KR20180003340A - 무정형 솔리페나신 함유 경구용 고형제제 및 그 제조방법 - Google Patents

무정형 솔리페나신 함유 경구용 고형제제 및 그 제조방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20180003340A
KR20180003340A KR1020160083030A KR20160083030A KR20180003340A KR 20180003340 A KR20180003340 A KR 20180003340A KR 1020160083030 A KR1020160083030 A KR 1020160083030A KR 20160083030 A KR20160083030 A KR 20160083030A KR 20180003340 A KR20180003340 A KR 20180003340A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
amorphous
solid preparation
pharmaceutically acceptable
solifenacin
oral solid
Prior art date
Application number
KR1020160083030A
Other languages
English (en)
Inventor
권택관
이광영
임호택
김용일
박재현
우종수
Original Assignee
한미약품 주식회사
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 한미약품 주식회사 filed Critical 한미약품 주식회사
Priority to KR1020160083030A priority Critical patent/KR20180003340A/ko
Priority to PCT/KR2017/006891 priority patent/WO2018004270A1/ko
Priority to TW106121885A priority patent/TW201801725A/zh
Publication of KR20180003340A publication Critical patent/KR20180003340A/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4808—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate characterised by the form of the capsule or the structure of the filling; Capsules containing small tablets; Capsules with outer layer for immediate drug release

Abstract

본 발명의 일 양상은 무정형 솔리페나신 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염, 히프로멜로오스, 및 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스를 포함하는 경구용 고형 제제, 및 그 제조방법을 제공한다.

