ES2609061T3 - Procedimiento para formar unas formas farmacéuticas orales sólidas de solifenacina y sus sales farmacéuticamente aceptables - Google Patents

Procedimiento para formar unas formas farmacéuticas orales sólidas de solifenacina y sus sales farmacéuticamente aceptables Download PDF

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Abstract

Procedimiento para la preparación de una forma farmacéutica oral sólida que comprende: a.) una cantidad eficaz de solifenacina cristalina o su sal farmacéuticamente aceptable, b.) unos aditivos farmacéuticamente aceptables adecuados para la preparación de formas farmacéuticas orales sólidas, en ausencia de un disolvente, comprendiendo dicha forma farmacéutica oral sólida preparada mediante un procedimiento en ausencia de un disolvente uno o más disgregantes y/o superdisgregantes en el intervalo de 1 a 90% en peso, preferentemente 1- 40% en peso, más preferentemente 1-25% en peso, un aglutinante en la cantidad de 1 a 90% en peso, preferentemente 1-50% en peso, un lubricante en la cantidad de 0,1 a 10% en peso y una sustancia de relleno o diluyente dentro de un intervalo de 20-99% en peso, preferentemente 50-99% en peso, de manera que la suma total de la combinación de componentes de la formulación sea 100%, siendo el excipiente principal monohidrato de lactosa, celulosa microcristalina o manitol.

Description

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DESCRIPCION
Procedimiento para formar unas formas farmaceuticas orales solidas de solifenacina y sus sales farmaceuticamente aceptables.
Campo tecnico
El objeto de la invencion incluye composiciones farmaceuticas que comprenden solifenacina o sus sales farmaceuticamente aceptables como principio farmaceutico activo preparadas mediante procedimientos tecnologicos por via seca, preferentemente mediante compresion directa o un procedimiento de compactacion con rodillos, es decir, mediante un procedimiento en ausencia de disolvente lfquido.
Antecedentes de la invencion
El 2-(1H)-carboxilato de (3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il-(1S)-1-fenil-3,4-dihidroisoquinolina o el ester 3(R)- quinuclidinflico del acido (S)-fenil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carboxflico que tiene la formula siguiente:
imagen1
se conoce como solifenacina, tambien conocida como YM-905 (en su forma de base libre) e YM-67905 (en su forma de succinato). La solifenacina tiene la formula molecular C23H26O2 y un peso molecular de 362,465.
Una de las sales de solifenacina es el succinato de solifenacina, que es un antiespasmodico urinario que actua como antagonista selectivo del receptor M(3). Se utiliza para el tratamiento de sfntomas de vejiga hiperactiva ("OAB"), tales como urgencia urinaria y frecuencia urinaria aumentada, que pueden aparecer en pacientes con sfndrome de vejiga hiperactiva, como se indica por Chilman-Blair et al., Solifenacin: Treatment of overactive bladder, Drugs of Today, 40(4): 343 - 353 (2004).
La formulacion comercial de comprimidos de solifenacina se comercializa con la denominacion comercial VESIcare®. El VESIcare® se autorizo por la FDA para un tratamiento de una vez al dfa de OAB y se prescribe como comprimidos recubiertos con pelfcula de 5 mg y 10 mg.
El problema tecnico que se querfa solucionar era mejorar la estabilidad qufmica y los perfiles de disolucion de solifenacina o sus sales farmaceuticamente aceptables, preferentemente succinato, maleato e hidrogenosulfato (VI), de la forma mas preferida succinato, y tambien mejorar los parametros tecnologicos importantes para la preparacion de formas farmaceuticas orales solidas. Existe el deseo de preparar comprimidos recubiertos con pelfcula mediante un procedimiento tecnologico consistente y reproducible por medio de una seleccion de excipientes que permita la preparacion de comprimidos recubiertos con pelfcula mediante un procedimiento en ausencia de disolvente lfquido.
El problema que se presenta es la estabilidad de solifenacina y sus sales en composiciones farmaceuticas. Esto se describio en detalle en la solicitud de patente EP 1 728 791. La solucion que se reivindica en la misma es el control de parametros de procedimiento de forma que no se obtenga una relacion en peso demasiado elevada de la fraccion amorfa de succinato de solifenacina que combinada con una humedad demasiado elevada tenga como consecuencia la degradacion qufmica del principio activo. El problema de este enfoque es que el intervalo de parametros en el que se obtienen comprimidos con la calidad requerida es muy estrecho y, por lo tanto, diffcil de lograr a escala industrial.
Por otra parte, se ha informado de que la compresion directa en comprimidos es desventajosa debido a las fuertes propiedades de agregacion de la solifenacina y sus sales, lo que tiene como consecuencia una uniformidad de contenido deficiente y la adherencia de la mezcla a los punzones durante la compresion. Se ha indicado que relaciones elevadas de la forma amorfa causan problemas de estabilidad que tienen como consecuencia una cantidad elevada del producto de degradacion principal N-oxido de solifenacina generado.
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En la publicacion internacional de solicitud de patente WO 2008/128028 se divulga una composicion farmaceutica preparada mediante disolucion de succinato de solifenacina con uno o mas excipientes hidrosolubles y opcionalmente un antioxidante, en la que o bien el disolvente se evaporo rapidamente o bien se obtuvo un coprecipitado anadiendo un antidisolvente. La solicitud divulga tambien procedimientos que incluyen poner en contacto una solucion de succinato de solifenacina con un excipiente no disuelto (adsorcion de succinato de solifenacina en Zeopharm 600 o Fujicalin), la formacion de resinatos o coprecipitados con ciclodextrinas.
El documento US n° 2008/0114028 A1 describe que se han preparado y caracterizado formas polimorficas de solifenacina. En este documento se considera que estas formas polimorficas son utiles en composiciones farmaceuticas. En particular, este documento menciona la utilizacion de por lo menos una de una forma amorfa de succinato de solifenacina y una forma cristalina de succinato de solifenacina caracterizada por picos de PXRD a aproximadamente 4,3, 14,7 y 16,2° ± 0,2° 20 en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento del sfndrome de vejiga hiperactiva.
El documento WO 2007/072169 A2 se refiere a la utilizacion combinada de un inhibidor de PDE5 y un antagonista muscarfnico en el tratamiento de sfntomas del aparato urinario inferior (LUTS), tales como urgencia, frecuencia, nicturia e incontinencia de urgencia.
El documento WO 2010/012459 A2 (fecha de publicacion internacional: 04/02/2010) se refiere a la sfntesis de solifenacina, a la preparacion de sus sales y a su inclusion en formas farmaceuticas farmaceuticamente aceptables. En particular, en un ejemplo proporcionado en el documento WO 2010/012459 A2 se describe la preparacion de un comprimido mediante compresion directa.
El documento WO 2009/012987 describe composiciones farmaceuticas que comprenden solifenacina o sales farmaceuticamente aceptables de la misma en forma sustancialmente amorfa, caracterizadas por que la composicion comprende un succinato de solifenacina amorfo que se ha estabilizado previamente con un estabilizante tal como PEG, HPMC, MC, PVP, etc. El documento wO 2009/012987 tambien informa de que la forma cristalina de sales de solifenacina muestra una conversion a la forma amorfa y que esta conversion tiene como consecuencia la degradacion qufmica del farmaco. Por otra parte, la forma amorfa serfa muy deseable debido a su mayor biodisponibilidad.
Se ha descubierto actualmente, sorprendentemente, como pueden suprimirse los problemas observados con la compresion directa, tales como la deficiente uniformidad de contenido y la adherencia a los punzones, mientras que al mismo tiempo se proporciona una formulacion farmaceutica de solifenacina o sus sales con una biodisponibilidad elevada, menos propensa a la degradacion y con una uniformidad excelente.
Descripcion detallada de la invencion
El objetivo de la presente invencion es desarrollar un procedimiento mejorado de preparacion de composiciones farmaceuticas estables que comprenden solifenacina o sus sales farmaceuticamente aceptables como ingrediente farmaceutico activo y cuyo procedimiento de fabricacion sea sencillo, directo y pueda realizarse utilizando procedimientos y excipientes de formulacion estandar.
Se ha descubierto que la fabricacion de formas farmaceuticas solidas tales como comprimidos que contienen solifenacina o sus sales farmaceuticamente aceptables utilizando granulacion por via humeda, especialmente la granulacion acuosa descrita en la tecnica anterior, documentos que pueden dar como resultado un contenido aumentado de productos de degradacion (tales como un producto de degradacion hidrolftica y/u oxidativa de solifenacina o sus sales farmaceuticamente aceptables) debido a la presencia de humedad aumentada y calor/temperatura aumentado. La amorfizacion parcial de solifenacina o sus sales farmaceuticamente aceptables puede obtenerse mediante granulacion acuosa debido a la disolucion parcial de solifenacina o sus sales farmaceuticamente aceptables durante la granulacion con evaporacion rapida subsiguiente del disolvente en el secado subsiguiente. La presencia de solifenacina o sus sales farmaceuticamente aceptables en un estado parcialmente o completamente amorfo puede tener como consecuencia la estabilidad (ffsica y/o qufmica) reducida de solifenacina o sus sales farmaceuticamente aceptables en la composicion farmaceutica.
Se ha descubierto, sorprendentemente, que puede fabricarse por medio de la presente invencion, es decir, mediante los procedimientos de fabricacion en ausencia de disolvente, un producto farmaceutico estable con una uniformidad de contenido excelente.
Segun un aspecto, la presente invencion proporciona un procedimiento para la preparacion de una forma farmaceutica oral solida tal como se define en la reivindicacion 1.
Segun otro aspecto, la presente invencion proporciona una forma farmaceutica oral solida tal como se define en la reivindicacion 10.
Se proporciona un procedimiento de fabricacion de una forma farmaceutica oral solida que comprende:
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a) una cantidad eficaz de solifenacina cristalina o su sal farmaceuticamente aceptable,
b) aditivos farmaceuticamente aceptables adecuados para la preparacion de formas farmaceuticas orales solidas,
en ausencia de disolvente, por ejemplo, la forma farmaceutica oral solida puede prepararse mediante un procedimiento tecnologico por via seca, tal como compresion directa, compactacion o granulacion por via seca.
En una de las formas de realizacion preferidas de la presente invencion se proporciona un procedimiento de fabricacion de una forma farmaceutica solida que comprende las etapas de:
i) moler opcionalmente solifenacina cristalina o sus sales farmaceuticamente activas y excipientes farmaceuticamente aceptables,
ii) someter una mezcla, preferentemente una mezcla homogenea, del principio activo opcionalmente molido y excipientes a compresion para formar un comprimido,
iii) convertir el comprimido en forma de granulado y
iv) comprimir/comprimir en comprimidos el granulado para producir la forma farmaceutica oral solida.
Una etapa alternativa iv) puede comprender la adicion de una segunda parte del compuesto activo y/o excipientes antes de la compresion/compresion en comprimidos.
El procedimiento i) a iv) se realiza en ausencia de disolvente, tal como, por ejemplo, agua, metanol, etanol, por ejemplo, la forma farmaceutica oral solida y/o el granulado y/o el comprimido se preparan mediante un procedimiento tecnologico por via seca, tal como compresion directa, compactacion o granulacion por via seca. El procedimiento puede llevarse a cabo en condiciones ambientales de temperatura y condiciones ambientales de humedad; no es necesario asegurar que el procedimiento se lleve a cabo en una atmosfera seca.
En el contexto de la presente memoria, la expresion "condiciones ambientales de temperatura" puede significar, por ejemplo, una temperatura o un intervalo de temperatura seleccionado de -10°C a 45°C, preferentemente seleccionado de 5°C a 35°C, de forma mas preferida seleccionado de 15°C a 30°C, de forma aun mas preferida seleccionado de 18°C a 25°C, especialmente de 20°C.
En el contexto de la presente memoria, la expresion "en condiciones ambientales de humedad" puede significar, por ejemplo, en una atmosfera, en particular de aire, que tiene un contenido de agua inferior a 50 g por m3 de atmosfera, preferentemente inferior a 25 g por m3 de atmosfera, de forma mas preferida inferior a 21 g por m3 de atmosfera, de forma aun mas preferida inferior a 12 g por m3 de atmosfera, de forma especialmente preferida inferior a 10 g por m3 de atmosfera, en particular inferior a 5 g por m3 de atmosfera, en base a una atmosfera que esta presente a presion estandar, en particular a una presion de 101 325 Pa.
Segun una forma de realizacion preferida, la expresion "en ausencia de disolvente" tiene el significado de en ausencia de un disolvente que comprende o consiste en uno o mas entre agua, dioxano, tolueno, acetonitrilo, tetrahidrofurano, acetato de etilo, etanol, metanol y mezclas de los mismos.
Segun la invencion, las etapas del procedimiento i) a iv) se realizan en ausencia de un disolvente, tal como agua, metanol, etanol, en particular mediante un procedimiento tecnologico por via seca, tal como compresion directa, compactacion o granulacion por via seca. En particular, la secuencia completa de etapas del procedimiento i) a iv) y cualesquiera etapas intermedias, de forma mas preferida la secuencia completa de etapas del procedimiento i) a iv) de un procedimiento de fabricacion de una forma farmaceutica oral solida, se lleva a cabo en ausencia de disolvente.
Segun una forma de realizacion de la invencion, la expresion “en ausencia de agua” significa que durante el procedimiento de preparacion, por ejemplo de una forma farmaceutica solida o una mezcla que se va a comprimir, no se anade ni se ha anadido nada de agua como tal. Segun una forma de realizacion preferida, no se anade agua (como disolvente) durante el procedimiento de preparacion, es decir, es un procedimiento tecnologico por via seca.
En otra forma de realizacion de la invencion, la cantidad total de agua presente en un ingrediente que se va a utilizar en una etapa del procedimiento mencionada en la presente memoria y/o en una secuencia de etapas del procedimiento mencionadas en la presente memoria, puede seleccionarse que sea inferior al 4% en peso, preferentemente inferior al 3,5% en peso y de forma mas preferida inferior al 3% en peso, en cada caso en base al peso total del ingrediente.
En otra forma de realizacion de la invencion, la cantidad total de agua presente en un producto intermedio o combinacion o mezcla de ingredientes, en particular granulado y/o comprimido, presente y/o resultante de una etapa
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del procedimiento mencionada en el presente documento y/o una combinacion de dichas etapas del procedimiento, puede elegirse que sea inferior al 4% en peso, preferentemente inferior al 3,5% en peso y de forma mas preferida inferior al 3% en peso, en cada caso en base al peso total del producto intermedio respectivo (o combinacion o mezcla de ingredientes).
En otra forma de realizacion de la invencion, la cantidad total de agua de la forma farmaceutica oral solida puede seleccionarse que sea inferior al 4% en peso, preferentemente inferior al 3,5% en peso y de forma mas preferida inferior al 3% en peso, en cada caso en base al peso total de la forma farmaceutica oral solida.
