JP6007169B2

JP6007169B2 - アリピプラゾール無水物を含有する固形製剤の製造方法

Info

Publication number: JP6007169B2
Application number: JP2013244646A
Authority: JP
Inventors: 太一郎東郷; 利文藤井
Original assignee: Ohara Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Ohara Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2012-11-30
Filing date: 2013-11-27
Publication date: 2016-10-12
Anticipated expiration: 2033-11-27
Also published as: JP2016204393A; JP6183979B2; JP2014129343A

Description

本発明は、統合失調症の治療薬として有用なアリピプラゾール（日本医薬品一般名称）すなわち７−｛４−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−１−ピペラジニル］ブトキシ｝−３，４−ジヒドロカルボスチリル又は７−｛４−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−１−ピペラジニル］ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノンの無水物を含有する固形製剤に関する。

特許文献１には「アリピプラゾール無水物結晶は湿気に曝されると、水分を帯びてアリピプラゾール水和物に変化し、このことが幾つかの欠点を示す」旨記載されている。その欠点として「第一にアリピプラゾール水和物は、アリピプラゾール無水物に比べ生体利用度が低く溶出性が低いという欠点を有する。第二に、アリピプラゾール無水物に対するアリピプラゾール水和物のバッチ間の変動は、薬物管理機関が定めた規格を満たさない可能性がある。第三に、粉砕によって薬物すなわちアリピプラゾール無水物が製造装置に付着することがあり、更にこの結果、処理の遅れ、オペレーター関与の増加、コストの増大、維持費の増大及び生産性の低下につながり得る。第四に、これらの吸湿性無水物を処理する間に水分の導入が引き起こす問題のほかに、保存及び取り扱い時に吸湿する可能性は、アリピプラゾール薬物の溶出性に悪影響を与える。従って、製品の保存安定性は著しく低下し、及び／又は包装コストが著しく増加し得る」と記載されている。
そして、錠剤の製造工程の途中で２度の乾工程を加えると、アリピプラゾールの水和物が吸湿性の低い無水物に変化し、製造した錠剤を長期保存してもその溶出性が低下しないことが開示されている。
特許文献２には、アリピプラゾール医薬組成物を湿式造粒法により製造する際、製造工程中の乾燥温度を７０℃未満で乾燥することにより速やかな溶出性を示す錠剤が得られることが開示されている。
また、特許文献３には、アリピプラゾールと稀釈剤、結合剤、崩壊剤との混合物をアリピプラゾールと稀釈剤、結合剤を水の存在下に混合し、湿潤顆粒としての顆粒を７０℃未満の温度で乾燥した後、一定の条件下で乾式圧縮するとアリピプラゾールの結晶多形相互転換を防止できることが開示されている。

特許第４６１４８７０号公報特許第４８７５００１号公報特表２００８−５３１７３８号公報

本発明の課題は、アリピプラゾールを含有する固形製剤であって、長期保存においても溶出速度の低下を抑制した固形製剤を提供することにある。

アリピプラゾールと乳糖水和物やトウモロコシデンプン等の汎用されている製剤添加剤をいずれも粉末で仕込み、湿式造粒法により顆粒を製造し、ステアリン酸マグネシウムと共に混合、打錠して得た錠剤について苛酷試験（４０℃、相対湿度７５％、ガラス瓶開放）を行ったところ、１週間保存後において著しい溶出遅延が認められた。
一方で、アリピプラゾールを水溶性高分子水溶液に懸濁させ、添加剤と共に湿式造粒法により顆粒を製造し、ステアリン酸マグネシウムと共に混合、打錠して得た錠剤について苛酷試験（４０℃、相対湿度７５％、ガラス瓶開放、１週間保存）をしたところ、溶出遅延が殆ど認められないことが判明した。この知見を基にさらに検討を加え、本発明を完成するに到った。

すなわち、本発明は、下記（１）〜（６）の固形製剤を提供することにある。
（１）アリピプラゾール無水物粉末を水溶性高分子水溶液水に懸濁させた懸濁液を、流動状態にある粉末賦形剤に噴霧して、湿式造粒する固形製剤の製造方法。
（２）懸濁液が、中性又は弱アルカリ性である（１）に記載の固形製剤の製造方法。
（３）水溶性高分子がヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、及びメチルセルロースからなる群から選ばれた（１）または（２）記載の固形製剤の製造方法。
（４）水溶性高分子が固形製剤全重量の０．５〜１０重量％を占める（１）〜（３）のいずれかに記載の固形製剤の製造方法。
（５）賦形剤がＤ‐マンニトール、エリスリトール及び乳糖水和物、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン類、結晶セルロースからなる群から選ばれた１種または２種以上であり、固形製剤全重量の４５〜９５重量％占める（１）〜（４）のいずれかに記載の固形製剤の製造方法。
（６）アリピプラゾール無水物が固形製剤全重量の０．５〜１０重量％占める（１）〜（５）のいずれかに記載の固形製剤の製造方法。
（７）（１）〜（６）のいずれかの方法で記載された粒状固形製剤を滑沢剤と共に圧縮打錠する錠剤の製造方法。

