu otrzymanych w przykładzie 2.
Otrzymane w ten sposób kryształy B bezwodnego aripiprazolu nie wykazywały higroskopijności większej niż 0,4% nawet wtedy, gdy pozostawiono je na 24 godziny w eksykatorze nastawionym na wilgotność 100% i temperaturę 60°C (patrz niżej tabela 1).
PL 225 415 B1
P r z y k ł a d 8
Higroskopijne kryształy bezwodnego aripiprazolu otrzymane w przykładzie porównawczym 2 ogrzewano w czasie 3 godzin w temperaturze 120°C stosując te same sposoby jak w przykładzie 2. Właściwości fizykochemiczne otrzymanych kryształów B bezwodnego aripiprazolu były takie same jak właściwości fizykochemiczne kryształów B bezwodnego aripiprazolu otrzymanych w przykładzie 2.
Otrzymane w ten sposób kryształy B bezwodnego aripiprazolu nie wykazywały higroskopijności większej niż 0,4% nawet wtedy, gdy pozostawiono je na 24 godziny w eksykatorze nastawionym na wilgotność 100% i temperaturę 60°C (patrz niżej tabela 1).
P r z y k ł a d 9
Kryształy hydratu aripiprazolu otrzymane w przykładzie porównawczym 3 ogrzewano w czasie 50 godzin w temperaturze 100°C stosując te same sposoby jak w przykładzie 2. Właściwości fizykochemiczne otrzymanych kryształów B bezwodnego aripiprazolu były takie same jak właściwości fizykochemiczne kryształów B bezwodnego aripiprazolu otrzymanych w przykładzie 2.
Otrzymane w ten sposób kryształy B bezwodnego aripiprazolu nie wykazywały higroskopijności większej niż 0,4% nawet wtedy, gdy pozostawiono je na 24 godziny w eksykatorze nastawionym na wilgotność 100% i temperaturę 60°C (patrz niżej tabela 1).
P r z y k ł a d 10
Kryształy hydratu aripiprazolu otrzymane w przykładzie porównawczym 3 ogrzewano w czasie 3 godzin w temperaturze 120°C stosując te same sposoby jak w przykładzie 2. Właściwości fizykochemiczne otrzymanych kryształów B bezwodnego aripiprazolu były takie same jak właściwości fizykochemiczne kryształów B bezwodnego aripiprazolu otrzymanych w przykładzie 2.
Otrzymane w ten sposób kryształy B bezwodnego aripiprazolu nie wykazywały higroskopijności większej niż 0,4% nawet wtedy, gdy pozostawiono je na 24 godziny w eksykatorze nastawionym na wilgotność 100% i temperaturę 60°C (patrz niżej tabela 1).
T a b e l a 1
Próbka Początkowa zawartość wilgoci (%) Zawartość wilgoci po 24 godzinach (%)
Przykład porównawczy 1 0,04 3,28
Przykład porównawczy 2 0,04 1,78
Przykład 2 0,04 0,04
Przykład 3 0,02 0,02
Przykład 4 0,02 0,02
Przykład 5 0,04 0,04
Przykład 6 0,04 0,04
Przykład 7 0,04 0,03
Przykład 8 0,04 0,03
Przykład 9 0,03 0,01
Przykład 10 0,05 0,05
P r z y k ł a d 11
a) Otrzymywanie granulek 30 mg tabletek zawierających kryształy typu B bezwodnego aripiprazolu do dodatkowego suszenia
Kryształy typu B bezwodnego aripiprazolu (1500 g), laktozę (5700 g), skrobię zbożową (1000 g) i krystaliczną celulozę (1000 g) umieszczano we fluidyzacyjnej suszarce granulacyjnej (Flow Coater Model FLO-5M, produkowana przez FROINT SANGYO KABUSHIKI KAISHA), a następnie te składniki granulacyjne mieszano drogą fluidyzacji w czasie około 3 minut za pomocą wlotowego powietrza o temperaturze 60°C i szybkości przepływu 3 do 4 m /min. Fluidyzację składników granulacyjnych kontynuowano w tych samych warunkach i opylano za pomocą około 4000 g 5% wodnego roztworu hydroksypropylocelulozy otrzymując mokre granulki. Mokre granulki suszono w czasie około 20 minut za pomocą powietrza wlotowego o temperaturze 85°C. Otrzymane wysuszone granulki zawierały 3,8% wody (zmierzonej metodą według przykładu porównawczego 4).
PL 225 415 B1
b) Wysuszone granulki (4 kg) otrzymane w przykładzie 11-a) poddawano sortowaniu według wielkości za pomocą młyna (FIORE F-0, produkowanego przez TOKUJU CORPORATION).
Poddane sortowaniu według wielkości granulki (3 kg) umieszczano we fluidyzacyjnej suszarce granulacyjnej (Flow Coater Model FLO-5M, produkowana przez FREUND INDUSTRIAL CO., LTD.) i te składniki granulacyjne suszono w czasie 2 godzin za pomocą powietrza wlotowego o temperaturze 3
85°C i szybkości przepływu 2 m /min. Otrzymane wysuszone granulki zawierały 3,6% wody (zmierzonej metodą według przykładu porównawczego 4).
Do poddanych sortowaniu według wielkości granulek dodano około 1% wagowo stearynianu magnezu i całość mieszano, a następnie doprowadzano granulki do urządzenia tabletkującego (pojedyncza tabletkarka obrotowa, model VIRGO, produkowana przez KIKUSUI SEISAKUSHO CO., LTD.) otrzymując tabletki o ciężarze 190 mg każda.
c) Wysuszone granulki (3 kg) otrzymane w przykładzie 11-a) umieszczano w suszarce próżniowej (model próżniowej suszarki granulacyjnej VG-50 produkowanej przez KIKUSUI SEISAKUSHO CO., LTD.) i suszono w temperaturze płaszcza 70°C pod zmniejszonym ciśnieniem 5 torów w czasie 1 godziny. Tak otrzymane wysuszone granulki zawierały 3,1% wody (zmierzonej metodą według przykładu porównawczego 4). Wysuszone granulki poddawano sortowaniu według wielkości przepuszczając je przez sito o wielkości oczek 850 μm.
Do poddanych sortowaniu według wielkości granulek dodano około 1% wagowo stearynianu magnezowego i całość mieszano, a następnie doprowadzano granulki do urządzenia tabletkującego (pojedyncza tabletkarka obrotowa, model VIRGO, produkowana przez KIKUSUI SEISAKUSHO CO., LTD.) otrzymując tabletki o ciężarze 190 mg każda.
P r z y k ł a d 12
a) Wytwarzanie 30 mg tabletek zawierających kryształy typu B bezwodnego aripiprazolu
Bezwodny aripiprazol (kryształy typu B, 4500 g), laktozę (17000 g), skrobię zbożową (3000 g) i krystaliczną celulozę (3000 g) umieszczano we fluidyzacyjnej suszarce granulacyjnej (model NEW-MARUMERIZER: NQ-500, produkowany przez FUJI PAUDAL CO., LTD.) i te składniki granulacyjne mieszano drogą fluidyzacji w czasie około 3 minut za pomocą powietrza wlotowego o temperaturze 3
70°C i szybkości przepływu 1-15 m /min. Fluidyzację składników granulacyjnych kontynuowano dalej w tych samych warunkach i opylano je za pomocą około 12000 g 5% wodnego roztworu hydroksypropylocelulozy otrzymując wilgotne granulki. Wilgotne granulki suszono w czasie około 30 minut za pomocą powietrza wlotowego o temperaturze 85°C. Otrzymane wysuszone granulki zawierały 3,6% wody (zmierzonej metodą według przykładu porównawczego 4) (wydajność 96%). Wysuszone granulki poddawano sortowaniu według wielkości przepuszczając je przez młyn (FIOLE F-0, produkowany przez TOKUJU CORPORATION).
Do granulek poddanych sortowaniu według wielkości dodano około 1% wagowo stearynianu magnezowego i całość mieszano, a następnie doprowadzano granulki do urządzenia tabletkującego (pojedyncza tabletkarka OBROTOWA VIRGO produkowana przez KIKUSUI SEISAKUSHO CO., LTD.) otrzymując tabletki o ciężarze 190 mg każda.
b) Tabletki (5 kg) otrzymane w przykładzie 12-a) umieszczano w suszarce z dmuchawą (AQUA
COATER AQC-48T, produkowana przez FREUND INDUSTRIAL CO., LTD.) i suszono w czasie 6 go3 dzin powietrzem wlotowym o temperaturze 90°C i szybkości przepływu w m3/min. Otrzymane wysuszone granulki zawierały 3,3% wody (zmierzonej metodą według przykładu porównawczego 4).
c) Wysuszone tabletki (3 kg) otrzymane w przykładzie 12-a) umieszczano w suszarce próżniowej (próżniowa suszarka granulacyjna VG-50 produkowana przez KIKUSUI SEISAKUSHO CO., LTD.) i suszono w czasie 4 godzin w temperaturze płaszcza 80°C pod zmniejszonym ciśnieniem 5 torów. Otrzymane wysuszone tabletki zawierały 2,7% wody (zmierzonej metodą według przykładu porównawczego 4).
P r z y k ł a d 13
a) Sposobami postępowania podobnymi do sposobów z przykładu 12-a) otrzymywano tabletki zawierające kryształy typu I bezwodnego aripiprazolu, otrzymane w przykładzie porównawczym 2, o ciężarze 190 mg każda.
b) Tabletki suszono sposobami podobnymi do sposobów z przykładu 12-b z tym wyjątkiem, że temperatura powietrza wlotowego wynosiła 100°C i suszono je w czasie 1 godziny.
c) Tabletki suszono sposobami podobnymi do sposobów z przykładu: 12-b z tym wyjątkiem, że temperatura powietrza wlotowego wynosiła 100°C i suszono je w czasie 3 godzin.
PL 225 415 B1
P r z y k ł a d 14
a) Kryształy hydratu aripiprazolu (156 g), otrzymane w przykładzie porównawczym 3, laktozę (570 g), skrobię zbożową (100 g) i krystaliczną celulozę (100 g) umieszczano we fluidyzacyjnej suszarce granulacyjnej (NEW-MARUMERIZER, NQ-160, produkowana przez FUJI POWDAL CO., LTD.) te składniki granulacyjne mieszano drogą fluidyzacji w czasie około 3 minut za pomocą powietrza wlotowego o temperaturze 60°C i szybkości przepływu od 1,0 do 1,5 m /minuta, z tarczą obrotową o szybkości 400 obrotów na minutę. Fluidyzację składników granulacyjnych kontynuowano w tych samych warunkach i opylano je za pomocą około 500 g 4% wodnego roztworu hydroksypropylocelulozy otrzymując wilgotne granulki. Temperaturę powietrza wlotowego podwyższono do 85°C i suszenie kontynuowano aż do osiągnięcia temperatury produktu 46°C. Otrzymane wysuszone granulki poddawano sortowaniu według wielkości przepuszczając je przez sito o wielkości oczek 850 μm. Wysuszone granulki zawierały 4,37% wody (zmierzonej metodą według przykładu porównawczego 4).