La etapa de molido inicial i) puede llevarse a cabo segun procedimientos de molido o procedimientos de micronizacion convencionales.
Las partfculas de este tamano se obtienen mediante procedimientos tales como molido en un molido de chorro de aire, un molino de martillo o de tamiz, un molino de impacto fino, un molino de bolas o un molino vibrador.
La micronizacion se realiza preferentemente mediante procedimientos conocidos utilizando un disgregador ultrasonico, por ejemplo, del tipo BRANSON Sonifier, o agitando una suspension con un agitador de alta velocidad, por ejemplo con un agitador de tipo HOMOREX.
Las partfculas molidas pueden, opcionalmente, cribarse y mezclarse segun procedimientos conocidos que sean farmaceuticamente aceptables. La compactacion puede llevarse a cabo utilizando una tecnica de doble compresion o de compactacion con rodillos. El procedimiento preferido de granulacion por via seca es la compactacion con rodillos. La compactacion con rodillos es habitual y utiliza esencialmente dos rodillos que giran uno hacia otro. Un cilindro hidraulico fuerza uno de los rodillos contra el otro rodillo para ejercer una fuerza de compactacion contra las partfculas molidas alimentadas al compactador de rodillos por medio de un sistema de transporte de tornillo sin fin. Se utiliza preferentemente una fuerza de compactacion de como mfnimo 10 kN. Por encima de ese valor de fuerza de compactacion se ha descubierto, sorprendentemente, que la forma farmaceutica solida se obtiene mediante preparacion de un granulado, que se disgrega en partfculas primarias discretas a una velocidad deseada. La velocidad minima de rodillo durante la compactacion con rodillos es preferentemente de 1 rpm.
El comprimido es similar a una cinta fina en segmentos, en funcion de la superficie de los rodillos. El comprimido puede molerse y/o cribarse para producir el granulado. El cribado implica el paso del comprimido utilizando un molino oscilante. Se ha descubierto que el granulado que surge del compactador de rodillos despues del cribado y/o el molido puede, de hecho, comprimirse en comprimidos para producir una forma farmaceutica oral solida sin afectar a las propiedades de la forma farmaceutica solida.
La etapa i) puede omitirse si se selecciona el tamano de partfcula adecuado tanto del principio activo como de los excipientes, lo que excluye el molido como etapa inicial en el procedimiento tecnologico farmaceutico de preparacion.
En otra forma de realizacion preferida, el procedimiento de fabricacion de una forma farmaceutica oral solida es la compresion directa en comprimidos, que comprende las etapas siguientes:
a) mezclar solifenacina cristalina o su sal farmaceuticamente aceptable con excipientes farmaceuticamente aceptables,
b) comprimir/comprimir en comprimidos el principio activo mezclado y excipientes farmaceuticamente aceptables para producir una forma farmaceutica solida.
El mezclado en la etapa a) puede realizarse opcionalmente en etapas, lo que significa que se mezcla en primer lugar un excipiente o solo una parte de excipientes y el resto de excipientes se anade en una segunda fase de mezclado.
Segun una forma de realizacion de la invencion, las etapas del procedimiento a) a b) se realizan en ausencia de un disolvente, tal como agua, metanol, etanol, en particular mediante un procedimiento tecnologico por via seca, tal como compresion directa, compactacion o granulacion de seco. En particular, la secuencia completa de etapas del procedimiento a) a b) y cualesquiera etapas intermedias, de forma mas preferida la secuencia completa de etapas del procedimiento a) a b) de un procedimiento de fabricacion de una forma farmaceutica oral solida, se lleva a cabo en ausencia de disolvente.
Una forma farmaceutica oral solida segun la invencion comprende aditivos convencionales en la forma farmaceutica en cuestion. Pueden utilizarse coadyuvantes de la compresion en comprimidos que se utilizan habitualmente en la formulacion de comprimidos y se hace referencia a la amplia literatura sobre el objeto. Estos incluyen, pero sin limitacion, disgregantes, aglutinantes, lubricantes, agentes estabilizantes (por ejemplo, antioxidantes), diluyentes/materiales de carga, tensioactivos y similares.
Como disgregantes y/o superdisgregantes se pueden mencionar en particular almidones (por ejemplo, almidon de
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mafz, almidon de trigo, almidon de patata); almidones modificados (almidon glicolato de sodio, almidon pregelatinizado), celulosa microcristalina, hidroxipropilcelulosa poco sustituida (que comprende del 5 al 16% en peso de grupos hidroxipropilo), CMC-Ca, CMC-Na, CMC-Na reticulada (por ejemplo Ac-Di-Sol, Explocel, Nymcel ZSX, Pharmacel XL, Primellose, Solutab, Vivasol), crospovidona (Kollidon CL, Kollidon CL-F, Kollidon CL-Sf, Kollidon CL-M, Polyplasdone XL, Polyplasdone XL-10, Polyplasdone INF-10), acido algfnico, alginato de sodio, goma guar, Xanthan SM, polacrilina de potasio o cualquier mezcla de los mismos. El tamano de partfcula medio en volumen (diametro) de disgregante determinado mediante el procedimiento de difraccion laser puede encontrarse en el intervalo de 1 a 200 pm, preferentemente de 3 a 150 pm. El tamano de partfcula de disgregante influye en la velocidad y el grado de disgregacion de comprimidos.
Como aglutinantes se pueden mencionar en particular almidones (por ejemplo, almidon de mafz, almidon de trigo, almidon de patata); almidones modificados (almidon glicolato de sodio, almidon pregelatinizado), polimetacrilato, celulosa microcristalina, derivados de celulosa (hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa poco sustituida (que comprende del 5 al 16% en peso de grupos hidroxipropilo) o cualquier otro eter de celulosa, copolfmero de injerto de poli(alcohol vinflico) con polietilenglicol o cualquier mezcla de los mismos. El polfmero de injerto de poli(alcohol vinflico) con polietilenglicol presente en la composicion farmaceutica segun la presente invencion tiene un punto de fusion de entre 150°C y 300°C, preferentemente entre 180°C y 250°C, de forma mas preferida entre 200°C y 220°C.
El copolfmero de injerto de poli(alcohol vinflico) con polietilenglicol presente en la composicion farmaceutica segun una forma de realizacion preferida de la presente invencion tiene propiedades hidrofilas. Preferentemente, es el copolfmero conocido con la denominacion comercial Kollicoat® IR que comprende el 75% de residuos de poli(alcohol vinflico) y el 25% de residuos de polietilenglicol. El peso molecular del copolfmero es aproximadamente 45.000 Daltons con un punto de fusion de aproximadamente 209 °C. el Kollicoat® IR es un polvo hidrofilo facilmente soluble en agua, de blanco a ligeramente amarillo. Para mejorar su flujo, se anade aproximadamente el 0,3% de sflice coloidal. En una forma de realizacion especial de la invencion puede utilizarse copolfmero de injerto de poli(alcohol vinflico) con polietilenglicol en forma de solucion solida con poli(alcohol vinflico), que se comercializa con la denominacion comercial Kollicoat Protect y que esta compuesta por el 55-65% p/p de copolfmero de injerto de poli(alcohol vinflico) con polietilenglicol, el 35-45% p/p de poli(alcohol vinflico) y del 0,1 al 0,3% p/p de dioxido de silicio.
Ademas, tambien pueden estar presentes lubricantes como excipientes, tales como acido estearico, estearato de magnesio, estearato de calcio, laurilsulfato de sodio, aceite vegetal hidrogenado, aceite de ricino hidrogenado, estearilfumarato de sodio, talco, macrogoles o cualquier mezcla de los mismos.
Las composiciones segun la presente invencion pueden comprender tambien diluyentes/materiales de carga, a saber, celulosa microcristalina, celulosa en polvo, lactosa (preferentemente anhidra y monohidratada), azucares comprimibles, fructosa, dextratos, otros azucares y/o sus derivados tales como manitol, sorbitol, maltitol, xilitol, lactitol, sacarosa, rafinosa, trehalosa, fructosa y mezclas de los mismos, celulosa microcristalina siliconada, hidrogenofosfato de calcio (anhidro o hidratado), carbonato de calcio, lactato de calcio, excipientes multifuncionales procesados conjuntamente tales como fructosa y almidon (disponible comercialmente como Advantose FS 95), celulosa microcristalina y goma guar (disponible comercialmente como Avicel CE15), lactosa y celulosa (disponible comercialmente como Cellactose y MicroceLac), F-Melt, carbonato de calcio y sorbitol (disponible comercialmente como Formaxx), manitol, crospovidona superfina (disponible comercialmente como Kollidon CL-SF) y dispersion de poli(acetato de vinilo) estabilizada con povidona y laurilsulfato de sodio (disponible comercialmente como Kollicoat SR 30 D) (el excipiente multifuncional esta disponible comercialmente como Ludiflash), lactosa, povidona (disponible comercialmente como Kollidon 30) y crospovidona (disponible comercialmente como Kollidon CL) (el excipiente multifuncional esta disponible comercialmente como Ludipress), celulosa microcristalina, hipromelosa y crospovidona (disponible comercialmente como PanExcea MCC333G), lactosa anhidra y lactitiol (disponible comercialmente como Pharmatose DCL40), celulosa microcristalina y dioxido de silicio coloidal (disponible comercialmente como Prosolv), almidon de mafz y almidon pregelatinizado (disponible comercialmente como StarCap 1500), lactosa y almidon de mafz (disponible comercialmente como Star lac), xilitol y polidextrosa (disponible comercialmente como Xylitab 100), xilitol y carboximetilcelulosa de sodio (disponible comercialmente como Xylitab), sacarosa y dextrina (disponible comercialmente como Di-Pac), celulosa microcristalina y fosfato de calcio (disponible comercialmente como Celocal), fructosa y almidon (disponible comercialmente como Advantose FS95), maltosa (disponible comercialmente como Advantose 100), carbonato de calcio y almidon (disponible comercialmente como Barcroft CS90), Al2(OH)3, Mg(OH)2 y sorbitol (disponible comercialmente como Barcroft Premix St), acetato de vinilo y vinilpirrolidona (disponible comercialmente como copovidona Plasdone S-630), carbonato de calcio y goma arabiga (disponible comercialmente como Carbofarma GA10), carbonato de calcio y maltodextrina (disponible comercialmente como Carbofarma GM11) o mezclas de los mismos. Para los diluyentes utilizados es ventajoso seleccionar aquellos que tengan una buena compresibilidad y una buena fluidez tales como las designadas para la compresion directa y pueden seleccionarse preferentemente a partir de excipientes procesados conjuntamente en los que dos o mas excipientes estan combinados en partfculas individuales procesadas conjuntamente y/o excipientes individuales procesados tales como un excipiente secado por pulverizacion o granulado. El tamano de partfcula de los diluyentes utilizados es importante para la procesabilidad de la composicion. Los diluyentes preferidos utilizados extragranulamente tienen un tamano de partfcula medio en el
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intervalo de 50 a 500 pm, preferentemente de 75 a 400 pm. El tamano de partfcula medio de diluyentes utilizados intragranularmente se encuentra preferentemente en el intervalo de 20 a 300 pm e incluso de forma mas preferida de 30 a 150 pm.
Las composiciones de la presente invencion pueden incluir tambien tensioactivos. Las moleculas de tensioactivo pueden clasificarse en base a la naturaleza del grupo hidrofilo dentro de la molecula. Los cuatro grupos principales de tensioactivos se definen del modo siguiente:
1. Tensioactivos anionicos, en los que el grupo hidrofilo porta una carga negativa, tal como carbonilo (RCOO'), sulfonato (RSO3") o sulfato (ROSO3"). Los ejemplos de importancia farmaceutica incluyen laurato de potasio, CH3(CH2)10COO'K+, y laurilsulfato de sodio, CH3(CH2)11SO4 'Na+.
2. Tensioactivos cationicos, en los que el grupo hidrofilo porta una carga negativa (por ejemplo, haluros de amonio cuaternario, R4N+CL). Los ejemplos de importancia farmaceutica incluyen cetrimida, una mezcla que consiste principalmente en tetradecilo (aproximadamente el 68%), dodecilo (aproximadamente el 22%) y bromuros de hexadeciltrimetilamonio (aproximadamente el 7%), asf como cloruro de benzalconio, una mezcla de cloruros de alquilbencildimetilamonio de la formula general [C6H5CH2N+(CH3)2R]Cl-, en la que R representa una mezcla de los alquilos de C8H17 a C18H37.
3. Tensioactivos anfolfticos (tambien denominados tensioactivos ionicos dipolares), en los que la molecula contiene, o puede contener potencialmente, tanto una carga negativa como una positiva, (por ejemplo, las sulfobetafnas, RN+(CH3)2CH2CH2SO3-). Los ejemplos de importancia farmaceutica incluyen W-dodecil-W,W- dimetilbetafna, C12H25N+(CH3)2CH2COO-.
4. Tensioactivos no ionicos, en los que el hidrofilo no porta carga pero deriva su solubilidad en agua a partir de grupos muy polares tales como grupos hidroxilo o polioxietileno (OCH2CH2O-). Los ejemplos de importancia farmaceutica incluyen monoeteres de glicol polioxietilados (por ejemplo, cetomacrogol) esteres de sorbitan (Spans®) y polisorbatos (Tweens®).
Un ejemplo especial de tensioactivos son poloxameros, que se definen como copolfmeros de polioxietileno- polioxipropileno no ionicos. Son qufmicamente similares en composicion y difieren solo en las cantidades relativas de oxidos de propileno y de etileno anadidos durante la fabricacion.
Si se utilizan lubricantes, deslizantes y antiadherentes en composiciones farmaceuticas solidas de la presente invencion, no se definen en la presente memoria como agentes con actividad superficial (tensioactivos).
Los excipientes que pueden estar presentes pueden tener multiples funciones, de modo que un excipiente puede ser un diluyente y adicionalmente un aglutinante y un disgregante tal como celulosa microcristalina y/o almidon y/o sus derivados, que pueden tener una funcion de diluyente/material de carga y aglutinante. Tambien cualquier otro excipiente descrito en la presente invencion puede tener multiples funciones. No obstante, las funciones individuales de los excipientes multifuncionales podrfan no evaluarse cuantitativamente.
Opcionalmente, los nucleos de comprimidos pueden recubrirse con materiales convencionales que se utilizan para el recubrimiento de pelfcula, es decir, tal como se describe en G. Cole (ed.), Pharmaceutical Coating Technology (1995). Las formulaciones de recubrimiento de pelfcula contienen habitualmente los componentes siguientes:
- por lo menos un polfmero,
- por lo menos un plastificante, por lo menos un colorante y/o opacificante, y
- por lo menos un vehfculo (disolvente).