本発明によれば、アリピプラゾール無水物は水と接触することにより、次第に溶出遅延の原因となる水和物に容易に変化するにもかかわらず、造粒時にアリピプラゾール無水物を水溶性高分子水溶液に懸濁して、流動状態にある賦形剤等に噴霧し、造粒製剤化することにより、アリピプラゾールの溶出速度の遅延が抑制され、長期保存後も一定の品質を保持した粒状製剤とすることができる。

本発明に係るアリピプラゾール無水物を含有する粒状固形製剤は、湿式造粒法、例えば流動層造粒法や撹拌造粒法等により製造することができる。すなわち、アリピプラゾール無水物を水溶性高分子の水溶液に懸濁させ、賦形剤及び必要により崩壊剤と共に常法により噴霧造粒し、粒状固形製剤とすることができる。
流動層造粒法においては、供給する空気の温度は７５〜９５℃、好ましくは８０〜９０℃であり、噴霧終了後も排気温度が３０〜６０℃到達時、好ましくは３５〜５０℃到達時まで乾燥するのが好ましい。
得られた粒状固形製剤に滑沢剤などを加え、常法により打錠機で打錠すれば錠剤とすることができる。

本発明に用いるアリピプラゾール無水物の結晶形は問わない。このアリピプラゾール無水物の粉末は、メディアン径が０．０１〜５０μｍ、好ましくは０．５〜３０μmに粉砕したものを用いるのがよい。

本発明において用いることのできる水溶性高分子の「水溶性」とは、第１６改正日本薬局方の通則による「溶けやすい」および「極めて溶けやすい」に属する物質である。特に水に溶解した場合、中性〜弱アルカリ性、好ましくは中性を示すものがよい。例としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、メチルセルロース等のセルロース誘導体があげられ、特にヒドロキシプロピルセルロースが好ましい。また、錠剤にした場合、水溶性高分子の1錠中の好ましい添加量は０．１〜２０重量％であり、より好ましくは０．５〜１０重量％である。

本発明において噴霧液を噴霧される対象の賦形剤はＤ−マンニトール、乳糖水和物、無水乳糖、エリスリトール、トレハロース、キシリトール、ソルビトール等の糖類の粉末が挙げられ、その中でもＤ−マンニトール、乳糖水和物及びエリスリトールが好ましく、特に好ましいのはＤ−マンニトールである。また、錠剤にした場合、賦形剤の１錠中の好ましい配合量は２０〜９５重量％であり、より好ましくは４５〜９５重量％である。

本発明において用いることのできる崩壊剤としては、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、アルファー化デンプン、部分アルファー化デンプン、クロスポピドン等があげられ、特に低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、部分アルファー化デンプン及びクロスポピドンが好ましい。また、錠剤にした場合、崩壊剤の1錠中の好ましい配合量は０．１〜６０重量％であり、より好ましくは０．５〜５０重量％である。

本発明において使用される滑沢剤は特に限定されることなく、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、ショ糖脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、タルク等を用いることができる。

また、本発明は、錠剤の識別性を目的としてアルミニウムレーキ色素、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、酸化チタン等の着色剤を使用することもあり、顆粒内への添加や混合工程で添加してもよい。

本発明の具体的な製造法としては、たとえば、流動層造粒機内にＤ−マンニトール粉末などの粉末状賦形剤を浮遊流動状態におき、これに水溶性高分子結合剤溶液にアリピプラゾール無水物を懸濁させた懸濁液を噴霧して湿式造粒する固形製造の方法が挙げられる。得られた造粒物は、そのまま顆粒剤としても良いが、さらに必要により滑沢剤や崩壊剤等の粉末と共に、通常の打錠を施せば本発明の湿気により溶出率低下の少ないアリピプラゾール錠剤が得られる。本発明のアリピプラゾール無水物の湿気による溶出率の低下の防止は、流動層造粒機における水性高分子結合剤の溶液に微細粉末として懸濁状態におかれた主薬を含む噴霧液が流動状態にある粉末に付着して粒子を形成させる際、アリピプラゾール無水物の個々の微粒子を水性高分子結合剤で完全に被覆している結果、造粒後にその被膜が湿気のアリピプラゾール無水物の表面に接触するのを阻止するものと考えられる。
本発明で得られる顆粒や錠剤に消化管内での崩壊性を高めるため、流動化粉末や打錠混合物中に低置換度ヒドロキシプロピルセルロースやクロスポピドンを配合することができる。一方、アリピプラゾール無水物粉末を流動化層に配合し、その流動化粉末に水性高分子剤の溶液を噴霧した場合は、アリピプラゾール無水物表面における結合剤の被覆が充分ではなく、造粒、製剤化後のアリピプラゾールの溶出率の低下につながると考えられる。

