KR20150092385A

KR20150092385A - 솔리페나신을 포함하는 안정한 제제 및 이의 제조방법

Info

Publication number: KR20150092385A
Application number: KR1020140012121A
Authority: KR
Inventors: 서영희; 조영대; 류춘선; 윤미영; 최하용; 한성균
Original assignee: 씨제이헬스케어 주식회사
Priority date: 2014-02-03
Filing date: 2014-02-03
Publication date: 2015-08-13
Also published as: US20150216856A1; US9687482B2; JP5993965B2; EP2902017A1; CN104814935A; EP2902017B1; JP2015145363A; WO2015115750A1

Abstract

본 발명은 솔리페나신 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 항산화제 및 결합제를 포함하는 솔리페나신 제제에 관한 것으로, 직접 타정법으로 제조되는 솔리페나신 제제에 관한 것이다. 기존 습식조립법으로 제조된 제제에 비하여, 제조공정을 단순화시켜, 직접 타정법으로 제조한 후 고속타정을 해도 함량균일성 및 혼합도 등의 문제점을 월등히 개선할 수 할 수 있는 솔리페나신 제제를 제공하기 위한 것이다.

Description

솔리페나신을 포함하는 안정한 제제 및 이의 제조방법{Stable pharmaceutical composition comprising solifenacin, and method for preparing the same}

본 발명은 솔리페나신을 포함하는 안정한 제제 및 이의 제조방법에 관한 것이다.

솔리페나신은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물로서, 무스카린 M3 수용체에 대한 우수한 선택적 길항작용을 가진다고 보고되어 있다.

[화학식 1]

한편, 상기 솔리페나신 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 비록 원료상태에서 안정하더라도 제제화하여 완제품을 제조하는 과정에서 개입되는 여러 요소로 인해 약물이 경시적으로 분해되는 문제가 있다. 대표적으로, 습식 과립의 제조과정에서 생성된 비정질체의 솔리페나신 숙신산이 단기간에 쉽게 산화되고 특히 주분해물(솔리페나신 숙신산염의 산화체)이 주약물 분해의 주된 원인이라는 것이 보고되어 있다. 즉, 공정 중의 반응온도, pH, 반응시간, 혼합 순서 등의 다양한 공정조건이나, 함께 혼입되는 부형제, 결합제, 활택제 등의 특성에 따라 주성분과의 접촉시 상호 반응이 발생하는 등, 약물 불안정성으로 인하여 바람직한 처방이나 공정을 도출하기가 용이치 않다.

또한 솔리페나신 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 응집성이 강하다는 점에서도 제조 공정이 까다롭다. 대한민국특허 공개번호 제10-2007-0010132호에 의하면 솔리페나신 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 직접 타정법으로는 함량 균일성의 확보가 어려울 뿐만 아니라 타정시 펀치(punch)에 부착되는 등 제어가 어렵기 때문에 솔리페나신 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제제의 제조법으로서는 습식 조립법이 바람직하다고 기재하고 있다.

이에 솔리페나신 숙신산염을 포함하는 베시케어® 등과 같은 시판 제제는 습식 조립법으로 제조되고 있으며, 이와 같이 습식 조립법으로 제조된 제제의 안정성을 높이기 위한 다양한 방법이 제안되어 왔다. 예컨대, 대한민국특허 공개번호 제10-2007-0010132호는 습식 조립법으로 제조되는 솔리페나신 숙신산염 함유 제제에서 약물의 경시적인 분해를 억제하기 위한 방법으로, 비정질체가 차지하는 비율을 일정량 이하로 제어하여 경시적인 분해를 억제하거나, 또는 제조 과정 중 제제에 함유되는 수분량의 조절, 제조 후에 조성물의 가온 및(또는) 가습 처리를 통해 비정질체 함유량을 억제할 수 있음을 개시하고 있다. 또한, 상기 특허는 솔리페나신 또는 그의 염을 함유하는 제제의 제조시 폴리에틸렌글리콜(PEG) 등을 결합제로 사용함으로써 솔리페나신의 비정질화가 억제되어 솔리페나신의 경시적인 분해가 억제되는 제제를 제조할 수 있음을 개시하고 있다.

또한, 대한민국특허 공개번호 제10-2007-0098889호는 솔리페나신 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 입자상 조성물의 제조에 있어서 Tg가 174℃ 이하인 결합제를 사용함으로써 주성분의 안정성을 확보할 수 있다고 개시하고 있다.

이와 같이 솔리페나신 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 응집성이 높아 원료의 불안정성이 높고 응집성이 커서 적합한 제조방법의 선정이 매우 까다로움을 알 수 있다. 기존에 제안된 방법들은 일정 정도의 안정성을 기대할 수는 있겠으나, 습식 과립 공정 중에 과립의 수분 함유량은 반응시간, 혼합 순서 등의 다양한 공정조건에 영향을 받으므로, 상기 수분 함유량을 조절하여 비정질체의 비율을 일정 수준 이하로 통제하는 것은 대량 공정 적용시 제제의 안정성 개선에 효과가 적을 가능성이 높다.

또한 습식 과립법을 통한 제제화의 경우 일반적으로는 제조과정 중에 사용되는 물이나 알콜 등의 유기용매 등과의 상호작용이나 이들 용매의 제거를 위한 가열 등으로 인해 주성분이 경시적으로 분해되는 경향이 있다.

