KR20170055211A - 무정형 솔리페나신 함유 경구용 고형제제 및 그 제조방법 - Google Patents

무정형 솔리페나신 함유 경구용 고형제제 및 그 제조방법 Download PDF

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KR20170055211A
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임호택
권택관
윤승빈
김용일
박재현
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Abstract

본 발명의 일 양상은
무정형 솔리페나신 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염; 및 알칸셀룰로오스류, 항산화제, 및 이들의 임의의 조합으로 구성된 군에서 선택된 안정화제를 포함하는 경구투여용 고형제제를 제공한다.

Description

무정형 솔리페나신 함유 경구용 고형제제 및 그 제조방법{Solid formulation for oral administration containing amorphous solifenacin and a process for the preparation thereof}
본 발명은 무정형 솔리페나신 함유 경구용 고형제제 및 그 제조방법에 관한 것으로, 보다 구체적으로는 무정형의 정질화 경향 및 유연물질의 생성이 현저히 감소된 무정형 솔리페나신 함유 경구용 고형제제 및 그 제조방법에 관한 것이다.
솔리페나신은 퀴놀린 유도체로서 하기 화학식 1의 구조를 가지며, 그 화학명은 (1R,3'R)-3'-퀴누클리디닐-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로-2-이소퀴놀린카르복실레이트 이다:
[화학식 1]
Figure pat00001
상기 솔리페나신 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염은 무스카린 M3 수용체에 대한 우수한 선택적 길항 작용을 가지고, 신경성 빈뇨, 신경 원인성방광, 야뇨증, 불안정 방광, 방광 경축(痙縮)이나 만성 방광염 등의 비뇨기 질환이나 만성 폐색성 폐질환, 만성 기관지염, 천식이나 비염 등의 호흡기 질환의 예방 치료제로서 유용한 것은 보고되어 있다 (특허문헌 1).
결정형의 솔리페나신 숙신산염은 습식과립 공정 시 결정형이 무정형으로 변화하고, 경시적으로 유연물질이 증가하여 정제의 안정성이 저하되는 문제가 있다.
한편, 무정형 솔리페나신은 결정형 솔리페나신에 비해 용해도가 높아 약물동태학적으로 유리한 장점이 있다. 상기 무정형 솔리페나신 또한 시간의 경과에 따라 결정형의 솔리페나신으로 변화하기 때문에 보관 조건에 따라 주성분의 결정형이 변화한다는 문제점이 있다. 그런데, 상기 결정형 솔리페나신을 안정화 하기 위한 방법으로 무정형 솔리페나신의 안정형 개선에는 효과적이지 않다. 따라서, 시간의 경과하여도 활성성분의 안정성을 유지할 수 있는 무정형 솔리페나신의 경구용 제제의 개발이 필요하다.
특허문헌 1: EP 0 801 067
본 발명의 목적은 활성성분의 안정성이 우수한 무정형 솔리페나신 함유 경구용 고형제제를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 활성성분의 안정성이 우수한 무정형 솔리페나신 함유 경구용 고형제제의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 일 양상은
무정형 솔리페나신 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염; 및 안정화제를포함하는 경구투여용 고형제제를 제공한다.
본 발명의 일 양상은 90% 이상의 무정형 솔리페나신 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염; 및 알칸셀룰로오스류, 항산화제, 및 이들의 임의의 조합으로 구성된 군에서 선택된 안정화제를 포함하는 경구투여용 고형제제를 제공한다.
본 발명의 다른 양상은
솔리페나신 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 알칸셀룰로오스류, 항산화제, 및 이들의 임의의 조합으로 구성된 군에서 선택된 안정화제의 혼합용액을 분무건조하여 무정형의 솔리페나신 분말을 제조하는 단계;
상기 무정형의 솔리페나신 분말을 약학적으로 허용 가능한 첨가제와 함께 고형제제화 하는 단계를 포함하며;
상기 안정화제는 알칸셀룰로오스류, 중성 항산화제 및 이들의 임의의 조합에서 선택되는 것인, 상기 본 발명의 일 양상에 따른 경구용 고형제제의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 일 양상에 따른 무정형 솔리페나신 함유 경구투여용 고형제제는 히프로멜로오스 또는 히드록시프로필셀룰로오스를 함유함으로써 시간이 경과하여도 무정형이 유지될 뿐만 아니라, 유연물질의 생성 정도가 현저히 낮아지므로, 상기 고형제제는 활성성분의 경시 안정성이 높다. 따라서, 상기 경구투여용 고형제제는 무정형 솔리페나신의 효과적인 경구투여를 가능하게 할 수 있다.
