TW202313027A

TW202313027A - 樂伐替尼（Ｌｅｎｖａｔｉｎｉｂ）調配物

Info

Publication number: TW202313027A
Application number: TW111133764A
Authority: TW
Inventors: 格倫梅; 維堅德拉古威金; 馬尼什喬拉
Original assignee: 美時化學製藥股份有限公司
Priority date: 2021-09-13
Filing date: 2022-09-06
Publication date: 2023-04-01
Also published as: EP4147689A1

Abstract

本發明提供一種醫藥調配物，其包含樂伐替尼(Lenvatinib)或其醫藥上可接受之鹽，以及至少一種鹼化劑，並且選擇性地至少一種崩解劑。該調配物穩定且具有有利之溶離曲線。

Description

樂伐替尼(Lenvatinib)調配物

本發明係關於樂伐替尼之醫藥調配物。

樂伐替尼係一種藥物活性成分，其用於作為治療癌症之藥物，特別係甲狀腺癌、腎細胞癌(併用依維莫司(everolimus))、肝細胞癌、子宮內膜癌(併用帕博利珠單抗(pembrolizumab))，其以品牌名稱Lenvima及其他品牌名稱販售，樂伐替尼係作為VEGFR1、VEGFR2及VEGFR3激酶抑制劑。

樂伐替尼及其醫藥上可接受之鹽首先公開於EP1415987。然而，醫藥調配物中的樂伐替尼，在潮濕及溫暖的儲存條件下容易分解；此外，醫藥組成物的表面易發生凝膠化，因此當醫藥組成物儲存在潮濕條件，會因吸收濕氣而造成活性成分的延遲溶離。

EP1797881揭示一種醫藥組成物，其解決上述問題之手段係使用pH值8的鹼性賦形劑(5 % w/w水溶液)減低活性物質的降解，並使用矽酸抑制凝膠化，碳酸鈉被記載為合適的鹼性賦形劑。

EP2468281揭示當以鹼土金屬的碳酸鹽作為鹼與崩解劑組合時，即使在HPMC膠囊殼內長期儲存後，該醫藥組成物相較於含有鹼的組成物具有更佳之溶離特性。在申請過程中，申請人提供結果顯示，當使用其他碳酸鹽及碳酸氫鹽(如碳酸氫鈉)作為安定劑時，與儲存前相比，儲存後的溶離率下降，並且溶離時間進一步延遲。

EP3384901揭示碳酸鈉與甲磺酸樂伐替尼一併使用，顯示更佳的溶離。

持續存在設計能克服上述缺陷的樂伐替尼調配物的需求。［先前技術文獻］［專利文獻］

［專利文獻1］EP1415987 ［專利文獻2］EP1797881 ［專利文獻3］EP2468281 ［專利文獻4］EP3384901

本發明提供一種醫藥調配物，其包含樂伐替尼或其醫藥上可接受之鹽，以及至少一種鹼化劑。

在一較佳實施型態中，該調配物進一步包含至少一種崩解劑。又更佳地，該調配物進一步包含至少一種黏合劑。

在部分實施型態中，樂伐替尼或其醫藥上可接受之鹽與至少一種鹼化劑之重量比為1：0.3至1：6，較佳為1：1至1：4。

在部分實施型態中，樂伐替尼或其醫藥上可接受之鹽與至少一種崩解劑之重量比為1：1至1：6，較佳為1：1至1：3。

在部分實施型態中，該醫藥調配物包含10至20重量%之樂伐替尼或其醫藥上可接受之鹽，4至50重量%之至少一種鹼化劑，及選擇性地亦包含20至40重量%之至少一種崩解劑。前述重量%係相對於醫藥調配物顆粒之重量，即不考慮膠囊或錠劑膜衣之重量。