本発明においては必要に応じてアスパルテーム等の甘味剤、Ｌ−メントール等の矯味剤、香料等を添加しても良い。

多くの粉末、顆粒、錠剤等の固形製剤は、気密性の高いガラス瓶に封入されて保存されているが、一旦開封されれば、一日に複数回開栓され大気中の湿気に曝されることになる。湿気により分解したり、変化して消化管内での溶出率が低下する薬物にとってはこの問題は重大である。
アリピプラゾール無水物は消化管内での溶出は比較的速く、体内への吸収率も高いが、湿気に曝されると水を吸収して水和物に変化する。この水和物は消化管での溶出率が低く、体内吸収率も低下する。
本発明で製造された顆粒や錠剤は、湿気のアリピプラゾール無水物への接触を極力防止し、固体製剤の密封容器からの開封後も消化管内での溶出率の低下が抑制されたアリピプラゾール製剤を提供することができる。

実施例１２の錠剤について、室温下ガラス瓶密栓保存した錠剤と、温度４０℃、相対湿度７５％で1ヶ月保存した後の錠剤につき行なった溶出試験の結果（溶出率）を経時的に折れ線グラフで示したものである。実施例１３の錠剤について、図１の場合と同様に折れ線グラフで示したものである。実施例１４の錠剤について、図１の場合と同様に折れ線グラフで示したものである。実施例１５の錠剤について、図１の場合と同様に折れ線グラフで示したものである。

以下に実施例、比較例、試験例等を示し、本発明を具体的に説明する。

Ｄ−マンニトール７７２.５ｇ（マンニット−Ｐ／三菱商事フードテック製）を流動層造粒機（ＭＰ−０１型／パウレック製）に投入し、ヒドロキシプロピルセルロース２０ｇ（ＨＰＣ−Ｌ／日本曹達製）を精製水２６５ｇに溶解した液にアリピプラゾール６０g（メディアン径９μｍ、ＴＥＶＡ製）を分散した液を噴霧し、給気温度８５℃で造粒した。引き続き給気温度８５℃で排気温度が４０℃になるまで乾燥した後、網目２４ｍｅｓｈのステンレス製篩で篩過した。得られた整粒品１７０．５ｇをステアリン酸マグネシウム１．５ｇ（太平化学産業製）と共に混合し、ロータリー式打錠機（クリーンプレスコレクト１９Ｋ／菊水製作所製）にて、打錠し１錠質量１７２ｍｇ、直径８ｍｍの素錠を得た。

Ｄ−マンニトール７７２.５ｇ（マンニット−Ｐ／三菱商事フードテック製）を流動層造粒機（ＭＰ−０１型／パウレック製）に投入し、ヒドロキシプロピルセルロース２０ｇ（ＨＰＣ−Ｌ／日本曹達製）を精製水２６５ｇに溶解した液にアリピプラゾール６０g（メディアン径９μｍ、ＴＥＶＡ製）を分散した液を噴霧し、給気温度８５℃で造粒した。引き続き給気温度８５℃で排気温度が４０℃になるまで乾燥した後、網目２４ｍｅｓｈのステンレス製篩で篩過した。得られた整粒品１７０．５ｇを低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（ＮＢＤ−０２２／信越化学工業製）８ｇ及びステアリン酸マグネシウム１．５ｇ（太平化学産業製）と共に混合し、ロータリー式打錠機（クリーンプレスコレクト１９Ｋ／菊水製作所製）にて、打錠し１錠質量１８０ｍｇ、直径８ｍｍの素錠を得た。