아울러, 습식 과립법상 특정 결합제를 선정 및 활용함으로써 솔리페나신의 경시적 분해를 억제하는 방법들은 역시 습식 방법에 의한 안정성의 한계를 여전히 지니고 있다. 특히, 결합제로 제안된 것 중 폴리에칠렌 옥사이드의 경우 강산화제와 배합금기이며(Handbook of Pharmaceutical excipients, 4th), 또한 유당 또는 만니톨이 폴리에칠렌 옥사이드와 배합될 경우 정제 보존기간이 지남에 따라 약물의 용출 거동이 변할 수 있어 배합금기임이 2008년 CRS 학회에서 DOW사에 의해 발표된 내용을 통해 공개되었다(대한민국특허 공개번호 제10-2012-0093500호 참조). 따라서 주요하게 사용되는 부형제의 선택가능성을 제한한다는 점에서도 폴리에칠렌 옥사이드의 배합은 바람직하지 않다.

이에 상업적 생산환경에서 공정제어가 보다 용이하면서도 솔리페나신의 또는 그의 염의 경시적 분해를 억제할 수 있는 제제에 대한 개발 수요가 여전히 높다.

본 발명은 상업적 생산환경에서 공정 제어가 보다 용이하면서도 솔리페나신 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 경시적 분해를 억제할 수 있는 제제를 제공하기 위한 것이다. 또한, 본 발명은 습식 과립법이 아닌 직접 타정법에 의해 제조될 수 있는 제제의 구성 및 제조방법을 제공하기 위한 것이다.

상기 과제를 해결하고자, 본 발명은 솔리페나신 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 항산화제 및 결합제를 포함하는, 솔리페나신 제제를 제공한다.

본 발명에서 사용하는 용어 '솔리페나신'은 하기 화학식 1로 표시되는 화학명 (1R,3'R)-3'-퀴누클리디닐-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로-2-이소퀴놀린카르복실레이트의 화합물을 의미한다.

[화학식 1]

솔리페나신은 무스카린 M3 수용체에 대한 우수한 선택적 길항 작용을 가지고, 신경성 빈뇨, 신경 인성 방광, 야뇨증, 불안정 방광, 방광 경축이나 만성 방광염 등의 비뇨기 질환이나 만성 폐색성 폐질환, 만성 기관지염, 천식이나 비염 등의 호흡기 질환의 예방 치료제로서 유용하다고 보고되어 있다.

또한, 본 발명에서 사용되는 용어 '약학적으로 허용가능한 염'은, 솔리페나신의 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산, 인산 등의 무기산이나 포름산, 아세트산, 프로피온산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 말산, 시트르산, 타르타르산, 탄산, 피크르산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 글루탐산 등의 유기산과의 산 부가염이나 4급 암모늄염을 의미한다. 이중, 솔리페나신의 숙신산염이 의약품으로서 제공하는데 바람직할 뿐만 아니라 본 발명에 의해 안정화 효과를 현저히 달성할 수 있기 때문에 특히 바람직하다.

본 발명은 솔리페나신의 제제에 관한 것으로, 상업적 생산환경에서 공정제어가 보다 용이하면서도 솔리페나신의 경시적 분해를 억제할 수 있는 제제에 관한 것이다. 솔리페나신은 응집성이 크기 때문에 함량 균일성을 확보하기 위해서는 종래 습식 과립법을 사용하였으나, 솔리페나신은 수분에 민감하여 습식 과립법에서는 솔리페나신의 분해를 근본적으로 해결할 수 없다. 이에 본 발명에서는 항산화제와 결합제를 제제의 구성요소로서 포함함으로써, 습식 과립법이 아닌 직접 타정법에서도 함량 균일성을 확보할 수 있고, 수분에 민감한 솔리페나신의 분해를 근본적으로 해결할 수 있다.

본 발명에서 사용되는 용어 '항산화제'는 솔리페나진이 제제 내에서 분해되는 것을 억제하는 물질을 의미하는 것으로, 특히 부틸하이드록시톨루엔 또는 부틸하이드록시아니솔을 사용할 수 있다. 상기 항산화제는 상기 솔리페나신 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 1 중량 대비 0.01 내지 0.04 중량으로 포함되는 것이 바람직하다. 상기 0.01 중량 미만에서는 유효성분 분해물의 총량에 대한 솔리페나신의 주분해물(이하, F1이라 함)의 양을 0.5%이하로 유지시켜줄 수 없으며, 0.04 중량 초과 사용시 인체에 독성 부담을 줄 수 있다.

본 발명의 일실시예(실시예 1 내지 7)에 따르면, 직접 타정법으로 제조시 솔리페나신의 안정성을 유지하기 위한 항산화제를 포함한 경우, 솔리페나신 분해산물이 현저히 줄어듬을 확인할 수 있었다.

본 발명에서 사용되는 용어 '결합제'는 솔리페나신의 제제에서 결합력을 부여하는 물질을 의미하는 것으로, 특히 히드록시프로필셀룰로오스, 검류, 히드록스프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 저치환도히드록시셀룰로오스, 전분, 유당 및 그의 수화물, 미결정셀룰로오스 및 에틸셀룰로오스를 사용할 수 있다. 특히 바람직하게는, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스를 사용할 수 있다. 본 발명에서 사용되는 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스(L-HPC)는 히드록시프로폭시(hydroxypropoxy) 그룹의 함량이 5~16%로 구성된 작은 레벨의 구조를 가지는 히드록시프로필셀룰로오스를 의미한다. 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스의 불수용성의 특성으로 인하여 수용액과 접촉시 부풀어오르는 현상(swelling)이 있기 때문에 직접 타정법에서 결합력을 제공할 뿐만 아니라, 그 자체가 부풀어오르는 현상으로 인해 간접적인 붕해제로서의 효과도 기대할 수 있다. 또한 치환레벨에 따라 입자도가 다르기 때문에 직접 타정법에서 원하는 입자도로 선정할 수 있고, 결합력을 제공할 수 있다.