도 1 내지 4는 본 발명의 실시예 1 내지 4에 따른 솔리페나신 경구투여용 고형제제를 60℃에서 HDPE병 포장상태의 가혹 보관 조건에서 4 주간 보관 후의 XRD 그래프이다.
도 5 내지 7은 비교예 1 내지 3에 따른 솔리페나신 경구투여용 고형제제를 60℃에서 HDPE병 포장상태의 가혹 보관 조건에서 4 주간 보관 후의 XRD 그래프이다.
이하, 본 발명을 보다 상세하게 설명한다.
본 발명에서 사용되는 모든 기술용어는, 달리 정의되지 않는 이상, 본 발명의 관련 분야에서 통상의 당업자가 일반적으로 이해하는 바와 같은 의미로 사용된다. 또한, 본 명세서에는 바람직한 방법이나 시료가 기재되나, 이와 유사하거나 동등한 것들도 본 발명의 범주에 포함된다. 본 명세서에 참고문헌으로 기재되는 모든 간행물의 내용은 전체가 본 명세서에 참고로 통합된다.
본 발명은 무정형 솔리페나신 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염; 및 안정화제를 포함하는 경구투여용 고형제제를 제공한다.
본 발명은 일 양상에 있어서, 무정형 솔리페나신 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염; 및 안정화제를 포함하며,
상기 안정화제는 알칸셀룰로오스류, 항산화제, 및 이들의 임의의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 경구투여용 고형제제를 제공한다.
또한, 본 발명의 다른 양상에 있어서,
무정형 솔리페나신 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염; 및 안정화제를 포함하며,
상기 무정형 솔리페나신 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염은, 솔리페나신 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염 총중량에 대해 90중량% 이상이 무정형인 것이며,
상기 안정화제는 알칸셀룰로오스류, 항산화제, 및 이들의 임의의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 경구투여용 고형제제를 제공한다
상기 알칸셀룰룰로오스류는 히프로멜로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필에틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 프탈산히드록시프로필셀룰로오스, 및 이들의 임의의 조합으로 구성된 군에서 선택될 수 있다.
일 구체예에서, 상기 알칸셀룰로오스류는 히프로멜로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 또는 이들의 조합일 수 있다.
상기 항산화제는 중성 항산화제일 수 있다.
본 발명의 일 구체예로, 상기 중성 항산화제는 페놀 유도체를 포함하는 항산화제일 수 있다. 보다 구체적으로는 상기 중성 항산화제는 부틸히드록시톨루엔, 부틸히드록시아니솔, 갈르산 프로필, 토코페롤, 및 이들의 임의의 조합에서 선택될 수 있다. 일 구체예에서, 상기 중성 항산화제는 부틸히드록시톨루엔, 부틸히드록시아니솔, 갈르산 프로필 및 이들의 임의의 조합으로부터 선택될 수있다.
상기 솔리페나신의 약학적으로 허용 가능한 염은 산부가염 또는 4급 암모늄염을 포함하며, 상기 산부가염은 무기산염 또는 유기산염을 포함한다.
상기 무기산염은 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 황산염, 질산염, 또는 인산염 등을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 유기산염은 포름산염, 아세트산염, 프로피온산염, 옥살산염, 말론산염, 숙신산염, 푸마르산염, 말레산염, 락트산염, 말산염, 시트르산염, 타르타르산염, 탄산염, 피크르산염, 메탄술폰산염, 에탄술폰산염, 또는 글루탐산염 등을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
일 구체예에서, 상기 솔리페나신의 약학적으로 허용 가능한 염은 솔리페나신 숙신산염이다.
본 명세서에서, 활성성분의 "안정화"란 활성성분의 안정성을 증가시킴으로써 활성성분의 임의의 변화를 억제하는 것을 의미하며, 활성성분의 결정형의 변화 또는 유연물질의 생성을 억제하는 것을 포함한다.
용어 "안정화제"는 활성성분의 안정성을 증가시킬 수 있는 약학적으로 허용 가능한 임의의 첨가제를 의미하며, 활성성분의 무정형의 정질화 억제제 및 항산화제를 포함한다.
용어 "안정화제"는 활성성분의 산화를 억제하는데 효과가 있는 약학적으로 허용 가능한 임의의 첨가제를 의미한다.