En una suspension de recubrimiento de pelfcula podemos utilizar cantidades secundarias de aromas, tensioactivos y ceras. La gran mayorfa de los polfmeros utilizados en recubrimiento de pelfcula son o bien derivados de celulosa, tales como eteres de celulosa, o bien polfmeros y copolfmeros acrflicos. Ocasionalmente se encuentran polietilenglicoles de alto peso molecular, polivinilpirrolidona, poli(alcohol vinflico) y materiales cerosos. Eteres de celulosa tfpicos son hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa y similares. Los polfmeros acrflicos comprenden un grupo de polfmeros sinteticos con diversas funcionalidades.
En una forma de realizacion especial de la invencion los recubrimientos de pelfcula aplicados sobre los nucleos de los comprimidos pueden tener funcionales especiales tales como permeabilidad reducida para oxfgeno y/o humedad, solubilidad reducida en condiciones fisiologicas tales como recubrimientos gastrorresistentes y/o recubrimientos de liberacion prolongada. Los recubrimientos de pelfcula funcionales estan basados en propiedades especiales de polfmeros utilizados en las dispersiones de recubrimiento de pelfcula. La permeabilidad reducida al oxfgeno y/o la humedad puede lograrse mediante un recubrimiento de pelfcula basado en polfmeros tales como poli(alcohol vinflico), hidroxipropilcelulosa, copolfmero de bloque de polietilenglicol y poli(alcohol vinflico) (disponible
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comercialmente como Kollicoat IR o Kollicoat Protect), copolfmeros de metacrilato de aminoalquilo (disponible comercialmente como Eudragit EPO).
Puede obtenerse una gastrorresistencia de comprimidos recubiertos utilizando polfmeros insolubles en medios acidos con un pH inferior a 4, preferentemente inferior a 5 y de forma incluso mas preferida inferior a 5,5 tales como polfmeros de acido metacrflico (disponibles comercialmente como los tipos Eudragit L y/o Eudragit S), acetatosuccinato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetato-ftalato de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa.
Los recubrimientos de liberacion prolongada se basan en polfmero insolubles en agua tales como etilcelulosa, copolfmeros de esteres de metacrilato (disponibles comercialmente como Eudragit NE y/o Eudragit NME), copolfmeros de metacrilato de amonio (disponibles comercialmente como Eudragit RS y/o Eudragit RL), poli(acetato de vinilo) (disponible comercialmente como Kollicoat SR).
Las composiciones de algunos recubrimientos de pelfcula de nucleos de comprimidos tambien pueden modificarse adicionalmente para mejorar el hinchamiento y la permeabilidad mediante la incorporacion de materiales tales como eteres de celulosa hidrosolubles y almidones con el fin de asegurar la disgregacion/disolucion completa de la pelfcula.
Los plastificantes que se utilizan habitualmente pueden clasificarse en tres grupos: polioles (glicerol, propilenglicol, polietilenglicoles con peso molecular en el intervalo de 200 a 10.000, preferentemente de 300 a 8.000), esteres organicos (esteres de ftalato, sebacetato de dibutilo, esteres de citrato tales como citrato de trietilo, triacetina) y aceites/gliceridos (aceite de ricino, monogliceridos acetilados, aceite de coco fraccionado).
Los colorantes/opacificantes se clasifican en varios grupos: colorantes organicos y similares, colores inorganicos, colores naturales.
Pueden combinarse diferentes materiales de cada grupo en proporciones definidas. Las suspensiones de recubrimiento de pelfcula pueden utilizarse como preparaciones listas para su utilizacion que estan disponibles en el mercado, por ejemplo como Opadry® de diferentes tipos.
La dispersion de recubrimiento de pelfcula puede prepararse utilizando diferentes disolventes (agua, alcoholes, cetonas, esteres, hidrocarburos clorados, preferentemente agua).
Una composicion de suspension de recubrimiento (calculada sobre material seco) es particularmente preferida cuando comprende:
el 1-99% en peso de polfmero, preferentemente el 1-95% de polfmero,
el 1-50% en peso de plastificante calculado sobre la cantidad de polfmero utilizada en el recubrimiento, preferentemente el 5-40% de plastificante,
el 0,1-20% de colorante/opacificante, preferentemente el 0,1-10% de colorante/opacificante.
La forma farmaceutica de liberacion inmediata tambien puede incluir un material que mejore el procesamiento de los agentes de control de la liberacion. Dichos materiales se denominan generalmente plastificantes. Los plastificantes preferidos incluyen monogliceridos acetilados, glicolato de butilftalilbutilo, tartrato de dibutilo, ftalato de dietilo, ftalato de dimetilo, glicolato de etilftaliletilo, glicerina, etilenglicol, propilenglicol, citrato de trietilo, triacetina, tripropinofna, diacetina, ftalato de dibutilo, acetilmonoglicerido, polietilenglicoles, aceite de ricino, alcoholes polihidroxflicos, esteres de acetato, triacetato de glicerol, citrato de acetiltrietilo, ftalato de dibencilo, ftalato de dihexilo, ftalato de butiloctilo, ftalato de diisononilo, ftalato de butiloctilo, azelato de dioctilo, talato epoxidado, trimetiltato de triisoctilo, ftalato de dietilhexilo, ftalato de di-n-tridecilo, trimelitato de tri-2-etilhexilo, adipato de di-2-etilhexilo, sebacato de di-etilhexilo, azelato de di-2-etilhexilo, sebacato de dibutilo, monocaprilato de glicerilo, diestearato de glicerol y monocaprato de glicerilo.
El mezclado de los excipientes con el principio activo puede efectuarse en un dispositivo convencional utilizado para el mezclado de polvos, por ejemplo un mezclador inmovil (pasivo), mezclador de lecho fluidizado, mezclador de difusion, mezclador de difusion biconico, mezclador monoconico, mezclador biconico, mezclador tubular, mezclador cubico, mezclador planetario, mezclador con forma de Y, mezclador con forma de V o mezclador de alto cizallamiento.
En el procedimiento de la invencion tal como se ha descrito anteriormente, la compresion, en particular para proporcionar nucleos/comprimidos, puede efectuarse utilizando una maquina de compresion giratoria automatica de diferentes fabricantes de equipos para su utilizacion en la industria farmaceutica.
El equipo convencional para aplicar un recubrimiento de pelfcula, tal como lecho fluidizado (por ejemplo, un sistema de recubrimiento de lecho fluidizado) o recipientes de recubrimiento convencionales para su utilizacion en la
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industria farmaceutica.
Uno o mas de estos aditivos pueden seleccionarse y utilizarse por el experto teniendo en cuenta las propiedades deseadas particulares de la forma farmaceutica oral solida mediante experimentacion rutinaria y sin ninguna carga innecesaria. Ademas, la composicion de la presente invencion comprende el principio activo y por lo menos un excipiente farmaceuticamente aceptable.
La cantidad de cada tipo de aditivo utilizado, por ejemplo deslizante, aglutinante, disgregante y/o superdisgregante, aglutinante, lubricante, deslizante, material de carga y opcionalmente capa de recubrimiento de pelfcula puede variar dentro de intervalos convencionales en la tecnica.
Segun las formas de realizacion de la invencion:
- La cantidad de disgregante y/o superdisgregante puede variar en el intervalo del 1 al 90%, preferentemente del 1-40% en peso, de forma mas preferida del 1-25% en peso, en cada caso en base al peso total de la forma farmaceutica oral solida.
- La cantidad de aglutinante puede variar en la cantidad del 1 al 90%, preferentemente del 1-50% en peso, en cada caso en base al peso total de la forma farmaceutica oral solida.
- La cantidad de lubricante puede variar en la cantidad del 0,1 al 10% en peso, en cada caso en base al peso total de la forma farmaceutica oral solida.
- La cantidad de material de carga puede variar en la cantidad del 20-99%, preferentemente del 50-99% en peso, en cada caso en base al peso total de la forma farmaceutica oral solida.
Opcionalmente, la cantidad de capa de recubrimiento de pelfcula puede variar en la cantidad del 0,1 al 10% en peso, en cada caso en base al peso total de la forma farmaceutica oral solida. El espesor del recubrimiento depende de su funcion y puede encontrarse normalmente en el intervalo de 1 a 140 pm, preferentemente de 2 a 120 pm.
La suma total de la combinacion de componentes de las formulaciones de la presente invencion es el 100%. Preferentemente, la composicion farmaceutica segun la presente invencion comprende excipientes farmaceuticamente aceptables seleccionados de un grupo tal como se ha descrito anteriormente.
Se describe que en una forma de realizacion la composicion comprende principio activo y por lo menos un excipiente farmaceuticamente aceptable tal como se ha enumerado anteriormente.
Las premezclas, asf como la composicion farmaceutica y la forma farmaceutica solida oral final, pueden embeberse en una mezcla gaseosa, en la que el oxfgeno puede estar presente en una concentracion de entre aproximadamente el 1% y el 16% (v/v), preferentemente en una concentracion de entre aproximadamente el 2 y el 12% (v/v), de la forma mas preferida en una concentracion de entre aproximadamente el 4 y el 10% (v/v). Pueden utilizarse preferentemente nitrogeno o argon como atmosfera de gas inerte en el procedimiento de envasado, siendo el nitrogeno especialmente preferido.
La composicion farmaceutica de la presente invencion se envasa en un material de envasado primario en condiciones ambientales.
Opcionalmente, si los compuestos activos de la presente composicion y/o la composicion misma se muestran a una presion parcial de oxfgeno reducida y/o una atmosfera inerte tal como nitrogeno, la formulacion se encierra preferentemente en un material sustancialmente no permeable al intercambio de gas y esta contenida en el envase una atmosfera con presion parcial de oxfgeno reducida. El envase sustancialmente no permeable al intercambio de gas se selecciona preferentemente del grupo que consiste en un blister de Al/Al, un blister laminado de homopolfmero de Al-policloro-3-fluoroetileno/PVC, blister Aclar® o un frasco.
Las formulaciones de la invencion se encuentran preferentemente en forma de un comprimido recubierto o no recubierto, tal como un comprimido de disgregacion rapida o un comprimido de disgregacion oral, una capsula o en forma de miniesferas. La composicion tambien puede adoptar la forma de una mezcla en polvo, un granulado o capsulas rellenas de minicomprimidos. Se prefiere una composicion de liberacion inmediata. Se prefiere una composicion de liberacion inmediata de la que por lo menos el 70% en peso de agente activo incorporado se libere en 45 minutos.
Las cantidades absolutas de cada aditivo y las cantidades relativas a otros aditivos dependen de forma similar de las propiedades deseadas de la forma farmaceutica oral solida y tambien pueden elegirse por el experto mediante experimentacion rutinaria sin una carga excesiva. Por ejemplo, la forma farmaceutica oral solida puede elegirse para que muestre una liberacion acelerada y/o retardada del agente activo con o sin control cuantitativo de la liberacion del agente activo.
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Asf, cuando se desea una liberacion acelerada, por ejemplo aproximadamente el 90% de liberacion dentro de un periodo de diez minutos, mas particularmente un periodo de cinco minutos, puede utilizarse un disgregante y/o un superdisgregante o aditivos reactivos (mezclas efervescentes) que efectuan una disgregacion rapida del comprimido en presencia de agua, por ejemplo los denominados comprimidos efervescentes que contienen un acido en forma solida, normalmente acido cftrico, que actua en agua sobre una base que contiene dioxido de carbono combinado qufmicamente, por ejemplo hidrogenocarbonato de sodio o carbonato de sodio, y libera dioxido de carbono.
Cuando se desea una liberacion prolongada se puede utilizar tecnologfa de recubrimiento de miniesferas y/o comprimidos, sistemas de matriz de cera, comprimidos con matriz polimerica o recubrimientos polimericos convencionales en la tecnica.
En el caso de que se desee una liberacion retardada del agente activo, el farmaco que contiene el nucleo tal como una miniesfera, un granulo o un comprimido se recubre con un recubrimiento de pelfcula basado en polfmeros insolubles en medio acido que tienen un pH inferior a 4,5, preferentemente 5,0 y de la forma mas preferida 5,5.
Cuando se desea una liberacion prolongada se puede utilizar tecnologfa de recubrimiento de miniesferas, sistemas de matriz de cera, comprimidos con matriz polimerica o recubrimientos polimericos convencionales en la tecnica.
El control cuantitativo de la liberacion del agente activo puede lograrse mediante tecnicas convencionales conocidas en la tecnica. Dichas formas farmaceuticas son conocidas como sistemas osmoticos de administracion oral (OROS), comprimidos recubiertos, comprimidos de matriz, comprimidos recubiertos por prensado, comprimidos de varias capas y similares.
Con el fin de lograr una buena biodisponibilidad y resolver los problemas debidos a las propiedades de agregacion fuertes de la solifenacina y sus sales, que tienen como consecuencia una mala uniformidad de contenido y la adherencia de la mezcla a los punzones durante la compresion, se utilizan preferentemente excipientes farmaceuticos en los que, de forma acumulativa, el 10% de partfculas del excipiente principal, preferentemente un material de carga/diluyente, tienen un diametro superior a 140 pm, preferentemente superior a 160 pm, de la forma mas preferida superior a 160 pm, medido mediante un procedimiento analftico especificado previamente, por ejemplo utilizando una unidad de dispersion Malvern 2000 Scirocco, en particular segun las especificaciones del fabricante.
En otra forma de realizacion de la presente invencion es necesario utilizar excipientes farmaceuticos en los que, de forma acumulativa, el 50% de partfculas del excipiente principal, preferentemente un material de carga/diluyente, tiene un diametro superior a 55 pm, preferentemente superior a 60 pm, de forma mas preferida superior a 70 pm, de la forma mas preferida superior a 80 pm, medido mediante un procedimiento analftico especificado previamente, por ejemplo utilizando una unidad de dispersion Malvern 2000 Scirocco.
En otra forma de realizacion mas de la presente invencion se utilizan excipientes farmaceuticos en los que, de forma acumulativa, el tamano de partfcula medio (diametro de la partfcula) del excipiente principal, preferentemente un material de carga/diluyente, es superior a 60 pm, preferentemente superior a 70 pm, de forma mas preferida superior a 80 pm, de la forma mas preferida superior a 90 pm, medido mediante un procedimiento analftico especificado previamente, por ejemplo utilizando una unidad de dispersion Malvern 2000 Scirocco.
En otra forma de realizacion mas de la presente invencion, se utilizan excipientes farmaceuticos en los que menos del 10% de las partfculas tiene un diametro inferior a 32 pm, el 20-45% de partfcula tiene un diametro inferior a 100 pm y mas del 80% de partfculas tiene un diametro inferior a 200 pm, medido por medio de un procedimiento especificado previamente, por ejemplo utilizando un analisis de tamiz de chorro de aire.