상기 결합제는 상기 솔리페나신 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 1 중량 대비 0.4 내지 10 중량으로 포함되는 것이 바람직하다. 상기 0.4 중량 미만에서는 제제의 타정시 결합력이 저하되어 압축성형이 되지 않거나 제품의 경도(hardness)가 낮아 제조 공정 중에 파괴되거나 상품가치가 결여돼서 생산 수율이 저하되는 문제점이 있다. 또한, 상기 20 중량 초과의 결합제가 사용될 경우 생체 내 약물 방출 패턴이 시판 정제와의 생물학적 동등성을 충족시키지 못하여 솔리페나신 함유 정제로서의 실용성이 저해될 수 있다. 또한, 상기 결합제는 상기 항산화제의 1 중량 대비 25 내지 300 중량으로 포함되는 것이 바람직하다. 보다 바람직하게는, 상기 결합제는 상기 항산화제의 1 중량 대비 50 내지 200 중량으로 포함되는 것이 바람직하다. 상기 결합제와 항산화제의 함량비가 상기 범위를 벗어날 경우에는 솔리페나신의 안정성을 담보하지 못하거나, 직접 타정법에서 야기되는 문제점, 예컨대 함량 균일성 등의 문제를 해소할 수 없다.

상기와 같이 항산화제와 결합제가 솔리페나신의 제제의 구성요소로 포함됨으로써, 유연물질의 발생을 억제하고 직접 타정법으로 제제를 제조할 수 있으며, 시판제제와 동등한 수준의 솔리페나신의 용출 패턴이 가능하다.

본 발명의 일실시예(실시예 8 내지 11)에 따르면, 항산화제와 결합제를 포함하는 솔리페나신 제제는 직접 타정법으로 제조되는 경우에도 질량편차가 현저히 감소됨을 확인할 수 있었다. 또한, 본 발명의 일실시예(실시예 12)에 따르면, 항산화제와 결합제를 포함하는 솔리페나신 제제는 습식 과립법으로 제조되는 제제에 상응하는 정도의 함량 균일성을 나타내었다. 이로부터 항산화제와 결합제가 솔리페나신 제제의 구성요소로 포함됨으로써, 습식 과립법으로 제조되던 종래 솔리페나신 제제의 문제점을 해결할 수 있음을 확인할 수 있다.

또한, 상기 솔리페나신 제제는 본 발명의 효과를 해치지 않는 범위 안에서 약학적으로 허용 가능한 붕해제, 활택제 또는 코팅제를 추가로 포함할 수 있다. 코팅제로는 상기 솔리페나신 제제의 외부 표면 상에 필름층을 형성할 수 있으며, 예를 들어, 차광 필름층, 방습 필름층 또는 당 필름층 등일 수 있다. 상기의 외부 필름층은 수용성 물질로 형성되는 것이 바람직하며, 수용성 필름층 형성 물질로서 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 셀룰로오스아세테이트프탈레이트, 에틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 폴리메타크릴레이트, 폴리비닐알코올 (오파드라이(Opadry®; 컬러콘(Colorcon), 미국) 및 이들의 혼합물을 사용할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다.

또한, 솔리페나신 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 하루 투여량을 고려하여, 상기 솔리페나신 제제는 솔리페나신 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 0.01 mg 내지 100 mg, 바람직하게는 0.5 mg 내지 50 mg, 더욱 바람직하게는 0.5 mg 내지 20 mg, 가장 바람직하게는 0.5 mg 내지 10 mg 포함한다.

또한, 본 발명은 하기의 단계를 포함하는 솔리페나신 제제의 제조방법을 제공한다:

솔리페나신 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 항산화제 및 결합제를 혼합하는 단계(단계 1); 및

상기 혼합물을 타정하는 단계(단계 2).

일반적으로 주성분의 비율이 적은 제제를 직접타정법에 의해 제조함에 있어서는 정제간 중량편차나 함량균일성의 문제가 발생할 가능성이 높고, 특히 솔리페나신과 같이 안정성에 취약한 주성분의 경우 주성분의 안정성에 대한 요소 또한 고려해야 하므로, 주성분인 솔리페나신의 특성에 맞는 최적의 제제화 방법을 찾아내는 것은 매우 쉽지 않다.

본 발명에서는 상기 항산화제와 결합제를 포함함으로써, 직접 타정법에 의하더라도 의약품등 기준 및 시험방법 심사의뢰서 심사규정 개정(2007.7.2 식품의약품안전청고시 제2007-47호) 및 대한약전(10개정)에서 규정하는 의약품의 함량균일성 기준을 충족하면서도 동시에 약물의 분해산물과 함량감소가 발생되지 않는 안정한 조성을 제공한다. 본 발명에 따른 직접타정법에 의한 제제의 제조는 습식과립법에 의한 제제의 제조보다 제조과정이 단순하여 대량공정에 유리하다. 이에, 상기 솔리페나신 제제의 제조방법에서는, 용매를 포함하지 않는 것을 특징으로 한다.

본 발명에서 솔리페나신 또는 그의 염을 포함하는 안정한 의약품의 조성물을 구성하기 위해 제조 공정상에 사용되는 분쇄기는 예를 들면 햄머 밀, 볼 밀, 제트 분쇄기, 콜로이드 밀, 전동메쉬, 오실레이터, 코밀 등을 들 수 있지만, 통상 제약학적으로 분쇄 할 수 있는 방법이라면 장치, 수단 모두 특별히 제한되지 않는다.