일 구체예에서, 상기 안정화제는 히프로멜로오스, 히드록시프로필셀룰로오스; 및 부틸히드록시톨루엔, 부틸히드록시아니솔, 및 이들의 조합에서 선택된 항산화제 모두를 포함할 수 있다.
본 발명자들은 무정형의 솔리페나신의 안정성이 높은 고형제제의 개발을 위해 예의 연구한 결과, 히프로멜로오스 또는 히드록시프로필셀룰오로스와 같은 알칸셀룰로오스류를 함유시켜 고형제제를 제조할 경우가 그 이외의 다른 고분자를 사용할 경우에 비해 현저히 무정형의 정질화를 차단할 수 있으며, 부틸히드록시톨루엔, 부틸히드록시아니솔, 갈르산 프로필, 또는 토코페롤과 같은 항산화제를 함유시켜 고형제제를 제조할 경우가 그 이외의 다른 항산화제를 사용할 경우에 비해 유연물질의 증가를 현저히 감소시킬 수 있다는 것을 발견하였다. 구체적으로는, 솔리페나신 숙신산염을 다양한 고분자 화합물과 함께 분무건조분말을 제조한 다음 고형제제화 할 경우, 히프로멜로오스 또는 히드록시프로필셀룰로오스와 같은 알칸셀룰로오스류가 함유될 경우 무정형의 솔리페나신 숙신산염이 장기간 가혹 보관 조건에서도 무정형으로 유지되는데 반해, 다른 고분자가 함유될 경우에는 결정형으로 변화되는 것으로 확인되었다(시험예 2 참조). 또한, 솔리페나신 숙신산염을 다양한 항산화제와 함께 분무건조분말을 제조한 다음 고형제제화 할 경우, 부틸히드록시톨루엔, 부틸히드록시아니솔, 갈르산 프로필, 또는 토코페롤이 함유될 경우 무정형의 솔리페나신숙신산염이 가속 보관 조건에서 유연물질의 생성량이 다른 항산화제가 함유될 경우에 비해 현저히 적은 것으로 나타났다(시험예 1 참조).
일 구체예에서, 상기 히프로멜로오스로는 16.5 ~ 30%의 메톡실기와 4 ~ 32%의 히드록시프로폭실기를 가진 히프로멜로오스일 수 있으나, 이에 한정되는것은 아니다. 일 구체예에서, 상기 히프로멜로오스는 히프로멜로오스 1828, 히프로멜로오스 2208, 히프로멜로오스 2906, 또는 히프로멜로오스 2910 일 수 있다.
상기 알칸셀룰로오스는 상기 무정형 솔리페나신 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 1 중량부 대비 0.1 내지 5.0 중량부, 보다 구체적으로는 0.5 내지 3.0 중량부의 양으로 존재할 수 있다. 상기 함량에 미치지 못할 경우 무정형의 솔리페나신의 결정화를 억제하는 정질화 차단 효과가 충분히 나타나지 않을 수 있으며, 상기 함량을 초과할 경우 점도가 높아 공정 설정에 문제가 발생할 수 있다.
상기 부틸히드록시톨루엔, 부틸히드록시아니솔, 갈르산 프로필, 토코페롤 및 이들의 임의의 조합에서 선택된 항산화제는 상기 무정형 솔리페나신 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 1 중량부에 대해 0.005 내지 1.0 중량부, 보다 구체적으로는 0.01 내지 0.1 중량부의 양으로 존재할 수 있다. 상기 함량에 미치지 못할 경우 안정화 효과가 충분히 나타나지 않을 수 있으며, 상기 함량을 초과할 경우 안정화 효과의 개선 정도가 매우 미미하여 비효율적일 수 있다.
상기 경구용 고형제제는 예를 들어 펠렛, 캡슐제, 정제, 산제, 과립제, 또는 건조시럽제 등으로 제형화될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 보다 구체적으로는, 상기 경구용 고형제제는 캡슐제 또는 정제의 형태일 수 있다. 본 발명의 복합제제가 캡슐제인 경우, 상기 캡슐제는 내부에 산제, 과립제, 정제, 건조시럽제, 펠렛 등을 포함하는 형태일 수 있다.