Description

무정형 솔리페나신 함유 경구용 고형제제 및 그 제조방법{Solid formulation for oral administration containing amorphous solifenacin and a process for the preparation thereof}
본 발명은 무정형 솔리페나신 함유 경구용 고형제제 및 그 제조방법에 관한 것으로, 보다 구체적으로는 무정형 솔리페나신의 정질화 경향이 현저히 감소되고 용출율이 우수한 무정형 솔리페나신 함유 경구용 고형제제 및 그 제조방법에 관한 것이다.
솔리페나신은 퀴놀린 유도체로서 하기 화학식 1의 구조를 가지며, 그 화학명은 (1R,3'R)-3'-퀴누클리디닐-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로-2-이소퀴놀린카르복실레이트 이다:
[화학식 1]
Figure pat00001
상기 솔리페나신 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염은 무스카린 M3 수용체에 대한 우수한 선택적 길항 작용을 가지고, 신경성 빈뇨, 신경 원인성방광, 야뇨증, 불안정 방광, 방광 경축(痙縮)이나 만성 방광염 등의 비뇨기 질환이나 만성 폐색성 폐질환, 만성 기관지염, 천식이나 비염 등의 호흡기 질환의 예방 치료제로서 유용한 것은 보고되어 있다 (특허문헌 1).
결정형의 솔리페나신 숙신산염은 습식과립 공정 시 결정형이 무정형으로 변화하고, 경시적으로 유연물질이 증가하여 활성성분의 안정성이 저하되는 문제가 있다.
한편, 무정형 솔리페나신은 결정형 솔리페나신에 비해 용해도가 높아 약물동태학적으로 유리한 장점이 있다. 상기 무정형 솔리페나신은 시간의 경과에 따라 결정형의 솔리페나신으로 변화하기 때문에 보관 조건에 따라 주성분의 결정형이 변화한다는 문제점이 있다. 그런데, 상기 결정형 솔리페나신을 안정화 하기 위한 방법은 무정형 솔리페나신의 안정성 개선에 효과적이지 않다.
특허문헌 1: EP 0 801 067
시간이 경과하여도 무정형 솔리페나신의 정질화를 억제할 수 있으면서도 용출을 저해하지 않는 무정형 솔리페나신의 경구용 제제의 개발이 필요하다.
본 발명의 일 양상은 활성성분의 안정성이 우수하고 용출을 지연시키지 않는 무정형 솔리페나신 함유 경구용 고형제제를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 일 양상은 활성성분의 안정성이 우수하고 용출을 지연시키지 않는 무정형 솔리페나신 함유 경구용 고형제제의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 일 양상은
무정형 솔리페나신 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염, 히프로멜로오스, 및 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스를 포함하는 경구용 고형 제제를 제공한다.
본 발명의 다른 양상은
솔리페나신 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염 및 히프로멜로오스를 포함하는 혼합용액을 분무건조하여 무정형의 솔리페나신 분말을 제조하는 단계; 및
상기 무정형의 솔리페나신 분말을 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 및 약학적으로 허용 가능한 첨가제와 함께 고형제제화 하는 단계를 포함하는,
상기 본 발명의 일 양상에 따른 경구용 고형제제의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 일 양상에 따른 무정형 솔리페나신 함유 경구용 고형제제는 히프로멜로오스 및 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스를 함유함으로써 시간이 경과하여도 무정형이 안정적으로 유지되면서 활성성분의 용출이 지연되지 않으므로, 상기 고형제제는 무정형 솔리페나신의 효과적인 경구투여를 가능하게 할 수 있다.
도 1 내지 3은 본 발명의 실시예 1 내지 3에 따른 솔리페나신 경구용 고형제제를 60℃에서 HDPE병 포장상태의 가혹 보관 조건에서 4 주간 보관 후의 XRD 그래프이다.
도 4 내지 6은 비교예 1 내지 3에 따른 솔리페나신 경구용 고형제제를 60℃에서 HDPE병 포장상태의 가혹 보관 조건에서 2 주간 보관 후의 XRD 그래프이다.
도 7은 본 발명의 실시예 4 내지 7 및 비교예 4 내지 7에 따른 솔리페나신 경구용 고형제제를 대한약전 제2법 패들법에 따라 용출시험을 수행한 결과를 나타낸 그래프이다.
이하, 본 발명을 보다 상세하게 설명한다.
본 발명에서 사용되는 모든 기술용어는, 달리 정의되지 않는 이상, 본 발명의 관련 분야에서 통상의 당업자가 일반적으로 이해하는 바와 같은 의미로 사용된다. 또한, 본 명세서에는 바람직한 방법이나 시료가 기재되나, 이와 유사하거나 동등한 것들도 본 발명의 범주에 포함된다. 본 명세서에 참고문헌으로 기재되는 모든 간행물의 내용은 전체가 본 명세서에 참고로 통합된다.
본 발명은 일 양상에 있어서, 무정형 솔리페나신 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염, 히프로멜로오스, 및 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스를 포함하는 경구용 고형 제제를 제공한다.
본 발명은 다른 일 양상에 있어서,
무정형 솔리페나신 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염, 히프로멜로오스, 및 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스를 포함하며,
상기 무정형 솔리페나신 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염은, 솔리페나신 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염 총중량에 대해 90중량% 이상이 무정형인 경구용 고형제제를 제공한다.
상기 솔리페나신의 약학적으로 허용 가능한 염은 산부가염 또는 4급 암모늄염을 포함하며, 상기 산부가염은 무기산염 또는 유기산염을 포함한다.