b) Wysuszone granulki (200 g) otrzymane w przykładzie 14-a) umieszczano w suszarce fluidyzacyjnej (multiplex, MP-01, produkowana przez POWREX CORPORATION) i suszono je w czasie 3 godzin powietrzem wlotowym o temperaturze 85°C i szybkości przepływu 0,5 m3/min. Wysuszone granulki zawierały 3,50% wody (zmierzonej metodą według przykładu porównawczego 4).
c) Wysuszone granulki (100 g) otrzymane w przykładzie 14-a) umieszczano w suszarce próżniowej (próżniowa suszarka granulacyjna LCV-232, produkowana przez TABAI CO., LTD.) i suszono je w czasie 2 godzin w temperaturze miski 80°C pod ciśnieniem 760 mm słupa Hg. Wysuszone granulki suszono dalej w podobny sposób w czasie 6 godzin. Wysuszone granulki zawierały 3,17% wody (produkt suszony w czasie 2 godzin mierzono metodą według przykładu porównawczego 4). Dalej wysuszone granulki zawierały 2,88% wody (produkt suszony w czasie 6 godzin, zmierzony metodą według przykładu porównawczego 4).
d) Do poddanych sortowaniu według wielkości granulek otrzymanych w przykładzie 14-b) dodano około 1% wagowo stearynianu magnezowego i całość mieszano, a następnie zmieszane granulki doprowadzano do urządzenia do tabletkowania (urządzenie tabletkujące typu pojedynczego nr 2B, produkowane przez KIKUSUI SEISAKUSHO CO., LTD.) i tabletkowano z pomocą tłocznika otrzym ując tabletki o ciężarze 191 mg każda.
e) Do poddanych sortowaniu według wielkości granulek otrzymanych w przykładzie 14-c) dodano około 1% wagowo stearynianu magnezowego i całość mieszano, a następnie zmieszane granulki doprowadzano do urządzenia do tabletkowania (tabletkarka typu pojedynczego nr 2B, produkowana przez KIKUSUI SEISAKUSHO CO., LTD.) i tabletkowano za pomocą stempla otrzymując tabletki o ciężarze 191 mg każda.
Próba rozpuszczania
Wszystkie tabletki otrzymanych uprzednio farmaceutycznych stałych preparatów doustnych utrzymywano odpowiednio w stanie otwartym w temperaturze 25°C, przy wilgotności względnej 60%, w czasie 6 miesięcy i w temperaturze 40°C, przy wilgotności względnej 75% w czasie 1 tygodnia, a następnie mierzono następującymi metodami i ich szybkości rozpuszczania. Szybkości rozpuszczania uzyskane po 60 minutach po wystawieniu na działanie wilgoci są przedstawione w tabeli 2 i 3. Szybkości rozpuszczania po 60 minutach z zastosowaniem tabletek utrzymywanych w stanie otwarcia w temperaturze 40°C, przy wilgotności względnej 75% w czasie 2 tygodni, są przedstawione w tabeli 4 i 5. Szybkości rozpuszczania po 60 minutach z zastosowaniem tabletek otrzymywanych w stanie otwarcia w temperaturze 40°C, przy wilgotności względnej 75% w czasie 1 tygodnia, są przedstawione w tabeli 6.
Sprzęt do próby rozpuszczania: USP
Model: NTR-6100 (produkowany przez TOYAMA SANGYO CO., LTD.)
Model: DT-610 (produkowany przez JASCO CORPORATION) a) Sposób próby rozpuszczania 15 mg tabletki
Jedną tabletkę (każdą zawierającą 15 mg bezwodnego aripiprazolu albo jego hydratu) badano stosując 900 ml roztworu buforowego opartego na kwasie octowym (pH 5,0) (Uwaga: 1) jako roztworu do badań i przez obracanie łopatki z szybkością 100 obrotów na minutę według metody USP (Farm akopea Stanów Zjednoczonych) (Uwaga: 2).
Roztwory do badań otrzymane odpowiednio po 10 minutach, 20 minutach, 30 minutach, 45 minutach i 60 minutach po rozpoczęciu próby są określone jako roztwory T10, T20, T30, T45 i T60.
Z drugiej strony odważono dokładnie 0,05 g standardowej próbki aripiprazolu, rozpuszczono ją w etanolu (95%), tak aby otrzymać dokładnie 50 ml etanolowego roztworu. Następnie pobrano doPL 225 415 B1 kładnie dwadzieścia (20) ml tego etanolowego roztworu i przygotowano dokładnie 1000 ml standardowego roztworu przez dodanie 0,01 mola/litr roztworu odczynnikowego opartego na kwasie chlorowodorowym (Uwaga: 3).
Roztwory do badań i roztwór standardowy poddawano filtracji stosując odpowiednio filtr o porach o średnicy 10 do 20 μm, a następnie każdy z przesączów wprowadzano do spektrofotometru zainstalowanego w celce przepływowej (długość celki 10 mm) w celu zmierzenia absorbancji przy długości fali 249 nm i absorbancji przy długości fali 235 nm oraz określano różnice pomiędzy absorbancjami nazywanymi odpowiednio jako At10, At20, At30, At45, At60 i As.
Po pomiarach roztwory do badań T10, T20, T30 i T45 umieszczano z powrotem odpowiednio do naczyń do badań. Następnie podobne sposoby postępowania prowadzono na 5 innych próbkach roztworów do badań.
Szybkość rozpuszczania (%) względem wskazanej ilości aripiprazolu = ilość standardowej próbki aripiprazolu (mg) x At x As x 9/5 x 20/C, gdzie At: At10, At20, At30, At45 albo At60
As: roztwór standardowy
C: wskazana ilość aripiprazolu (mg) (Uwaga: 1) Wodę dodawano do 1,97 g kwasu octowego (100) i 9,15 g trójwodnego octanu sodowego wytwarzając 1000 ml roztworu (0,1 mol/l).
(Uwaga: 2) Metoda łopatki (Uwaga: 3) Wodę dodawano do 100 ml 0,1 mola/l kwasu chlorowodorowego (Uwaga: 4) otrz ymując 1000 ml roztworu.
(Uwaga: 4) Wodę dodawano do 0,9 ml kwasu chlorowodorowego otrzymując 1000 ml roztworu. b) Metoda próby rozpuszczania 30 mg tabletki
Jedną tabletkę z każdego z farmaceutycznych stałych preparatów doustnych (każda zawierająca 30 mg bezwodnego aripiprazolu albo jego hydratu) badano stosując 900 ml roztworu buforowego opartego na kwasie octowym (pH 4,5).
(Uwaga 5) jako roztworu do badań i prowadząc próbę drogą obracania łopatki z szybkością 75 obrotów na minutę zgodnie z metodą USP (Farmakopea Stanów Zjednoczonych) (Uwaga 6).
Roztwory do badań otrzymane odpowiednio po 10 minutach, 20 minutach, 30 minutach, 45 minutach i 60 minutach po rozpoczęciu próby nazwano jako T10, T20, T30, T45 i T60.
Z drugiej strony odważono dokładnie około 0,05 g standardowej próbki aripiprazolu i rozpus zczono ją w etanolu (95%), tak aby otrzymać dokładnie 50 ml etanolowego roztworu. Następnie pobrano dokładnie dwadzieścia (20) ml etanolowego roztworu i przygotowano dokładnie 1000 ml standardowego roztworu drogą dodawania 0,01 mola/litr odczynnikowego roztworu kwasu chlorowodorowego (Uwaga 7).
Roztwory do badań i roztwór standardowy poddawano filtracji stosując odpowiednio filtr o m ikroporach o średnicy 10 do 20 μm, a następnie każdy z przesączy wprowadzano do spektrofotometru, w którym zainstalowano celkę przepływową (długość celki 10 mm), i mierzono absorbancję przy długości fali 249 nm i absorbancję przy długości fali 325 nm, przy czym różnicę pomiędzy tymi absorba ncjami określano odpowiednio jako At10, At20, At30, At45, At60 i As.
Po pomiarach roztwory do badań T10, T20, T30 i T45 wprowadzano z powrotem do naczyń do badań. Podobne sposoby postępowania prowadzono dalej z 5 innymi próbkami roztworów do badań.
Szybkość rozpuszczania (%) względem wskazanej ilości aripiprazolu = ilość standardowej próbki aripiprazolu (mg) x At x As x 9/5 x 20/C, gdzie At: At10, At20, At30, At45 albo At60
As: roztwór standardowy
C: wskazana ilość aripiprazolu (mg) (Uwaga 5) Wodę dodawano do 1,91 g kwasu octowego (100) i 2,99 g trójwodnego octanu sodowego otrzymując 1000 ml roztworu (0,05 mol/l).
(Uwaga 6) Metoda łopatki (Uwaga 7) Wodę dodaje się do 100 ml 0,1 mola/l kwasu chlorowodorowego (Uwaga 8) otrzym ując 1000 ml roztworu.
(Uwaga 8) Wodę dodawano do 0,9 ml kwasu chlorowodorowego otrzymując 1000 ml roztworu.
PL 225 415 B1
T a b e l a 2
Stosowane próbki otwarte przy 25°C/60% RH otwarte przy 40°C/75% RH
początek po 6 miesiącach początek po 1 tygodniu
Tabletka (15 mg) z przykładu porównawczego 4 83,4% 44,3% 83,4% 44,1%
Tabletka (15 mg) z przykładu porównawczego 5 90,1% 61,9% 90,1% 65,2%
T a b e l a 3
Stosowane próbki otwarte przy 25°C/60% RH otwarte przy 40°C/75% RH
początek po 6 miesiącach początek po 1 tygodniu
Tabletka (30 mg) z przykładu 12-a) 96,7% 77,1% 96,7% 75,9%
Tabletka (30 mg) z przykładu 11-b) 96,5% 93,6% 95,0% 92,2%
Tabletka (30 mg) z przykładu 11-c) 97,0% 96,3% 94,7% 94,8%
Tabletka (30 mg) z przykładu porównawczego 12-b) 97,2% 95,3% 97,2% 97,8%
Tabletka (30 mg) z przykładu porównawczego 12-c) 97,8% 96,3% 97,8% 96,9%
T a b e l a 4
Stosowane próbki Na początku Po 2 tygodniach
Tabletka (30 mg) z przykładu 13-a) 89,8% 66,9%
Tabletka (30 mg) z przykładu 13-b) 79,8%
Tabletka (30 mg) z przykładu 13-c) 85,9%
T a b e l a 5
Stosowane próbki Na początku Po 2 tygodniach
Tabletka (30 mg) z przykładu 12-a) 94,8% 94,7%
T a b e l a 6
Stosowane próbki Na początku Po 1 tygodniu
Tabletka (30 mg) z przykładu 14-d) 96,5% 84,5%
Tabletka (30 mg) z przykładu 14-e) (suszona w czasie 2 godzin) 92,5% 74,4%
Tabletka (30 mg) z przykładu 14-e) (suszona w czasie 6 godzin) 96,2% 83,4%
Uwaga: Próby rozpuszczania w tabeli 5 prowadzono podobnie do sposobów postępowania w wyżej podanej „b) Metoda próby rozpuszczania 30 mg tabletki” z tym wyjątkiem, że jako roztwór do próby stosuje się 900 ml roztworu buforowego na bazie kwasu octowego (pH 4,0), a łopatkę obraca się z szybkością 50 obrotów na minutę.
Jak widać wyraźnie z danych przedstawionych w tabeli 2, w porównaniu z 15 mg tabletką zawierającą kryształy konwencjonalnego bezwodnego aripiprazolu (przykład porównawczy 4) 15 mg tabletka zawierająca kryształy typu B bezwodnego aripiprazolu (przykład porównawczy 5) miała szybkość rozpuszczania z zachowaniem maksymalnego stężenia leku (Cmaks) przy pH 5,0 po 60 min uPL 225 415 B1 tach nawet wtedy, gdy taką tabletkę trzymano w stanie otwartym w temperaturze 25°C, przy wilgotności względnej 60%, w czasie 6 miesięcy, a w stanie otwartym w temperaturze 40°C, przy wilgotności względnej 75% w czasie 1 tygodnia.