更佳地，該醫藥調配物包含10至15重量%之樂伐替尼或其醫藥上可接受之鹽。

更佳地，該醫藥調配物包含15至50重量%、進一步更佳地，30至40重量%之至少一種鹼化劑，並且又更佳地，35至42重量%之至少一種鹼化劑。

更佳地，該醫藥調配物包含20至30重量%、進一步更佳地，23至28重量%之至少一種崩解劑。

更佳地，該醫藥調配物包含多達5重量%、進一步更佳地，1至4重量%之至少一種黏合劑。

該醫藥調配物可包含額外的醫藥上可接受之賦形劑，例如稀釋劑、黏合劑、潤滑劑、著色劑、矯味劑、凝膠化抑制劑。

該醫藥調配物較佳進一步被配製為明膠膠囊、HPMC膠囊、錠劑或膜衣錠劑。

樂伐替尼係具有以下化學式之化合物：

。

樂伐替尼之醫藥上可接受之鹽係有機酸及無機酸之鹽，例如醋酸鹽、天門冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、碳酸氫鹽、碳酸鹽、硫酸氫鹽、硫酸鹽、焦硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、硼酸鹽、樟腦磺酸鹽、辛酸鹽、檸檬酸鹽、乙二磺酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、六氟磷酸鹽、海苯酸鹽(hibenzate)、鹽酸鹽、氯化物、氫溴酸鹽、溴化物、氫碘酸鹽、碘化物、羥乙基磺酸鹽、異丁酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、杏仁酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、萘酸鹽(naphthylate)、2-萘磺酸鹽、(2-napsylate)、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、乳清酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、丙酸鹽、蔗糖酸鹽、癸二酸鹽、硬脂酸鹽、辛二酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、對甲苯磺酸鹽、三氟乙酸鹽。

一種特別較佳之樂伐替尼之醫藥上可接受之鹽係甲磺酸樂伐替尼。

樂伐替尼或其醫藥上可接受之鹽較佳係經微粉化的，即具有1微米至60微米範圍內之粒徑D ₉₀(即90 %的顆粒在前述範圍內)，最佳D ₉₀介於1微米至50微米之範圍。

鹼化劑可選自由以下組成之群組：氧化鎂、氧化鈣、氯化鈣、碳酸鈉、碳酸鋰、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鋰、碳酸氫鉀、磷酸氫二鈉、檸檬酸鈉、磷酸氫二鉀、乙酸鈉、月桂基硫酸鈉、波拉克林鉀(polacrilin potassium)、氫氧化鈣、氫氧化鈉、氫氧化鉀、葡甲胺(meglumine)、矽酸鋁鎂(magnesium aluminometasilicate)、介孔二氧化矽、膠體二氧化矽及氫氧化鈉，條件是碳酸鈉僅與至少一種其他鹼化劑結合使用。

更佳地，鹼化劑選自碳酸氫鉀、碳酸鉀、葡甲胺、碳酸鈉、碳酸氫鈉、波拉克林鉀、矽酸鋁鎂、介孔二氧化矽、膠體二氧化矽及氧化鎂，條件是碳酸鈉僅與至少一種其他鹼化劑結合使用。

最佳地，鹼化劑選自碳酸氫鉀、葡甲胺、碳酸氫鉀與葡甲胺之混合物、及其與碳酸鈉之混合物。

崩解劑可選自玉米澱粉、部分預糊化澱粉、羥丙基澱粉、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、羧甲基澱粉鈉、交聯羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙基纖維素及交聯聚維酮(crospovidone)。

崩解劑較佳係選自包含低取代羥丙基纖維素(L-HPC)及交聯羧甲基纖維素鈉之群組。

稀釋劑可選自由以下組成之群組：乳糖、蔗糖、葡萄糖、玉米澱粉、甘露醇、山梨糖醇、澱粉、α澱粉、糊精、矽酸鋁鎂。

黏合劑可選自由以下組成之群組：羥丙基纖維素、明膠、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇(Macrogol)、微晶纖維素。特別較佳之黏合劑為羥丙基纖維素。

潤滑劑可選自由以下組成之群組：硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂富馬酸鈉、滑石、膠體二氧化矽。

凝膠化抑制劑可選自由以下組成之群組：輕質無水矽酸、二氧化矽水合物、矽酸鈣、矽酸鎂、矽酸鋁鎂(magnesium aluminosilicate)、矽酸鎂鋁(magnesium aluminum silicate)、合成矽酸鋁、氯化鈣、碳酸鈣、碳酸鎂及含水二氧化矽。