분쇄에 연속적으로 사용되는 각 성분의 혼합 장치로서는, 예를 들면 V형 혼합기, 리본형 혼합기, 콘테이너 믹서, 고속 교반 혼합기 등을 들 수 있지만, 통상 제약학적으로 각 성분을 균일하게 혼합할 수 있는 방법이라면 장치, 수단 모두 특별히 제한되지 않는다.

타정 장치로서는, 예를 들면 로터리 타정기, 단발 타정기 등을 들 수 있지만, 통상 제약학적으로 압축 성형물(적합하게는 정제)이 제조되는 방법이라면 장치, 수단 모두 특별히 제한되지 않는다.

본 발명에 따라 직접 타정법의 단순화된 제조공정을 통해 신속하게 솔리페나신 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 솔리페나신 제제를 제조할 수 있으며, 솔리페나신 제제의 안정성 또한 뛰어나다. 아울러, 주성분의 응집력이 높고 제제 중 주성분이 차지하는 비중이 적고 직접 타정법으로 제조함에도 불구하고 항산화제 및 결합제를 사용함으로서 제제상 함량균일성이 우수하고 중량편차의 문제가 없다는 특징이 있다.

도 1a 및 1b는, 본 발명에 따른 실시예 8 내지 11 및 실시예 12와 비교예 3의 용출시험 결과를 대조약(베시케어®정)의 용출시험 결과와 비교하여 나타낸 것이다.
도 2는, 본 발명에 따른 실시예 13의 용출시험 결과를 대조약(베시케어® 10mg)의 용출시험 결과와 비교하여 나타낸 것이다.

이하, 하기 실시예 및 실험예에 의하여 본 발명을 보다 상세하게 설명하고자 한다. 그러나, 하기 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시하기 위한 것으로 이들 만으로 본 발명의 범위가 한정되는 것은 아니다.

실시예 1

정제의 제조를 위하여, 솔리페나신 숙신산염 16.65g과 부틸히드록시톨루엔 0.5g과 유당 100.0g을 배산 혼합한 후 30메쉬 체로 체과하였다(배산혼합-1). 연속적으로 미결정셀룰로오스 50.0g과 유당수화물 325.35g을 혼합한 후 30메쉬 체로 체과하였다(배산혼합-2).

상기 배산혼합물 1과 2를 1Kg 혼합기(erweka AR 402/cubemixer)에서 200rpm으로 15분동안 혼합한 후 상기 혼합물을 30메쉬 체로 체과한 스테아르산 마그네슘 7.5g과 활택 혼합하여 단발타정기(erweka AR 401)를 이용하여 원형 정제로 타정하였다. 얻어진 정제 중 각 성분의 함량은 하기 표 1과 같았다.

배합목적	조성물(grade)	1정 중 중량%
부형제	유당	20.00
주성분	솔리페나신숙신산염	3.33
붕해제	미결정셀룰로오스	10.00
부형제	유당수화물	65.07
항산화제	부틸히드록시톨루엔	0.10
활택제	스테아린산마그네슘	1.50
	총 중량(%)	100.00

실시예 2 내지 7, 및 비교예 1

조성물 내 항산화제의 첨가에 따른 유연물질 또는 불순물 또는 미지의 물질발생 정도를 평가하기 위하여 실시예 2 내지 7 및 비교예 1을 제조하였다.

실시예 2 내지 7 및 비교예 1의 제조를 위하여, 솔리페나신 숙신산염 16.65g과 부틸히드록시톨루엔(실시예 2 내지 7에 따라서 0.25~0.5g)과 유당수화물 100.0g 및 미결정셀룰로오스 50.0g을 배산 혼합 후 30메쉬 체로 체과하였다(배산혼합-1). 연속적으로 미결정셀룰로오스 100.0g과 유당수화물(실시예 2 내지 7 및 비교예 1에 따라서 212.35~212.85g)을 혼합한 후 30메쉬 체로 체과 하였다(배산혼합-2).

상기 배산혼합물 1과 2를 1Kg 혼합기(erweka AR 402/cubemixer)에서 200rpm으로 15분간 혼합한 후 상기 혼합물을 30메쉬 체로 체과한 스테아르산 마그네슘 7.5g과 활택 혼합하여 단발타정기(erweka AR 401)를 이용하여 원형 정제로 타정 하였다. 완성된 나정을 오파드라이(노란색, opadry 03B52293)로 코팅하였다. 얻어진 정제 중 각 성분의 함량은 하기 표 2와 같았다.

조성물	실시예 2	실시예 3	실시예 4	실시예 5	실시예 6	실시예 7	비교예 1
유당	20.00	20.00	20.00	20.00	20.00	20.00	20.00
솔리페나신숙신산염	3.33	3.33	3.33	3.33	3.33	3.33	3.33
미결정셀룰로오스(전 혼합물)	10.00	10.00	10.00	10.00	10.00	10.00	10.00
미결정셀룰로오스(후 혼합물)	20.00	20.00	20.00	20.00	20.00	20.00	20.00
유당수화물	42.47	42.52	42.56	42.47	42.52	42.56	42.57
부틸히드록시톨루엔	0.10	0.05	0.01	-	-	-	-
부틸히드록시아니솔	-	-	-	0.10	0.05	0.01	-
스테아린산마그네슘	1.50	1.50	1.50	1.50	1.50	1.50	1.50
오파드라이노란색	2.60	2.60	2.60	2.60	2.60	2.60	2.60
총 중량%	100	100	100	100	100	100	100

실시예 8 내지 12, 및 비교예 2 및 3

본 발명에 따른 제제의 함량균일성 및 용출 패턴을 평가하기 위하여 실시예 8 내지 11 및 비교예 2의 조성을 가지는 정제를 제조하였다.