Jak widać wyraźnie z danych przedstawionych w Tabeli 3, nawet wtedy, gdy 30 mg tabletki (przykłady 11-b) i 11-c)) otrzymane z dwukrotnie suszonych granulek kryształów typu B bezwodnego aripiprazolu i 30 mg tabletki (przykłady 12-b) i 12-c)) otrzymane z dalej suszonego farmaceutycznego stałego preparatu doustnego zawierającego kryształy typu B bezwodnego aripiprazolu trzymano w stanie otwarcia w temperaturze 25°C, przy wilgotności względnej 60%, w czasie 6 miesięcy, albo w temperaturze 40°C, przy wilgotności względnej 75%, w czasie 1 tygodnia, to szybkości rozpuszczania tych tabletek otrzymane 60 minut po próbie przy pH 4,5 nie zmniejszały się w sposób istotny.
Jak widać wyraźnie z danych przedstawionych w tabeli 4, gdy 30 mg tabletki (przykłady 13-a), 13-b) i 13-c)) zawierające kryształy konwencjonalnego bezwodnego aripiprazolu suszono dalej utrzymywano w stanie otwarcia w temperaturze 40°C przy wilgotności względnej 75% w czasie tygodni, to szybkości rozpuszczania tabletek otrzymane 60 minut po próbie przy pH 4,5 były szybkościami rozpuszczania z zachowaniem maksymalnego stężenia leku (Cmaks).
Jak widać wyraźnie z danych przedstawionych w tabeli 5, gdy 30 mg tabletki (przykład 12-a)) zawierające kryształy typu B bezwodnego aripiprazolu utrzymywano w temperaturze 40°C przy wilgotności względnej 75% w czasie 2 tygodni, to wtedy szybkości rozpuszczania tabletek otrzymane 60 minut po próbie przy pH 4,0 zasadniczo nie zmniejszały się.
Jak widać wyraźnie z danych przedstawionych w tabeli 6, gdy 30 mg tabletki (przykłady 14-d) i 14-e)) otrzymywano z granulek dwukrotnie suszonego hydratu konwencjonalnego aripiprazolu i utrzymywano je w temperaturze 40°C przy wilgotności względnej 75% w czasie 1 tygodnia, to szybkości rozpuszczania tabletek otrzymane 60 minut po próbie przy pH 4,5 były szybkościami rozpus zczania z zachowaniem maksymalnego stężenia leku (Cmaks).
Otrzymywanie próbki 1 kryształy typu B bezwodnego aripiprazolu 5 mg skrobia 131 mg stearynian magnezowy 4 mg laktoza_60 mg ogółem 200 mg
Tabletki zawierające powyższe składniki w każdej z tabletek otrzymywano sposobami komponowania składników znanymi specjaliście w dziedzinie preparatów farmaceutycznych.
Przykład kompozycji składników
W następujących przykładach stosowano substancję leczniczą na bazie aripiprazolu otrzymaną najpierw drogą mielenia albo rozpylania konwencjonalnego hydratu aripiprazolu, a następnie ogrzewania go z utworzeniem postaci bezwodnej (kryształy B bezwodnego aripiprazolu).
P r z y k ł a d kompozycji 1
Szybkotopliwe tabletki otrzymywano w sposób następujący:
Granulacja wewnętrzna:
Składnik Procent wagowo mg na tabletkę
Ksylitol (300) Xylisorb 26 52
Avicel® PH 102 12 24
Krzemian wapniowy 43,35 86,7
Krospowidon 3 6
Krzemionka bezpostaciowa 2 4
Aspartam 2 4
Środek zapachowy na bazie owoców dzikiej wiśni 0,15 0,3
Kwas winowy 2 4
Acesulfame K 2 4
Stearynian magnezowy 0,25 0,5
Ciężar ogółem 92,75 185,5
PL 225 415 B1
Składniki z wyjątkiem stearynianu magnezowego mieszano ze sobą w mieszarce z łopatką typu V w proporcjach geometrycznych w czasie 5 minut każdy do czasu dodania wszystkich składników. Następnie dodano stearynian magnezowy i mieszano całość w czasie dodatkowych trzech minut. Zmieszaną kompozycję prasowano pod ciśnieniem 30-35 kg/cm w dostępnym w handlu urządzeniu do prasowania wyposażonym w otwór, tak że wychodzące z niego produkty prasowania mają postać wstęgi. Wstęgi przepuszczano przez sito o gęstości 30 mesh (600 mikronów) z utworzeniem trwałych granulek o wielkości od około 150 do 400 mikronów.
Składniki do granulacji zewnętrznej:
Składnik Procent wagowo mg na tabletkę
Granulacja wewnętrzna 92,75 185,5
Avicel® PH 200 3 6
Krospowidon 4 8
Stearynian magnezowy 0,25 0,5
Ciężar ogółem 100 200
Składniki granulacji wewnętrznej umieszczano w mieszarce, dodano do niej Avicel® PH 200 i krospowidon i mieszano składniki w czasie pięciu minut. Następnie dodano stearynian magnezowy i mieszano całość w czasie dodatkowych trzech minut z utworzeniem mieszanki końcowej. Prasowane z niej tabletki miały siłę łamania 2,3 kP (3,5 SCU) i w 5 ml wody rozpadały się w czasie 10 sekund. Kompozycja mieszanki końcowej wykazywała doskonałe płynięcie i nie stwarzała innych problemów, takich jak odpryskiwanie, zasklepianie i zlepianie. Ustalono, że stosowanie Avicel® PH 102 do granulacji wewnętrznej i Avicel® PH 200 do granulacji zewnętrznej polepszało jakość otrzymanych tabletek.
P r z y k ł a d kompozycji 2
Tabletki szybkotopliwe zawierające połączenie dwóch gatunków krzemianu wapniowego otrzymywano w sposób następujący:
Granulacja wewnętrzna:
Składnik Procent wagowo mg na tabletkę
Ksylitol (300) Xylisorb 26 52
Avicel® PH 102 12 24
Krzemian wapniowy (krystaliczny, alfa-trójskośny) 33,35 66,7
Hubersorb 600 NF (bezpostaciowy krzemian wapniowy) 10 20
Krospowidon 3 6
Krzemionka bezpostaciowa 2 4
Aspartam 2 4
Środek zapachowy na bazie owoców dzikiej wiśni 0,15 0,3
Kwas winowy 2 4
Acesulfame K 2 4
Stearynian magnezowy 0,25 0,5
Ciężar ogółem 92,75 185,5
Składniki z wyjątkiem stearynianu magnezowego mieszano ze sobą w mieszarce z łopatką typu V w proporcjach geometrycznych w czasie 5 minut każdy do czasu dodania wszystkich składników. Następnie dodano stearynian magnezowy i mieszano całość w czasie dodatkowych trzech m inut. Zmieszaną kompozycję prasowano i przesiewano tworząc trwałe granulki zgodnie ze sposobem postępowania z przykładu kompozycji 1.
PL 225 415 B1
Składniki do granulacji zewnętrznej:
Składnik Procent wagowo mg na tabletkę
Granulacja wewnętrzna 92,75 185,5
Avicel® PH 200 3 6
Krospowidon 4 8
Stearynian magnezowy 0,25 0,5
Ciężar ogółem 100 200
Składniki granulacji wewnętrznej umieszczano w mieszarce, dodano do niej Avicel® PH 200 i krospowidon i mieszano składniki w czasie pięciu minut. Następnie dodano stearynian magnezowy i mieszano całość w czasie dodatkowych trzech minut z utworzeniem mieszanki końcowej. Prasowane z niej tabletki miały siłę łamania 2,0 kP (3,1 SCU) i w 5 ml wody rozpadały się w czasie 10 sekund.
P r z y k ł a d kompozycji 3
Szybkotopliwe tabletki zawierające aripiprazol, lek przeciw schizofrenii, otrzymywano w sposób następujący:
Granulacja wewnętrzna:
Składnik Procent wagowo mg na tabletkę
Aripiprazol 15 30
Ksylitol (300) Xylisorb 25 50
Avicel® PH 102 6 12
Krzemian wapniowy 37 74
Krospowidon 3 6
Krzemionka bezpostaciowa 2 4
Aspartam 2 4
Środek zapachowy na bazie owoców dzikiej wiśni 0,15 0,3
Kwas winowy 2 4
Acesulfame K 2 4
Stearynian magnezowy 0,25 0,5
Ciężar ogółem 94,4 188,8
Składniki z wyjątkiem stearynianu magnezowego mieszano ze sobą w mieszarce z łopatką typu V w proporcjach geometrycznych w czasie 5 minut każdy do czasu dodania wszystkich składników. Następnie dodano stearynian magnezowy i mieszano całość w czasie dodatkowych trzech minut. Zmieszaną kompozycję prasowano i przesiewano z utworzeniem trwałych granulek zgodnie ze sposobem postępowania z przykładu kompozycji 1.
Składniki do granulacji zewnętrznej:
Składnik Procent wagowo mg na tabletkę
Granulacja wewnętrzna 94,4 188,8
Avicel® PH 200 1,1 2,2
Krospowidon 4 8
Stearynian magnezowy 0,5 1
Ciężar ogółem 100 200
Składniki granulacji wewnętrznej umieszczano w mieszarce, dodano do niej Avicel® PH 200 i krospowidon i mieszano składniki w czasie pięciu minut. Następnie dodano stearynian magnezowy i mieszano całość w czasie dodatkowych trzech minut z utworzeniem mieszanki końcowej. Prasowane z niej tabletki miały siłę łamania 2,0 kP (3,1 SCU) i w 5 ml wody rozpadały się w czasie 10 sekund.
PL 225 415 B1
Przykład kompozycji 4
Szybkotopliwe tabletki zawierające aripiprazol otrzymywano w sposób następujący: Granulacja wewnętrzna:
Składnik Procent wagowo mg na tabletkę
Aripiprazol 0,5 1
Ksylitol (300) Xylisorb 27 54
Avicel® PH 102 12 24
Krzemian wapniowy 42 84
Krospowidon 3 6
Krzemionka bezpostaciowa 2 4
Aspartam 2 4
Środek zapachowy na bazie owoców dzikiej wiśni 0,15 0,3
Kwas winowy 2 4
Acesulfame K 2 4
Stearynian magnezowy 0,25 0,5
Ciężar ogółem 92,9 185,8
Składniki z wyjątkiem stearynianu magnezowego mieszano ze sobą w mieszarce z łopatką typu V w proporcjach geometrycznych w czasie 5 minut każdy do czasu dodania wszystkich składników. Następnie dodano stearynian magnezowy i mieszano całość w czasie dodatkowych trzech minut. Zmieszaną kompozycję prasowano i przesiewano formując trwałe granulki zgodnie ze sposobem postępowania z przykładu kompozycji 1.
Składniki do granulacji zewnętrznej:
Składnik Procent wagowo mg na tabletkę
Granulacja wewnętrzna 92,9 185,8
Avicel® PH 200 2,6 5,2
Krospowidon 4 8
Stearynian magnezowy 0,5 1
Ciężar ogółem 100 200
Składniki granulacji wewnętrznej umieszczano w mieszarce, dodano do niej Avicel® PH 200 i krospowidon i mieszano składniki w czasie pięciu minut. Następnie dodano stearynian magnezowy i mieszano całość w czasie dodatkowych trzech minut z utworzeniem mieszanki końcowej. Prasowane z niej tabletki miały siłę łamania 2,3 kP (3,5 SCU) i w 5 ml wody rozpadały się w czasie 10 sekund.