일 구체예에서, 상기 무정형 솔리페나신 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염, 및 상기 안정화제는 이들의 혼합용액의 분무건조분말의 형태로서 상기 경구용 고형제제에 포함될 수 있다. 상기 "분무건조분말의 형태로서 상기 경구용 고형제제에 포함될 수 있다"는 것은 분무건조분말이 그대로 포함되거나, 캡슐에 충전되어 포함되거나, 분무건조분말을 이용하여 제조한 과립의 형태로서 포함되거나, 그 과립으로 타정하여 정제화하는 것과 같이 추가적인 처리 과정에 의해 분말의 성상이 그대로 유지되지 않는 상태로서 포함되는 것을 포괄하는 의미로 해석된다.
상기 혼합용액을 제조하기 위한 용매는 무정형 솔리페나신 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염, 및 상기 안정화제를 모두 용해할 수 있으면서 약학적으로 허용 가능한 임의의 용매가 사용될 수 있으며, 예를 들어 에탄올 및 물의 혼합용매이다. 일 구체예에서, 상기 혼합용매는 에탄올 및 정제수의 혼합액이며, 보다 구체적으로는 에탄올 및 정제수의 혼합액은 에탄올 : 물의 부피비가 1 내지 9 : 9 내지 1일 수 있으며, 예를 들어 에탄올:물의 부피비는 약 5:5일 수 있으나, 이에 한정하는 것은 아니다
일 구체예에서, 상기 고형제제는 정제이며, 원료 혼합물을 직접 타정하는 직접압축법에 의한 정제일 수도 있고, 원료 혼합물의 과립 제조 후 타정하는 과립압축법에 의한 정제일 수 있다. 일 구체예에서, 상기 정제는 직접압축법에 의한 정제일 수 있다.
상기 본 발명에 따른 경구용 고형제제가 포함하는 약학적으로 허용 가능한 첨가제는 경구용 고형제제가 통상적으로 포함하는 임의의 첨가제일 수 있으며, 예를 들어 희석제, 결합제, 붕해제, 활택제, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
상기 희석제는 증량을 위해 사용되며, 유당 또는 그의 수화물, 미결정 셀룰로오스, 만니톨, 전분, 수크로오스, 락토오스, 소르비톨, 자일리톨, 글루코오스, 인산이수소칼슘, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군에서 선택될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 결합제는 히드록시프로필셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 코포비돈, 마크로골, 경질 무수규산, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 붕해제는 크로스포비돈, 크로스카멜로오스 나트륨, 전분글리콘산 나트륨, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 전분, 알긴산 또는 이의 나트륨염, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 미세결정 셀룰로오스, 분말상 셀룰로오스, 전호화 전분, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 활택제는 스테아르산, 스테아르산 금속염류 (예: 스테아르산 칼슘, 스테아르산 마그네슘 등), 탈크, 콜로이드 실리카, 자당 지방산 에스테르, 수소화 식물성 오일, 왁스, 글리세릴 지방산 에스테르류, 글리세롤 디베헤네이트, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
일 구체예에서, 상기 경구용 고형제제는 단위 제형 당 활성성분인 솔리페나신 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유리 염기로서 약 2.5 ~ 10 mg 함유할 수 있으며, 보다 구체적으로는 약 5 ~ 10 mg 함유할 수 있다.
상기 경구용 고형제제는 솔리페나신 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 임의의 적응증을 갖는 사람을 포함한 포유동물에게 투여할 수 있다. 따라서, 상기 경구용 고형제제는 무스카린 M3 수용체에 대한 우수한 선택적 길항 작용에 효과가 있는 임의의 질환의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다. 상기 질환은 신경성 빈뇨, 신경 원인성방광, 야뇨증, 과민성 방광증, 방광 경축(痙縮), 또는 만성 방광염 등의 비뇨기 질환; 성 폐색성 폐질환, 만성 기관지염, 천식, 또는 비염 등의 호흡기 질환을 포함하며, 이에 한정되는 것은 아니다. 일 구체예에서, 상기 경구용 고형제제는 과민성방광증을 치료하는데 사용할 수 있다.
본 발명은 다른 일 양상에 있어서,
솔리페나신 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 알칸셀룰로오스류, 항산화제, 및 이들의 임의의 조합으로 구성된 군에서 선택된 안정화제의 혼합용액을 분무건조하여 무정형의 솔리페나신 분말을 제조하는 단계;
상기 무정형의 솔리페나신 분말을 약학적으로 허용 가능한 첨가제와 함께 고형제제화 하는 단계를 포함하며;
상기 안정화제는 히프로멜로오스, 히드록시프로필셀룰로오스; 부틸히드록시톨루엔, 부틸히드록시아니솔, 갈르산 프로필 및 이들의 임의의 조합에서 선택된 항산화제; 및 이들의 임의의 조합에서 선택되는 것인, 상기 본 발명의 일 양상에 따른 경구용 고형제제의 제조방법을 제공한다.