솔리페나신 숙신산염 16.65g과 부틸히드록시톨루엔 0.5g과 저치환도히드록시셀룰로오스(실시예 8 내지 11 및 비교예 2의 각 조성에 따라 0.0~150.0g) 및 이소말트 95.0g을 배산 혼합한 후 30메쉬 체로 체과하였다(배산혼합-1).

연속적으로 소수성콜로이드성이산화규소 10.0g과 유당수화물(실시예 8 내지 11 및 비교예 2에 따라서 207.35~357.35g)을 혼합한 후 30메쉬 체로 체과하였다(배산혼합-2).

상기 배산혼합물 1과 2를 1Kg 혼합기(erweka AR 402/cubemixer)에서 200rpm으로 15분간 혼합한 후 상기 혼합물을 30메쉬 체로 체과한 스테아르산 마그네슘 7.5g과 활택 혼합하여 단발타정기(erweka AR 401)를 이용하여 원형 정제로 타정 하였다. 완성된 나정을 오파드라이(노란색, opadry 03B52293)로 코팅하였다. 얻어진 정제 중 각 성분의 함량은 하기 표 3과 같았다.

조성물	실시예 8	실시예 9	실시예 10	실시예 11	비교예 2
솔리페나신숙신산염	3.33	3.33	3.33	3.33	3.33
부틸히드록시톨루엔	0.10	0.10	0.10	0.10	0.10
소수성 콜로이드성 이산화규소	2.00	2.00	2.00	2.00	2.00
저치환도히드록시프로필셀룰로오스	5.00	10.00	20.00	30.00	0.00
이소말트	19.00	19.00	19.00	19.00	19.00
유당수화물	66.47	61.47	51.47	41.47	71.47
스테아르산 마그네슘	1.50	1.50	1.50	1.50	1.50
오파드라이노란색	2.60	2.60	2.60	2.60	2.60
총 중량 (%)	100	100	100	100	100

또한 실시예 12 및 비교예 3에 따른 정제를 제조하기 위하여, 솔리페나신 숙신산염 16.65g과 부틸히드록시톨루엔 0.5g과 저치환도히드록시셀룰로오스(실시예 12 및 비교예 3에 따라서 0.0~15.0g)과 유당수화물(실시예 12 및 비교예 3에 따라서 18.35~33.35g) 및 이소말트 33.35g을 배산 혼합한 후 30메쉬 체로 체과하였다(배산혼합-1).

연속적으로 소수성콜로이드성이산화규소 5.0g과 유당 388.15g을 혼합한 후 30메쉬 체로 체과하였다(배산혼합-2).

상기 배산혼합물 1과 2를 1Kg 혼합기(erweka AR 402/cubemixer)에서 200rpm으로 15분간 혼합을 실시 한 후 상기 혼합물을 30메쉬 체로 사과한 소디움스테아릴푸마르산 10.0g과 활택 혼합하여 단발타정기(erweka AR 401)를 이용하여 원형 정제로 타정 하였다. 완성된 나정을 오파드라이(노란색, opadry 03B52293)로 코팅하였다. 얻어진 정제 중 각 성분의 함량은 하기 표 4와 같았다.

조성물	실시예 12	비교예 3
유당수화물	3.67	6.67
소수성콜로이드성이산화규소	1.0	1.0
솔리페나신숙신산염	3.33	3.33
저치환도히드록시프로필셀룰로오스	3.00	-
부틸히드록시톨루엔	0.10	0.10
이소말트	6.67	6.67
유당	77.63	77.63
소디움스테아릴푸마르산	2.0	2.0
오파드라이노란색	2.60	2.60
총 중량 (%)	100	100

실시예 13

솔리페나신 숙신산염의 함량 구성비가 다른 솔리페나신 숙신산염 함유 제제의 용출을 평가하기 위하여 실시예 13을 제조하였다. 제조공정은 실시예 12의 제조공정과 동일하게 하였고, 얻어진 정제 중 각 성분의 함량은 하기 표 5와 같았다.

조성물	실시예 13
솔리페나신숙신산염	6.49
부틸히드록시톨루엔	0.10
소수성 콜로이드성 이산화규소	2.92
저치환도히드록시프로필셀룰로오스	2.92
이소말트	19.48
유당수화물	64.03
스테아르산 마그네슘	1.46
오파드라이 분홍색	2.60
총 중량 (%)	100

실험예 1: 제제의 조성에 따른 안정성 평가

실시예 1 내지 7 및 결합제가 첨가된 조성물(실시예 8)에 따라 제조된 솔리페나신 숙신산염 함유 제제를 업계에서 통상 사용하는 PVC, PVDC, 및 HDPE 용기에 포장한 후 가혹 안정성 조건(60℃/상대습도 80%)에 보관하여 초기 및, 1주 보관 및, 2주 보관 및, 4주간의 유연물질 변화를 분석하였다. 시판 중인 베시케어® 5mg 코팅 정제를 대조약으로 하여 대조약에 대해서도 같은 조건에서 안정성 시험을 진행하였다.

본 실시예에서 유연물질 외 불순물은 솔리페나신 숙신산염에서 유래되는 원료 기준을 적용시켰으며 그 기준 및 항목은 하기 표 6과 같았다.