Claims (15)

1. Kryształy B bezwodnego aripiprazolu mają co najmniej jedną właściwość wybraną spośród następujących:
widmo proszkowej dyfrakcji rentgenowskiej, które ma maksima charakterystyczne przy 2Θ = 11,0°, 16,6°, 19,3°, 20,3° i 22,1°, szczególne pasma absorpcyjne w podczerwieni przy 2945, 2812, 1678, 1627, 1448, 1377, 1173, 960 i 779 cm-1 w widmie IR (KBr), maksimum endotermiczne przy około 141,5°C w termograwimetrycznej/różnicowej analizie termicznej (szybkość ogrzewania 5°C/min), i maksimum endotermiczne przy około 140,7°C w różnicowej kalorymetrii skaningowej (szybkość ogrzewania 5°C/min), przy czym w wymienionych kryształach B zawartość wilgoci wynosi 0,40% lub mniej po umieszczeniu substancji leczniczej zawierającej wymienione kryształy B na 24 godziny w eksykatorze utrzymywanym w temperaturze 60°C i na poziomie wilgotności 100%.
PL 225 415 B1
2. Kryształy B bezwodnego aripiprazolu według zastrz. 1, że mają średnią wielkość cząstek 50 μm lub mniej.
3. Kryształy B bezwodnego aripiprazolu według zastrz. 2, że mają średnią wielkość cząstek 30 μm lub mniej.
4. Kryształy B bezwodnego aripiprazolu według zastrz. 1, że zawartość wilgoci wynosi 0,10% lub mniej po umieszczeniu substancji leczniczej zawierającej wymienione kryształy B na 24 godziny w eksykatorze utrzymywanym w temperaturze 60°C i na poziomie wilgotności 100%.
5. Sposób wytwarzania kryształów B bezwodnego aripiprazolu jak określono w zastrz. 1 do 4, znamienny tym, że obejmuje ogrzewanie hydratu A aripiprazolu mającego co najmniej jedną właściwość wybraną spośród następujących:
widmo proszkowej dyfrakcji rentgenowskiej, które ma maksima charakterystyczne przy 2Θ = 12,6°, 15,4°, 17,3°, 18,0°, 18,6°, 22,5° i 24,8°, szczególne pasma absorpcyjne w podczerwieni przy 2951, 2822, 1692, 1577, 1447, 1378, 1187, 963 i 784 cm-1 w widmie IR (KBr), krzywa endotermiczna, którą jest krzywa endotermiczna termograwimetrycznej/różnicowej analizy termicznej (szybkość ogrzewania 5°C/min), przedstawiona na fig. 1, i średnia wielkość cząstek 50 μm lub mniej.
6. Sposób wytwarzania kryształów B bezwodnego aripiprazolu według zastrz. 5, znamienny tym, że obejmuje ogrzewanie hydratu A aripiprazolu jak określono w zastrz. 5 w temperaturze 90-125°C w czasie około 3-50 godzin.
7. Sposób wytwarzania kryształów B bezwodnego aripiprazolu według zastrz. 5, znamienny tym, że obejmuje ogrzewanie hydratu A aripiprazolu jak określono w zastrz. 5 w temperaturze 100°C w czasie około 18 godzin.
8. Sposób wytwarzania kryształów B bezwodnego aripiprazolu według zastrz. 5, znamienny tym, że obejmuje ogrzewanie hydratu A aripiprazolu jak określono w zastrz. 5 w temperaturze 100°C w czasie około 24 godzin.
9. Sposób wytwarzania kryształów B bezwodnego aripiprazolu według zastrz. 5, znamienny tym, że obejmuje ogrzewanie hydratu A aripiprazolu jak określono w zastrz. 5 w temperaturze 120°C w czasie około 3 godzin.
10. Sposób wytwarzania kryształów B bezwodnego aripiprazolu według zastrz. 5, znamienny tym, że obejmuje ogrzewanie hydratu A aripiprazolu jak określono w zastrz. 5 w czasie około 18 godzin w temperaturze 100°C, a następnie dodatkowe ogrzewanie w czasie około 3 godzin w temperaturze 120°C.
11. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że zawiera kryształy B bezwodnego aripiprazolu jak określono w zastrz. 1 do 4 oraz jeden albo więcej farmaceutycznie akceptowalny nośnik.
12. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 11, znamienna tym, że jest w postaci stałej doustnej tabletki.
13. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 11, znamienna tym, że jest w postaci szybkotopliwej doustnej tabletki.
14. Sposób wytwarzania farmaceutycznego stałego preparatu doustnego zawierającego kryształy B bezwodnego aripiprazolu jak określono w zastrz. 1 do 4 oraz jeden albo więcej farmaceutycznie akceptowalny nośnik, znamienny tym, że wytwarzanie wspomnianych kryształów B bezwodnego aripiprazolu obejmuje ogrzewanie hydratu A aripiprazolu jak określono w zastrz. 5 w temperaturze 90-125°C w czasie około 3-50 godzin.
15. Farmaceutyczny stały preparat doustny zawierający kryształy B bezwodnego aripiprazolu jak określono w zastrz. 1 do 4 i jeden albo więcej farmaceutycznie akceptowalny nośnik, znamienny tym, że wymieniony farmaceutyczny stały preparat doustny ma co najmniej jedną szybkość rozpuszczania wybraną z grupy obejmującej 60% lub więcej przy pH 4,5 po 30 minutach, 70% lub więcej przy pH 4,5 po 60 minutach i 55% lub więcej przy pH 5,0 po 60 minutach po utrzymywaniu w stanie otwartym w temperaturze 40°C przy wilgotności względnej 75% w czasie 1 lub 2 tygodni, jak określono przez zastosowanie roztworu buforowego opartego na kwasie octowym o pH 4,5 lub 5,0, odpowiednio, jako roztworu do badań, i obracanie łopatki z szybkością 75 obrotów na minutę przy pH 4,5 lub 100 obrotów na minutę przy pH 5,0, według metody USP (Farmakopea Stanów Zjednoczonych).
PL360900A 2001-09-25 2002-09-25 Kryształy B bezwodnego aripiprazolu i sposób ich wytwarzania, kompozycja farmaceutyczna, farmaceutyczny stały preparat doustny i sposób jego wytwarzania PL225415B1 (pl)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2001-290645 2001-09-25
JP2001290645 2001-09-25
JP2001-348276 2001-11-14
JP2001348276 2001-11-14
CA2379005 2002-03-27
CA 2379005 CA2379005A1 (en) 2001-09-25 2002-03-27 Low hygroscopic aripiprazole drug substance and processes for the preparation thereof
PCT/JP2002/009858 WO2003026659A1 (en) 2001-09-25 2002-09-25 Low hygroscopic aripiprazole drug substance and processes for the preparation thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL360900A1 PL360900A1 (pl) 2004-09-20
PL225415B1 true PL225415B1 (pl) 2017-04-28