상기 무기산염은 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 황산염, 질산염, 또는 인산염 등을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 유기산염은 포름산염, 아세트산염, 프로피온산염, 옥살산염, 말론산염, 숙신산염, 푸마르산염, 말레산염, 락트산염, 말산염, 시트르산염, 타르타르산염, 탄산염, 피크르산염, 메탄술폰산염, 에탄술폰산염, 또는 글루탐산염 등을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
일 구체예에서, 상기 솔리페나신의 약학적으로 허용 가능한 염은 솔리페나신 숙신산염이다.
본 발명자들은 무정형 솔리페나신의 결정형으로의 변화를 억제할 수 있는 안정성이 높은 고형제제의 개발을 위해 예의 연구한 결과, 히프로멜로오스를 함유시켜 고형제제를 제조할 경우가 그 이외의 다른 고분자를 사용할 경우에 비해 현저히 무정형의 정질화를 차단할 수 있다는 것을 발견하였다. 구체적으로는, 솔리페나신 숙신산염을 다양한 고분자 화합물과 함께 분무건조분말을 제조한 다음 고형제제화 할 경우, 상기 고분자 화합물로서 히프로멜로오스가 함유될 경우에는 무정형의 솔리페나신 숙신산염이 장기간 가혹 보관 조건에서도 무정형으로 유지되는데 반해, 다른 고분자가 함유될 경우에는 결정형으로 변화되는 것으로 확인되었다(시험예 1 참조).
일 구체예에서, 상기 히프로멜로오스로는 16.5 ~ 30%의 메톡실기와 4 ~ 32%의 히드록시프로폭실기를 가진 히프로멜로오스일 수 있으나, 이에 한정되는것은 아니다. 일 구체예에서, 상기 히프로멜로오스는 히프로멜로오스 1828, 히프로멜로오스 2208, 히프로멜로오스 2906, 또는 히프로멜로오스 2910 일 수 있다.
상기 히프로멜로오스는 상기 무정형 솔리페나신 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 1 중량부 대비 0.1 내지 5.0 중량부, 보다 구체적으로는 0.5 내지 3.0 중량부의 양으로 존재할 수 있다. 상기 함량에 미치지 못할 경우 무정형의 솔리페나신의 결정화를 억제하는 정질화 차단 효과가 충분히 나타나지 않을 수 있으며, 상기 함량을 초과할 경우 점도가 높아 공정 설정에 문제가 발생할 수 있다.
또한, 본 발명자들은 히프로멜로오스를 함유시켜 무정형 솔리페나신 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염을 함유하는 고형제제를 제조할 경우, 무정형의 솔리페나신의 결정형으로의 변화를 억제함으로써 안정성을 높일 수 있는 반면에, 활성성분의 용출율이 지연되는 문제점을 발견하고 이를 개선시킬 수 있는 방법에 대해 연구하였다. 그 결과, 상기 히프로멜로오스와 함께 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스를 함유시켜 고형제제를 제조할 경우 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스를 함유시키지 않을 경우에 비해 용출율이 현저히 개선되며, 대조제제와 유사한 용출율을 나타낸다는 것을 발견하였다. 구체적으로는, 솔리페나신 숙신산염을 히프로멜로오스와 함께 분무건조분말을 제조한 다음 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스를 부가하여 고형제제화 할 경우, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스를 함유시키지 않을 경우에 비해 용출율이 현저히 개선되며 대조제제와 용출율이 유사한 것으로 나타나, 히프로멜로오스의 사용으로 인한 활성성분의 용출지연의 문제가 해결될 수 있는 것으로 확인되었다(시험예 2 참조).
상기 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스는 상기 경구용 고형제제 총 중량 대비 2 내지 10 %의 양으로 존재할 수 있으며, 보다 구체적으로는 2 내지 6 %의 양으로 존재할 수 있다. 상기 함량에 미치지 못할 경우 활성성분의 용출 개선 효과가 충분히 나타나지 않을 수 있으며, 상기 함량을 초과할 경우 타정 시 경도 저하, 마손도 증가, 코팅 시 정제 성상 불량 등의 제제학적 문제가 발생하는 경향이 있다 (시험예 3 참조).
상기 경구용 고형제제는 예를 들어 펠렛, 캡슐제, 정제, 산제, 과립제, 또는 건조시럽제 등으로 제형화될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 보다 구체적으로는, 상기 경구용 고형제제는 캡슐제 또는 정제의 형태일 수 있다. 본 발명의 고형제제가 캡슐제인 경우, 상기 캡슐제는 내부에 산제, 과립제, 정제, 건조시럽제, 펠렛 등을 포함하는 형태일 수 있다.
일 구체예에서, 상기 경구용 고형제제는 정제이다.
일 구체예에서, 상기 솔리페나신 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염, 및 상기 히프로멜로오스를 이들의 혼합용액을 분무건조분말의 형태로서 제조한 다음, 상기 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스를 선택적으로 약학적으로 허용 가능한 첨가제와 함께 부가하여 제조한 혼합분말로서 상기 경구용 고형제제에 포함시킬 수 있다. 상기 "혼합분말로서 상기 경구용 고형제제에 포함시킬 수 있다"는 것은 혼합물이 그대로 포함시키거나, 캡슐에 충전시켜 포함시키나, 혼합물을 직접 타정하거나, 혼합분말을 이용하여 제조한 과립의 형태로서 포함시키거나, 그 과립으로 타정하여 정제화하는 것과 같이 추가적인 처리 과정에 의해 혼합분말의 성상이 그대로 유지되지 않는 상태로서 포함시키는 것을 포괄하는 의미로 해석된다.
상기 혼합용액을 제조하기 위한 용매는 무정형 솔리페나신 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염, 및 히프로멜로오스를 모두 용해할 수 있으면서 약학적으로 허용 가능한 임의의 용매가 사용될 수 있으며, 예를 들어 에탄올 및 물의 혼합용매이다. 일 구체예에서, 상기 혼합용매는 에탄올 및 정제수의 혼합액이며, 보다 구체적으로는 에탄올 및 정제수의 혼합액은 에탄올 : 물의 부피비가 1 내지 9 : 9 내지 1일 수 있으며, 예를 들어 에탄올:물의 부피비는 약 5:5일 수 있으나, 이에 한정하는 것은 아니다