유연물질 기준	기준
YM-64250 (+)-(1S,3'R)-1'-oxidoquinuclidin-3'-yl1-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2-carboxylate)	1.1% 이하
YM 217880 (+)-(R)-quinuclidin-3-yl [2-(2-benzoylphenyl)ethyl]carbamate	0.5%이하
미지유연물질	0.2% 이하
유연물질의 합	2.0% 이하

유연물질 변화는 고속액체크로마토그래피(high performance chromatography, Agilent)을 이용하여 분석하였으며 사용한 HPLC 분석 조건은 다음과 같다.

검출기: 자외부흡광광도계 (측정파장 : 215 nm)

칼럼: XBridgeTM C18, 150 × 4.6 mm, 5.0 μm 또는 이와 동등한 칼럼

유량: 1.0 mL/min

칼럼온도: 약 35℃ 부근의 일정온도

주입량: 20 μL

측정범위: 1) 검액을 주입한 다음 40 분간 2) 표준액을 주입한 다음 20 분간

이동상: 완충액^*/메탄올=35/65

희석액: 이동상

*완충액: 인산일수소이칼륨 3.4 g을 물 1000 mL에 잘 용해시키고, 트리플루오로아세트산 1.0 mL을 넣고, 트리에틸아민으로 pH 7.5가 되도록 한다. 이 용액을 0.45 ㎛ 필터로 여과하고 탈기하여 사용한다.

안정성을 평가한 결과를 하기 표 7에 나타내었다.

실시예 1의 경우 나정(core tablet)이지만 가혹 4주까지 포장기재에 상관없이 함량 및 유연물질이 모두 기준에 적합하며 안정하였다. 그러나 대조약의 경우 YM-64250 유연물질은 PVC 포장(가혹 1~4주) 및 HDPE(4주) 재질에서 부적합하게 나왔고, YM-217880 유연물질은 PVC 포장(가혹 1~4주), HDPE(2,4주) 및 PVDC(4주) 재질에서 부적합 수준으로 발생하였다.

실시예 2의 경우 가혹 2주, 4주까지 HDPE 용기에서 유연물질 YM-64250이 검출되었지만, 시판제제에 비해 낮으며 기준 내 적합한 결과를 나타내었다.

전반적으로, 실시예 1 내지 7에서 사용한 항산화제 부틸히드록시톨루엔 및 부틸히드록시아니솔이 솔리페나신 숙신산염의 안정성을 개선시킨 것을 확인할 수 있었다. 또한, 항산화제 및 결합제가 첨가된 실시예 8에서도 유연물질의 수준이 기준에 적합함을 확인할 수 있었다.

그러나, 항산화제가 첨가되지 않은 비교예 1 및 대조약의 경우, 포장재와 상관없이 솔리페나신 숙신산염의 유연물질 또는 불순물 또는 미지의 유연물질이 매우 높은 수준으로 생성되었다. 따라서, 본 발명에 따른 솔리페나신 숙신산염 함유 제제에서 솔리페나신 숙신산염의 유연물질 생성이 매우 효과적으로 억제되었을 뿐 아니라 대조약 대비 우수한 안정성을 지니고 있음을 확인할 수 있었다.

실험예 2: 제제의 조성에 따른 용출률 평가

본 발명에 따른 솔리페나신 숙신산염 함유 제제에 대하여 대조약(베시케어® 5mg) 대비 용출률을 비교평가하였다. 용출 평가에 적용한 조건은 다음과 같다.

용출기 및 검액 샘플링 제조사: Agilent technologies.

용출기 모델명: 708-DS. Dissolution apparatus

검액 샘플링 모델명: Dissolution sampling station

검액 샘플링 방법: 시간별 자동 검액 채취(auto sampling)

용출 방법: 대한약전 10개정, 제2법 (패들속도: 50rpm)

검액 취하는 시간: 5, 10, 15, 30 (및 45분)

검체 수: 4정

용출매질: 정제수 및 pH6.8 인산염완충액

용출매질 온도: 37.5℃±0.5

검출기: 자외부흡광광도계(측정파장: 210nm).

칼럼: Develosil ODS-UG-5(150mm×4.6mm ID, Nomura Chemical Co., Ltd.) 또는 이와 동등한 칼럼.

칼럼온도: 40℃

이동상: 0.05mol/L 인산칼륨완충액(pH 6.0)/아세토니트릴 혼합액(65:35)

유량: 매분 1.0mL (솔리페나신의 유지시간이 7～11분이 되도록 조정한다.)

시험시간: 약 12분

실험 결과 pH 6.8 인산염완충액에서의 각 제제별 용출률은 하기 표 8과 같았다.

용출시간(분)	실시예 8	실시예 9	실시예 10	실시예 11	비교예 2	대조약
5	22.5±5.4	18.4±4.7	15.9±2.4	12.1±6.2	29.8±1.4	26.3±4.0
10	43.8±2.8	39.9±2.3	37.5±2.2	30.4±2.9	56.7±9.8	50.9±5.8
15	64.5±2.1	60.7±2.2	58.5±1.2	49.7±3.8	83.6±8.7	69.6±8.1
30	84.1±1.6	81.1±1.6	77.6±0.8	68.6±4.4	93.8±5.1	89.6±2.5
45	89.4±1.1	87.3±1.5	84.7±1.1	82.8±3.1	107.5±5.0	93.7±2.4

실시예 8 내지 11의 결과로부터, 결합제의 사용량이 많을수록 용출률이 감소하였다. 실시예 11의 경우 30분 시점에서 용출률이 시판제제인 대조약의 80%에 미치지 못하기 때문에 약물 특성상 속방출이 요구되는 솔리페나신 함유 제제로 활용하기에는 생물학적 동등성 측면에서 방출 프로파일이 부적합하다(식품의약품안전처 의약품동등성시험기준 고시 제2013-201호에 따라 시판제제의 평균 용출률이 15~30분 사이에 85%에 도달하는 경우, 시판제제의 평균 용출률이 60, 85% 부근인 두 시점에서 비교 대상약의 평균용출률이 ±15% 이내일 때 동등한 것으로 판정할 수 있음). 또한 평균 용출률의 편차가 크게 나타난다는 점에서도 부적합하다.