本發明之醫藥調配物穩定組成物，避免溶離問題，並且防止表面凝膠化。

葡甲胺及葡甲胺與其他鹼化劑之混合物產生特別有利之溶離特性。

除此之外，碳酸鉀及碳酸氫鉀在胃中與鹽酸反應，會產生氯化鉀、水及二氧化碳，使得活性成分能分散成非常小的顆粒，從而進一步有助於避免凝膠化。

又進一步地，相較於鹼土金屬的碳酸鹽，碳酸鉀及碳酸氫鉀在水中具有更佳的溶解度，因此提升藥物加工性，特別係用水濕式造粒或用乙醇濕式造粒或乾式造粒製程或碾壓製程。

由於改善了對表面凝膠化的預防，明膠膠囊殼相較於其它最終調配物，提供更佳的溶離率。

本發明之調配物較佳使用濕式造粒製程或噴霧造粒製程製備。

本發明之調配物用於作為藥物，特別係用於治療癌症，特別係甲狀腺癌、腎細胞癌、肝細胞癌或子宮內膜癌。

［實施例］

實施例1-4，1A-4A：含有碳酸氫鉀作為鹼化劑之調配物

使用濕式造粒製程製備調配物。對於實施例1-4，填充至HPMC膠囊之調配物的組成如以下表1所示。實施例1A-4A係指此等調配物，填充至明膠膠囊。

使用高剪切造粒機，以純化水為溶劑進行濕式造粒，根據表1中的配方比例使用4-(3-氯-4-(環丙基胺基羰基)胺基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉羰醯胺之甲烷磺酸鹽之多晶型C型結晶、甘露醇25C (parlitol) (Mannitol, Roquette)、碳酸氫鉀(Merck)、羥丙基纖維素(HPGL, Nippon Soda)、低取代羥丙基纖維素(L-HPC (LH-11)，信越化學)及微晶纖維素(FMC)。藉由進一步乾燥使顆粒的含水量降至少於2%，使用篩磨機對前述顆粒進行尺寸篩分，使其顆粒直徑小於1 mm。接著，依據表1之配方比例將微晶纖維素及滑石添加至經篩分的顆粒中，並使用擴散混合器將混合物充分混合。將100 mg所生成的顆粒填充至4號硬HPMC膠囊(表1)或3號硬明膠膠囊(表2)，以製備含有甲磺酸樂伐替尼之膠囊。

[表1]

組成	實施例 1	實施例2	實施例3	實施例4
mg/膠囊	mg/膠囊	mg/膠囊	mg/膠囊
甲磺酸樂伐替尼	12.25	12.25	12.25	12.25
甘露醇25 C	9.75	9.75	9.75	9.75
碳酸氫鉀	4.00	15.00	37.00	47.00
羥丙基纖維素	3.00	3.00	3.00	3.00
低取代羥丙基纖維素	25.00	25.00	25.00	25.00
微晶纖維素	43.00	32.00	10.00	0.00
滑石	3.00	3.00	3.00	3.00
顆粒總重量	100.00	100.00	100.00	100.00
4號HPMC膠囊	38.00	38.00	38.00	38.00
填充的膠囊總重量	138.00	138.00	138.00	138.00

[表2]

組成	實施例 1A	實施例 2A	實施例 3A	實施例 4A
mg/膠囊	mg/膠囊	mg/膠囊	mg/膠囊
顆粒	100.00 (實施例1)	100.00 (實施例2)	100.00 (實施例3)	100.00 (實施例4)
3號硬明膠膠囊殼	47.00	47.00	47.00	47.00
填充的膠囊總重量	147.00	147.00	147.00	147.00

實施例5-8，5A-8A：含有碳酸氫鉀作為鹼化劑之調配物

實施例5及5A為比較例。使用頂噴造粒錠劑製程製備調配物。對於實施例5-8，壓製成錠劑之調配物的組成如以下表3所示。實施例5A-8A係指此等錠劑，填充至明膠膠囊中(表4)。