일 구체예에서, 상기 고형제제는 정제이며, 원료 혼합물을 직접 타정하는 직접압축법에 의한 정제일 수도 있고, 원료 혼합물의 과립 제조 후 타정하는 과립압축법에 의한 정제일 수 있다. 일 구체예에서, 상기 정제는 직접압축법에 의한 정제일 수 있다.
상기 본 발명에 따른 경구용 고형제제가 포함하는 약학적으로 허용 가능한 첨가제는 경구용 고형제제가 통상적으로 포함하는 임의의 첨가제일 수 있으며, 예를 들어 희석제, 결합제, 붕해제, 활택제, 항산화제, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
상기 희석제는 증량을 위해 사용되며, 유당 또는 그의 수화물, 미결정 셀룰로오스, 만니톨, 전분, 수크로오스, 락토오스, 소르비톨, 자일리톨, 글루코오스, 인산이수소칼슘, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군에서 선택될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 결합제는 폴리비닐피롤리돈, 코포비돈, 마크로골, 경질 무수규산, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 붕해제는 크로스포비돈, 크로스카멜로오스 나트륨, 전분글리콘산 나트륨, 전분, 알긴산 또는 이의 나트륨염, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 미세결정 셀룰로오스, 분말상 셀룰로오스, 전호화 전분, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 활택제는 스테아르산, 스테아르산 금속염류 (예: 스테아르산 칼슘, 스테아르산 마그네슘 등), 탈크, 콜로이드 실리카, 자당 지방산 에스테르, 수소화 식물성 오일, 왁스, 글리세릴 지방산 에스테르류, 글리세롤 디베헤네이트, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 항산화제는 활성성분의 산화를 억제하는데 효과가 있는 약학적으로 허용 가능한 임의의 첨가제를 의미하며, 중성 항산화제일 수 있다. 상기 중성 항산화제는 페놀 유도체를 포함하는 항산화제일 수 있으며, 보다 구체적으로는, 부틸히드록시톨루엔, 부틸히드록시아니솔, 갈르산 프로필, 토코페롤, 및 이들의 임의의 조합에서 선택될 수 있다. 일 구체예에서, 상기 중성 항산화제는 부틸히드록시톨루엔, 부틸히드록시아니솔, 갈르산 프로필 및 이들의 임의의 조합으로부터 선택될 수 있다.
일 구체예에서, 상기 경구용 고형제제는 단위 제형 당 활성성분인 솔리페나신 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유리 염기로서 약 2.5 ~ 10 mg 함유할 수 있으며, 보다 구체적으로는 약 5 ~ 10 mg 함유할 수 있다.
상기 경구용 고형제제는 솔리페나신 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염의 임의의 적응증을 갖는 사람을 포함한 포유동물에게 투여할 수 있다. 따라서, 상기 경구용 고형제제는 무스카린 M3 수용체에 대한 우수한 선택적 길항 작용에 효과가 있는 임의의 질환의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다. 상기 질환은 신경성 빈뇨, 신경 원인성방광, 야뇨증, 과민성 방광증, 방광 경축(痙縮), 또는 만성 방광염 등의 비뇨기 질환; 성 폐색성 폐질환, 만성 기관지염, 천식, 또는 비염 등의 호흡기 질환을 포함하며, 이에 한정되는 것은 아니다. 일 구체예에서, 상기 경구용 고형제제는 과민성방광증을 치료하는데 사용할 수 있다.
본 발명은 다른 일 양상에 있어서,
솔리페나신 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 히프로멜로오스를 포함하는 혼합용액을 분무건조하여 무정형의 솔리페나신 분말을 제조하는 단계; 및
상기 무정형의 솔리페나신 분말을 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 및 약학적으로 허용 가능한 첨가제와 함께 고형제제화 하는 단계를 포함하는
상기 본 발명의 일 양상에 따른 경구용 고형제제의 제조방법을 제공한다.
본 양상에 따른 경구용 고형제제의 제조방법의 상세는 상기 본 발명의 일 양상에 따른 경구용 고형제제에 대한 설명이 그대로 적용될 수 있다.
일 구체예에서, 상기 고형제제화 하는 단계는 상기 무정형의 솔리페나신 분말을 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 및 약학적으로 허용 가능한 첨가제와 함께, 고형제제로 제제화하는 당해 기술분야에 공지된 임의의 방법에 따라 수행할 수 있으며, 예를 들어 펠렛, 캡슐제, 정제, 산제, 과립제, 또는 건조시럽제로 제제화하는 임의의 공지된 방법에 따라 수행할 수 있다.
일 구체예에서, 상기 고형제제화 하는 단계는 무정형의 솔리페나신 분말을 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 및 약학적으로 허용 가능한 첨가제와 함께 혼합한 다음, 타정에 의해 정제를 제조하는 방법일 수 있다. 상기 타정은 과립을 제조한 다음 타정하는 간접타정법일 수도 있고, 과립의 제조 과정 없이 다른 약학적으로 허용되는 첨가제와 혼합한 다음 타정하는 직접타정법일 수 있다. 일 구체예에서, 상기 타정은 직접타정법이다.
이하, 본 발명을 하기 실시예에 의거하여 상세하게 설명하고자 한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐 본 발명의 범위가 이에 한정되는 것은 아니다.
[실시예]
실시예 1: 무정형의 솔리페나신숙신산염 정제의 제조