본 양상에 따른 경구용 고형제제의 제조방법의 상세는 상기 본 발명의 일양상에 따른 경구용 고형제제에 대한 설명이 그대로 적용될 수 있다.
일 구체예에서, 상기 고형제제화 하는 단계는 상기 무정형의 솔리페나신 분말을 원료로 하여, 고형제제로 제제화하는 당해 기술분야에 공지된 임의의 방법에 따라 수행할 수 있으며, 예를 들어 펠렛, 캡슐제, 정제, 산제, 과립제, 또는 건조시럽제로 제제화하는 임의의 공지된 방법에 따라 수행할 수 있다.
일 구체예에서, 상기 고형제제화 하는 단계는 무정형의 솔리페나신 분말을 약학적으로 허용 가능한 첨가제와 혼합한 다음, 타정에 의해 정제를 제조하는 방법일 수 있다. 상기 타정은 과립을 제조한 다음 타정하는 간접타정법일 수도 있고, 과립의 제조 없이 다른 약학적으로 허용되는 첨가제와 혼합한 다음 타정하는 직접타정법일 수 있다. 일 구체예에서, 상기 타정은 직접타정법이다.
이하, 본 발명을 하기 실시예에 의거하여 상세하게 설명하고자 한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐 본 발명의 범위가 이에 한정되는 것은 아니다.
[실시예]
실시예 1: 무정형의 솔리페나신숙신산염 정제의 제조
하기 표 1과 같은 조성으로, 우선 솔리페나신숙신산염, 히프로멜로오스 및 부틸히드록시톨루엔을 에탄올 및 정제수의 혼합물(에탄올 : 물 = 5 : 5)에 녹인 액을 분무건조 하여 무정형의 솔리페나신숙신산염 분무건조분말을 수득하였다. 이를 60℃에서 건조 후 30 메쉬로 체과(sieving)한 후 나머지 성분들 모두를 가하여 혼합물을 제조하였다. 그런 다음, 상기 혼합물을 로타리 타정기(GRC-18; 세종기계, Korea)로 지름이 8.0 mm인 원형펀치를 사용하여 타정하여 경도 약 5 내지 12kp를 가지는 솔리페나신숙신산염 정제를 제조하였다. 그런 다음, 오파드라이 핑크를 정제수에 분산시킨 액을 코팅액으로 하여 상기 제조된 솔리페나신숙신산염 정제를 코팅하였다.
첨가물질 분량 (mg)
실시예1 실시예2 실시예3 실시예4 실시예5 실시예6 실시예7 실시예8
솔리페나신숙신산염 10.0 10.0 10.0 10.0 10.0 10.0 10.0 10.0
히프로멜로오스 2910 20.0 16.0 30.0 - 20.0 20.0 20.0 20.0
히드록시프로필셀룰로오스 - - - 20.0 - - - -
부틸히드록시톨루엔 0.5 0.5 0.5 0.5 1.0 0.1 - -
부틸히드록시아니솔 - - - - - - 0.5
갈르산 프로필 0.5
미결정셀룰로오스 60.0 60.0 60.0 60.0 60.0 60.0 60.0 60.0
저치환도히드록시
프로필셀룰로오스		 34.5 34.5 34.5 34.5 34.5 34.5 34.5 34.5
전호화전분 15.0 15.0 15.0 15.0 15.0 15.0 15.0 15.0
크로스포비돈 7.5 7.5 7.5 7.5 7.5 7.5 7.5 7.5
경질무수규산 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0
스테아르산마그네슘 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5
정제수 적량 적량 적량 적량 적량 적량 적량 적량
에탄올 적량 적량 적량 적량 적량 적량 적량 적량
총 함량 150.0 146.0 160.0 150.0 150.5 149.1 150.0 150.0
실시예 2 내지 8 : 무정형의 솔리페나신숙신산염 정제의 제조
상기 실시예 1의 히프로멜로오스 및 부틸히드록시톨루엔의 함량 대신, 표 1에 나타낸 실시예 2 내지 8의 함량으로 상기 실시예 1과 동일한 방식으로 수행하여 솔리페나신숙신산염 정제를 제조하였다. 실시예 7에서는 부틸히드록시톨루엔 대신 부틸히드록시아니솔을 사용하였고, 실시예 8에서는 부틸히드록시톨루엔 대신 갈르산 프로필을 사용하였다.