以乙醇作為溶劑進行噴霧造粒，根據表3中的配方比例使用甲磺酸樂伐替尼藥物物質與甘露醇25C (parlitol) (Mannitol, Roquette)、碳酸氫鉀(Merck)、羥丙基纖維素(HPGL, Nippon Soda)、低取代羥丙基纖維素(L-HPC (LH-11)，信越化學)及微晶纖維素(FMC)。藉由進一步乾燥使顆粒的含水量降至少於2%，使用篩磨機對前述顆粒進行尺寸篩分，使其顆粒直徑小於1 mm。接著，依據表3之配方比例將微晶纖維素及硬脂酸鎂(Roquette)添加至經篩分的顆粒中，並使用擴散混合器將混合物充分混合。進一步地，使用12 mm圓形沖頭壓縮顆粒，並進一步使用Opadry黃(Opadry包含羥丙基甲基纖維素、氧化鐵黃及聚乙二醇)膜衣。

[表3]

組成	實施例5	實施例6	實施例7	實施例8
mg/錠劑	mg/錠劑	mg/錠劑	mg/錠劑
甲磺酸樂伐替尼	12.25	12.25	12.25	12.25
甘露醇25 C	5.75	4.75	6.75	6.75
碳酸氫鉀	0.00	20.00	40.00	50.00
羥丙基纖維素	3.00	3.00	3.00	3.00
低取代羥丙基纖維素	25.00	25.00	25.00	25.00
微晶纖維素	51.00	32.00	10.00	0.00
硬脂酸鎂	3.00	3.00	3.00	3.00
顆粒總重量	100.00	100.00	100.00	100.00
Opadry黃	3.00	3.00	3.00	3.00
錠劑總重量	103.00	103.00	103.00	103.00

[表4]

組成	實施例5A	實施例6A	實施例7A	實施例8A
mg/膠囊	mg/膠囊	mg/膠囊	mg/膠囊
錠劑	103.00 (實施例5)	103.00 (實施例6)	103.00 (實施例7)	103.00 (實施例8)
2號硬明膠膠囊殼	60.00	60.00	60.00	60.00
填充的膠囊總重量	163.00	163.00	163.00	163.00

實施例9-11：含有葡甲胺作為鹼化劑之調配物

使用濕式造粒製程製備調配物，接著填充至膠囊中。調配物之組成如以下表5所示。

以純化水為溶劑進行濕式造粒，依據表5之配方比例使用甲磺酸樂伐替尼、甘露醇25C (parlitol) (Mannitol, Roquette)、葡甲胺(Merck)、羥丙基纖維素(HPGL, Nippon Soda)、低取代羥丙基纖維素(L-HPC (LH-11)，信越化學)、交聯羧甲基纖維素鈉(Mingtai Chemicals)及微晶纖維素(FMC)。藉由進一步乾燥使顆粒的含水量降至少於2%，使用篩磨機對前述顆粒進行尺寸篩分，使其顆粒直徑小於1 mm。接著，依據表5之配方比例將微晶纖維素及滑石添加至經篩分的顆粒中，並使用擴散混合器將混合物充分混合。將100 mg所生成的顆粒填充至4號硬HPMC膠囊，以製備含有甲磺酸樂伐替尼調配物之膠囊。

[表5]

組成	實施例9	實施例10	實施例11
mg/膠囊	mg/膠囊	mg/膠囊
甲磺酸樂伐替尼	12.25	12.25	12.25
甘露醇25 C	9.75	9.75	9.75
葡甲胺	20.00	40.00	40.00
羥丙基纖維素	3.00	3.00	3.00
低取代羥丙基纖維素	25.00	25.00	--
交聯羧甲基纖維素鈉	--	--	25.00
微晶纖維素	30.00	10.00	10.00
滑石	3.00	3.00	3.00
顆粒總重量	100.00	100.00	100.00
4號HPMC膠囊殼	38.00	38.00	38.00
填充的膠囊總重量	138.00	138.00	138.00

實施例12-14：含有葡甲胺及鹼金屬之碳酸氫鹽作為鹼化劑之調配物

使用濕式造粒製程製備調配物，接著填充至膠囊中。調配物之組成如以下表6所示。

以乙醇作為溶劑進行濕式造粒，依據表6之配方比例使用甲磺酸樂伐替尼、甘露醇25C (parlitol) (Mannitol, Roquette)、葡甲胺(Merck)、碳酸氫鉀(Merck)、碳酸氫鈉(sodium hydrogen carbonate)(碳酸氫鈉(sodium bicarbonate), Merck)、羥丙基纖維素(HPGL, Nippon Soda)、低取代羥丙基纖維素(L-HPC (LH-11)，信越化學)、交聯羧甲基纖維素鈉(Mingtai Chemicals)及微晶纖維素(FMC)。藉由進一步乾燥使顆粒的含水量降至少於2%，使用篩磨機對前述顆粒進行尺寸篩分，使其顆粒直徑小於1 mm。接著，依據表6之配方比例將微晶纖維素及滑石添加至經篩分的顆粒中，並使用擴散混合器將混合物充分混合。將100 mg所生成的顆粒填充至4號硬HPMC膠囊，以製備含有甲磺酸樂伐替尼之膠囊。