하기 표 1과 같은 조성으로, 우선 솔리페나신숙신산염, 히프로멜로오스 및 부틸히드록시톨루엔을 에탄올 및 정제수의 혼합물(에탄올 : 물 = 5 : 5)에 녹인 액을 분무건조 하여 무정형의 솔리페나신숙신산염 분무건조분말을 수득하였다. 이를 60℃에서 건조 후 30 메쉬로 체과(sieving)한 후 나머지 성분들 모두를 가하여 혼합물을 제조하였다. 그런 다음, 상기 혼합물을 로타리 타정기(GRC-18; 세종기계, Korea)로 지름이 8.0 mm인 원형펀치를 사용하여 타정하여 경도 약 5 내지 12kp를 가지는 솔리페나신숙신산염 정제를 제조하였다. 그런 다음, 오파드라이 핑크를 정제수에 분산시킨 액을 코팅액으로 하여 상기 제조된 솔리페나신숙신산염 정제를 코팅하였다.
첨가물질 분량 (mg)
실시예1 실시예2 실시예3
솔리페나신숙신산염 10.0 10.0 10.0
히프로멜로오스 2910 20.0 16.0 30.0
부틸히드록시톨루엔 0.5 0.5 0.5
미결정셀룰로오스 60.0 60.0 60.0
저치환도히드록시
프로필셀룰로오스		 34.5 34.5 34.5
전호화전분 15.0 15.0 15.0
크로스포비돈 7.5 7.5 7.5
경질무수규산 1.0 1.0 1.0
스테아르산마그네슘 1.5 1.5 1.5
정제수 적량 적량 적량
에탄올 적량 적량 적량
총 함량 150.0 146.0 160.0
실시예 2 내지 3 : 무정형의 솔리페나신숙신산염 정제의 제조
상기 실시예 1의 히프로멜로오스 및 부틸히드록시톨루엔의 함량 대신, 표 1에 나타낸 실시예 2 내지 3의 함량으로 상기 실시예 1과 동일한 방식으로 수행하여 솔리페나신숙신산염 정제를 제조하였다.
비교예 1 : 무정형의 솔리페나신숙신산염 정제의 제조
하기 표 2와 같은 조성으로, 우선 솔리페나신숙신산염, 유당수화물 및 부틸히드록시톨루엔을 에탄올 및 정제수의 혼합용매(에탄올 : 물 = 5 : 5)에 녹인 액을 분무건조 하여 무정형의 솔리페나신숙신산염 분무건조분말을 수득하였다. 이를 60℃에서 건조 후 30 메쉬로 체과(sieving)한 후 나머지 성분들 모두를 가하여 혼합물을 제조하였다. 그런 다음, 상기 혼합물을 로타리 타정기(GRC-18; 세종기계, Korea)로 지름이 8.0 mm인 원형펀치를 사용하여 타정하여 경도 약 5 내지 12kp를 가지는 솔리페나신숙신산염 정제를 제조하였다. 그런 다음, 오파드라이 핑크를 정제수에 분산시킨 액을 코팅액으로 하여 상기 제조된 솔리페나신숙신산염 정제를 코팅하였다.
첨가물질 분량 (mg)
비교예1 비교예2 비교예3
솔리페나신숙신산염 10.0 10.0 10.0
히프로멜로오스 2910 - - -
유당수화물 20.0 - -
D-만니톨 - 20.0 -
포비돈 - - 20.0
부틸히드록시톨루엔 0.5 0.5 0.5
미결정셀룰로오스 60.0 60.0 60.0
저치환도히드록시
프로필셀룰로오스		 34.5 34.5 34.5
전호화전분 15.0 15.0 15.0
크로스포비돈 7.5 7.5 7.5
경질무수규산 1.0 1.0 1.0
스테아르산마그네슘 1.5 1.5 1.5
정제수 적량 적량 적량
에탄올 적량 적량 적량
총 함량 150.0 150.0 150.0
비교예 2 내지 3 : 무정형의 솔리페나신숙신산염 정제의 제조
상기 비교예 1에서 상기 유당 수화물 대신 D-만니톨 또는 포비돈을 상기 표 2에 나타낸 비교예 2 내지 3의 함량으로 상기 비교예 1과 동일한 방식으로 수행하여 솔리페나신 숙신산염 정제를 제조하였다.
시험예 1: 가혹 보관 조건에서 결정형 확인
상기 실시예 1 내지 3 및 비교예 1 내지 3 에서 얻어진 무정형의 솔리페나신숙신산염 분무건조분말을 하기의 가혹 조건에서 보관한 후, XRD를 이용하여 결정형 변화를 분석하였다.
<가혹 보관 조건>
보관 조건 : 60℃ 에서 HDPE병 포장상태
시험 시점 : 초기, 2주 및 4주
분석 대상 : 무정형 솔리페나신숙신산염
< 솔리페나신숙신산염의 XRD 분석조건>
사용기기 : XRD (Bruker D8 ADVANCE, 독일)
상기 조건에서 측정된 무정형 솔리페나신숙신산염의 결정형 변화를 하기 표 3에 나타내었다. 또한, 4 주 후의 실시예 1내지 3의 XRD 결과를 각각 도 1, 도 2, 도 3에, 2주 후의 비교예 1내지 3의 XRD 결과를 각각 도 4, 도 5, 도 6에 나타내었다.
시 료 무정형 유지 여부 (O or X)
초기 2주 4주
실시예 1 O O O
실시예 2 O O O
실시예 3 O O O
비교예 1 O X -
비교예 2 O X -
비교예 3 O X -
상기 표 3, 도 1 내지 6의 XRD 분석 결과로부터 알 수 있는 바와 같이, 히프로멜로오스가 함유될 경우 무정형의 솔리페나신숙신산염이 장기간 가혹 보관 조건에서도 무정형으로 유지되는데 반해, 다른 고분자가 함유될 경우에는 결정형으로 변화되는 것으로 확인되었다.
실시예 4 내지 7: 무정형의 솔리페나신숙신산염 정제의 제조
하기 표 4와 같은 조성으로, 우선 솔리페나신숙신산염, 히프로멜로오스 및 부틸히드록시톨루엔을 에탄올 및 정제수의 혼합물(에탄올 : 물 = 86 : 14)에 녹인 액을 분무건조 하여 무정형의 솔리페나신숙신산염 분무건조분말을 수득하였다. 이를 60℃에서 건조 후 30 메쉬로 체과(sieving)한 후 나머지 성분들 모두를 가하여 혼합물을 제조하였다. 그런 다음, 상기 혼합물을 로타리 타정기(GRC-18; 세종기계, Korea)로 지름이 7.5 mm인 원형펀치를 사용하여 타정하여 경도 약 5 내지 12kp를 가지는 솔리페나신숙신산염 정제를 제조하였다. 그런 다음, 오파드라이 핑크를 정제수에 분산시킨 액을 코팅액으로 하여 상기 제조된 솔리페나신숙신산염 정제를 코팅하였다.
첨가물질 분량 (mg)
실시예4 실시예5 실시예6 실시예7 비교예4 비교예5 비교예6 비교예7
솔리페나신숙신산염 10.0 10.0 10.0 10.0 10.0 10.0 10.0 10.0
히프로멜로오스 2910 20.0 20.0 20.0 20.0 20.0 20.0 20.0 20.0
부틸히드록시톨루엔 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5
유당수화물 93.0 96.0 90.0 82.5 97.5 94.5 82.5 82.5
전호화전분 15.0 15.0 15.0 15.0 15.0 15.0 15.0 15.0
저치환도히드록시
프로필셀룰로오스		 4.5 1.5 7.5 15.0 - - - -
인산수소칼슘 - - - - - - 15.0 -