결합제가 전혀 첨가되지 않은 경우(비교예 2)는 평균 용출률의 편차가 크게 나타나 제제의 안정적인 생체 내 방출을 기대하기 어렵다.

실험예 3: 제제의 조성에 따른 용출 패턴 평가

실시예 8 내지 11 및 비교예 2에 따라 직접 타정법으로 제조된 정제의 정제수에서의 방출 패턴을 관찰하여 대조약의 용출 패턴과 비교하였으며, 그 결과를 도 1a에 나타내었다. 용출을 평가하기 위한 조건은 실험예 2에 제시된 것과 같았다.

실시예 8 내지 10의 경우, 시판제제와 판정되는 시점인 15분에서는 54.8~84.8% 이내이고, 30분 판정시점에서는 74.9~104.9% 이내이기 때문에 동등한 방출 프로파일을 가졌다(식품의약품안전처 의약품동등성시험기준 고시 제2013-201호에 따라 시판제제의 평균 용출률이 15~30분 사이에 85%에 도달할 때, 시판제제의 평균 용출률이 60, 85% 부근인 두 시점에서 비교 대상약의 평균용출률이 ±15%이내일 경우 동등한 것으로 판정할 수 있음).

그러나 실시예 11은 15분에서 55.9%로 동등하지만, 30분에서 동등성 범위인 ±15% 시점보다 낮은 72.2%를 나타내었다. 따라서 생물학적 동등성 측면에서 본 조성을 솔리페나신 함유 제제로 사용하기에는 적합하지 않다.

실시예 12와 비교예 3의 용출 패턴을 대조약과 비교하여 평가하였으며, 그 결과를 도 1b에 나타내었다. 용출을 평가하기 위한 조건은 실험예 2에 제시된 것과 같았다.

평가한 결과, 실시예 12는 대조약과 동등한 수준의 방출 프로파일을 나타내었다. 그러나 비교예 3의 용출률은 대조약 대비 동등수준으로 인정될 수 있는 범위를 벗어났다.

솔리페나신으로서 10mg을 함유하는 조성물(실시예 13)에 대해서도 용출 패턴을 대조약과 비교하여 평가한 결과, 대조약과 동등한 수준의 방출 프로파일을 나타내었다(도 2). 용출을 평가하기 위한 조건은 실험예 2에 제시된 것과 같았다.

평가한 결과, 본 발명에 따른 솔리페나신으로서 10mg을 함유 제제에 대해서도 대조약 대비 동등수준의 용출패턴을 확인할 수 있었다.

실험예 4: 함량균일성 및 붕해도 평가

다양한 조성의 실시예 간에 질량편차 및 붕해도를 비교 평가하였으며, 그 ㄱ결과를 하기 표 9에 나타내었다. 실시예 8 내지 11 및 비교예 2는 모두 동일한 경도를 갖도록 제조되었다.

평가 항목	실시예 8	실시예 9	실시예 10	실시예 11	비교예 2
경도(KP)	7±1	7±1	7±1	8±3	7±4
질량편차(%)	0.59	0.59	1.02	3.34	7.03
붕해도(분)	4±1	4±1.5	6±1	12±2.5	5±3.8
pH6.8 매질에서의 붕해 시간(분)	9±1	10±2	11±3	21±4	12±7

결합제가 30% 이상 첨가된 실시예 11은 다른 실시예에 비해서 타정편차가 크게 나타났으며, 다른 실시예와 비교할 때 질량편차도 크게 나타났다. 결합제가 전혀 첨가되지 않은 비교예 2의 경우에도 타정시 개별 중량에 대한 편차가 평균무게±7% 내외로 매우 크게 나타났다.

붕해도 및 pH 6.8 인산염 완충액 매질에서 제형의 붕해 시간을 평가한 결과, 실시예 11의 경우 용출에 상당한 시간이 필요함을 확인할 수 있었다. 이는 주성분인 솔리페나신 숙신산염이 속효성을 위해 속방출되어야 함을 고려할 때 방출패턴으로서 부적합한 것이다.

하기 표 10은 실시예 12 및 비교예 3에 대하여 시판 중인 대조약(베시케어®정) 대비 1정당 포함되는 솔리페나신 숙신산염의 함량균일성을 비교 평가한 결과이다. 함량균일성시험(uniformity)을 위해 대한약전(KP 10) 일반시험법의 제제균일성시험 중 함량균일성 시험법에 따라 시험하였다.

1) 희석액: 물/아세토니트릴 혼합액=7/3

2) 검액 조제: 약 1정을 20mL 용량플라스크에 넣고 희석액으로 약 80%를 채운 다음 검체가 붕해될 때까지 가끔씩 흔들어 주면서 진탕한 후 실온에서 식힌다. 희석액을 가해 20mL로 만든 후 PVDF 0.45um 멤브레인 필터로 여과하여 검액으로 한다.

3) 표준액 조제 : 솔리페나신 숙신산염 표준품 50mg을 100mL 용량플라스크에 정확하게 취해 희석액으로 표선한 것을 표준액으로 한다.