Ｄ−マンニトール７７２.５ｇ（マンニット−Ｐ／三菱商事フードテック製）を流動層造粒機（ＭＰ−０１型／パウレック製）に投入し、ヒドロキシプロピルセルロース２０ｇ（ＨＰＣ−Ｌ／日本曹達製）を精製水２６５ｇに溶解した液にアリピプラゾール６０g（メディアン径９μｍ、ＴＥＶＡ製）を分散した液を噴霧し、給気温度８５℃で造粒した。引き続き給気温度８５℃で排気温度が４０℃になるまで乾燥した後、網目２４ｍｅｓｈのステンレス製篩で篩過した。得られた整粒品１７０．５ｇを低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（ＮＢＤ−０２２／信越化学工業製）２０ｇ及びステアリン酸マグネシウム１．５ｇ（太平化学産業製）と共に混合し、ロータリー式打錠機（クリーンプレスコレクト１９Ｋ／菊水製作所製）にて、打錠し１錠質量１９２ｍｇ、直径８ｍｍの素錠を得た。

Ｄ−マンニトール７７２.５ｇ（マンニット−Ｐ／三菱商事フードテック製）を流動層造粒機（ＭＰ−０１型／パウレック製）に投入し、ヒドロキシプロピルセルロース２０ｇ（ＨＰＣ−Ｌ／日本曹達製）を精製水２６５ｇに溶解した液にアリピプラゾール６０g（メディアン径９μｍ、ＴＥＶＡ製）を分散した液を噴霧し、給気温度８５℃で造粒した。引き続き給気温度８５℃で排気温度が４０℃になるまで乾燥した後、網目２４ｍｅｓｈのステンレス製篩で篩過した。得られた整粒品１７０．５ｇを低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（ＮＢＤ−０２２／信越化学工業製）２０ｇ及びステアリン酸マグネシウム１．５ｇ（太平化学産業製）と共に混合し、ロータリー式打錠機（クリーンプレスコレクト１９Ｋ／菊水製作所製）にて、打錠し１錠質量２１７ｍｇ、直径８ｍｍの素錠を得た。

Ｄ−マンニトール７７２.５ｇ（マンニット−Ｐ／三菱商事フードテック製）を流動層造粒機（ＭＰ−０１型／パウレック製）に投入し、ヒプロメロース２０ｇ（ＴＣ−５Ｅ／信越化学工業製）を精製水２６５ｇに溶解した液にアリピプラゾール６０g（メディアン径９μｍ、ＴＥＶＡ製）を分散した液を噴霧し、給気温度８５℃で造粒した。引き続き給気温度８５℃で排気温度が４０℃になるまで乾燥した後、網目２４ｍｅｓｈのステンレス製篩で篩過した。得られた整粒品１７０．５ｇを低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（ＮＢＤ−０２２／信越化学工業製）８ｇ及びステアリン酸マグネシウム１．５ｇ（太平化学産業製）と共に混合し、ロータリー式打錠機（クリーンプレスコレクト１９Ｋ／菊水製作所製）にて、打錠し１錠質量１８０ｍｇ、直径８ｍｍの素錠を得た。

乳糖水和物７７２.５ｇ（ダイラクトーズＳ／フロイント産業製）を流動層造粒機（ＭＰ−０１型／パウレック製）に投入し、ヒドロキシプロピルセルロース２０ｇ（ＨＰＣ−Ｌ／日本曹達製）を精製水２６５ｇに溶解した液にアリピプラゾール６０g（メディアン径９μｍ／ＴＥＶＡ製）を分散した液を噴霧し、給気温度８５℃で造粒した。引き続き給気温度８５℃で排気温度が４０℃になるまで乾燥した後、網目２４ｍｅｓｈのステンレス製篩で篩過した。得られた整粒品１７０．５ｇを低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（ＮＢＤ−０２２／信越化学工業製）８ｇ及びステアリン酸マグネシウム１．５ｇ（太平化学産業製）と共に混合し、ロータリー式打錠機（クリーンプレスコレクト１９Ｋ／菊水製作所製）にて、打錠し１錠質量１８０ｍｇ、直径８ｍｍの素錠を得た。

Ｄ−マンニトール７７２.５ｇ（マンニット−Ｐ／三菱商事フードテック製）及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース４０ｇ（ＮＢＤ−０２２／信越化学工業製）を流動層造粒機（ＭＰ−０１型／パウレック製）に投入し、ヒドロキシプロピルセルロース２０ｇ（ＨＰＣ−Ｌ／日本曹達製）を精製水２６５ｇに溶解した液にアリピプラゾール６０g（メディアン径９μｍ／ＴＥＶＡ製）を分散した液を噴霧し、給気温度８５℃で造粒した。引き続き給気温度８５℃で排気温度が４０℃になるまで乾燥した後、網目２４ｍｅｓｈのステンレス製篩で篩過した。得られた整粒品１７８．５ｇをステアリン酸マグネシウム１．５ｇ（太平化学産業製）と共に混合し、ロータリー式打錠機（クリーンプレスコレクト１９Ｋ／菊水製作所製）にて、打錠し１錠質量１８０ｍｇ、直径８ｍｍの素錠を得た。