규소화미결정셀룰로오스 - - - - - - - 15.0
크로스포비돈 4.5 4.5 4.5 4.5 4.5 7.5 4.5 4.5
경질무수규산 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0
스테아르산마그네슘 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5
정제수 적량 적량 적량 적량 적량 적량 적량 적량
에탄올 적량 적량 적량 적량 적량 적량 적량 적량
총 함량 150.0 150.0 150.0 150.0 150.0 150.0 150.0 150.0
비교예 4 내지 7 : 무정형의 솔리페나신숙신산염 정제의 제조
상기 표 4와 같은 조성으로, 우선 솔리페나신숙신산염, 히프로멜로오스 및 부틸히드록시톨루엔을 에탄올 및 정제수의 혼합물(에탄올 : 물 = 86 : 14)에 녹인 액을 분무건조 하여 무정형의 솔리페나신숙신산염 분무건조분말을 수득하였다. 이를 60℃에서 건조 후 30 메쉬로 체과(sieving)한 후 나머지 성분들 모두를 가하여 혼합물을 제조하였다. 그런 다음, 상기 혼합물을 로타리 타정기(GRC-18; 세종기계, Korea)로 지름이 7.5 mm인 원형펀치를 사용하여 타정하여 경도 약 5 내지 12kp를 가지는 솔리페나신숙신산염 정제를 제조하였다. 그런 다음, 오파드라이 핑크를 정제수에 분산시킨 액을 코팅액으로 하여 상기 제조된 솔리페나신숙신산염 정제를 코팅하였다.
시험예 2: 제제의 조성에 따른 용출 평가
상기 실시예 4~7및 비교예 4~7에서 얻어진 무정형의 솔리페나신숙신산염 정제를 대조제제로서 베시케어 정 10 mg (Vesicare Tab. 10 mg, 한국 아스텔라스 제약)과 함께 하기의 용출 조건에서 용출률을 비교평가 하였다.
< 솔리페나신 용출 방법 및 분석조건>
용출 방법 : 대한민국약전 10개정, 제2법 (패들 50rpm)
용출매질 : 정제수
검체수 : 6정
사용기기 : HPLC(Hitachi 5000 series, 일본)
검출기 : 자외부흡광광도계(측정파장 : 210 nm)
컬럼 : 안지름 약 4.6 mm, 길이 약 15 cm인 스테인레스강관에 입경 5 μm의 액체크로마토그래프용 실리카겔이 충전된 컬럼(Develosil ODS Column)
이동상 - 인산칼륨완충액 (pH 6.0) : 아세토니트릴 = 65 : 35
인산염 완충액 (pH 6.0) : 무수인산수소이칼륨 8.7 g을 물 1L 에 넣고 녹인 다음 인산을 가하여pH가 6.0이 되도록 한다.
유속 : 1.5 mL/분
컬럼 온도 : 40℃
상기 분석 조건에서 측정된 각 제제별 용출률은 하기 표 5 및 도 7에 나타내었다.
시간
(분)		 실시예4 실시예 5 실시예 6 실시예 7 비교예4 비교예5 비교예6 비교예7 대조약
5 9.2±5.4 0.7±0.6 19.5±1.6 16.1±6.5 1.7±0.3 5.1±2.2 2.3±0.7 3.2±0.3 8.7±2.2
10 56.1±6.3 23.6±3.2 78.6±3.5 81.7±1.5 8.8±9.1 27.2±4.3 15.1±5.1 10.1±3.2 60.8±1.8
15 92.6±1.3 54.4±6.7 97.0±1.7 95.7±3.1 25.3±7.6 65.0±6.2 41.5±7.8 33.1±7.5 84.7±3.1
30 97.1±1.0 87.6±4.2 99.5±1.0 98.0±2.1 74.6±8.1 95.1±3.6 84.1±3.2 82.3±5.1 96.9±4.4
45 98.6±0.1 92.9±4.4 99.7±1.1 99.5±0.6 90.4±3.8 97.4±2.4 94.8±4.2 96.5±3.8 98.3±0.9
60 99.3±0.3 99.6±1.3 99.8±1.9 99.8±1.4 99.4±1.3 101.2±2.1 102.8±3.5 98.9±3.1 99.7±0.5
상기 표 5의 용출률 결과에서와 같이, 저치환도히드록시프로필셀롤로오스를 3% 이상 사용한 실시예4, 6, 및 7의 경우 초반 용출률이 개선되어 대조 제제와 유사한 용출 결과를 확인할 수 있다. 이에 반해, 저치환도히드록시프로필셀롤로오스를 2% 미만으로 사용한 실시예 5 및 저치환도히드록시프로필셀롤로오스를 전혀 사용하지 않은 비교예 4 내지 7의 경우 15분과 30분 시점에서 대조 제제에 비해 현저히 낮은 용출률을 확인할 수 있으며, 강력 붕해제인 크로스포비돈을 5.0% 로 증량한 비교예 5의 경우에도 용출 개선 효과를 기대하기 어려운 것으로 나타났다.
시험예 3: 제제의 조성에 따른 마손도 평가
상기 실시예 4~7 및 비교예 4~7 에서 얻어진 무정형 솔리페나신숙신산염 정제의 마손도를 평가 하였다.
실시예4 실시예 5 실시예 6 실시예 7 비교예4 비교예5 비교예6 비교예7
경도
(KP)		 7.2 7.1 6.8 6.8 6.9 7.1 7.5 8.0
마손도
(%)		 0.1%
이하		 0.1%
이하		 0.1%
이하		 1.1% 0.1%
이하		 0.1%
이하		 0.1%
이하		 0.1%
이하
상기 표 6의 마손도 측정 결과에서와 같이, 저치환도히드록시프로필 셀룰로오스를 10 중량% 이하로 사용한 실시예 4 내지 6, 저치환도히드록시프로필 셀룰로오스를 전혀 사용하지 않은 비교예 4 내지 7의 경우 타정성 및 마손도가 기준에 적합한 것을 확인할 수 있다.
다만, 10% 초과의 저치환도히드록시프로필셀룰로오스를 추가한 실시예 7의 경우 동일한 경도에서 높은 마손도를 갖는 것을 확인할 수 있다. 또한, 실시예 7에 대해 타정압을 증가시킬 경우 정제가 더 이상의 타정압을 받지 못해 7KP 이상의 경도를 설정하기에 어려움이 있다.
이제까지 본 발명에 대하여 그 바람직한 실시예들을 중심으로 살펴보았다. 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명이 본 발명의 본질적인 특성에서 벗어나지 않는 범위에서 변형된 형태로 구현될 수 있음을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로, 상기 개시된 실시예들은 한정적인 관점이 아니라 설명적인 관점에서 고려되어야 한다. 본 발명의 범위는 전술한 설명이 아니라 특허청구범위에 나타나 있으며, 그와 동등한 범위 내에 있는 모든 차이점은 본 발명에 포함된 것으로 해석되어야 할 것이다.