En otra forma de realizacion mas de la presente invencion, se utilizan excipientes farmaceuticos en los que menos del 20% de las partfculas tiene un diametro inferior a 63 pm, el 40-75% de partfcula tiene un diametro inferior a 180 pm, mas del 85% de partfculas tiene un diametro inferior a 400 pm y mas del 97% de partfculas tiene un diametro inferior a 630 pm, medido por medio de un procedimiento analftico especificado previamente, por ejemplo utilizando un analisis de tamiz de chorro de aire.
En otra forma de realizacion de la presente invencion, se utilizan excipientes farmaceuticos en los que menos del 25% de las partfculas tiene un diametro inferior a 63 pm, el 60-90% de partfculas tiene un diametro inferior a 250 pm y mas del 96% de partfculas tiene un diametro inferior a 500 pm, medido por medio de un procedimiento especificado, por ejemplo utilizando un analisis de tamiz de chorro de aire.
En otra forma de realizacion mas de la presente invencion, se utilizan excipientes farmaceuticos en los que menos del 15% de las partfculas tiene un diametro inferior a 45 pm, el 30-60% de partfcula tiene un diametro inferior a 100 pm y mas del 98% de partfculas tiene un diametro inferior a 250 pm, medido por medio de un procedimiento especificado, por ejemplo utilizando un analisis de tamiz de chorro de aire.
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Las caracterfsticas ffsicas de la mezcla para comprimir dependen principalmente de caracterfsticas ffsicas del principio activo y los excipientes. Los excipientes que tienen una velocidad de flujo superior al lfmite de 40 segundos dan como resultado una mezcla para comprimir homogenea que da como resultado posteriormente una uniformidad de contenido deficiente del principio activo en el producto final. Se prefiere utilizar un excipiente farmaceutico en el que la velocidad de flujo del excipiente principal, preferentemente una carga o un diluyente, es inferior a 40 segundos, preferentemente inferior a 35 segundos, de la forma mas preferida inferior a 30 segundos, medida mediante un procedimiento analftico especificado previamente, por ejemplo, determinado en un Pharmatest PTG.
En otra forma de realizacion de la presente invencion, el angulo de reposo de la mezcla para comprimir es un parametro que determina las caracterfsticas de flujo. Se ha encontrado que los excipientes que tienen un angulo de reposo superior al lfmite de 36° dan como resultado una mezcla para comprimir no homogenea que da como resultado una uniformidad de contenido deficiente del principio activo en el producto final. Es necesario utilizar excipientes farmaceuticos en los que el angulo de reposo del excipiente principal, preferentemente un material de carga, sea inferior a 36°, preferentemente inferior a 34°, de la forma mas preferida inferior a 32°, medido mediante un procedimiento analftico especificado previamente, por ejemplo, determinado en un Pharmatest PTG.
En otra forma de realizacion de la presente invencion, la relacion de Hausner de la mezcla para comprimir es un parametro que determina las propiedades de compresion. Los valores para la relacion de Hausner varfa de 1,2 para polvos fluidos a 1,6 para polvos cohesivos tal como se descrie en Gibson M. (ed.), Pharmaceutical preformulation and formulation, A practical form drug candidate selection to commercial dosage form (2004). Los excipientes que tienen una relacion de Hausner superior a 1,4 pueden dar como resultado una mezcla para comprimir no homogenea que podrfa dar como resultado una uniformidad de contenido deficiente del principio activo en el producto final. Es necesario utilizar excipientes farmaceuticos en los que la relacion de Hausner del excipiente principal, preferentemente un material de carga, sea inferior a 1,40, preferentemente inferior a 1,30, de forma mas preferida inferior a 1,28, de la forma mas preferida inferior a 1,26.
Por "cantidad eficaz" se quiere decir la cantidad de agente activo que detiene o reduce la progresion de la afeccion que esta siendo tratada o que cura de otro modo completamente o parcialmente o actua de forma paliativa sobre la afeccion. Dicha cantidad puede determinarse facilmente por parte de un experto en la materia mediante experimentacion rutinaria y sin una carga excesiva.
Las formulaciones de la invencion se proporcionan de forma que comprendan una cantidad de solifenacina en una cantidad de 1-10 mg, preferentemente en la cantidad de 3,8 mg y 7,5 mg de solifenacina. Preferentemente, la solifenacina en la formulacion de la presente invencion se encuentra en forma de succinato de solifenacina, siendo la cantidad de succinato de solifenacina en la formulacion de la presente invencion de 5 mg y 10 mg. De la forma mas preferida se aplica succinato de solifenacina cristalino.
Las expresiones "principio farmaceuticamente activo" e "principio activo" se refieren a solifenacina o sus sales. "Sales farmaceuticamente aceptables" comprende sales de solifenacina con acidos inorganicos u organicos, tales como acido clorhfdrico, acido bromhfdrico, acido sulfurico, acido cftrico, acido formico, acido fumarico, acido maleico, acido acetico, acido succfnico, acido tartarico, acido metanosulfonico, acido p-toluenosulfonico, acido adfpico, acido malonico, acido malico y similares para formar hidrogenocloruro de solifenacina, hidrogenobromuro de solifenacina, hidrogenosulfato de solifenacina, hidrogenocitrato de solifenacina, citrato de solifenacina, citrato de potasio y solifenacina, citrato de sodio y solifenacina, formiato de solifenacina, hidrogenofumarato de solifenacina, fumarato de solifenacina, fumarato de potasio y solifenacina, fumarato de sodio y solifenacina, hidrogenomaleato de solifenacina, maleato de solifenacina, maleato de potasio y solifenacina, maleato de sodio y solifenacina, acetato de solifenacina, succinato de potasio y solifenacina, succinato de sodio y solifenacina, succinato de solifenacina, hidrogenosuccinato de solifenacina, hidrogenotartrato de solifenacina, tartrato de solifenacina, tartrato de potasio y solifenacina, tartrato de sodio y solifenacina, metano-sulfonato de solifenacina, p-toluenosulfonato de solifenacina, adipiato de potasio y solifenacina, adipiato de sodio y solifenacina, adipiato de solifenacina, hidrogenoadipiato de solifenacina, hidrogenomalonato de solifenacina, malonato de solifenacina, malonato de potasio y solifenacina, malonato de sodio y solifenacina, hidrogenomalato de solifenacina, malato de solifenacina, malato de potasio y solifenacina, malato de sodio y solifenacina, en su forma amorfa o cristalina. Preferentemente, se utiliza la forma cristalina.
En otra forma de realizacion preferida mas de la formulacion de la presente invencion, el tamano de partfcula medio de solifenacina o sus sales farmaceuticamente aceptables es inferior a 600 pm, de forma mas preferida inferior a 500 pm, de forma incluso mas preferida inferior a 250 pm, de forma mas preferida inferior a 200 pm, de forma incluso mas preferida inferior a 150 pm y de la forma mas preferida inferior a 100 pm, medido por difraccion de luz laser. El diametro de partfcula primario maximo es preferentemente de 2000 pm, de forma mas preferida inferior a 1000 pm determinado mediante analisis microscopico.
La expresion "tamano de partfcula medio", tal como se utiliza en la presente memoria, se refiere al diametro de partfcula medio en volumen. La expresion "diametro de partfcula primaria maximo", tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a un diametro medido como la distancia mas larga de una partfcula singular.
En el contexto de la presente invencion, la expresion “excipiente principal” puede tener en particular el significado del
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excipiente o de un excipiente que esta presente en la cantidad mas elevada de peso en una forma farmaceutica solida, en comparacion con las cantidades en peso de todos los excipientes farmaceuticos en la forma farmaceutica oral solida.
Los procedimientos para determinar el contenido de disolvente, en particular el contenido de agua, de los ingredientes utilizados para la produccion de una forma farmaceutica oral solida y/o los productos intermedios de los mismos, y/o el contenido de disolvente, en particular el contenido de agua, de los productos intermedios, en particular mezclas de ingredientes, granulado y/o comprimido, y/o el contenido de disolvente, en particular el contenido de agua, de la forma farmaceutica oral solida segun una forma de realizacion de la invencion son conocidos por el experto en la materia. Segun una forma de realizacion se utiliza termogravimetrfa, por ejemplo utilizando un Mettler Toledo TGA/DSC 1 segun el manual de instrucciones proporcionado por Mettler Toledo TGA/DSC 1 (Mettler-Toledo GmbH, Giessen, DE). Segun el conocimiento general en la tecnica, el dispositivo o los dispositivos de analisis utilizados, en particular un dispositivo de analisis gravimetrico (TGA), puede acoplarse con unidades analfticas adicionales, por ejemplo para analizar gases en evolucion, en particular con un espectrometro de masas (EM) o con dispositivos de espectroscopfa de infrarrojos (IR).
Segun un aspecto adicional, la presente invencion proporciona formas farmaceuticas orales solidas y/o mezclas y/o comprimidos y/o granulados que pueden obtenerse segun un procedimiento de la presente invencion o pueden obtenerse segun una o mas etapas del mismo.
Segun otro aspecto mas, la presente invencion proporciona la utilizacion de formas farmaceuticas orales solida y/o comprimidos y/o granulados que pueden obtenerse segun un procedimiento de la presente invencion o una o mas etapas del mismo para la preparacion de un medicamento para el tratamiento, el alivio y/o la prevencion de sfndrome de vejiga hiperactiva, urgencia urinaria y frecuencia urinaria aumentada.
Segun otro aspecto mas, la forma farmaceutica oral solida de la presente invencion para su utilizacion en el tratamiento, el alivio y/o la prevencion del sfndrome de vejiga hiperactiva, urgencia urinaria y frecuencia urinaria aumentada.
Si no se indica lo contrario, todos los porcentajes dados en el presente documento son en % en peso, en base al peso total de la formulacion. Preferentemente, la presente formulacion comprende solifenacina o sus sales farmaceuticamente aceptables en una cantidad del 0,1-20%, de forma mas preferida del 0,5-15%, de forma incluso mas preferida del 1-15% y de la forma mas preferida del 1-10%.
Se describe en el presente documento:
1) Un procedimiento para la preparacion de una forma farmaceutica oral solida que comprende:
a. ) una cantidad eficaz de solifenacina cristalina o su sal farmaceuticamente aceptable,
b. ) aditivos farmaceuticamente aceptables adecuados para la preparacion de formas farmaceuticas orales
solidas,
en ausencia de agua, preferentemente en ausencia de disolvente.
2) Un procedimiento para la preparacion de formas farmaceuticas solidas segun el punto 1, que comprende las etapas de:
i) moler opcionalmente solifenacina cristalina o sus sales farmaceuticamente activas y excipientes farmaceuticamente aceptables,
ii) someter una mezcla homogenea del principio activo molido y excipientes a compresion para formar un comprimido,
iii) convertir el comprimido en un granulado y
iv) comprimir/comprimir en comprimidos el granulado para producir la forma farmaceutica oral solida.
3) Un procedimiento segun los puntos 1 o 2, caracterizado por que es un procedimiento de compactacion con rodillos.
4) Un procedimiento para la preparacion de formas farmaceuticas solidas segun el punto 1, que comprende las etapas de:
a.) mezclar homogeneamente solifenacina cristalina o su sal farmaceuticamente aceptable con excipientes farmaceuticamente aceptables,
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b.) comprimir/comprimir en comprimidos el principio activo mezclado y excipientes farmaceuticamente aceptables para producir una forma farmaceutica solida.
5) Un procedimiento para la preparacion de formas farmaceuticas solidas segun los puntos 1 a 4, caracterizado por que se utiliza succinato de solifenacina cristalino.
6) Un procedimiento para la preparacion de formas farmaceuticas solidas segun los puntos 1 a 4, caracterizado por que se utiliza hidrogenosulfato (VI) de solifenacina cristalino.
7) Un procedimiento para la preparacion de formas farmaceuticas solidas segun los puntos 1 a 6, caracterizado por que se utilizan excipientes farmaceuticos en los que, de forma acumulativa, el tamano de partfcula medio del excipiente principal, preferentemente un material de carga o un diluyente, es superior a 60 pm, preferentemente superior a 70 pm, de forma mas preferida superior a 80 pm, de la forma mas preferida superior a 90 pm, medido mediante un procedimiento analftico especificado previamente, por ejemplo utilizando una unidad de dispersion Malvern 2000 Scirocco.
8) Un procedimiento para la preparacion de formas farmaceuticas solidas segun los puntos 1 a 7, caracterizado por que se utilizan excipientes farmaceuticos en los que la velocidad de flujo del excipiente principal, preferentemente una sustancia de relleno o un diluyente, es inferior a 40 segundos, preferentemente inferior a 35 segundos, de la forma mas preferida inferior a 30 segundos, medida mediante un procedimiento analftico especificado previamente, por ejemplo, determinada en un Pharmatest PTG.
9) Un procedimiento para la preparacion de formas farmaceuticas solidas segun los puntos 1 a 8, caracterizado por que se utilizan excipientes farmaceuticos en los que el angulo de reposo del excipiente principal, preferentemente una carga o un diluyente, es inferior a 36°, preferentemente inferior a 34°, de la forma mas preferida inferior a 32°, medido mediante un procedimiento analftico especificado previamente, por ejemplo, determinado en un Pharmatest PTG.
10) Un procedimiento para la preparacion de formas farmaceuticas solidas segun los puntos 1 a 9, caracterizado por que se utilizan excipientes farmaceuticos en los que la relacion de Hausner del excipiente principal, preferentemente un material de carga o un diluyente, es inferior a 1,40, preferentemente inferior a 1,30, de forma mas preferida inferior a 1,28, de la forma mas preferida inferior a 1,26.
11) Una forma farmaceutica oral solida preparada mediante un procedimiento en ausencia de agua, preferentemente en ausencia de disolvente, que comprende uno o mas disgregantes y/o superdisgregantes en el intervalo del 1 al 90%, preferentemente del 1-40% en peso, de forma mas preferida del 1-25% en peso, un aglutinante en la cantidad del 1 al 90%, preferentemente del 1-50% en peso, un lubricante en la cantidad del 0,1 al 10% en peso y un material de carga o diluyente dentro de un intervalo del 1 al 99%, preferentemente del 20-99%, de forma mas preferida del 50-99% en peso, de forma que la suma total de la combinacion de componentes de la formulacion sea el 100%.
12) Una forma farmaceutica oral solida segun el punto 11, caracterizada por que se prepara mediante compresion directa o compactacion con rodillos.
13) Una forma farmaceutica oral solida segun el punto 11 o 12, caracterizada por que el tamano de partfcula medio del excipiente principal, preferentemente un material de carga o un diluyente, es superior a 60 pm, preferentemente superior a 70 pm, de forma mas preferida superior a 80 pm, de la forma mas preferida superior a 90 pm, medido mediante un procedimiento analftico especificado previamente, por ejemplo utilizando una unidad de dispersion Malvern 2000 Scirocco.