Ｄ−マンニトール７４２.５ｇ（マンニット−Ｐ／三菱商事フードテック製）及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース４０ｇ（ＮＢＤ−０２２／信越化学工業製）を流動層造粒機（ＭＰ−０１型／パウレック製）に投入し、ヒドロキシプロピルセルロース４０ｇ（ＨＰＣ−Ｌ／日本曹達製）を精製水５３０ｇに溶解した液にアリピプラゾール６０g（メディアン径９μｍ／ＴＥＶＡ製）を分散した液を噴霧し、給気温度８５℃で造粒した。引き続き給気温度８５℃で排気温度が４０℃になるまで乾燥した後、網目２４ｍｅｓｈのステンレス製篩で篩過した。得られた整粒品１７８．５ｇをステアリン酸マグネシウム１．５ｇ（太平化学産業製）と共に混合し、ロータリー式打錠機（クリーンプレスコレクト１９Ｋ／菊水製作所製）にて、打錠し１錠質量１８０ｍｇ、直径８ｍｍの素錠を得た。

Ｄ−マンニトール５１３．５ｇ（マンニット−Ｐ／三菱商事フードテック製）及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース３１０g（ＮＢＤ−０２２／信越化学工業製）を流動層造粒機（ＭＰ−０１型／パウレック製）に投入し、ヒドロキシプロピルセルロース９ｇ（ＨＰＣ−Ｌ／日本曹達製）を精製水１７１ｇに溶解した液にアリピプラゾール６０g（メディアン径９μｍ／ＴＥＶＡ製）を分散した液を噴霧し、給気温度８５℃で造粒した。引き続き給気温度８５℃で排気温度が４０℃になるまで乾燥した後、網目２４ｍｅｓｈのステンレス製篩で篩過した。得られた整粒品１７８．５ｇをステアリン酸マグネシウム１．５ｇ（太平化学産業製）と共に混合し、ロータリー式打錠機（クリーンプレスコレクト１９Ｋ／菊水製作所製）にて、打錠し１錠質量１８０ｍｇ、直径８ｍｍ、口腔内崩壊時間３６秒の口腔内崩壊錠を得た。

Ｄ−マンニトール５１３．５ｇ（マンニット−Ｐ／三菱商事フードテック製）及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース３１０g（ＮＢＤ−０２２／信越化学工業製）を流動層造粒機（ＭＰ−０１型／パウレック製）に投入し、ヒドロキシプロピルセルロース９ｇ（ＨＰＣ−Ｌ／日本曹達製）を精製水１７１ｇに溶解した液にアリピプラゾール６０g（メディアン径９μｍ／ＴＥＶＡ製）を分散した液を噴霧し、給気温度８５℃で造粒した。引き続き給気温度８５℃で排気温度が４０℃になるまで乾燥した後、網目２４ｍｅｓｈのステンレス製篩で篩過した。得られた整粒品１７８．５ｇをクロスポピドン８ｇ（ＣＬ−ＳＦ／ＢＡＳＦ製）ステアリン酸マグネシウム１．５ｇ（太平化学産業製）と共に混合し、ロータリー式打錠機（クリーンプレスコレクト１９Ｋ／菊水製作所製）にて、打錠し１錠質量１８８ｍｇ、直径８ｍｍ、口腔内崩壊時間３１秒の口腔内崩壊錠を得た。

Ｄ−マンニトール４４３．５ｇ（マンニット−Ｐ／三菱商事フードテック製）及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース３８０g（ＮＢＤ−０２２／信越化学工業製）を流動層造粒機（ＭＰ−０１型／パウレック製）に投入し、ヒドロキシプロピルセルロース９ｇ（ＨＰＣ−Ｌ／日本曹達製）を精製水１７１ｇに溶解した液にアリピプラゾール６０g（メディアン径９μｍ／ＴＥＶＡ製）を分散した液を噴霧し、給気温度８５℃で造粒した。引き続き給気温度８５℃で排気温度が４０℃になるまで乾燥した後、網目２４ｍｅｓｈのステンレス製篩で篩過した。得られた整粒品１７８．５ｇをクロスポピドン８ｇ（ＣＬ−ＳＦ／ＢＡＳＦ製）ステアリン酸マグネシウム１．５ｇ（太平化学産業製）と共に混合し、ロータリー式打錠機（クリーンプレスコレクト１９Ｋ／菊水製作所製）にて、打錠し１錠質量１８８ｍｇ、直径８ｍｍ、口腔内崩壊時間３５秒の口腔内崩壊錠を得た。