Family

ID=27171631

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL360900A PL225415B1 (pl) 2001-09-25 2002-09-25 Kryształy B bezwodnego aripiprazolu i sposób ich wytwarzania, kompozycja farmaceutyczna, farmaceutyczny stały preparat doustny i sposób jego wytwarzania

Country Status (23)

Country Link
US (20) US20040058935A1 (pl)
EP (6) EP1925308B1 (pl)
JP (3) JP3760264B2 (pl)
CN (16) CN101434574B (pl)
AR (2) AR033485A1 (pl)
AT (5) ATE465736T1 (pl)
AU (1) AU2002334413C1 (pl)
BR (1) BR0205391A (pl)
CA (6) CA2426921C (pl)
CY (1) CY1118195T1 (pl)
DE (5) DE60210409T2 (pl)
DK (5) DK1927355T3 (pl)
ES (5) ES2261750T3 (pl)
HU (1) HUP0600141A3 (pl)
IL (3) IL153838A0 (pl)
MX (1) MXPA03000440A (pl)
NO (7) NO328134B1 (pl)
PE (1) PE20090124A1 (pl)
PL (1) PL225415B1 (pl)
PT (5) PT1927357E (pl)
SI (4) SI1927355T1 (pl)
UA (1) UA84764C2 (pl)
WO (1) WO2003026659A1 (pl)