14) Una forma farmaceutica oral solida segun los puntos 11 a 13, caracterizada por que la velocidad de flujo del excipiente principal, preferentemente una carga o un diluyente, es inferior a 40 segundos, preferentemente inferior a 35 segundos, de la forma mas preferida inferior a 30 segundos, medida mediante un procedimiento analftico especificado previamente, por ejemplo, determinada en un Pharmatest PTG.
15) Una forma farmaceutica oral solida segun los puntos 11 a 14, caracterizada por que el excipiente principal es monohidrato de lactosa, celulosa microcristalina o manitol.
16) Forma farmaceutica oral solida segun cualquiera de los puntos 10 a 15 para su utilizacion en el tratamiento, el alivio y/o la prevencion del sfndrome de vejiga hiperactiva, urgencia urinaria y frecuencia urinaria aumentada.
La invencion se ilustra mediante los ejemplos siguientes, no limitativos de su alcance.
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Ejemplos Ejemplo 1
Se cribaron 20 g de succinato de solifenacina, 205 g de monohidrato de lactosa (partfculas A) (tabla 1), 60 g de almidon de mafz y 12 g de hidroxipropilmetilcelulosa a traves de un tamiz con aberturas de tamiz de 0,6 mm y se mezclaron homogeneamente.
Tabla 1A. Caracterfsticas ffsicas del monohidrato de lactosa (partfculas A).
Analisis
Resultado
Analisis de cribado (realizado en un Alpina 200 LS): - partfculas que atraviesan el tamiz con aberturas de tamiz de 71 pm
6,7%
- partfculas que atraviesan el tamiz con aberturas de tamiz de 125 pm
34,9%
- partfculas que atraviesan el tamiz con aberturas de tamiz de 250 pm
90,6%
- partfculas que atraviesan el tamiz con aberturas de tamiz de 500 pm
100%
Velocidad de flujo (determinada en un Pharmatest PTG)
16,0 s
Angulo de reposo (determinado en un Pharmatest PTG)
31,8°
Volumen aparente (determinado en un Engelsmann)
1,92 ml/g
Volumen compactado (determinado en un Engelsmann)
1,56 ml/g
indice de Hausner
1,23
Distribucion del tamano de partfcula (determinado utilizando una unidad de dispersion Malvern 2000 Scirocco): - tamano de partfcula media
95 pm
- 10% de partfculas menores de
17 pm
- 10% de partfculas mayores de
191 pm
- 50% de partfculas mayores de
81 pm
Finalmente, se anadieron 3 g de estearato de magnesio para preparar la mezcla para comprimir. Las caracterfsticas ffsicas de la mezcla para comprimir se presentan en la tabla 1B'.
Tabla 1B. Caracterfsticas ffsicas de la mezcla para comprimir.
Analisis
Resultado
Analisis de cribado (realizado en un Alpina 200 LS):
- partfculas que atraviesan el tamiz con aberturas de tamiz de 71 pm
29%
- partfculas que atraviesan el tamiz con aberturas de tamiz de 125 pm
46,3%
- partfculas que atraviesan el tamiz con aberturas de tamiz de 250 pm
89,5%
- partfculas que atraviesan el tamiz con aberturas de tamiz de 500 pm
100%
Velocidad de flujo (determinada en un Pharmatest PTG)
28,6 s
Angulo de reposo (determinado en un Pharmatest PTG)
39,1°
Volumen aparente (determinado en un Engelsmann)
1,40 ml/g
Volumen compactado (determinado en un Engelsmann)
1,20 ml/g
indice de Hausner
1,17
La mezcla para comprimir se comprimio en una maquina de compresion giratoria automatica Pressima para dar nucleos con forma redonda con un peso teorico de 150 mg. La dureza de los nucleos (determinada en un Erweka) fue de 29-38 N (la media de n = 20 nucleos fue de 33 N) y el tiempo de disgregacion (agua purificada, 37 °C) fue de 3-3,5 minutos.
Parte de los nucleos se recubrieron en una maquina de recubrimiento automatica Manesty XL con suspension de recubrimiento de pelfcula basada en agua, que contenfa hidroxipropilmetilcelulosa (62% en peso), macrogol 6000 (11% en peso), talco (19% en peso), dioxido de titanio (8% en peso) y oxido de hierro (<0,05% en peso, no incluido en la suma total de los constituyentes secos de la suspension de recubrimiento de pelfcula). El peso teorico de los comprimidos recubiertos con pelfcula fue de 154 mg.
El resto de los nucleos se recubrio en una maquina de recubrimiento automatica Manesty XL con polvo seco listo para su utilizacion para la suspension de recubrimiento de pelfcula, disponible comercialmente como Opadry AMB, que comprendfa poli(alcohol vinflico) parcialmente hidrolizado, dioxido de titanio, talco, lecitina (soja) y goma xantana. El polvo seco se dispersa en agua purificada para preparar una dispersion de hasta el 20% p/p. El peso teorico de los comprimidos recubiertos con pelfcula fue de 154 mg.
Ejemplo 2
Se cribaron 20 g de succinato de solifenacina, 205 g de monohidrato de lactosa (partfculas B) (tabla 2), 60 g de
almidon de mafz y 12 g de hidroxipropilmetilcelulosa a traves de un tamiz con aberturas de tamiz de 0,6 mm y se mezclaron homogeneamente.
5
Tabla 2A. Caracterfsticas ffsicas de monohidrato de lactosa (partfculas B).
Analisis
Resultado
Analisis de cribado (realizado en un Alpina 200 LS): - partfculas que atraviesan el tamiz con aberturas de tamiz de 71 pm
100%
Velocidad de flujo (determinada en un Pharmatest PTG)
/
Angulo de reposo (determinado en un Pharmatest PTG)
/
Volumen aparente (determinado en un Engelsmann)
1,92 ml/g
Volumen compactado (determinado en un Engelsmann)
1,20 ml/g
Indice de Hausner
1,6
Distribucion del tamano de partfcula (determinado utilizando una unidad de dispersion Malvern 2000 Scirocco): - tamano de partfcula media
46 pm
- 10% de partfculas menores de
4 pm
- 10% de partfculas mayores de
114 pm
- 50% de partfculas mayores de
31 pm
/ la medicion no pudo realizarse debido a la deficiente fluidez
Finalmente, se anadieron 3 g de estearato de magnesio para preparar una mezcla para comprimir. Las caracterfsticas ffsicas de la mezcla para comprimir se presentan en la tabla 2B'.
10 Tabla 2B'. Caracterfsticas ffsicas de la mezcla para comprimir.
Analisis
Resultado
Analisis de cribado (realizado en un Alpina 200 LS): - partfculas que atraviesan el tamiz con aberturas de tamiz de 71 pm - partfculas que atraviesan el tamiz con aberturas de tamiz de 125 pm
92,1% 100%
Velocidad de flujo (determinada en un Pharmatest PTG)
29,5 s
Angulo de reposo (determinado en un Pharmatest PTG)
38.5°
Volumen aparente (determinado en un Engelsmann)
1,58 ml/g
Volumen compactado (determinado en un Engelsmann)
1,20 ml/g
indice de Hausner
1,2
La mezcla para comprimir se comprimio en una maquina de compresion giratoria automatica Pressima para dar nucleos con forma redonda con un peso teorico de 150 mg. La dureza de los nucleos (determinada en un Erweka) 15 fue de 33-84 N (la media de n = 20 nucleos fue de 57 N) y el tiempo de disgregacion (agua purificada, 37 °C) fue de 3-3,5 minutos.
Los nucleos se recubrieron segun un procedimiento tal como se describe en el ejemplo 1.
20 Ejemplo 3
Se cribaron 20 g de succinato de solifenacina, 205 g de celulosa microcristalina (partfculas A) (tabla 3), 60 g de almidon de mafz y 12 g de hidroxipropilmetilcelulosa a traves de un tamiz con aberturas de tamiz de 0,6 mm y se mezclaron homogeneamente.
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Tabla 3A. Caracterfsticas ffsicas de celulosa microcristalina (partfculas A).
Analisis
Resultado
Analisis de cribado (realizado en un Alpina 200 LS):
- partfculas que atraviesan el tamiz con aberturas de tamiz de 71 pm
18,1%
- partfculas que atraviesan el tamiz con aberturas de tamiz de 125 pm
38,5%
- partfculas que atraviesan el tamiz con aberturas de tamiz de 250 pm
88,6%
- partfculas que atraviesan el tamiz con aberturas de tamiz de 500 pm
100%
Velocidad de flujo (determinada en un Pharmatest PTG)
36,3 s
Angulo de reposo (determinado en un Pharmatest PTG)
29,6°
Volumen aparente (determinado en un Engelsmann)
2,68 ml/g
Volumen compactado (determinado en un Engelsmann)
2,12 ml/g
indice de Hausner
1,39
Distribucion del tamano de partfcula (determinado utilizando una unidad de dispersion Malvern 2000
Scirocco):
Analisis
Resultado
- tamano de partfcula medio
234 pm
- 10% de partfculas menores de
87 pm
- 10% de partfculas mayores de
403 pm
- 50% de partfculas mayores de
219 pm
Finalmente, se anadieron 3 g de estearato de magnesio para preparar una mezcla para comprimir. Las caracterfsticas ffsicas de la mezcla para comprimir se presentan en la tabla 3B'.
5 Tabla 3B'. Caracterfsticas ffsicas de la mezcla para comprimir.
Analisis
Resultado
Analisis de cribado (realizado en un Alpina 200 LS): - partfculas que atraviesan el tamiz con aberturas de tamiz de 71 pm - partfculas que atraviesan el tamiz con aberturas de tamiz de 125 pm
34,3% 47,3%
- partfculas que atraviesan el tamiz con aberturas de tamiz de 250 pm - partfculas que atraviesan el tamiz con aberturas de tamiz de 500 pm
84,1% 100%
Velocidad de flujo (determinada en un Pharmatest PTG)
38,4 s
Angulo de reposo (determinado en un Pharmatest PTG)
42,2°
Volumen aparente (determinado en un Engelsmann)
2,04 ml/g
Volumen compactado (determinado en un Engelsmann)
1,62 ml/g
indice de Hausner
1,26
La mezcla para comprimir se comprimio en una maquina de compresion giratoria automatica Pressima para dar nucleos con forma redonda con un peso teorico de 150 mg. La dureza de los nucleos (determinada en un Erweka) 10 fue de 56-74 N (la media de n = 20 nucleos fue de 64 N) y el tiempo de disgregacion (agua purificada, 37 °C) fue de 20-30 segundos.
Los nucleos se recubrieron segun un procedimiento tal como se describe en el ejemplo 1.
15 Ejemplo 4
Se cribaron 20 g de succinato de solifenacina, 205 g de celulosa microcristalina (partfculas B) (tabla 4), 60 g de almidon de mafz y 12 g de hidroxipropilmetilcelulosa a traves de un tamiz con aberturas de tamiz de 0,6 mm y se mezclaron homogeneamente.
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Tabla 4A. Caracterfsticas ffsicas de celulosa microcristalina (partfculas B).
Analisis
Resultado
Analisis de cribado (realizado en un Alpina 200 LS):
- partfculas que atraviesan el tamiz con aberturas de tamiz de 71 pm
81,3%
- partfculas que atraviesan el tamiz con aberturas de tamiz de 125 pm
99,5%
- partfculas que atraviesan el tamiz con aberturas de tamiz de 250 pm
100%
Velocidad de flujo (determinada en un Pharmatest PTG)
119,0 s
Angulo de reposo (determinado en un Pharmatest PTG)
36,1°
Volumen aparente (determinado en un Engelsmann)
3,00 ml/g
Volumen compactado (determinado en un Engelsmann)
2,32 ml/g
indice de Hausner
1,39
Distribucion del tamano de partfcula (determinado utilizando una unidad de dispersion Malvern 2000
Scirocco):
- tamano de partfcula medio
59 pm
- 10% de partfculas menores de
19 pm
- 10% de partfculas mayores de
110 pm
- 50% de partfculas mayores de
53 pm
Finalmente, se anadieron 3 g de estearato de magnesio para preparar una mezcla para comprimir. Las 25 caracterfsticas ffsicas de la mezcla para comprimir se presentan en la tabla 4B'.
Tabla 4B'. Caracterfsticas ffsicas de la mezcla para comprimir.
Analisis
Resultado
Analisis de cribado (realizado en un Alpina 200 LS): - partfculas que atraviesan el tamiz con aberturas de tamiz de 71 pm - partfculas que atraviesan el tamiz con aberturas de tamiz de 125 pm - partfculas que atraviesan el tamiz con aberturas de tamiz de 250 pm
78,4% 97,5% 100%
Analisis
Resultado
Velocidad de flujo (determinada en un Pharmatest PTG)
73,9 s
Angulo de reposo (determinado en un Pharmatest PTG)
38,5°
Volumen aparente (determinado en un Engelsmann)
2,60 ml/g
Volumen compactado (determinado en un Engelsmann)
1,86 ml/g
indice de Hausner
1,40
La mezcla para comprimir se comprimio en una maquina de compresion giratoria automatica Pressima para proporcionar nucleos con forma redonda con un peso teorico de 150 mg. La dureza de los nucleos (determinada en un Erweka) fue de 48-58 N (la media de n = 20 nucleos fue de 53 N) y el tiempo de disgregacion (agua purificada, 37 5 °C) fue de 20 segundos.
Los nucleos se recubrieron segun un procedimiento tal como se describe en el ejemplo 1.
Ejemplo 5
10
Se cribaron 20 g de succinato de solifenacina, 205 g de manitol (partfculas A) (tabla 5), 60 g de almidon de mafz y 12 g de hidroxipropilmetilcelulosa a traves de un tamiz con aberturas de tamiz de 0,6 mm y se mezclaron homogeneamente.
15 Tabla 5A. Caracterfsticas ffsicas de manitol (partfculas A).
Analisis
Resultado
Analisis de cribado (realizado en un Alpina 200 LS):
- partfculas que atraviesan el tamiz con aberturas de tamiz de 71 pm
6,9%
- partfculas que atraviesan el tamiz con aberturas de tamiz de 125 pm
29,1%
- partfculas que atraviesan el tamiz con aberturas de tamiz de 250 pm
66,7%
- partfculas que atraviesan el tamiz con aberturas de tamiz de 500 pm
96,2%
- partfculas que atraviesan el tamiz con aberturas de tamiz de 710 pm
100%
Velocidad de flujo (determinada en un Pharmatest PTG)
19,8 s
Angulo de reposo (determinado en un Pharmatest PTG)
32,8°
Volumen aparente (determinado en un Engelsmann)
1,92 ml/g
Volumen compactado (determinado en un Engelsmann)
1,56 ml/g
indice de Hausner
1,23
Distribucion del tamano de partfcula (determinado utilizando una unidad de dispersion Malvern 2000
Scirocco):
- tamano de partfcula medio
134 pm
- 10% de partfculas menores de
20 pm
- 10% de partfculas mayores de
310 pm
- 50% de partfculas mayores de
93 pm
Finalmente, se anadieron 3 g de estearato de magnesio para preparar una mezcla para comprimir. Las caracterfsticas ffsicas de la mezcla para comprimir se presentan en la tabla 5B'.