〔比較例１〕
アリピプラゾール６０ｇ（メディアン径９μｍ、ＴＥＶＡ製）、乳糖水和物５７２．５ｇ（２００Ｍ／ＤＦＥｐｈａｒｍａ製）、トウモロコシデンプン１００ｇ（日食コーンスターチ／日本食品加工製）及び結晶セルロース１００ｇ（セオラスＰＨ−１０１／旭化成ケミカルズ製）を流動層造粒機（ＭＰ−０１型／パウレック製）に投入し、ヒドロキシプロピルセルロース２０ｇ（ＨＰＣ−Ｌ／日本曹達製）を精製水２６５ｇに溶解した液を噴霧し、給気温度８５℃で造粒した。引き続き給気温度８５℃で排気温度が４０℃になるまで乾燥した後、網目２４ｍｅｓｈのステンレス製篩で篩過した。得られた整粒品１７０．５ｇを結晶セルロース（セオラスＰＨ−１０１／旭化成ケミカルズ製）８ｇ及びステアリン酸マグネシウム１．５ｇ（太平化学産業製）と共に混合し、ロータリー式打錠機（クリーンプレスコレクト１９Ｋ／菊水製作所製）にて、打錠し１錠質量１８０ｍｇ、直径８ｍｍの素錠を得た。

〔比較例２〕
アリピプラゾール６０ｇ（メディアン径９μｍ／ＴＥＶＡ製）、乳糖水和物５２５ｇ（２００Ｍ／ＤＦＥｐｈａｒｍａ製）及びトウモロコシデンプン２４７．５ｇ（日食コーンスターチ／日本食品加工製）を流動層造粒機（ＭＰ−０１型／パウレック製）に投入し、ヒドロキシプロピルセルロース２０ｇ（ＨＰＣ−Ｌ／日本曹達製）を精製水２６５gに溶解した液を噴霧し、給気温度８５℃で造粒した。引き続き給気温度８５℃で排気温度が４０℃になるまで乾燥した後、網目２４ｍｅｓｈのステンレス製篩で篩過した。得られた整粒品１７０．５ｇを結晶セルロース（セオラスＰＨ−１０１／旭化成ケミカルズ製）８ｇ及びステアリン酸マグネシウム１．５ｇ（太平化学産業製）と共に混合し、ロータリー式打錠機（クリーンプレスコレクト１９Ｋ／菊水製作所製）にて、打錠し１錠質量１８０ｍｇ、直径８ｍｍの素錠を得た。

〔比較例３〕
アリピプラゾール６０ｇ（メディアン径９μｍ／ＴＥＶＡ製）及びＤ-マンニトール７７２.５ｇ（マンニット−Ｐ／三菱商事フードテック製）を流動層造粒機（ＭＰ−０１型／パウレック製）に投入し、ヒドロキシプロピルセルロース２０ｇ（ＨＰＣ−Ｌ／日本曹達製）を精製水２６５ｇに溶解した液を噴霧し、給気温度８５℃で造粒した。引き続き給気温度８５℃で排気温度が４０℃になるまで乾燥した後、網目２４ｍｅｓｈのステンレス製篩で篩過した。得られた整粒品１７０．５ｇをステアリン酸マグネシウム１．５ｇ（太平化学産業製）と共に混合し、ロータリー式打錠機（クリーンプレスコレクト１９Ｋ／菊水製作所製）にて、打錠し１錠質量１７２ｍｇ、直径８ｍｍの素錠を得た。

〔比較例４〕
アリピプラゾール６０ｇ（メディアン径９μｍ／ＴＥＶＡ製）及びＤ−マンニトール７７２.５ｇ（マンニット−Ｐ／三菱商事フードテック製）を流動層造粒機（ＭＰ−０１型／パウレック製）に投入し、ヒドロキシプロピルセルロース２０ｇ（ＨＰＣ−Ｌ／日本曹達製）を精製水２６５ｇに溶解した液を噴霧し、給気温度８５℃で造粒した。引き続き給気温度８５℃で排気温度が４０℃になるまで乾燥した後、網目２４ｍｅｓｈのステンレス製篩で篩過した。得られた整粒品１７０．５ｇを低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（ＮＢＤ−０２２／信越化学工業製）８ｇ及びステアリン酸マグネシウム１．５ｇ（太平化学産業製）と共に混合し、ロータリー式打錠機（クリーンプレスコレクト１９Ｋ／菊水製作所製）にて、打錠し１錠質量１８０ｍｇ、直径８ｍｍの素錠を得た。