[表6]

組成	實施例12	實施例13	實施例14
mg/膠囊	mg/膠囊	mg/膠囊
甲磺酸樂伐替尼	12.25	12.25	12.25
甘露醇25 C	9.75	9.75	9.75
碳酸氫鉀	37.00	--	30.00
碳酸氫鈉		20.00	--
葡甲胺	--	17.00	7.00
羥丙基纖維素	3.00	3.00	3.00
低取代羥丙基纖維素	25.00	25.00	--
交聯羧甲基纖維素鈉	--	--	25.00
微晶纖維素	10.00	10.00	10.00
滑石	3.00	3.00	3.00
顆粒總重量	100.00	100.00	100.00
4號HPMC膠囊	38.00	38.00	38.00
填充的膠囊總重量	138.00	138.00	138.00

實施例15-18，15A-18A：含有不同鹼化劑之調配物

使用濕式造粒製程製備調配物，接著填充至HPMC膠囊(實施例15-18)或明膠膠囊(實施例15A-18A)中。調配物之組成如以下表7所示。

以純化水為溶劑進行濕式造粒，依據表7之配方比例使用甲磺酸樂伐替尼、甘露醇25C (parlitol) (Mannitol, Roquette)、波拉克林鉀(Purolite)、氧化鎂(Merck)、矽酸鋁鎂(富士化學工業)、Syloid 244FP (Grace)、羥丙基纖維素(HPGL, Nippon Soda)、低取代羥丙基纖維素(L-HPC (LH-21)，信越化學)、微晶纖維素(FMC)。藉由進一步乾燥使顆粒的含水量降至少於2%，使用篩磨機對前述顆粒進行尺寸篩分，使其顆粒直徑小於1 mm。接著，依據表7之配方比例將微晶纖維素及滑石添加至經篩分的顆粒中，並使用擴散混合器將混合物充分混合。將100 mg所生成的顆粒填充至4號HPMC膠囊(表7)或4號明膠膠囊(表8)，以製備含有甲磺酸樂伐替尼之膠囊。

[表7]

組成	實施例15	實施例16	實施例17	實施例18
mg/膠囊	mg/膠囊	mg/膠囊	mg/膠囊
甲磺酸樂伐替尼	12.25	12.25	12.25	12.25
甘露醇25 C	9.75	9.75	9.75	9.75
波拉克林鉀	35.00	--	--	--
矽酸鋁鎂(Neusiline US2)	--	35.00	--	--
Syloid 244FP	--	--	35.00	--
氧化鎂	--	--	--	35.00
羥丙基纖維素	3.00	3.00	3.00	3.00
低取代羥丙基纖維素	25.00	25.00	25.00	25.00
微晶纖維素	12.00	12.00	12.00	12.00
滑石	3.00	3.00	3.00	3.00
顆粒總重量	100.00	100.00	100.00	100.00
4號HPMC膠囊	38.00	38.00	38.00	38.00
填充的膠囊總重量	138.00	138.00	138.00	138.00

[表8]

組成	實施例15A	實施例16A	實施例17A	實施例18A
mg/膠囊	mg/膠囊	mg/膠囊	mg/膠囊
顆粒	100.00 (實施例15)	100.00 (實施例16)	100.00 (實施例17)	100.00 (實施例18)
4號硬明膠膠囊殼	38.00	38.00	38.00	38.00
填充的膠囊總重量	138.00	138.00	138.00	138.00

比較例：

表9顯示根據本發明的調配物(如以上實施例所述)以及根據EP3384901的調配物。

[表9]