비교예 1 : 무정형의 솔리페나신숙신산염 정제의 제조
하기 표 2와 같은 조성으로, 우선 솔리페나신숙신산염, 유당수화물 및 부틸히드록시톨루엔을 에탄올 및 정제수의 혼합용매(에탄올 : 물 = 5 : 5)에 녹인 액을 분무건조 하여 무정형의 솔리페나신숙신산염 분무건조분말을 수득하였다. 이를 60℃에서 건조 후 30메쉬로 정립한 후 나머지 성분들과 혼합하였다. 30 메쉬로 체과(sieving)한 후 나머지 성분들 모두를 가하여 혼합물을 제조하였다. 그런 다음, 상기 혼합물을 로타리 타정기(GRC-18; 세종기계, Korea)로 지름이 8.0 mm인 원형펀치를 사용하여 타정하여 경도 약 5 내지 12kp를 가지는 솔리페나신숙신산염 정제를 제조하였다. 그런 다음, 오파드라이 핑크를 정제수에 분산시킨 액을 코팅액으로 하여 상기 제조된 솔리페나신숙신산염 정제를 코팅하였다.
첨가물질 분량 (mg)
비교예1 비교예2 비교예3 비교예4 비교예5 비교예6 비교예7
솔리페나신숙신산염 10.0 10.0 10.0 10.0 10.0 10.0 10.0
히프로멜로오스 2910 - - - 20.0 20.0 20.0 20.0
유당수화물 20.0 - - - - - -
D-만니톨 - 20.0 - - - - -
포비돈 - - 20.0 - - - -
부틸히드록시톨루엔 0.5 0.5 0.5 - - - -
에데트산나트륨 - - - 1.0 - - -
티오아황산나트륨 - - - - 1.0 - -
타르타르산 1.0 -
미결정셀룰로오스 60.0 60.0 60.0 60.0 60.0 60.0 60.0
저치환도히드록시
프로필셀룰로오스		 34.5 34.5 34.5 34.5 34.5 34.5 34.5
전호화전분 15.0 15.0 15.0 15.0 15.0 15.0 15.0
크로스포비돈 7.5 7.5 7.5 7.5 7.5 7.5 7.5
경질무수규산 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0
스테아르산마그네슘 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5
정제수 적량 적량 적량 적량 적량 적량 적량
에탄올 적량 적량 적량 적량 적량 적량 적량
총 함량 150.0 150.0 150.0 150.5 150.5 150.5 149.5
비교예 2 내지 7 : 무정형의 솔리페나신숙신산염 정제의 제조
상기 비교예 1에서 상기 유당 수화물 대신 D-만니톨, 포비돈, 또는 히프로멜로오스, 상기 부틸히드록시톨루엔 대신 부틸히드록시톨루엔, 에데트산나트륨, 티오아황산나트륨, 또는 타르타르산을 상기 표 2에 나타낸 비교예 2 내지 7의 함량으로 상기 비교예 1과 동일한 방식으로 수행하여 솔리페나신숙신산염 정제를 제조하였다.
시험예 1: 가속 보관 안정성 시험
상기 실시예 1 내지 7 및 비교예 4 내지 7 에서 얻어진 무정형의 솔리페나신숙신산염 정제를 하기의 가속 조건에서 보관한 후, 하기 기재된 유연물질 분석 조건에서 솔리페나신숙신산염의 유연물질의 발생 정도를 분석하였다.
<가속 보관 조건>
보관 조건 : 40℃, 75%에서 HDPE병 포장상태
시험 시점 : 초기, 3개월 및 6개월
분석 대상 : 솔리페나신숙신산염
< 솔리페나신 기인 유연물질 분석조건>
사용기기 : HPLC(Hitachi 5000 series, 일본)
검출기 : 자외부흡광광도계(측정파장 : 210 nm)
컬럼 : 안지름 약 4.6 mm, 길이 약 15 cm인 스테인레스강관에 입경 5 μm의 액체크로마토그래프용 실리카겔이 충전된 컬럼(Develosil ODS Column)
이동상 - 인산칼륨완충액 (pH 6.0) : 아세토니트릴 = 70 : 30
인산염 완충액 (pH 6.0) : 무수인산수소이칼륨 8.7 g을 물 1L 에 넣고 녹인 다음 인산을 가하여 pH가 6.0이 되도록 한다.