［溶出試験１］
実施例１〜１１及び比較例１〜４で得た錠剤について、室温下ガラス瓶密栓保存（通常保存）した錠剤と、温度４０℃、相対湿度７５％（過酷条件保存）で７日保存した後の錠剤について、第１６改正日本薬局方・一般試験法の溶出試験法により試験開始６０分後の溶出率を求め、結果を表１に示した。
使用した装置：溶出試験機／ＮＴＲ−６１００型（富山産業製）
紫外線吸光光度計／ＵＶ−１６００型（島津製作所製）
測定条件：試験液：ｐＨ５．０酢酸緩衝液
試験液量：９００ｍＬ
パドル回転数：７５ｒｐｍ
液温：３７℃
測定波長：２１６ｎｍ及び３２５ｎｍ

表１から、本発明に係る実施例１〜１１の錠剤における開始時の溶出率はいずれも９０％以上と速やかであり、また苛酷条件保存試験後もほとんど溶出率が低下していない（低下率は４％以下）ことが判明した。一方で比較例１〜４は開始時の溶出率は速やかであるものの、苛酷条件保存試験後は著しく溶出性が低下した（低下率は８％以上）。

Ｄ−マンニトール９３６ｇ（グラニュトールＳ／フロイント産業製）及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース５４ｇ（ＮＢＤ−０２０／信越化学工業製）を流動層造粒機（ＭＰ−０１型／パウレック製）に投入し、ヒドロキシプロピルセルロース６ｇ（ＨＰＣ−Ｌ／日本曹達製）、ヒプロメロース２４ｇ（ＴＣ−５（Ｅ）／信越化学工業製）及び青色２号アルミニウムレーキ（三栄原エフ・エフ・アイ製）を精製水５５２ｇに溶解・懸濁した液にアリピプラゾール３６g（メディアン径９μｍ／ＴＥＶＡ製）を分散した液を噴霧し給気温度８５℃で造粒した。引き続き給気温度８５℃で排気温度が４０℃になるまで乾燥した後、網目２４ｍｅｓｈのステンレス製篩で篩過した。得られた整粒品８８ｇをケイ酸カルシウム１ｇ（フローライトＲＥ／エーザイ・フードケミカル製）及びステアリン酸マグネシウム１ｇ（太平化学産業製）と共に混合し、ロータリー式打錠機（クリーンプレスコレクト１９Ｋ／菊水製作所製）にて、打錠し１錠質量９０ｍｇ、直径６ｍｍの素錠を得た。

Ｄ−マンニトール９７２．９ｇ（グラニュトールS／フロイント産業製）及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース５４ｇ（ＮＢＤ−０２０／信越化学工業製）を流動層造粒機（ＭＰ−０１型／パウレック製）に投入し、ヒドロキシプロピルセルロース４．５ｇ（ＨＰＣ−Ｌ／日本曹達製）及びヒプロメロース２７ｇ（ＴＣ−５（Ｅ）／信越化学工業製）を精製水６０３ｇに溶解・懸濁した液にアリピプラゾール５４g（メディアン径９μｍ／ＴＥＶＡ製）を分散した液を噴霧し給気温度８５℃で造粒した。引き続き給気温度８５℃で排気温度が４０℃になるまで乾燥した後、網目２４ｍｅｓｈのステンレス製篩で篩過した。得られた整粒品２３３．６ｇをステアリン酸マグネシウム１．４ｇ（太平化学産業製）と共に混合し、ロータリー式打錠機（クリーンプレスコレクト１９Ｋ／菊水製作所製）にて、打錠し１錠質量１２５ｍｇ、直径７ｍｍの素錠を得た。