Claims (12)

  1. 무정형 솔리페나신 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염, 히프로멜로오스, 및 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스를 포함하는 경구용 고형 제제.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 히프로멜로오스는 상기 무정형 솔리페나신 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 1 중량부 대비 0.1 내지 5.0 중량부로 포함되는 것인 경구용 고형제제.
  3. 제 2 항에 있어서, 상기 히프로멜로오스는 상기 무정형 솔리페나신 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 1 중량부 대비 0.5 내지 3.0 중량부로 포함되는 것인 경구용 고형제제.
  4. 제 1 항에 있어서, 상기 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스는 정제 총 중량 대비 2 내지 10 %로 포함되는 것인 경구용 고형제제.
  5. 제 4 항에 있어서, 상기 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스는 정제 총 중량 대비 2 내지 6 %로 포함되는 것인 경구용 고형제제.
  6. 제 1 항에 있어서, 상기 무정형 솔리페나신 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염은 무정형 솔리페나신 숙신산염인 것인 경구용 고형제제.
  7. 제 1 항에 있어서, 상기 고형제제가 펠렛, 산제, 과립제, 건조시럽제, 정제, 및 캡슐제로 구성된 군에서 선택되는 것인 경구용 고형제제.
  8. 제1항에 있어서, 상기 무정형 솔리페나신 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염은 유리염기로서 단위 제형당 2.5 ~ 10 mg의 양으로 함유되는 것인 경구용 고형제제.
  9. 제1항에 있어서, 과민성방광증 치료용인 것인 경구용 고형제제.
  10. 솔리페나신 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 히프로멜로오스를 포함하는 혼합용액을 분무건조하여 무정형의 솔리페나신 분말을 제조하는 단계; 및
    상기 무정형의 솔리페나신 분말을 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 및 약학적으로 허용 가능한 첨가제와 함께 고형제제화 하는 단계를 포함하는,
    제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 경구용 고형제제의 제조방법.
  11. 제10항에 있어서, 상기 고형제제화 하는 단계는 무정형의 솔리페나신 분말을 약학적으로 허용 가능한 첨가제와 혼합한 다음, 타정에 의해 정제를 제조하는 것인 제조방법.
  12. 제11항에 있어서, 상기 타정은 직접타정법인 것인 제조방법.
KR1020160083030A 2016-06-30 2016-06-30 무정형 솔리페나신 함유 경구용 고형제제 및 그 제조방법 KR20180003340A (ko)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020160083030A KR20180003340A (ko) 2016-06-30 2016-06-30 무정형 솔리페나신 함유 경구용 고형제제 및 그 제조방법
PCT/KR2017/006891 WO2018004270A1 (ko) 2016-06-30 2017-06-29 무정형 솔리페나신 함유 경구용 고형제제 및 그 제조방법
TW106121885A TW201801725A (zh) 2016-06-30 2017-06-30 含非晶索非那新的口服固體製劑及其製備方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020160083030A KR20180003340A (ko) 2016-06-30 2016-06-30 무정형 솔리페나신 함유 경구용 고형제제 및 그 제조방법