유속 : 1.3 mL/분
컬럼 온도 : 40℃
상기 분석 조건에서 측정된 솔리페나신 유연물질의 생성 양상을 하기 표 3에 나타내었다.
솔리페나신 기인 유연물질
시료 초기 3개월 6개월
YM-217880 YM-64250 총
유연물질		 YM-217880 YM-64250 총
유연물질		 YM-217880 YM-64250 총
유연물질
실시예 1 - 0.02 0.05 0.01 0.07 0.12 0.02 0.08 0.13
실시예 2 - 0.01 0.05 0.01 0.08 0.11 0.01 0.08 0.12
실시예 3 - 0.01 0.06 0.02 0.09 0.14 0.02 0.12 0.17
실시예 4 - 0.02 0.04 0.03 0.09 0.15 0.03 0.09 0.15
실시예 5 - 0.02 0.06 0.02 0.07 0.10 0.02 0.08 0.11
실시예 6 - 0.03 0.06 0.02 0.09 0.18 0.02 0.12 0.22
실시예 7 - 0.03 0.07 0.03 0.11 0.23 0.05 0.14 0.34
실시예 8 - 0.04 0.09 0.04 0.13 0.23 0.06 0.19 0.41
비교예 4 - 0.03 0.07 0.22 0.46 0.84 0.51 0.98 1.71
비교예 5 - 0.02 0.06 0.17 0.38 0.61 0.41 0.70 1.44
비교예 6 - 0.02 0.08 0.33 0.64 1.31 0.72 1.03 2.06
비교예 7 - 0.02 0.08 0.46 0.87 1.54 0.93 1.41 2.61
상기 표 3의 유연물질 측정 결과에서와 같이, 시간의 경과에 따른 유연물질의 생성량이 항산화제로서 부틸히드록시톨루엔, 부틸히드록시아니솔, 또는 갈르산 프로필을 포함하는 실시예 1 내지 8이 다른 항산화제를 포함하는 비교예 4 내지 7에 비해 현저히 적은 것으로 나타났다.
시험예 2: 가혹 보관 조건에서 결정형 확인
상기 실시예 1 내지 4 및 비교예 1 내지 3 에서 얻어진 무정형의 솔리페나신숙신산염 분무건조분말을 하기의 가혹 조건에서 보관한 후, XRD를 이용하여 결정형 변화를 분석하였다.
<가혹 보관 조건>
보관 조건 : 60℃ 에서 HDPE병 포장상태
시험 시점 : 초기, 2주 및 4주
분석 대상 : 무정형 솔리페나신숙신산염
< 솔리페나신숙신산염의 XRD 분석조건>
사용기기 : XRD (Bruker D8 ADVANCE, 독일)
상기 조건에서 측정된 무정형 솔리페나신숙신산염의 결정형 변화를 하기 표 4에 나타내었다. 또한, 4 주 후의 실시예 1내지 4의 XRD 결과를 각각 도 1, 도 2, 도 3, 도 4에, 2 주 후의 비교예 1 내지 3의 XRD 결과를 각각 도 5, 도 6, 도 7에 나타내었다.
시 료 무정형 유지 여부 (O or X)
초기 2주 4주
실시예 1 O O O
실시예 2 O O O
실시예 3 O O O
실시예 4 O O O
비교예 1 O X -
비교예 2 O X -
비교예 3 O X -
상기 표 4, 도 1 내지 7의 XRD 분석 결과로부터 알 수 있는 바와 같이, 히프로멜로오스 또는 히드록시프로필셀룰로오스가 함유될 경우 무정형의 솔리페나신숙신산염이 장기간 가혹 보관 조건에서도 무정형으로 유지되는데 반해, 다른 고분자가 함유될 경우에는 결정형으로 변화되는 것으로 확인되었다.
이제까지 본 발명에 대하여 그 바람직한 실시예들을 중심으로 살펴보았다. 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명이 본 발명의 본질적인 특성에서 벗어나지 않는 범위에서 변형된 형태로 구현될 수 있음을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로, 상기 개시된 실시예들은 한정적인 관점이 아니라 설명적인 관점에서 고려되어야 한다. 본 발명의 범위는 전술한 설명이 아니라 특허청구범위에 나타나 있으며, 그와 동등한 범위 내에 있는 모든 차이점은 본 발명에 포함된 것으로 해석되어야 할 것이다.