Families Citing this family (113)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR032641A1 (es) * 2001-01-29 2003-11-19 Otsuka Pharma Co Ltd Agonista de subtipo de receptor 5-ht 1a.
US7053092B2 (en) 2001-01-29 2006-05-30 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. 5-HT1a receptor subtype agonist
US8703772B2 (en) 2001-09-25 2014-04-22 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Low hygroscopic aripiprazole drug substance and processes for the preparation thereof
AR033485A1 (es) 2001-09-25 2003-12-26 Otsuka Pharma Co Ltd Sustancia medicinal de aripiprazol de baja higroscopicidad y proceso para la preparacion de la misma
EP1542668B1 (en) 2002-08-20 2009-04-15 Bristol-Myers Squibb Company Aripiprazole complex formulation and method
WO2004043358A2 (en) * 2002-11-08 2004-05-27 Bristol-Myers Squibb Company Formulations of low solubility bioactive agents and processes for making the same
AR042806A1 (es) 2002-12-27 2005-07-06 Otsuka Pharma Co Ltd Combinacion de derivados de carboestirilo e inhibidores de la reabsorcion de serotonina para el tratamiento de trastornos del animo
PL211975B1 (pl) 2002-12-27 2012-07-31 Otsuka Pharma Co Ltd Kompozycja farmaceutyczna zawierająca pochodną karbostyrylu i inhibitor wychwytu zwrotnego serotoniny oraz jej zastosowanie do leczenia zaburzeń nastroju
CA2676216A1 (en) † 2003-01-09 2004-07-09 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Aripiprazole
US20060270683A1 (en) * 2003-04-25 2006-11-30 Lohray Braj B Polymorphs of aripiprazole
JP4693778B2 (ja) 2003-05-23 2011-06-01 大塚製薬株式会社 気分障害を治療するためのカルボスチリル誘導体及び気分安定薬
WO2005009990A1 (en) * 2003-07-25 2005-02-03 Hetero Drugs Limited Aripiprazole crystalline forms
UY28501A1 (es) 2003-09-10 2005-04-29 Astrazeneca Uk Ltd Compuestos químicos
TWI371274B (en) * 2003-10-23 2012-09-01 Bristol Myers Squibb Co Process for making sterile aripiprazole of desired mean particle size
MXPA06004489A (es) 2003-10-23 2006-06-20 Otsuka Pharma Co Ltd Formulacion y metodo de aripiprazol inyectable esteril de liberacion controlada.
US7714129B2 (en) 2003-12-16 2010-05-11 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Methods of preparing anhydrous aripiprazole form II
US7504504B2 (en) * 2003-12-16 2009-03-17 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Methods of preparing aripiprazole crystalline forms
WO2005077904A1 (en) * 2004-02-05 2005-08-25 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Process for preparing aripiprazole
CN1914176A (zh) 2004-02-05 2007-02-14 特瓦制药工业有限公司 制备阿立哌唑的方法
US7507823B2 (en) * 2004-05-06 2009-03-24 Bristol-Myers Squibb Company Process of making aripiprazole particles
EP1797039A1 (en) * 2004-09-13 2007-06-20 Matrix Laboratories Ltd Process for the preparation of polymorphs, solvates of aripiprazole using aripiprazole acid salts
WO2006038220A1 (en) * 2004-10-08 2006-04-13 Suven Life Sciences Limited Novel intermediates useful for the preparation of aripiprazole and methods for the preparation of the novel intermediates and aripiprazole
CN100338038C (zh) * 2004-10-14 2007-09-19 重庆医药工业研究院有限责任公司 阿立派唑的新晶型及其制备方法
EP1812397A1 (en) * 2004-11-18 2007-08-01 Synthon B.V. Process of making crystalline aripiprazole
WO2006053780A1 (en) * 2004-11-18 2006-05-26 Synthon B.V. Crystalline aripiprazole solvates
US7884205B2 (en) * 2005-01-27 2011-02-08 Sandoz Ag Salts of aripiprazole
EP1686117A1 (en) * 2005-01-27 2006-08-02 Sandoz AG Polymorph and solvates of aripiprazole
WO2006097343A1 (en) † 2005-03-17 2006-09-21 Synthon B.V. Process of making crystalline type ii aripiprazole
CA2600542A1 (en) 2005-03-17 2006-09-21 Synthon B.V. Pharmaceutical tablets of crystalline type ii aripiprazole
TWI320783B (en) 2005-04-14 2010-02-21 Otsuka Pharma Co Ltd Heterocyclic compound
US20090247542A1 (en) * 2005-04-15 2009-10-01 Medichem, S.A. Syntheses and preparations of polymorphs of crystalline aripiprazole
CN100432053C (zh) * 2005-06-07 2008-11-12 上海医药工业研究院 阿立哌唑晶型及其制备方法
HUP0500683A3 (en) * 2005-07-14 2009-03-30 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan New arylpiprazole salts for producing pharmaceutical composition
US20070014853A1 (en) * 2005-07-15 2007-01-18 Ilan Zalit Pharmaceutical dosage form containing novel pharmaceutical granulate
US20070014864A1 (en) * 2005-07-15 2007-01-18 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Novel pharmaceutical granulate
US20070014854A1 (en) * 2005-07-15 2007-01-18 Ilan Zalit Novel granulation process
EP1793801A1 (en) * 2005-07-15 2007-06-13 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Novel granulation process and granulate produced therefrom
JP2009508859A (ja) * 2005-09-15 2009-03-05 エラン ファーマ インターナショナル リミテッド ナノ粒子アリピプラゾール製剤
EP1934183A1 (en) 2005-09-29 2008-06-25 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Methods of preparing anhydrous aripiprazole form ii
CZ299485B6 (cs) * 2005-10-11 2008-08-13 Zentiva, A. S. Zpusob výroby aripiprazolu
TW200800202A (en) * 2005-12-22 2008-01-01 Teva Pharma Processes for reducing particle size of aripiprazole
DE602006006536D1 (de) * 2006-01-05 2009-06-10 Teva Pharma Trockene Aripiprazolformulierungen
ATE419837T1 (de) * 2006-01-05 2009-01-15 Teva Pharma Feuchtgranulierungsmethode zur herstellung pharmazeutischer aripiprazolzusammensetzungen
TWI394753B (zh) 2006-03-17 2013-05-01 Otsuka Pharma Co Ltd 新穎替妥牟拉（ｔｅｔｏｍｉｌａｓｔ）晶體
US20060223820A1 (en) * 2006-03-21 2006-10-05 Chemagis Ltd. Crystalline aripiprazole salts and processes for preparation and purification thereof
US7799790B2 (en) 2006-07-20 2010-09-21 Helm Ag Amorphous aripiprazole and process for the preparation thereof
EP1880714A1 (en) 2006-07-20 2008-01-23 Helm AG Amorphous Aripiprazole and Process for the Preparation thereof
TR200604349A2 (tr) 2006-08-15 2008-03-21 NOBEL İLAÇ SANAYii VE TiCARET A.Ş. Aripiprazol içeren farmasötik bileşimler
GB0618879D0 (en) 2006-09-26 2006-11-01 Zysis Ltd Pharmaceutical compositions
WO2008059518A2 (en) * 2006-09-28 2008-05-22 Cadila Healthcare Limited Process for preparing crystalline aripiprazole
US8039621B2 (en) * 2006-10-24 2011-10-18 Cambrex Charles City, Inc. Process for preparing anhydrous Aripirazole type I
ECSP077628A (es) 2007-05-03 2008-12-30 Smithkline Beechman Corp Nueva composición farmacéutica
UA96342C2 (en) * 2007-06-25 2011-10-25 Оцука Фармасьютикал Ко., Лтд. Microspheres having core/shell structure
HUE036214T2 (hu) 2007-07-31 2018-06-28 Otsuka Pharma Co Ltd Eljárások aripiprazol-szuszpenzió és fagyasztva szárított készítmény elõállítására
PL2082735T3 (pl) 2008-01-23 2011-05-31 Helm Ag Amorficzny arypiprazol i sposób jego wytwarzania
WO2010079506A2 (en) 2008-06-23 2010-07-15 Torrent Pharmaceuticals Ltd. Pharmaceutical composition of aripiprazole
EP2233471A1 (en) 2009-02-06 2010-09-29 Adamed Sp. z o.o. A salt of 7-{4-[4-(2,3-dichlorophenyl)-1-piperazinyl]butoxy}-3,4.dihydro-2(1h)-quinolinone with 5-sulfosalicylic acid and its preparation process
WO2010106551A2 (en) * 2009-03-09 2010-09-23 Neuland Laboratories Ltd. A process for the manufacture of pure anhydrous aripiprazole form b
EP2238976B1 (en) 2009-04-03 2012-06-27 Hexal AG Oral films comprising 7-[4-[4-(2,3-dichlorophenyl)piperazin-1-yl]butoxy]-3,4-dihydro- 1H-quinolin-2-one base or salts or hydrates thereof
EA201200485A1 (ru) 2009-09-15 2012-10-30 Рациофарм Гмбх Перорально распадающаяся фармацевтическая лекарственная форма, содержащая арипипразол
CN102372672B (zh) * 2010-08-24 2014-06-04 重庆圣华曦药业股份有限公司 低吸湿性阿立哌唑晶体iv、制备方法及其应用
CN101948426A (zh) * 2010-09-13 2011-01-19 浙江华海药业股份有限公司 一种制备阿立哌唑晶型b的新方法
JP2012121850A (ja) * 2010-12-09 2012-06-28 Otsuka Pharmaceut Co Ltd アリピプラゾールの経口速溶性組成物
CN102060763B (zh) * 2010-12-27 2012-11-14 齐鲁制药有限公司 微粉型阿立哌唑晶型ⅰ或ⅱ的制备方法
WO2012129156A1 (en) 2011-03-18 2012-09-27 Alkermes, Inc. Pharmaceutical compositions comprising sorbitan esters
WO2012131451A1 (en) 2011-03-30 2012-10-04 Jubilant Life Sciences Limited Process for producing aripiprazole in anhydrous type i crystals
KR101340214B1 (ko) 2011-03-31 2013-12-10 주식회사 대웅제약 무수 아리피프라졸 ⅱ형 결정의 제조방법
JO3410B1 (ar) 2011-06-07 2019-10-20 Otsuka Pharma Co Ltd تركيبة أريبيبرازول مجفف بالتبريد
GB2505860B (en) * 2011-06-27 2018-10-31 Shanghai Zhongxi Pharmaceutical Corp Aripiprazole medicament formulation and preparation method therefor
CN102850268B (zh) * 2011-06-27 2015-07-15 上海中西制药有限公司 阿立哌唑ⅰ型微晶、阿立哌唑固体制剂及制备方法
TW201309651A (zh) * 2011-06-29 2013-03-01 Otsuka Pharma Co Ltd 阿立哌唑（ａｒｉｐｉｐｒａｚｏｌｅ）無水物Ｂ形結晶微粒子之製造方法
CN103172563B (zh) * 2011-12-26 2015-03-25 北京京卫燕康药物研究所有限公司 小粒径的晶型i阿立哌唑的工业化制备
CN102584858B (zh) * 2011-12-31 2014-11-12 广州医药工业研究院 乳酸左旋尤利沙星晶体及其制备方法和用途
AR090245A1 (es) 2012-03-06 2014-10-29 Otsuka Pharma Co Ltd Preparacion solida oral de liberacion sostenida, metodo de preparacion
US10004807B2 (en) 2012-03-19 2018-06-26 Alkermes Pharma Ireland Limited Pharmaceutical compositions comprising fatty acid esters
ES2950418T3 (es) 2012-03-19 2023-10-09 Alkermes Pharma Ireland Ltd Composiciones farmacéuticas que comprenden alcohol bencílico
JP6219918B2 (ja) 2012-03-19 2017-10-25 アルカームス ファーマ アイルランド リミテッド グリセロールエステルを含む医薬組成物
TWI562991B (en) * 2012-04-23 2016-12-21 Otsuka Pharma Co Ltd Dihydrate of benzothiophene compound or of a salt thereof, and process for producing the same
AR090775A1 (es) * 2012-04-23 2014-12-03 Otsuka Pharma Co Ltd Preparado inyectable
JOP20200109A1 (ar) 2012-04-23 2017-06-16 Otsuka Pharma Co Ltd مستحضر قابل للحقن
US20150174247A1 (en) 2012-06-29 2015-06-25 Maruishi Pharmaceutical Co., Ltd. Oral pharmaceutical preparation of aripiprazole
KR101372840B1 (ko) * 2012-08-02 2014-03-12 주식회사 에스텍파마 무수 아리피프라졸 결정의 제조방법
NZ730571A (en) 2012-09-19 2018-12-21 Alkermes Pharma Ireland Ltd Pharmaceutical compositions having improved storage stability
JP6007169B2 (ja) * 2012-11-30 2016-10-12 大原薬品工業株式会社 アリピプラゾール無水物を含有する固形製剤の製造方法
JP2014114243A (ja) * 2012-12-11 2014-06-26 Ohara Yakuhin Kogyo Kk 安定な固形製剤の製造方法
CN104072416B (zh) * 2013-03-26 2017-06-20 江苏恩华药业股份有限公司 一种制备阿立哌唑结晶b的方法
EP2838513B1 (en) 2013-04-30 2017-04-05 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Oral solid preparation comprising aripiprazole and method for producing oral solid preparation comprising aripiprazole
AR096131A1 (es) * 2013-04-30 2015-12-09 Otsuka Pharma Co Ltd Preparado oral sólido que comprende aripiprazol y un método para producir un preparado oral sólido que comprende aripiprazol
US10525057B2 (en) 2013-09-24 2020-01-07 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Method of providing aripiprazole to patients having impaired CYP2D6 or CYP3A4 enzyme function
US20150093441A1 (en) * 2013-09-30 2015-04-02 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd Oral solid preparation comprising aripiprazole and method for producing oral solid preparation comprising aripiprazole
WO2015067313A1 (en) 2013-11-07 2015-05-14 Synthon B.V. Orodispersible pharmaceutical compositions comprising aripiprazole
BR112016021535A8 (pt) 2014-03-20 2021-07-20 Alkermes Pharma Ireland Ltd kit compreendendo formulações de aripiprazol tendo velocidades de injeção aumentadas útil para o tratamento de uma desordem do sistema nervoso central e uso
US9859607B2 (en) * 2014-08-18 2018-01-02 Samsung Electronics Co., Ltd Antenna of electronic device
LT3185867T (lt) * 2014-08-25 2021-06-10 Alkermes Pharma Ireland Limited Apiprazolo darinių kristalizavimo procesas prailginto atpalaidavimo vaisto formose, skirtose šizofrenijos gydymui
JP6023770B2 (ja) * 2014-10-01 2016-11-09 株式会社パーマケム・アジア アリピプラゾール無水物ｂ形結晶の製造方法
US10496213B2 (en) * 2015-02-27 2019-12-03 Tactual Labs Co. Alterable ground plane for touch surfaces
US20180155290A1 (en) * 2015-05-08 2018-06-07 Davuluri Ramamohan Rao Improved Process for the Preparation of Aripiprazole with Reduced Particle Size
JP6071083B2 (ja) * 2015-06-12 2017-02-01 大原薬品工業株式会社 安定性が改善された、アリピプラゾールを含有する散剤
JP2015172084A (ja) * 2015-07-06 2015-10-01 大塚製薬株式会社 アリピプラゾールの経口速溶性組成物
CN106474058B (zh) 2015-08-31 2020-01-07 南京诺瑞特医药科技有限公司 具有延长的保质期的阿立哌唑可注射悬浮液制剂
WO2017139971A1 (zh) * 2016-02-19 2017-08-24 诺瑞特国际药业股份有限公司 阿立哌唑的新晶型
TWI665194B (zh) * 2016-02-19 2019-07-11 諾瑞特國際藥業股份有限公司 阿立哌唑的新晶型
US20190070174A1 (en) * 2016-03-10 2019-03-07 The Regents Of The University Of Michigan Methods of treating neurodegenerative diseases
JOP20190144A1 (ar) 2016-12-16 2019-06-16 Janssen Pharmaceutica Nv إيميدازو بيرولو بيريدين كمثبطات لعائلة jak الخاصة بإنزيمات الكيناز
JP6572257B2 (ja) * 2017-05-16 2019-09-04 大塚製薬株式会社 アリピプラゾールの経口速溶性組成物
EP3761983A1 (en) 2018-03-05 2021-01-13 Alkermes Pharma Ireland Limited Aripiprazole dosing strategy
TW202016110A (zh) 2018-06-15 2020-05-01 比利時商健生藥品公司 Ｊａｋ激酶家族之小分子抑制劑
JP7211136B2 (ja) * 2019-02-14 2023-01-24 ニプロ株式会社 錠剤、および、その製造方法
CN110128337A (zh) * 2019-06-10 2019-08-16 岳阳新华达制药有限公司 一种阿立哌唑晶型b的制备方法
KR102128883B1 (ko) 2019-10-02 2020-07-01 (주)삼화바이오팜 고순도 아리피프라졸의 신규 결정형 및 이의 제조방법
TW202200141A (zh) 2020-04-01 2022-01-01 日商大塚製藥股份有限公司 阿立哌唑治療之劑量起始方法
EP4043008A1 (en) 2021-02-15 2022-08-17 Warszawskie Zaklady Farmaceutyczne Polfa S.A. Method for the preparation of a pharmaceutical composition comprising aripiprazole
CN117309825B (zh) * 2023-11-30 2024-04-09 四川蜀道建筑科技有限公司 一种透光检测亚甲蓝mb值的设备