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Tabla 5B'. Caracterfsticas ffsicas de la mezcla para comprimir.
Analisis
Resultado
Analisis de cribado (realizado en un Alpina 200 LS):
- partfculas que atraviesan el tamiz con aberturas de tamiz de 71 pm
39,4%
- partfculas que atraviesan el tamiz con aberturas de tamiz de 125 pm
60,2%
- partfculas que atraviesan el tamiz con aberturas de tamiz de 250 pm
84,2%
- partfculas que atraviesan el tamiz con aberturas de tamiz de 500 pm
98,9%
- partfculas que atraviesan el tamiz con aberturas de tamiz de 710 pm
100%
Velocidad de flujo (determinada en un Pharmatest PTG)
25,3 s
Angulo de reposo (determinado en un Pharmatest PTG)
39,6°
Volumen aparente (determinado en un Engelsmann)
1,70 ml/g
Volumen compactado (determinado en un Engelsmann)
1,34 ml/g
Indice de Hausner
1,27
La mezcla para comprimir se comprimio en una maquina de compresion giratoria automatica Pressima para dar 25 nucleos con forma redonda con un peso teorico de 150 mg. La dureza de los nucleos (determinada en un Erweka) fue de 52-63 N (la media de n = 20 nucleos fue de 57 N) y el tiempo de disgregacion (agua purificada, 37 °C) fue de 2-2,5 minutos.
Los nucleos se recubrieron segun un procedimiento tal como se describe en el ejemplo 1.
5
10
15
20
25
30
Ejemplo 6
Se cribaron 20 g de succinato de solifenacina, 205 g de manitol (partfculas B) (tabla 6), 60 g de almidon de mafz y 12 g de hidroxipropilmetilcelulosa a traves de un tamiz con aberturas de tamiz de 0,6 mm y se mezclaron homogeneamente.
Tabla 6A. Caracterfsticas ffsicas de manitol (partfculas B).
Analisis
Resultado
Analisis de cribado (realizado en un Alpina 200 LS):
- partfculas que atraviesan el tamiz con aberturas de tamiz de 71 pm
54,2%
- partfculas que atraviesan el tamiz con aberturas de tamiz de 125 pm
97,3%
- partfculas que atraviesan el tamiz con aberturas de tamiz de 250 pm
100%
Velocidad de flujo (determinada en un Pharmatest PTG)
/
Angulo de reposo (determinado en un Pharmatest PTG)
/
Volumen aparente (determinado en un Engelsmann)
1,80 ml/g
Volumen compactado (determinado en un Engelsmann)
1,44 ml/g
indice de Hausner
1,25
Distribucion del tamano de partfcula (determinado utilizando una unidad de dispersion Malvern 2000
Scirocco):
- tamano de partfcula medio
54 pm
- 10% de partfculas menores de
5 pm
- 10% de partfculas mayores de
133 pm
- 50% de partfculas mayores de
32 pm
/ la medicion no pudo realizarse debido a la deficiente fluidez
Finalmente, se anadieron 3 g de estearato de magnesio para preparar una mezcla para comprimir. Las caracterfsticas ffsicas de la mezcla para comprimir se presentan en la tabla 6B'.
Tabla 6B'. Caracterfsticas ffsicas de la mezcla para comprimir.
Analisis
Resultado
Analisis de cribado (realizado en un Alpina 200 LS):
- partfculas que atraviesan el tamiz con aberturas de tamiz de 71 pm
69,5%
- partfculas que atraviesan el tamiz con aberturas de tamiz de 125 pm
93,4%
- partfculas que atraviesan el tamiz con aberturas de tamiz de 250 pm
100%
Velocidad de flujo (determinada en un Pharmatest PTG)
66,2 s
Angulo de reposo (determinado en un Pharmatest PTG)
36,8°
Volumen aparente (determinado en un Engelsmann)
1,54 ml/g
Volumen compactado (determinado en un Engelsmann)
1,20 ml/g
indice de Hausner
1,28
La mezcla para comprimir se comprimio en una maquina de compresion giratoria automatica Pressima para dar nucleos con forma redonda con un peso teorico de 150 mg. La dureza de los nucleos (determinada en un Erweka) fue de 36-48 N (la media de n = 20 nucleos fue de 43 N) y el tiempo de disgregacion (agua purificada, 37°C) fue de 2 minutos.
Los nucleos se recubrieron segun un procedimiento tal como se describe en el ejemplo 1.
Ejemplo 7
Se cribaron 20 g de succinato de solifenacina, 217 g de monohidrato de lactosa (partfculas A) (tabla 1) y 60 g de almidon de mafz a traves de un tamiz con aberturas de tamiz de 0,6 mm y se mezclaron homogeneamente.
Finalmente, se anadieron 3 g de estearato de magnesio para preparar una mezcla para comprimir. Las caracterfsticas ffsicas de la mezcla para comprimir se presentan en la tabla 7.
Tabla 7. Caracterfsticas ffsicas de la mezcla para comprimir.
Analisis
Resultado
Analisis de cribado (realizado en un Alpina 200 LS):
- partfculas que atraviesan el tamiz con aberturas de tamiz de 71 pm
24,5%
- partfculas que atraviesan el tamiz con aberturas de tamiz de 125 pm
34,2%
- partfculas que atraviesan el tamiz con aberturas de tamiz de 250 pm
91,6%
5
10
15
20
25
30
35
Analisis
Resultado
- partfculas que atraviesan el tamiz con aberturas de tamiz de 500 pm
100%
Velocidad de flujo (determinada en un Pharmatest PTG)
29,8 s
Angulo de reposo (determinado en un Pharmatest PTG)
36,8°
Volumen aparente (determinado en un Engelsmann)
1,46 ml/g
Volumen compactado (determinado en un Engelsmann)
1,22 ml/g
indice de Hausner
1,20
La mezcla para comprimir se comprimio en una maquina de compresion giratoria automatica Pressima para dar nucleos con forma redonda con un peso teorico de 150 mg. La dureza de los nucleos (determinada en un Erweka) fue de 31-41 N (la media de n = 20 nucleos fue de 36 N) y el tiempo de disgregacion (agua purificada, 37 °C) fue de 2,5-3 minutos.
Los nucleos se recubrieron segun un procedimiento tal como se describe en el ejemplo 1.
Ejemplo 8
Se cribaron 20 g de succinato de solifenacina, 205 g de monohidrato de lactosa (partfculas A) (tabla 1), 60 g de almidon de mafz y 12 g de povidona a traves de un tamiz con aberturas de tamiz de 0,6 mm y se mezclaron homogeneamente.
Finalmente, se anadieron 3 g de estearato de magnesio para preparar una mezcla para comprimir. Las caracterfsticas ffsicas de la mezcla para comprimir se presentan en la tabla 8.
Tabla 8. Caracterfsticas ffsicas de la mezcla para comprimir.
Analisis
Resultado
Analisis de cribado (realizado en un Alpina 200 LS):
- partfculas que atraviesan el tamiz con aberturas de tamiz de 71 pm
29,1%
- partfculas que atraviesan el tamiz con aberturas de tamiz de 125 pm
48,2%
- partfculas que atraviesan el tamiz con aberturas de tamiz de 250 pm
90,2%
- partfculas que atraviesan el tamiz con aberturas de tamiz de 500 pm
100%
Velocidad de flujo (determinada en un Pharmatest PTG)
20,2 s
Angulo de reposo (determinado en un Pharmatest PTG)
40,4°
Volumen aparente (determinado en un Engelsmann)
1,40 ml/g
Volumen compactado (determinado en un Engelsmann)
1,20 ml/g
indice de Hausner
1,17
La mezcla para comprimir se comprimio en una maquina de compresion giratoria automatica Pressima para dar nucleos con forma redonda con un peso teorico de 150 mg. La dureza de los nucleos (determinada en un Erweka) fue de 33-54 N (la media de n = 20 nucleos fue de 43 N) y el tiempo de disgregacion (agua purificada, 37 °C) fue de 3-3,5 minutos.
Los nucleos se recubrieron segun un procedimiento tal como se describe en el ejemplo 1.
Ejemplo 9
Se cribaron 20 g de succinato de solifenacina, 205 g de monohidrato de lactosa (partfculas A) (tabla 1), 60 g de almidon de mafz y 12 g de Kollicoat IR a traves de un tamiz con aberturas de tamiz de 0,6 mm y se mezclaron homogeneamente.
Finalmente, se anadieron 3 g de estearato de magnesio para preparar una mezcla para comprimir. Las caracterfsticas ffsicas de la mezcla para comprimir se presentan en la tabla 9.
Tabla 9. Caracterfsticas ffsicas de la mezcla para comprimir.
Analisis
Resultado
Analisis de cribado (realizado en un Alpina 200 LS):
- partfculas que atraviesan el tamiz con aberturas de tamiz de 71 pm
27,7%
- partfculas que atraviesan el tamiz con aberturas de tamiz de 125 pm
47,5%
- partfculas que atraviesan el tamiz con aberturas de tamiz de 250 pm
91,4%
- partfculas que atraviesan el tamiz con aberturas de tamiz de 500 pm
100%
Velocidad de flujo (determinada en un Pharmatest PTG)
26,2 s
Angulo de reposo (determinado en un Pharmatest PTG)
35,3°
Volumen aparente (determinado en un Engelsmann)
1,48 ml/g
5
10
15
20
25
30
35
40
Analisis
Resultado
Volumen compactado (determinado en un Engelsmann)
1,22 ml/g
indice de Hausner
1,21
La mezcla para comprimir se comprimio en una maquina de compresion giratoria automatica Pressima para dar nucleos con forma redonda con un peso teorico de 150 mg. La dureza de los nucleos (determinada en un Erweka) fue de 30-43 N (la media de n = 20 nucleos fue de 36 N) y el tiempo de disgregacion (agua purificada, 37°C) fue de 3 minutos.
Los nucleos se recubrieron segun un procedimiento tal como se describe en el ejemplo 1.
Ejemplo 10
Se cribaron 20 g de succinato de solifenacina, 265 g de celulosa microcristalina (partfculas A) (tabla 3A) y 12 g de hidroxipropilmetilcelulosa a traves de un tamiz con aberturas de tamiz de 0,6 mm y se mezclaron homogeneamente.
Finalmente, se anadieron 3 g de estearato de magnesio para preparar una mezcla para comprimir. Las caracterfsticas ffsicas de la mezcla para comprimir se presentan en la tabla 10.
Tabla 10. Caracterfsticas ffsicas de la mezcla para comprimir.
Analisis
Resultado
Analisis de cribado (realizado en un Alpina 200 LS):
- partfculas que atraviesan el tamiz con aberturas de tamiz de 71 pm
7,1%
- partfculas que atraviesan el tamiz con aberturas de tamiz de 125 pm
27,8%
- partfculas que atraviesan el tamiz con aberturas de tamiz de 250 pm
76,1%
- partfculas que atraviesan el tamiz con aberturas de tamiz de 500 pm
100%
Velocidad de flujo (determinada en un Pharmatest PTG)
36,3 s
Angulo de reposo (determinado en un Pharmatest PTG)
34,2°
Volumen aparente (determinado en un Engelsmann)
2,30 ml/g
Volumen compactado (determinado en un Engelsmann)
1,94 ml/g
indice de Hausner
1,19
La mezcla para comprimir se comprimio en una maquina de compresion giratoria automatica Pressima para dar nucleos con forma redonda con un peso teorico de 150 mg. La dureza de los nucleos (determinada en un Erweka) fue de 57-66 N (la media de n = 20 nucleos fue de 61 N) y el tiempo de disgregacion (agua purificada, 37°C) fue de 25 segundos.
Los nucleos se recubrieron segun un procedimiento tal como se describe en el ejemplo 1.
Ejemplo 11
Se cribaron 20 g de succinato de solifenacina y 277 g de celulosa microcristalina (partfculas A) (tabla 3A) a traves de un tamiz con aberturas de tamiz de 0,6 mm y se mezclaron homogeneamente.
Finalmente, se anadieron 3 g de estearato de magnesio para preparar una mezcla para comprimir. Las caracterfsticas ffsicas de la mezcla para comprimir se presentan en la tabla 11.
Tabla 11. Caracterfsticas ffsicas de la mezcla para comprimir.
Analisis
Resultado
Analisis de cribado (realizado en un Alpina 200 LS):
- partfculas que atraviesan el tamiz con aberturas de tamiz de 71 pm
13,8%
- partfculas que atraviesan el tamiz con aberturas de tamiz de 125 pm
22,1%
- partfculas que atraviesan el tamiz con aberturas de tamiz de 250 pm
72,4%
- partfculas que atraviesan el tamiz con aberturas de tamiz de 500 pm
100%
Velocidad de flujo (determinada en un Pharmatest PTG)
32,6 s
Angulo de reposo (determinado en un Pharmatest PTG)
32,9°
Volumen aparente (determinado en un Engelsmann)
2,34 ml/g
Volumen compactado (determinado en un Engelsmann)
1,96 ml/g
indice de Hausner
1,19
La mezcla para comprimir se comprimio en una maquina de compresion giratoria automatica Pressima para proporcionar nucleos con forma redonda con un peso teorico de 150 mg. La dureza de los nucleos (determinada en un Erweka) fue de 50-67 N (la media de n = 20 nucleos fue de 57 N) y el tiempo de disgregacion (agua purificada,
5
10
15
20
25
30
35
40
37°C) fue de 20 segundos.
Los nucleos se recubrieron segun un procedimiento tal como se describe en el ejemplo 1.
Ejemplo 12
Se cribaron 20 g de succinato de solifenacina, 265 g de monohidrato de lactosa (partfculas A) (tabla 1A) y 12 g de hidroxipropilmetilcelulosa a traves de un tamiz con aberturas de tamiz de 0,6 mm y se mezclaron homogeneamente.
Finalmente, se anadieron 3 g de estearato de magnesio para preparar una mezcla para comprimir. Las caracterfsticas ffsicas de la mezcla para comprimir se presentan en la tabla 12.
Tabla 12. Caracterfsticas ffsicas de la mezcla para comprimir.