Ｄ−マンニトール１００１ｇ（グラニュトールＳ／フロイント産業製）及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース５６ｇ（ＮＢＤ−０２０／信越化学工業製）を流動層造粒機（ＭＰ−０１型／パウレック製）に投入し、ヒドロキシプロピルセルロース７ｇ（ＨＰＣ−Ｌ／日本曹達製）、ヒプロメロース２８ｇ（ＴＣ−５（Ｅ）／信越化学工業製）及び黄色三二酸化鉄１．０５ｇ（癸巳化成製）を精製水６６５ｇに溶解・懸濁した液にアリピプラゾール８４g（メディアン径９μｍ／ＴＥＶＡ製）を分散した液を噴霧し給気温度８５℃で造粒した。引き続き給気温度８５℃で排気温度が４０℃になるまで乾燥した後、網目２４ｍｅｓｈのステンレス製篩で篩過した。得られた整粒品１６８ｇをステアリン酸マグネシウム２ｇ（太平化学産業製）と共に混合し、ロータリー式打錠機（クリーンプレスコレクト１９Ｋ／菊水製作所製）にて、打錠し１錠質量１７０ｍｇ、直径８ｍｍの素錠を得た。

Ｄ−マンニトール１００１ｇ（グラニュトールＳ／フロイント産業製）及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース５６ｇ（ＮＢＤ−０２０／信越化学工業製）を流動層造粒機（ＭＰ−０１型／パウレック製）に投入し、ヒドロキシプロピルセルロース７ｇ（ＨＰＣ−Ｌ／日本曹達製）、ヒプロメロース２８ｇ（ＴＣ−５（Ｅ）／信越化学工業製）及び三二酸化鉄０．１８ｇ（癸巳化成製）を精製水６６５ｇに溶解・懸濁した液にアリピプラゾール８４g（メディアン径９μｍ／ＴＥＶＡ製）を分散した液を噴霧し給気温度８５℃で造粒した。引き続き給気温度８５℃で排気温度が４０℃になるまで乾燥した後、網目２４ｍｅｓｈのステンレス製篩で篩過した。得られた整粒品３３６ｇをステアリン酸マグネシウム４ｇ（太平化学産業製）と共に混合し、ロータリー式打錠機（クリーンプレスコレクト１９Ｋ／菊水製作所製）にて、打錠し１錠質量３４０ｍｇ、長径１３．５ｍｍ、短径６．５ｍｍの素錠を得た。

［溶出試験２］
実施例１２〜１５で得た錠剤について、室温下ガラス瓶密栓保存の錠剤と、温度４０℃、相対湿度７５％で１ヶ月保存した後の錠剤について、第１６改正日本薬局方・一般試験法の溶出試験法により試験開始５分後、１０分後、１５分後、３０分後、４５分後、６０分後及び９０分後の溶出率を求め、結果を図１〜図４に示した。
使用した装置：溶出試験機／ＮＴＲ−６１００型（富山産業製）
紫外線吸光光度計／ＵＶ−１６００型（島津製作所製）
測定条件：試験液：ｐＨ５．０酢酸緩衝液
試験液量：９００ｍＬ
パドル回転数：７５ｒｐｍ
液温：３７℃
測定波長：２１６ｎｍ及び３２５ｎｍ

図１〜図４から、本発明に係る実施例１２〜１５の錠剤における開始時と苛酷試験後のプロファイルは殆ど変化していないことがわかる。

本発明によれば、長期間一定の品質（溶出速度）を担保したアリピプラゾールの固形製剤を製造することができ、有用な統合失調症薬を医療現場に提供することができる。

図１〜図４中の実線は、それぞれ室温下ガラス瓶密栓保存した錠剤の溶出率に関する折れ線グラフを示す。
図１〜図４中の点線は、それぞれ温度４０℃、相対湿度７５％で1ヶ月保存した後の錠剤の溶出率に関する折れ線グラフを示す。

Claims

アリピプラゾール無水物粉末をヒプロメロース又はヒドロキシプロピルセルロースである水溶性高分子の水溶液に懸濁させた懸濁液を、流動状態にある粉末賦形剤に噴霧して、湿式造粒する固形製剤の製造方法。
アリピプラゾール無水物粉末が、メディアン径０．０１〜５０μｍに粉砕したものである請求項１記載の固形製剤の製造方法。
懸濁液が中性又は弱アルカリ性である請求項１又は２に記載の固形製剤の製造方法。
水溶性高分子が固形製剤全重量の０．５〜１０重量％を占める請求項１〜３のいずれかに記載の固形製剤の製造方法。
賦形剤がＤ−マンニトール、エリスリトール、乳糖水和物、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン類、結晶セルロースからなる群から選ばれた１種または２種以上であり、固形製剤全重量の４５〜９５重量％占める請求項１〜４のいずれかに記載の固形製剤の製造方法。
アリピプラゾール無水物が固形製剤全重量の０．５〜１０重量％占める請求項１〜５のいずれかに記載の固形製剤の製造方法。
請求項１〜６のいずれかに記載の粒状固形製剤を滑沢剤と共に圧縮打錠する錠剤の製造方法。