Family Cites Families (66)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS62149664A (ja) 1978-03-30 1987-07-03 Otsuka Pharmaceut Co Ltd カルボスチリル誘導体の製造法
JPS54130587A (en) 1978-03-30 1979-10-09 Otsuka Pharmaceut Co Ltd Carbostyryl derivative
JPS5646812A (en) 1979-09-27 1981-04-28 Otsuka Pharmaceut Co Ltd Central nervous system depressant
JPS55127371A (en) 1980-02-14 1980-10-02 Otsuka Pharmaceut Co Ltd Carbostyril derivative
US4438119A (en) 1982-12-23 1984-03-20 Mead Johnson & Company Method for alleviation of extrapyramidal motor disorders
DK588486A (da) 1985-12-09 1987-06-10 Otsuka Pharma Co Ltd Anvendelse af en forbindelse til behandling af hypoxi
US4687772A (en) 1986-10-07 1987-08-18 Bristol-Myers Company Method for improvement of short term memory
US4771053A (en) 1987-03-02 1988-09-13 Bristol-Myers Company Method for alleviation of primary depressive disorders
US5162375A (en) * 1988-05-06 1992-11-10 Beecham Group P.L.C. Treatment of neuronal degeneration with 5HT1A agonists
FR2640266B2 (fr) * 1988-07-12 1992-07-10 Synthelabo Derives de (hydroxy-1 piperidinyl-2 alkyl) indolones-2, quinoleinones-2, benzo(b)azepinones-2 et benzimidazolones-2, leur preparation et leur application en therapeutique
EP0355583B1 (en) * 1988-08-10 1995-01-25 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Cardiotonics
US5200410A (en) * 1988-09-20 1993-04-06 Troponwerke Gmbh & Co. Medicaments for the treatment of cerebral apoplexy
DE3831888A1 (de) 1988-09-20 1990-03-29 Troponwerke Gmbh & Co Kg Arzneimittel zur behandlung von apoplexia cerebri
FR2637591B1 (fr) * 1988-10-11 1992-10-23 Synthelabo Derives de quinoleinone, leur preparation et leur application en therapeutique
US5006528A (en) * 1988-10-31 1991-04-09 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Carbostyril derivatives
JP2608788B2 (ja) 1988-10-31 1997-05-14 大塚製薬 株式会社 精神分裂病治療剤
US5073377A (en) * 1988-11-03 1991-12-17 Miles Inc. Method of preparing oral dosage forms with a granulating composition
US5225402A (en) * 1989-02-10 1993-07-06 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Carbostyril derivatives
GB9026389D0 (en) * 1990-12-05 1991-01-23 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
WO1992010200A1 (en) 1990-12-14 1992-06-25 New York University Functional interactions between glial s-100b and central nervous system serotonergic neurons
CA2067475C (en) * 1991-05-08 2000-10-10 Yasuo Oshiro Carbostyril derivatives and their use
JP3155276B2 (ja) 1991-05-20 2001-04-09 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー カルボキサミド−（１，２ｎ）−カルボサイクリック−２−アミノテトラリン誘導体
DE4135551A1 (de) 1991-08-31 1993-03-04 Schering Ag Verwendung von antagonisten oder partiellen agonisten am 5-ht1a-rezeptor zur behandlung und praevention von kognitiven stoerungen
US5824680A (en) * 1991-08-31 1998-10-20 Bayer Aktiengesellschaft Ipsapirone for the treatment of alzheimer's disease by improving memory
US5532240A (en) * 1991-12-26 1996-07-02 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Condensed thiophene compound and pharmaceutical use thereof
US5292766A (en) 1992-03-25 1994-03-08 Eli Lilly And Company Method for improving primary memory and/or learning
AU5446894A (en) 1992-10-23 1994-05-24 New York University Functional interactions between glial s-100b and central nervous system serotonergic neurons
DK148292D0 (da) 1992-12-09 1992-12-09 Lundbeck & Co As H Forbindelser
JP2506547B2 (ja) 1993-06-16 1996-06-12 ミナミ産業株式会社 豆腐のパック詰め装置
JP2959615B2 (ja) 1993-06-24 1999-10-06 吉富製薬株式会社 縮合型チオフェン化合物およびその医薬用途
JPH07247271A (ja) * 1994-01-21 1995-09-26 Otsuka Pharmaceut Co Ltd ３，４−ジヒドロカルボスチリル誘導体
US5663178A (en) * 1995-02-06 1997-09-02 Eli Lilly And Company Tetrahydro-beta carbolines
US5504093A (en) * 1994-08-01 1996-04-02 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Method for inhibiting nucleoside and nucleobase transport in mammalian cells, and method for inhibition of DNA virus replication
JP2987484B2 (ja) 1995-03-16 1999-12-06 大塚製薬 株式会社 カルボスチリル誘導体の製造方法
JPH0940648A (ja) 1995-08-02 1997-02-10 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 新規な８−（２−アミノアルコキシ）キノリン誘導体
EP0776927B1 (en) 1995-11-30 2001-05-30 Mitsui Chemicals, Inc. Stretched film of lactic acid-based polymer
JPH09291034A (ja) 1996-02-27 1997-11-11 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd 縮合ピリジン化合物およびその医薬としての用途
US5688950A (en) 1996-04-23 1997-11-18 Neurogen Corporation Tricyclic aminoalkylcarboxamides; novel dopamine D3 receptor subtype specific ligands
TR199802241T2 (pl) 1996-05-07 1999-02-22 Pfizer Inc.
JP4012994B2 (ja) 1996-05-08 2007-11-28 大塚製薬株式会社 抗不安薬
JP2001527520A (ja) 1996-08-22 2001-12-25 グラクソ グループ，リミテッド ドーパミン作動性遺伝子の対立遺伝子変異に由来する、前兆を伴う片頭痛、抑鬱、および不安の診断
JP2000516936A (ja) 1996-08-27 2000-12-19 アメリカン・ホーム・プロダクツ・コーポレイション ドパミンｄ２作動薬としておよび５―ｈｔ１ａリガンドとしての４―アミノエトキシインドール
EP1053235A1 (en) 1998-02-03 2000-11-22 American Home Products Corporation Oxazole derivatives as serotonin-1a receptor agonists
JP2001089128A (ja) * 1998-04-10 2001-04-03 Asahi Glass Co Ltd 球状シリカ粒子の製造方法
CN1297439A (zh) 1998-04-13 2001-05-30 美国家用产品公司 4－(氨基)－(乙氨基)－羟吲哚多巴胺自身受体激动剂
AR015036A1 (es) * 1998-04-29 2001-04-11 American Home Prod Derivados de indolilo antisicoticos, composicion farmaceutica que los contiene y su uso para la manufactura de un medicamento
JPH11335286A (ja) 1998-05-25 1999-12-07 Mitsui Chem Inc ドーパミン拮抗薬の効果増強剤
US20030027817A1 (en) * 1998-05-29 2003-02-06 Tollefson Gary Dennis Combination therapy for treatment of bipolar disorders
HN1999000146A (es) 1998-09-21 2000-11-11 Pfizer Prod Inc Agentes farmaceuticos para el tratamiento de la enfermedad de parkinson, adhd y microadenomas.
US6267989B1 (en) 1999-03-08 2001-07-31 Klan Pharma International Ltd. Methods for preventing crystal growth and particle aggregation in nanoparticulate compositions
CA2396066A1 (en) 2000-01-19 2001-07-26 Akzo Nobel N.V. Drug combination for the treatment of depression and related disorders comprising mirtazapine and gepirone
CA2311734C (en) 2000-04-12 2011-03-08 Bristol-Myers Squibb Company Flash-melt oral dosage formulation
WO2003030868A1 (en) 2001-10-09 2003-04-17 Bristol-Myers Squibb Company Flashmelt oral dosage formulation
JP4197088B2 (ja) 2000-06-05 2008-12-17 電気化学工業株式会社 低密度かつ低ガス透過性六方晶窒化硼素焼結体及びその製造方法
EP1353675A2 (en) 2001-01-02 2003-10-22 PHARMACIA & UPJOHN COMPANY New drug combinations of norepinehrine reuptake inhibitors and neuroleptic agents
US7053092B2 (en) * 2001-01-29 2006-05-30 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. 5-HT1a receptor subtype agonist
AR032641A1 (es) 2001-01-29 2003-11-19 Otsuka Pharma Co Ltd Agonista de subtipo de receptor 5-ht 1a.
DE60214542T2 (de) 2001-06-19 2006-12-21 Norbert Müller Verwendung von COX-2 Inhibitoren zur Behandlung von Schizophrenia und des Ticks
AR033485A1 (es) 2001-09-25 2003-12-26 Otsuka Pharma Co Ltd Sustancia medicinal de aripiprazol de baja higroscopicidad y proceso para la preparacion de la misma
JP2003238393A (ja) 2002-02-15 2003-08-27 Otsuka Pharmaceut Co Ltd 施錠性が改善された錠剤及びその製造方法
AR042806A1 (es) 2002-12-27 2005-07-06 Otsuka Pharma Co Ltd Combinacion de derivados de carboestirilo e inhibidores de la reabsorcion de serotonina para el tratamiento de trastornos del animo
JP4693778B2 (ja) 2003-05-23 2011-06-01 大塚製薬株式会社 気分障害を治療するためのカルボスチリル誘導体及び気分安定薬
MXPA06004489A (es) 2003-10-23 2006-06-20 Otsuka Pharma Co Ltd Formulacion y metodo de aripiprazol inyectable esteril de liberacion controlada.
AU2007271749A1 (en) 2006-07-12 2008-01-17 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Crystalline nemorubicin hydrochloride
US9149434B2 (en) 2007-12-03 2015-10-06 Tomita Pharmaceutical Co., Ltd. Core particle for pharmaceutical preparation
GB2456183A (en) 2008-01-04 2009-07-08 Gw Pharma Ltd Anti-psychotic composition comprising cannabinoids and anti-psychotic medicament