組成	本發明	根據EP3384901 (比較)
實施例3	實施例10
mg/膠囊	mg/膠囊	實施例1	實施例2
甲磺酸樂伐替尼	12.25	12.25	12.25	12.25
碳酸氫鈉	--	--	33.00	--
甘露醇25 C	9.75	9.75	8.75	8.75
碳酸氫鉀	37.00	--	15.00	33
葡甲胺	--	40.00	--	--
羥丙基纖維素	3.00	3.00	--	--
低取代羥丙基纖維素	25.00	25.00	--	--
微晶纖維素	10.00	10.00	43.00	43.00
滑石	3.00	3.00	3.00	3.00
顆粒總重量	100.00	100.00	100.00	100.00

溶離試驗

溶離試驗依照美國FDA OGD推薦的方法進行：

參數	溶離試驗機條件
溶離液	0.1 N HCL, 900 mL
裝置	USP II (槳桿) + 沉籠
轉速	50 rpm
溫度	37.0 ± 0.5°C
採樣時間	10、15、20、30 分鐘
採樣體積	10 mL

圖1顯示實施例3、實施例10與根據EP 3384901的兩個實施例的溶離數據的比較(組成參見以上比較例)。

圖1顯示EP3384901之含有碳酸氫鈉的調配物溶離較Lenvima 10 mg (RLD樣品)慢，並且也較含有碳酸氫鉀的本發明(實施例3)慢。相較於本發明的兩個組成物，EP3384901之含有碳酸氫鉀的調配物溶離較慢。

根據本發明的調配物顯示與Lenvima 10 mg (RLD樣品)相當的溶離，並且總溶離量高於EP3384901的調配物。

圖2顯示透過對顆粒進行溶離對開啟的膠囊進行的溶離研究。圖2顯示已解決表面凝膠化問題，且測試的調配物顯示與Eisai GmbH市售的膠囊調配物Lenvima 10 mg膠囊相似的藥物釋放。

圖3顯示對含有各種鹼化劑之調配物進行的溶離研究。將調配物與市面上可獲得之參考產品(來自Eisai GmbH的Lenvima 10 mg膠囊)進行比較。值得注意的是，本發明包含碳酸氫鉀及/或葡甲胺之調配物，顯示出與RLD產品最相似的藥物釋放曲線。

穩定性：

基於文獻及QSAR報告樂伐替尼調配物含有誘突變雜質。

基於此誘突變性預測，並遵循ICH M7，考慮給藥持續時間為1至10年，TTC(threshold for toxicological concern，毒理關切閾值)限值將為10微克/天，對照組為417 ppm。參考產品Eisai GmbH的Lenvima 10 mg膠囊已接受相同的持續時間。

此雜質為一種已知的人類及動物的代謝物，在參考產品文獻中被鑑定為ME 104。在猴子中，據報導為腎臟中主要代謝物(2.37%)。之後也許可以使用在人體中的量化數據。

將現配的調配物，與在40°C及75%相對溼度(RH)、以及在25°C及60%相對溼度下存放三個月(3M)的調配物進行比較

雜質化學名稱 / CAS no.	初始數據	3M 40℃/75%RH	3M 25℃/60%RH
4-(4-胺基-3-氯苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲醯胺 / CAS no. 417722-93-1	實施例3：195 ppm 實施例10：206 ppm	實施例3：340 ppm 實施例10：208 ppm	實施例3：230 ppm 實施例10：240 ppm

測定甲磺酸樂伐替尼 ( 各膠囊含有 12.25 mg 甲磺酸樂伐替尼相當於 10 mg 樂伐替尼 )	實施例3：101 % 實施例10：102.6%	實施例3：103.5 % 實施例10：100.1%	NP
溶離 – 0.1 N HCL, 50 RPM, 900 ml, 槳桿 (USP II 裝置 ) 限制 - 20 分鐘內不少於 85 %	實施例3 最小值- 90% 最大值 – 101% 平均 – 92% RSD – 5.8%	實施例3 最小值- 90% 最大值 – 101% 平均 – 92% RSD – 5.8%	實施例3 最小值- 86% 最大值 – 98% 平均 – 91% RSD – 7.1%
實施例10 最小值- 82% 最大值 – 90% 平均 – 89% RSD – 5.0%	NP	NP