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20180003340A true KR20180003340A (ko) 2018-01-09

Family

ID=60787382

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020160083030A KR20180003340A (ko) 2016-06-30 2016-06-30 무정형 솔리페나신 함유 경구용 고형제제 및 그 제조방법

Country Status (3)

Country Link
KR (1) KR20180003340A (ko)
TW (1) TW201801725A (ko)
WO (1) WO2018004270A1 (ko)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20210114271A (ko) 2020-03-10 2021-09-23 주식회사 종근당 솔리페나신 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 함유하는 약제학적 조성물

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2359670C2 (ru) * 2004-03-25 2009-06-27 Астеллас Фарма Инк. Композиция солифенацина или его соли для использования в твердом препарате
SG174658A1 (en) * 2010-04-01 2011-10-28 Theravida Inc Pharmaceutical formulations for the treatment of overactive bladder
KR20150092385A (ko) * 2014-02-03 2015-08-13 씨제이헬스케어 주식회사 솔리페나신을 포함하는 안정한 제제 및 이의 제조방법
KR20150102852A (ko) * 2014-02-28 2015-09-08 대원제약주식회사 무정형 솔리페나신 또는 그의 염을 포함하는 안정성이 증가된 고체분산체 조성물 및 그 제조방법
KR20170055211A (ko) * 2015-11-11 2017-05-19 한미약품 주식회사 무정형 솔리페나신 함유 경구용 고형제제 및 그 제조방법

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20210114271A (ko) 2020-03-10 2021-09-23 주식회사 종근당 솔리페나신 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 함유하는 약제학적 조성물
KR20230065222A (ko) 2020-03-10 2023-05-11 주식회사 종근당 솔리페나신 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 함유하는 약제학적 조성물

Also Published As

Publication number Publication date
WO2018004270A1 (ko) 2018-01-04
TW201801725A (zh) 2018-01-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US8420662B2 (en) Stable solid preparation containing 4,5-epoxymorphinan derivative
KR20090016611A (ko) 메만틴의 약학 조성물
US20200000730A1 (en) Solid preparation
AU2019239404B2 (en) Pharmaceutical composition including sodium alkyl sulfate
JP2018519279A (ja) イリノテカン含有経口用固形製剤及びその製造方法
EP2902017B1 (en) Stable pharmaceutical composition comprising solifenacin, and method for preparing the same
JP2008506679A (ja) 抗ヒスタミン組成物
KR20170055211A (ko) 무정형 솔리페나신 함유 경구용 고형제제 및 그 제조방법
US20200323838A1 (en) Lenalidomide immediate release formulations
US10668069B2 (en) Pharmaceutical composition comprising neptinib or salt thereof and method for controlling impurity thereof
EA028329B1 (ru) Содержащая прасугрель стабильная фармацевтическая лекарственная форма с немедленным высвобождением для перорального введения, способ получения и применения
WO2012140604A1 (en) Stable formulations of pramipexole hydrochloride
JPWO2005099698A1 (ja) 安定化された４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−２−［１−メチルブタ−２−インイルオキシ］ベンズアミド含有組成物
JP7102200B2 (ja) コハク酸ソリフェナシン含有固形医薬組成物
WO2016175230A1 (ja) 経口投与用医薬組成物
EP2101742B1 (en) Pharmaceutical composition containing clopidogrel hydrogenesulphate of polymorph 1 form
KR20180003340A (ko) 무정형 솔리페나신 함유 경구용 고형제제 및 그 제조방법
EP3505158A1 (en) Pharmaceutical composition of lenalidomide pharmaceutically acceptable acid addition salt
JP2016155777A (ja) モンテルカスト又はその塩を含む組成物
EP3492083A1 (en) Solid preparation having improved light stability
EP3603643B1 (en) Tableted medicinal composition comprising nalfurafine
KR101406265B1 (ko) 안정성이 개선된 프라미펙솔을 함유하는 약제학적 조성물 및 이의 제조방법
EP4147689A1 (en) Lenvatinib formulation
JP5563371B2 (ja) クエチアピンフマル酸塩含有経口用錠剤
WO2023238929A1 (ja) ピミテスピブを含有する医薬組成物