Also Published As

Publication number Publication date
NO20030247L (no) 2003-01-17
DE60236231D1 (de) 2010-06-10
CA2688860A1 (en) 2003-04-03
NO20030247D0 (no) 2003-01-17
CN101574348A (zh) 2009-11-11
CN101434573A (zh) 2009-05-20
AR033485A1 (es) 2003-12-26
US20210395204A1 (en) 2021-12-23
US20070203150A1 (en) 2007-08-30
CN101434574A (zh) 2009-05-20
JP2004256555A (ja) 2004-09-16
PT1419776E (pt) 2010-04-28
DK1419776T3 (da) 2010-07-05
EP1925308B1 (en) 2016-08-31
US20120000998A1 (en) 2012-01-05
CN101434575A (zh) 2009-05-20
ATE467416T1 (de) 2010-05-15
US8901130B2 (en) 2014-12-02
AU2002334413B2 (en) 2004-11-04
US8901303B2 (en) 2014-12-02
US9359302B2 (en) 2016-06-07
DE60210409D1 (de) 2006-05-18
CA2688915A1 (en) 2003-04-03
US20070202181A1 (en) 2007-08-30
ES2343602T3 (es) 2010-08-04
ES2343179T5 (es) 2017-10-19
CN101574347A (zh) 2009-11-11
DK1927355T3 (da) 2010-07-19
EP1330249A1 (en) 2003-07-30
CN106420640A (zh) 2017-02-22
CN1817882A (zh) 2006-08-16
CN101579343A (zh) 2009-11-18
CA2688934A1 (en) 2003-04-03
US20120016123A1 (en) 2012-01-19
JP3750023B2 (ja) 2006-03-01
DE60236383D1 (de) 2010-06-24
NO336265B1 (no) 2015-07-06
US20140030523A1 (en) 2014-01-30
NO20081626L (no) 2003-01-17
CN101579343B (zh) 2012-04-18
US20190225584A1 (en) 2019-07-25
DE60235995D1 (de) 2010-05-27
CN101574348B (zh) 2012-02-22
EP1330249B1 (en) 2006-04-05
CA2426921A1 (en) 2003-04-03
NO328134B1 (no) 2009-12-14
US8642760B2 (en) 2014-02-04
HUP0600141A2 (hu) 2006-05-29
ATE464050T1 (de) 2010-04-15
EP1927356B1 (en) 2010-04-28
EP1927356A1 (en) 2008-06-04
ATE465737T1 (de) 2010-05-15
IL153838A0 (en) 2003-07-31
ATE465736T1 (de) 2010-05-15
EP1927357A3 (en) 2008-06-11
NO20081632L (no) 2003-01-17
US20070203151A1 (en) 2007-08-30
CN101434574B (zh) 2011-12-14
EP1419776A8 (en) 2004-09-01
US20120315302A1 (en) 2012-12-13
US20070213343A1 (en) 2007-09-13
PT1330249E (pt) 2006-06-30
US10150735B2 (en) 2018-12-11
CY1118195T1 (el) 2017-06-28
CA2689051C (en) 2011-03-08
CN106692151A (zh) 2017-05-24
ES2261750T3 (es) 2006-11-16
CN101574347B (zh) 2012-02-29
PE20090124A1 (es) 2009-03-07
US8993761B2 (en) 2015-03-31
NO20081631L (no) 2003-01-17
EP1927355A1 (en) 2008-06-04
EP1419776A9 (en) 2004-09-08
AU2002334413C1 (en) 2021-08-12
PL360900A1 (pl) 2004-09-20
CN101792415A (zh) 2010-08-04
NO336679B1 (no) 2015-10-19
NO20081633L (no) 2003-01-17
IL188455A0 (en) 2008-03-20
NO336264B1 (no) 2015-07-06
WO2003026659A1 (en) 2003-04-03
CA2689052A1 (en) 2003-04-03
ES2343219T3 (es) 2010-07-26
DK1927356T3 (da) 2010-07-26
US20120316179A1 (en) 2012-12-13
US8399469B2 (en) 2013-03-19
CA2688915C (en) 2011-02-01
PT1927356E (pt) 2010-05-24
JP4614870B2 (ja) 2011-01-19
AR056503A2 (es) 2007-10-10
SI1927355T1 (sl) 2010-07-30
EP1419776B2 (en) 2017-07-19
ES2343179T3 (es) 2010-07-26
CN101423492B (zh) 2013-08-28
SI1419776T2 (sl) 2017-12-29
DK1330249T3 (da) 2006-08-07
DK1927357T3 (da) 2010-08-16
EP1419776B1 (en) 2010-04-14
US8017615B2 (en) 2011-09-13
CA2688934C (en) 2011-05-17
NO336263B1 (no) 2015-07-06
HUP0600141A3 (en) 2008-03-28
ATE322269T1 (de) 2006-04-15
EP1419776A3 (en) 2004-06-16
US20070212421A1 (en) 2007-09-13
EP1927357B1 (en) 2010-05-12
US20070203152A1 (en) 2007-08-30
US7910589B2 (en) 2011-03-22
CN101579344A (zh) 2009-11-18
EP1927357A2 (en) 2008-06-04
EP1419776A2 (en) 2004-05-19
CN101579344B (zh) 2012-05-30
SI1927356T1 (sl) 2010-07-30
JP3760264B2 (ja) 2006-03-29
SI1330249T1 (sl) 2006-10-31
US20140309236A1 (en) 2014-10-16
EP1925308A1 (en) 2008-05-28
DK1419776T4 (en) 2017-09-04
JP2006070045A (ja) 2006-03-16
US8703773B2 (en) 2014-04-22
CN1699346A (zh) 2005-11-23
UA84764C2 (en) 2008-11-25
IL153838A (en) 2008-04-13
DE60236229D1 (de) 2010-06-10
NO20081627L (no) 2003-01-17
US8580796B2 (en) 2013-11-12
CA2689051A1 (en) 2003-04-03
JP2003212852A (ja) 2003-07-30
MXPA03000440A (es) 2003-10-06
CN106420627A (zh) 2017-02-22
CA2426921C (en) 2011-03-15
US20200123110A1 (en) 2020-04-23
NO336262B1 (no) 2015-07-06
ES2343220T3 (es) 2010-07-26
DE60210409T2 (de) 2006-11-16
US20040058935A1 (en) 2004-03-25
EP1927355B1 (en) 2010-04-28
US20160251315A1 (en) 2016-09-01
CN1463191A (zh) 2003-12-24
US20120316180A1 (en) 2012-12-13
PT1927355E (pt) 2010-06-11
CN101434573B (zh) 2011-12-07
CA2689052C (en) 2011-02-15
CN101423492A (zh) 2009-05-06
PT1927357E (pt) 2010-06-08
CN1817882B (zh) 2011-09-07
SI1419776T1 (sl) 2010-07-30
US20150225347A1 (en) 2015-08-13
NO20091689L (no) 2003-01-17
CN101423493A (zh) 2009-05-06
US20070213344A1 (en) 2007-09-13
AU2002334413C9 (en) 2015-04-09
BR0205391A (pt) 2003-07-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL225415B1 (pl) Kryształy B bezwodnego aripiprazolu i sposób ich wytwarzania, kompozycja farmaceutyczna, farmaceutyczny stały preparat doustny i sposób jego wytwarzania
AU2002334413A1 (en) Low hygroscopic aripiprazole drug substance and processes for the preparation thereof
NO337844B1 (no) Farmasøytisk fast oralt preparat som omfatter aripiprazolmedikamentsubstans, og fremgangsmåte for fremstilling derav
RU2259366C2 (ru) Арипипразоловое лекарственное средство с низкой гигроскопичностью и способы его получения
US8703772B2 (en) Low hygroscopic aripiprazole drug substance and processes for the preparation thereof

Legal Events

Date Code Title Description
VDSO Invalidation of derivated patent or utility model

Ref document number: 393596

Country of ref document: PL

Kind code of ref document: A1