Claims (19)

  1. 무정형 솔리페나신 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염; 및 안정화제를 포함하며, 상기 안정화제는 알칸셀룰로오스류, 항산화제, 및 이들의 임의의 조합으로 구성된 군에서 선택된 것인 포함하는 경구투여용 고형제제.
  2. 제 1항에 있어서, 솔리페나신 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염의 총중량의 90% 이상이 무정형인 것인 경구투여용 고형제제.
  3. 제 1 항에 있어서, 상기 알칸셀룰로오스류는
    히프로멜로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필에틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 프탈산히드록시프로필셀룰로오스, 및 이들의 임의의 조합으로 구성된 군에서 선택되는 것인 경구투여용 고형제제.
  4. 제 1 항에 있어서, 상기 알칸셀룰로오스류는
    히프로멜로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 또는 이의 조합인 것인 경구투여용 고형제제.
  5. 제 1 항에 있어서, 상기 항산화제는 중성 항산화제인 것인 경구투여용 고형제제.
  6. 제 5 항에 있어서, 상기 중성 항산화제는 부틸히드록시톨루엔, 부틸히드록시아니솔, 갈르산 프로필, 토코페롤, 및 이들의 임의의 조합으로 구성된 군에서 선택되는 것인 경구투여용 고형제제.
  7. 제 6 항에 있어서, 상기 중성 항산화제는 부틸히드록시톨루엔, 부틸히드록시아니솔, 갈르산 프로필 및 이들의 임의의 조합으로부터 선택된 것인 경구투여용 고형제제
  8. 제 1 항에 있어서, 상기 알칸셀룰로오스는 상기 솔리페나신 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 1 중량부 대비 0.1 내지 5.0 중량부로 포함되는 것인 경구투여용 고형제제.
  9. 제 8 항에 있어서, 상기 알칸셀룰로오스는 상기 솔리페나신 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 1 중량부 대비 0.5 내지 3.0 중량부로 포함되는 것인 경구투여용 고형제제.
  10. 제 5 항에 있어서, 상기 중성 항산화제는 상기 솔리페나신 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 1 중량부 대비 0.005 내지 1.0 중량부로 포함되는 것인 경구투여용 고형제제.
  11. 제 10 항에 있어서, 상기 중성 항산화제는 상기 솔리페나신 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 1 중량부 대비 0.01 내지 0.1 중량부로 포함되는 것을 특징으로 하는 경구투여용 고형제제.
  12. 제 1 항에 있어서, 상기 무정형 솔리페나신 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염은 무정형 솔리페나신 숙신산염인 것인 고형제제.
  13. 제 1 항에 있어서, 상기 무정형 솔리페나신 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염, 상기 알칸셀룰로오스류 및 상기 항산화제는 이들의 혼합용액의 분무건조분말의 형태로서 포함되는 것을 특징으로 하는 경구용 고형제제.
  14. 제 1 항에 있어서, 상기 고형제제가 펠렛, 산제, 과립제, 건조시럽제, 정제, 및 캡슐제로 구성된 군에서 선택되는 것인 경구용 고형제제.
  15. 제1항에 있어서, 상기 무정형 솔리페나신 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염은 유리염기로서 단위 제형당 2.5 ~ 10 mg의 양으로 함유되는 것인 경구용 고형제제.
  16. 제1항에 있어서, 과민성방광증 치료용인 것인 경구용 고형제제.
  17. 솔리페나신 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 알칸셀룰로오스류, 항산화제, 및 이들의 임의의 조합으로 구성된 군에서 선택된 안정화제의 혼합용액을 분무건조하여 무정형의 솔리페나신 분말을 제조하는 단계;
    상기 무정형의 솔리페나신 분말을 약학적으로 허용 가능한 첨가제와 함께 고형제제화 하는 단계를 포함하며;
    상기 안정화제는 알칸셀룰로오스류, 항산화제 및 이들의 임의의 조합에서 선택되는 것인, 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 경구용 고형제제의 제조방법.
  18. 제17항에 있어서, 상기 고형제제화 하는 단계는 무정형의 솔리페나신 분말을 약학적으로 허용 가능한 첨가제와 혼합한 다음, 타정에 의해 정제를 제조하는 것인 제조방법.
  19. 제18항에 있어서, 상기 타정은 직접타정법인 것인 제조방법.
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