無

〔圖1〕係顯示包含根據本發明(實施例3、實施例10)之調配物的膠囊，與Lenvima ^(R)及EP3384901的實施例相比的溶離曲線圖。〔圖2〕係顯示根據本發明(實施例3、實施例10)之顆粒調配物，與Lenvima ^(R)及EP3384901的實施例相比的溶離曲線圖。〔圖3〕係顯示根據本發明具有不同鹼化劑之調配物與Lenvima ^(R)相比的溶離曲線圖。

Claims

一種醫藥調配物，包含樂伐替尼(Lenvatinib)或其醫藥上可接受之鹽，以及至少一種鹼化劑。
如請求項1所述之醫藥調配物，其中，進一步包含至少一種崩解劑。
如請求項1或2所述之醫藥調配物，其中，該樂伐替尼或其醫藥上可接受之鹽與該至少一種鹼化劑之重量比為1：0.3至1：6，較佳為1：1至1：4。
如請求項2所述之醫藥調配物，其中，該樂伐替尼或其醫藥上可接受之鹽與該至少一種崩解劑之重量比為1：1至1：6，較佳為1：1至1：3。
如請求項1所述之醫藥調配物，其中，該醫藥調配物包含10至20重量%之該樂伐替尼或其醫藥上可接受之鹽，4至50重量%之該至少一種鹼化劑，及選擇性地亦包含20至40重量%之至少一種崩解劑。
如請求項1至5中任一項所述之醫藥調配物，其中，該樂伐替尼之醫藥上可接受之鹽係甲磺酸樂伐替尼。
如請求項1至6中任一項所述之醫藥調配物，其中，該鹼化劑選自由以下組成之群組：氧化鎂、氧化鈣、氯化鈣、碳酸鈉、碳酸鋰、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鋰、碳酸氫鉀、磷酸氫二鈉、檸檬酸鈉、磷酸氫二鉀、乙酸鈉、月桂基硫酸鈉、波拉克林鉀(polacrilin potassium)、氫氧化鈣、氫氧化鈉、氫氧化鉀、葡甲胺(meglumine)、矽酸鋁鎂(magnesium aluminometasilicate)、介孔二氧化矽、膠體二氧化矽及氫氧化鈉，條件是碳酸鈉僅與至少一種其他鹼化劑結合使用。
如請求項1至6中任一項所述之醫藥調配物，其中，該鹼化劑選自碳酸氫鉀、碳酸鉀、葡甲胺、碳酸鈉、碳酸氫鈉、波拉克林鉀、矽酸鋁鎂、介孔二氧化矽、膠體二氧化矽及氧化鎂，條件是碳酸鈉僅與至少一種其他鹼化劑結合使用。
如請求項1至6中任一項所述之醫藥調配物，其中，該鹼化劑選自碳酸氫鉀、葡甲胺、碳酸氫鉀與葡甲胺之混合物、及其與碳酸鈉之混合物。
如請求項1至9中任一項所述之醫藥調配物，其中，該崩解劑選自玉米澱粉、部分預糊化澱粉、羥丙基澱粉、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、羧甲基澱粉鈉、交聯羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙基纖維素及交聯聚維酮(crospovidone)。
如請求項1至9中任一項所述之醫藥調配物，其中，該崩解劑選自由以下組成之群組：低取代羥丙基纖維素及交聯羧甲基纖維素鈉。
如請求項1所述之醫藥調配物，其中，該醫藥調配物包含10至20重量%之樂伐替尼或甲磺酸樂伐替尼；4至50重量%之至少一種鹼化劑，該鹼化劑選自碳酸氫鉀、葡甲胺、碳酸氫鉀與葡甲胺之混合物、及其與碳酸鈉之混合物；以及20至40重量%之至少一種崩解劑，該崩解劑選自低取代羥丙基纖維素及交聯羧甲基纖維素鈉。
如請求項1至12中任一項所述之醫藥調配物，其中，該醫藥調配物被配製為明膠膠囊、HPMC膠囊、錠劑或膜衣錠劑。
如請求項1至13中任一項所述之醫藥調配物，其中，該醫藥調配物用於作為藥物。
如請求項1至13中任一項所述之醫藥調配物，其中，該醫藥調配物用於治療癌症，特別係甲狀腺癌、腎細胞癌、肝細胞癌或子宮內膜癌。