Analisis
Resultado
Analisis de cribado (realizado en un Alpina 200 LS):
- partfculas que atraviesan el tamiz con aberturas de tamiz de 71 pm
10,0%
- partfculas que atraviesan el tamiz con aberturas de tamiz de 125 pm
29,7%
- partfculas que atraviesan el tamiz con aberturas de tamiz de 250 pm
87,3%
- partfculas que atraviesan el tamiz con aberturas de tamiz de 500 pm
100%
Velocidad de flujo (determinada en un Pharmatest PTG)
15,4 s
Angulo de reposo (determinado en un Pharmatest PTG)
31,6°
Volumen aparente (determinado en un Engelsmann)
1,64 ml/g
Volumen compactado (determinado en un Engelsmann)
1,46 ml/g
indice de Hausner
1,12
La mezcla para comprimir se comprimio en una maquina de compresion giratoria automatica Pressima para proporcionar nucleos con forma redonda con un peso teorico de 150 mg. La dureza de los nucleos (determinada en un Erweka) fue de 47-63 N (la media de n = 20 nucleos fue de 55 N) y el tiempo de disgregacion (agua purificada, 37°C) fue de 2,5-3 minutos.
Los nucleos se recubrieron segun un procedimiento tal como se describe en el ejemplo 1.
Ejemplo 13
Se cribaron 20 g de succinato de solifenacina y 277 g de monohidrato de lactosa (partfculas A) (tabla 1A) a traves de un tamiz con aberturas de tamiz de 0,6 mm y se mezclaron homogeneamente.
Finalmente, se anadieron 3 g de estearato de magnesio para preparar una mezcla para comprimir. Las caracterfsticas ffsicas de la mezcla para comprimir se presentan en la tabla 13.
Tabla 13. Caracterfsticas ffsicas de la mezcla para comprimir.
Analisis
Resultado
Analisis de cribado (realizado en un Alpina 200 LS):
- partfculas que atraviesan el tamiz con aberturas de tamiz de 71 pm
5,7%
- partfculas que atraviesan el tamiz con aberturas de tamiz de 125 pm
23,0%
- partfculas que atraviesan el tamiz con aberturas de tamiz de 250 pm
92,9%
- partfculas que atraviesan el tamiz con aberturas de tamiz de 500 pm
100%
Velocidad de flujo (determinada en un Pharmatest PTG)
13,4 s
Angulo de reposo (determinado en un Pharmatest PTG)
31,8°
Volumen aparente (determinado en un Engelsmann)
1,70 ml/g
Volumen compactado (determinado en un Engelsmann)
1,48 ml/g
indice de Hausner
1,15
La mezcla para comprimir se comprimio en una maquina de compresion giratoria automatica Pressima para proporcionar nucleos con forma redonda con un peso teorico de 150 mg. La dureza de los nucleos (determinada en un Erweka) fue de 45-57 N (la media de n = 20 nucleos fue de 50 N) y el tiempo de disgregacion (agua purificada, 37°C) fue de 3,5-4 minutos.
Los nucleos se recubrieron segun un procedimiento tal como se describe en el ejemplo 1.
Ejemplo 14
Se cribaron 20 g de succinato de solifenacina, 217 g de celulosa microcristalina (partfculas A) (tabla 3A) y 60 g de
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
almidon de mafz a traves de un tamiz con aberturas de tamiz de 0,6 mm y se mezclaron homogeneamente.
Finalmente, se anadieron 3 g de estearato de magnesio para preparar una mezcla para comprimir. Las caracterfsticas ffsicas de la mezcla para comprimir se presentan en la tabla 14.
Tabla 14. Caracterfsticas ffsicas de la mezcla para comprimir.
Analisis
Resultado
Analisis de cribado (realizado en un Alpina 200 LS):
- partfculas que atraviesan el tamiz con aberturas de tamiz de 71 pm
28,8%
- partfculas que atraviesan el tamiz con aberturas de tamiz de 125 pm
43,3%
- partfculas que atraviesan el tamiz con aberturas de tamiz de 250 pm
83,7%
- partfculas que atraviesan el tamiz con aberturas de tamiz de 500 pm
100%
Velocidad de flujo (determinada en un Pharmatest PTG)
32,1 s
Angulo de reposo (determinado en un Pharmatest PTG)
42,5°
Volumen aparente (determinado en un Engelsmann)
2,00 ml/g
Volumen compactado (determinado en un Engelsmann)
1,60 ml/g
indice de Hausner
1,25
La mezcla para comprimir se comprimio en una maquina de compresion giratoria automatica Pressima para proporcionar nucleos con forma redonda con un peso teorico de 150 mg. La dureza de los nucleos (determinada en un Erweka) fue de 61-70 N (la media de n = 20 nucleos fue de 65 N) y el tiempo de disgregacion (agua purificada, 37°C) fue de 35 segundos.
Los nucleos se recubrieron segun un procedimiento tal como se describe en el ejemplo 1.
Ejemplo 15
Se cribaron 9,58 g de hidrogenosulfato de solifenacina, 102,92 g de monohidrato de lactosa (partfculas A) (tabla 1A), 30 g de almidon de mafz y 6 g de hidroxipropilmetilcelulosa a traves de un tamiz con aberturas de tamiz de 0,6 mm y se mezclaron homogeneamente.
Finalmente, se anadieron 1,5 g de estearato de magnesio para preparar una mezcla para comprimir.
La mezcla para comprimir se comprimio en una maquina de compresion giratoria automatica Pressima a la presion principal de 10,2 kN para dar nucleos con forma redonda con un peso teorico de 150 mg. La dureza de los nucleos (determinada en un Erweka) fue de 50-58 N (la media de n = 20 nucleos fue de 54 N) y el tiempo de disgregacion (agua purificada, 37°C) fue de 3 minutos.
Los nucleos se recubrieron segun un procedimiento tal como se describe en el ejemplo 1.
Ejemplo 16
Se cribaron 9,58 g de hidrogenosulfato de solifenacina y 138,92 g de monohidrato de lactosa (partfculas A) (tabla 1A) a traves de un tamiz con aberturas de tamiz de 0,6 mm y se mezclaron homogeneamente.
Finalmente, se anadieron 1,5 g de estearato de magnesio para preparar una mezcla para comprimir.
La mezcla para comprimir se comprimio en una maquina de compresion giratoria automatica Pressima a la presion principal de 9,0 kN para dar nucleos con forma redonda con un peso teorico de 150 mg. La dureza de los nucleos (determinada en un Erweka) fue de 47-62 N (la media de n = 20 nucleos fue de 58 N) y el tiempo de disgregacion (agua purificada, 37°C) fue de 6 minutos.
Los nucleos se recubrieron segun un procedimiento tal como se describe en el ejemplo 1.
Ejemplo 17
Se cribaron 9,58 g de hidrogenosulfato de solifenacina, 108,92 g de celulosa microcristalina (partfculas A) (tabla 3A) y 30 g de almidon de mafz a traves de un tamiz con aberturas de tamiz de 0,6 mm y se mezclaron homogeneamente.
Finalmente, se anadieron 1,50 g de estearato de magnesio para preparar una mezcla para comprimir.
La mezcla para comprimir se comprimio en una maquina de compresion giratoria automatica Pressima a la presion principal de 4,7 kN para dar nucleos con forma redonda con un peso teorico de 150 mg. La dureza de los nucleos
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
(determinada en un Erweka) fue de 56-68 N (la media de n = 20 nucleos fue de 63 N) y el tiempo de disgregacion (agua purificada, 37°C) fue de 25 segundos.
Los nucleos se recubrieron segun un procedimiento tal como se describe en el ejemplo 1.
Ejemplo 18
Se cribaron 9,58 g de hidrogenosulfato de solifenacina, 108,92 g de manitol (partfculas A) (tabla 5A) y 30 g de almidon de mafz a traves de un tamiz con aberturas de tamiz de 0,6 mm y se mezclaron homogeneamente.
Finalmente, se anadieron 3 g de estearato de magnesio para preparar una mezcla para comprimir.
La mezcla para comprimir se comprimio en una maquina de compresion giratoria automatica Pressima a la presion principal de 5,4 kN para dar nucleos con forma redonda con un peso teorico de 150 mg. La dureza de los nucleos (determinada en un Erweka) fue de 50-61 N (la media de n = 20 nucleos fue de 56 N) y el tiempo de disgregacion (agua purificada, 37°C) fue de 2,5 minutos.
Los nucleos se recubrieron segun un procedimiento tal como se describe en el ejemplo 1.
Ejemplo 19
Se cribaron 9,58 g de hidrogenosulfato de solifenacina, 107,42 g de monohidrato de lactosa (partfculas A) (tabla 1A), 30 g de almidon de mafz secado y 1,50 g de dioxido de silicio (disponible comercialmente como Syloid FP 244) a traves de un tamiz con aberturas de tamiz de 0,6 mm y se mezclaron homogeneamente.
Finalmente, se anadieron 1,5 g de estearato de magnesio para preparar una mezcla para comprimir.
La mezcla para comprimir se comprimio en una maquina de compresion giratoria automatica Pressima a la presion principal de 10,4 kN para dar nucleos con forma redonda con un peso teorico de 150 mg. La dureza de los nucleos (determinada en un Erweka) fue de 52-62 N (la media de n = 20 nucleos fue de 56 N) y el tiempo de disgregacion (agua purificada, 37°C) fue de 6 minutos.
Los nucleos se recubrieron segun un procedimiento tal como se describe en el ejemplo 1.
Ejemplo 20
Se cribaron 20 g de succinato de solifenacina, 265 g de monohidrato de lactosa y 12 g de povidona K25 a traves de un tamiz con aberturas de tamiz de 0,6 mm y se mezclaron homogeneamente.
Finalmente, se anadieron 3 g de estearato de magnesio para preparar una mezcla para comprimir. La mezcla para comprimir se comprimio en una maquina de compresion giratoria automatica Pressima para dar nucleos con forma redonda con un peso teorico de 150 mg a una presion principal de 9,7 kN. La dureza de los nucleos (determinada en un Erweka) fue de 53-66 N (la media de n = 20 nucleos fue de 58 N) y el tiempo de disgregacion (agua purificada, 37°C) fue de 6,5-7 minutos.
Los nucleos se recubrieron en una maquina de recubrimiento automatica Manesty XL con suspension de recubrimiento de pelfcula basada en agua, que contenfa hidroxipropilmetilcelulosa (62% en peso), dioxido de titanio (13,5% en peso), talco (18,7% en peso), triacetina (5,8% en peso) y oxido de hierro (<0,05% en peso, no incluido en la suma total de los constituyentes secos de la suspension de recubrimiento de pelfcula). El peso teorico de los comprimidos recubiertos con pelfcula fue de 154 mg.
Los resultados de la homogeneidad de la solifenacina en comprimidos recubiertos con pelfcula fueron (HPLC, media de las 2 mediciones paralelas para cada comprimido, realizadas sobre 10 comprimidos seleccionados aleatoriamente):
Contenido
1
99,3%
2
100,2%
3
100,1%
4
99,9%
5
102,6%
6
99,1%
7
101,0%
8
101,7%
9
96,9%
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
Contenido
10
100,9%
media
100,2%
Desviacion tfpica relativa
1,5
Ejemplo 21
Se cribaron 40 g de succinato de solifenacina, 524 g de monohidrato de lactosa y 24 g de povidona K25 a traves de un tamiz con aberturas de tamiz de 0,6 mm y se mezclaron homogeneamente. Finalmente, se anadieron 3 g de estearato de magnesio para preparar una mezcla para aglomerar. Los aglomerados se prepararon utilizando punzones redondos y se cribaron a traves de un tamiz con aberturas de tamiz de 1,0 mm en Erweka. Despues de la adicion de 6 mg de estearato de magnesio, la mezcla para comprimir se comprimio en una maquina de compresion giratoria automatica Pressima para dar nucleos con forma redonda con un peso teorico de 150 mg a una presion principal de 10,8 kN. La dureza de los nucleos (determinada en un Erweka) fue de 38-58 N (la media de n=20 fue de 48 N) y el tiempo de disgregacion (agua purificada, 37°C) fue de 9 minutos.
Ejemplo 22
Se cribaron 20 g de succinato de solifenacina, 259 g de monohidrato de lactosa y 18 g de povidona K25 a traves de un tamiz con aberturas de tamiz de 0,6 mm y se mezclaron homogeneamente.
Finalmente, se anadieron 3 g de estearato de magnesio para preparar una mezcla para comprimir. La mezcla para comprimir se comprimio en una maquina de compresion giratoria automatica Pressima para proporcionar nucleos con forma redonda con un peso teorico de 150 mg a una presion principal de 9,5 kN. La dureza de los nucleos (determinada en un Erweka) fue de 49-64 N (la media de n = 20 nucleos fue de 56 N) y el tiempo de disgregacion (agua purificada, 37 °C) fue de 7-7,5 minutos.
Los nucleos se recubrieron en una maquina de recubrimiento automatica Manesty XL con suspension de recubrimiento de pelfcula basada en agua, que contenfa hidroxipropilmetilcelulosa (62% en peso), dioxido de titanio (13,5% en peso), talco (18,7% en peso), triacetina (5,8% en peso) y oxido de hierro (<0,05% en peso, no incluido en la suma total de los constituyentes secos de la suspension de recubrimiento de pelfcula). El peso teorico de los comprimidos recubiertos con pelfcula fue de 154 mg.
Ejemplo 23
Se cribaron 20 g de succinato de solifenacina, 265 g de monohidrato de lactosa y 12 g de povidona K90F a traves de un tamiz con aberturas de tamiz de 0,6 mm y se mezclaron homogeneamente.
Finalmente, se anadieron 3 g de estearato de magnesio para preparar una mezcla para comprimir. La mezcla para comprimir se comprimio en una maquina de compresion giratoria automatica Pressima para dar nucleos con forma redonda con un peso teorico de 150 mg a una presion principal de 9,6 kN. La dureza de los nucleos (determinada en un Erweka) fue de 38-53 N (la media de n = 20 nucleos fue de 46 N) y el tiempo de disgregacion (agua purificada, 37°C) fue de 2-2,5 minutos.
Los nucleos se recubrieron en una maquina de recubrimiento automatica Manesty XL con suspension de recubrimiento de pelfcula basada en agua, que contenfa hidroxipropilmetilcelulosa (62% en peso), dioxido de titanio (13,5% en peso), talco (18,7% en peso), triacetina (5,8% en peso) y oxido de hierro (<0,05% en peso, no incluido en la suma total de los constituyentes secos de la suspension de recubrimiento de pelfcula). El peso teorico de los comprimidos recubiertos con pelfcula fue de 154 mg.