4) 조작 및 계산 : 검액 및 표준액 각각 10uL에 대해 함량시험과 동일한 조작조건하에서 액체크로마토그래프법에 따라 실시하고 다음 공식을 이용하여 숙신산솔리페나신의 양을 구한다.

5) 계산식

A_T: 검액의 크로마토그램에서 솔리페나신 숙신산염의 피크면적

A_S: 표준액의 크로마토그램에서 솔리페나신 숙신산염의 피크면적

W_S: 솔리페나신 숙신산염의 표준품 취한 양(mg)

C: 이 약 1정 중 솔리페나신 숙신산염의 표시량(mg)

P: 솔리페나신 숙신산염의 표준품 순도(%)

D: 희석배수(5)

시험횟수	실시예 12	비교예 3	대조약
시험-1	98.80	101.26	100.50
시험-2	100.4	101.17	101.74
시험-3	100.8	95.95	98.63
시험-4	100.6	99.42	100.90
시험-5	101.9	98.10	99.66
시험-6	103.9	97.24	97.52
시험-7	104.1	95.31	100.24
시험-8	100.1	96.46	99.69
시험-9	100.8	95.68	100.01
시험-10	100.0	96.46	101.68
평균	101.1	97.71	100.06
표준편차	1.70	2.21	1.30

함량균일성 시험 결과, 결합제를 첨가하여 직접 타정법으로 제조한 실시예 12의 제제균일성 및 개별 정제에 대한 함량 결과치는 대조약과 동등한 수준이었고, 결합제가 없는 조성물(비교예 3)에 비해 좋은 결과를 나타내는 것을 알 수 있다(시판 제품의 솔리페나신 숙신산염의 함량기준 범위에 대한 권고 기준은 93.0 ~ 105.0% 범위이다).

상기 결과로부터, 직접 타정법을 단순히 적용할 경우 타정기 다이(die) 내에 충분히 채워지지 않거나, 혼재되어 있는 과립물 내에서 분층 또는 분극 현상으로 질량 편차가 심하거나, 함량 불균일 발생, 스틱킹(sticking), 캡핑(capping) 등의 타정 장애가 발생함을 확인하였다.

그러나 본 발명의 조성을 적용할 경우, 솔리페나신 숙신산염의 직접 타정법으로도 타정 장애 및 질량편차 등의 문제 발생 없이 대조약과 동등한 수준의 생체 내 방출을 기대할 수 있는 제제를 제조할 수 있음을 확인할 수 있다.

고속타정기를 사용하여 제조하는 경우 주성분의 함량이 영향을 받는지를 평가하기 위하여, 실시예 12의 조성물을 고속타정으로 제조한 후 타정 시간에 따른 솔리페나신 숙신산염의 함량을 측정하였다. 고속타정기는 피콜라(piccolo rotary tablet press, 제조사 RIVA) 8구 타정기를 사용하여 터렛(turret)을 분당 25 rpm으로 회전시켜 측정 시간때에 타정되는 검체를 무작위적으로 수득하여 3개의 정제를 취한 후 평균 함량시험을 실시하였다. 정제의 수득 시간은 초기, 5, 10, 15, 30, 45 및 60분까지 진행하고 종료하였다. 실험 결과는 하기 표 11과 같았다. 고속 타정법으로 제조한 경우에도 단발 타정기에 의해 제조한 경우와 마찬가지로, 함량에 대한 변화는 없었다.

타정검체 수득시간	시험-1	시험-2	시험-3	평균	표준편차
초기	100.6	100.7	99.7	100.3	0.5
고속타정 5분 후	100.3	101.0	99.8	100.4	0.6
고속타정 10분 후	101.6	99.9	97.5	99.7	2.1
고속타정 15분 후	98.2	99.2	100.7	99.4	1.3
고속타정 30분 후	99.4	100.3	97.9	99.2	1.2
고속타정 45분 후	102.7	104.0	101.3	103.3	0.9
고속타정 60분(종료)	102.2	97.5	98.3	99.3	2.5

Claims

솔리페나신 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 항산화제 및 결합제를 포함하는 솔리페나신 제제.
제1항에 있어서, 상기 항산화제는 상기 솔리페나신 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 1 중량 대비 0.01 내지 0.04 중량으로 포함되는 것을 특징으로 하는, 솔리페나신 제제.
제1항에 있어서, 상기 항산화제는 부틸하이드록시톨루엔 또는 부틸하이드록시아니솔인 것을 특징으로 하는, 솔리페나신 제제.
제1항에 있어서, 상기 결합제는 저치환도 하이드록시프로필셀룰로오스인 것을 특징으로 하는, 솔리페나신 제제.
제1항에 있어서, 상기 결합제는 상기 항산화제의 1 중량 대비 25 내지 300 중량으로 포함되는 것을 특징으로 하는, 솔리페나신 제제.
제5항에 있어서, 상기 결합제는 상기 항산화제의 1 중량 대비 50 내지 200 중량으로 포함되는 것을 특징으로 하는, 솔리페나신 제제.
제1항에 있어서, 상기 결합제는 상기 솔리페나신 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 1 중량 대비 0.4 내지 10 중량으로 포함되는 것을 특징으로 하는, 솔리페나신 제제.
제1항에 있어서, 상기 솔리페나신 제제는 붕해제, 활택제 또는 코팅제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는, 솔리페나신 제제.
솔리페나신 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 항산화제 및 결합제를 혼합하는 단계; 및
상기 혼합물을 타정하는 단계를 포함하는, 솔리페나신 제제의 제조방법.
제9항에 있어서, 상기 혼합물은 용매를 포함하지 않는 것을 특징으로 하는, 솔리페나신 제제의 제조방법.