Ejemplo 24
Se cribaron 20 g de succinato de solifenacina, 235 g de monohidrato de lactosa, 30 g de almidon pregelatinizado y 12 g de povidona K25 a traves de un tamiz con aberturas de tamiz de 0,6 mm y se mezclaron homogeneamente.
Finalmente, se anadieron 3 g de estearato de magnesio para preparar una mezcla para comprimir. La mezcla para comprimir se comprimio en una maquina de compresion giratoria automatica Pressima para dar nucleos con forma redonda con un peso teorico de 150 mg a una presion principal de 10,6 kN. La dureza de los nucleos (determinada en un Erweka) fue de 40-48 N (la media de n = 20 nucleos fue de 43 N) y el tiempo de disgregacion (agua purificada, 37°C) fue de 2 minutos.
Los nucleos se recubrieron en una maquina de recubrimiento automatica Manesty XL con suspension de recubrimiento de pelfcula basada en agua, que contenfa hidroxipropilmetilcelulosa (62% en peso), dioxido de titanio (13,5% en peso), talco (18,7% en peso), triacetina (5,8% en peso) y oxido de hierro (<0,05% en peso, no incluido en la suma total de los constituyentes secos de la suspension de recubrimiento de pelfcula). El peso teorico de los comprimidos recubiertos con pelfcula fue de 154 mg.
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Ejemplo 25
Se cribaron 20 g de succinato de solifenacina, 193 g de monohidrato de lactosa, 60 g de almidon y 24 g de povidona K25 a traves de un tamiz con aberturas de tamiz de 0,6 mm y se mezclaron homogeneamente.
Finalmente, se anadieron 3 g de estearato de magnesio para preparar una mezcla para comprimir. La mezcla para comprimir se comprimio en una maquina de compresion giratoria automatica Pressima para dar nucleos con forma redonda con un peso teorico de 150 mg a una presion principal de 12,5 kN. La dureza de los nucleos (determinada en un Erweka) fue de 28-51 N (la media de n = 20 nucleos fue de 42 N) y el tiempo de disgregacion (agua purificada, 37°C) fue de 4 minutos.
Los nucleos se recubrieron en una maquina de recubrimiento automatica Manesty XL con suspension de recubrimiento de pelfcula basada en agua, que contenfa hidroxipropilmetilcelulosa (62% en peso), dioxido de titanio (13,5% en peso), talco (18,7% en peso), triacetina (5,8% en peso) y oxido de hierro (<0,05% en peso, no incluido en la suma total de los constituyentes secos de la suspension de recubrimiento de pelfcula). El peso teorico de los comprimidos recubiertos con pelfcula fue de 154 mg.
Ejemplo 26
Se cribaron 20 g de succinato de solifenacina, 245 g de monohidrato de lactosa, 20 g de almidon y 12 g de povidona K25 a traves de un tamiz con aberturas de tamiz de 0,6 mm y se mezclaron homogeneamente.
Finalmente, se anadieron 3 g de estearato de magnesio para preparar una mezcla para comprimir. La mezcla para comprimir se comprimio en una maquina de compresion giratoria automatica Pressima para dar nucleos con forma redonda con un peso teorico de 150 mg a una presion principal de 10,5 kN. La dureza de los nucleos (determinada en un Erweka) fue de 52-60 N (la media de n = 20 nucleos fue de 57 N) y el tiempo de disgregacion (agua purificada, 37°C) fue de 3,5 minutos.
Los nucleos se recubrieron en una maquina de recubrimiento automatica Manesty XL con suspension de recubrimiento de pelfcula basada en agua, que contenfa hidroxipropilmetilcelulosa (62% en peso), dioxido de titanio (13,5% en peso), talco (18,7% en peso), triacetina (5,8% en peso) y oxido de hierro (<0,05% en peso, no incluido en la suma total de los constituyentes secos de la suspension de recubrimiento de pelfcula). El peso teorico de los comprimidos recubiertos con pelfcula fue de 154 mg.
Ejemplo 27
Se cribaron 20 g de succinato de solifenacina, 233 g de monohidrato de lactosa, 20 g de almidon y 24 g de povidona K25 a traves de un tamiz con aberturas de tamiz de 0,6 mm y se mezclaron homogeneamente.
Finalmente, se anadieron 3 g de estearato de magnesio para preparar una mezcla para comprimir. La mezcla para comprimir se comprimio en una maquina de compresion giratoria automatica Pressima para dar nucleos con forma redonda con un peso teorico de 150 mg a una presion principal de 10,8 kN. La dureza de los nucleos (determinada en un Erweka) fue de 51-61 N (la media de n = 20 nucleos fue de 56 N) y el tiempo de disgregacion (agua purificada, 37°C) fue de 4 minutos.
Los nucleos se recubrieron en una maquina de recubrimiento automatica Manesty XL con suspension de recubrimiento de pelfcula basada en agua, que contenfa hidroxipropilmetilcelulosa (62% en peso), dioxido de titanio (13,5% en peso), talco (18,7% en peso), triacetina (5,8% en peso) y oxido de hierro (<0,05% en peso, no incluido en la suma total de los constituyentes secos de la suspension de recubrimiento de pelfcula). El peso teorico de los comprimidos recubiertos con pelfcula fue de 154 mg.
Ejemplo 28
Los nucleos con la composicion del ejemplo 1 se dividieron en cuatro partes iguales para recubrirlas con cuatro suspensiones de recubrimiento de pelfcula basadas en agua con las composiciones siguientes:
- Composicion de la suspension de recubrimiento de pelfcula 1: hidroxipropilmetilcelulosa (62% en peso), dioxido de titanio (13,5% en peso), talco (18,7% en peso), citrato de trietilo (5,8% en peso) y oxido de hierro (<0,05% en peso, no incluido en la suma total de los constituyentes secos de la suspension de recubrimiento de pelfcula).
- Composicion de la suspension de recubrimiento de pelfcula 2: mezcla Opadry 80W34100 AMB rosa lista para su utilizacion;
- Composicion de la suspension de recubrimiento de pelfcula 3: mezcla Kollicoat IR blanca lista para su
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utilizacion;
- Composicion de la suspension de recubrimiento de pelfcula 4: Eudragit E PO (62,5% en peso), acido estearico (10% en peso), laurilsulfato de sodio (Texapon K12) (15% en peso) y dioxido de titanio (12,5% en peso).
El peso teorico de los comprimidos recubiertos con pelfcula fue de 154 mg.
Ejemplo 29
Se cribaron 20 g de succinato de solifenacina, 265 g de monohidrato de lactosa y 12 g de Kollicoat IR a traves de un tamiz con aberturas de tamiz de 0,6 mm y se mezclaron homogeneamente.
Finalmente, se anadieron 3 g de estearato de magnesio para preparar una mezcla para comprimir. La mezcla para comprimir se comprimio en una maquina de compresion giratoria automatica Pressima para dar nucleos con forma redonda con un peso teorico de 150 mg a una presion principal de 8,6 kN. La dureza de los nucleos (determinada en un Erweka) fue de 42-58 N (la media de n = 20 nucleos fue de 51 N) y el tiempo de disgregacion (agua purificada, 37°C) fue de 1,5 minutos.
Los nucleos se recubrieron en una maquina de recubrimiento automatica Manesty XL con suspension de recubrimiento de pelfcula basada en agua, que contenfa hidroxipropilmetilcelulosa (62% en peso), dioxido de titanio (13,5% en peso), talco (18,7% en peso), triacetina (5,8% en peso) y oxido de hierro (<0,05% en peso, no incluido en la suma total de los constituyentes secos de la suspension de recubrimiento de pelfcula). El peso teorico de los comprimidos recubiertos con pelfcula fue de 154 mg.
Ejemplo 30
Se cribaron 20 g de succinato de solifenacina, 265 g de monohidrato de lactosa y 12 g de poli(alcohol vinflico) a traves de un tamiz con aberturas de tamiz de 0,6 mm y se mezclaron homogeneamente.
Finalmente, se anadieron 3 g de estearato de magnesio para preparar una mezcla para comprimir. La mezcla para comprimir se comprimio en una maquina de compresion giratoria automatica Pressima para dar nucleos con forma redonda con un peso teorico de 150 mg a una presion principal de 10,2 kN. La dureza de los nucleos (determinada en un Erweka) fue de 25-44 N (la media de n = 20 nucleos fue de 34 N) y el tiempo de disgregacion (agua purificada, 37°C) fue de 2,5 minutos.
Los nucleos se recubrieron en una maquina de recubrimiento automatica Manesty XL con suspension de recubrimiento de pelfcula basada en agua, que contenfa hidroxipropilmetilcelulosa (62% en peso), dioxido de titanio (13,5% en peso), talco (18,7% en peso), triacetina (5,8% en peso) y oxido de hierro (<0,05% en peso, no incluido en la suma total de los constituyentes secos de la suspension de recubrimiento de pelfcula). El peso teorico de los comprimidos recubiertos con pelfcula fue de 154 mg.
Ejemplo 31
Se cribaron 20 g de succinato de solifenacina, 265 g de monohidrato de lactosa y 12 g de Opadry 80W34100 AMB rosa a traves de un tamiz con aberturas de tamiz de 0,6 mm y se mezclaron homogeneamente.
Finalmente, se anadieron 3 g de estearato de magnesio para preparar una mezcla para comprimir. La mezcla para comprimir se comprimio en una maquina de compresion giratoria automatica Pressima para dar nucleos con forma redonda con un peso teorico de 150 mg a una presion principal de 8,5 kN. La dureza de los nucleos (determinada en un Erweka) fue de 45-57 N (la media de n = 20 nucleos fue de 51 N) y el tiempo de disgregacion (agua purificada, 37°C) fue de 1,5-2 minutos.
Los nucleos se recubrieron en una maquina de recubrimiento automatica Manesty XL con suspension de recubrimiento de pelfcula basada en agua, que contenfa hidroxipropilmetilcelulosa (62% en peso), dioxido de titanio (13,5% en peso), talco (18,7% en peso), triacetina (5,8% en peso) y oxido de hierro (<0,05% en peso, no incluido en la suma total de los constituyentes secos de la suspension de recubrimiento de pelfcula). El peso teorico de los comprimidos recubiertos con pelfcula fue de 154 mg.
Ejemplo 32
Se cribaron 20 g de succinato de solifenacina, 265 g de monohidrato de lactosa y 12 g de Eudragit E PO a traves de un tamiz con aberturas de tamiz de 0,6 mm y se mezclaron homogeneamente.
Finalmente, se anadieron 3 g de estearato de magnesio para preparar una mezcla para comprimir. La mezcla para comprimir se comprimio en una maquina de compresion giratoria automatica Pressima para dar nucleos con forma
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redonda con un peso teorico de 150 mg a una presion principal de 7,5 kN. La dureza de los nucleos (determinada en un Erweka) fue de 51-65 N (la media de n = 20 nucleos fue de 57 N) y el tiempo de disgregacion (agua purificada, 37°C) fue de 4,5-5 minutos.
Los nucleos se recubrieron en una maquina de recubrimiento automatica Manesty XL con suspension de recubrimiento de pelfcula basada en agua, que contenfa hidroxipropilmetilcelulosa (62% en peso), dioxido de titanio (13,5% en peso), talco (18,7% en peso), triacetina (5,8% en peso) y oxido de hierro (<0,05% en peso, no incluido en la suma total de los constituyentes secos de la suspension de recubrimiento de pelfcula). El peso teorico de los comprimidos recubiertos con pelfcula fue de 154 mg.
Ejemplo 33
Se cribaron 175 g de succinato de solifenacina, 4,81 g de monohidrato de lactosa (disponible comercialmente como Tablettose 100) y povidona K25 a traves de un tamiz con aberturas de tamiz de 0,6 mm y se mezclaron homogeneamente en un mezclador biconico.
Finalmente, se anadieron 53 g de estearato de magnesio para preparar una mezcla para comprimir. La mezcla para comprimir se comprimio en una maquina de compresion giratoria automatica Kilian T100 para dar nucleos con forma redonda con un peso teorico de 150 mg a una presion principal de 12,0 kN. La dureza de los nucleos (determinada en un Erweka) fue de 72-84 N (la media de n = 20 nucleos fue de 78 N) y el tiempo de disgregacion (agua purificada, 37°C) fue de 8-9 minutos.
Los nucleos se recubrieron en una maquina de recubrimiento automatica Manesty XL con una suspension de recubrimiento de pelfcula basada en agua que contenfa hidroxipropilcelulosa (62% en peso), dioxido de titanio (13,5% en peso), talco (18,7% en peso) y triacetina (5,8% en peso). El peso teorico de los comprimidos recubiertos con pelfcula fue de 154 mg.
Ejemplo 34
Se cribaron 175 g de succinato de solifenacina, 4,81 g de monohidrato de lactosa (disponible comercialmente como FlowLac 100) y povidona K25 a traves de un tamiz con aberturas de tamiz de 0,6 mm y se mezclaron homogeneamente en un mezclador biconico.
Finalmente, se anadieron 53 g de estearato de magnesio para preparar una mezcla para comprimir. La mezcla para comprimir se comprimio en una maquina de compresion giratoria automatica Kilian T100 para dar nucleos con forma redonda con un peso teorico de 150 mg a una presion principal de 8,7 kN. La dureza de los nucleos (determinada en un Erweka) fue de 91-108 N (la media de n = 20 nucleos fue de 100 N) y el tiempo de disgregacion (agua purificada, 37°C) fue de 8 minutos.
Los nucleos se recubrieron en una maquina de recubrimiento automatica Manesty XL con una suspension de recubrimiento de pelfcula basada en agua que contenfa hidroxipropilcelulosa (62% en peso), dioxido de titanio (13,5% en peso), talco (18,7% en peso) y triacetina (5,8% en peso). El peso teorico de los comprimidos recubiertos con pelfcula fue de 154 mg.
Ejemplo 35
Se cribaron 175 g de succinato de solifenacina, 4,81 g de monohidrato de lactosa (disponible comercialmente como SuperTab 14SD) y povidona K25 a traves de un tamiz con aberturas de tamiz de 0,6 mm y se mezclaron homogeneamente en un mezclador biconico.
Finalmente, se anadieron 53 g de estearato de magnesio para preparar una mezcla para comprimir. La mezcla para comprimir se comprimio en una maquina de compresion giratoria automatica Kilian T100 para dar nucleos con forma redonda con un peso teorico de 150 mg a una presion principal de 8,7 kN. La dureza de los nucleos (determinada en un Erweka) fue de 89-106 N (la media de n = 20 nucleos fue de 98 N) y el tiempo de disgregacion (agua purificada, 37°C) fue de 8 minutos.
Los nucleos se recubrieron en una maquina de recubrimiento automatica Manesty XL con una suspension de recubrimiento de pelfcula basada en agua que contenfa hidroxipropilcelulosa (62% en peso), dioxido de titanio (13,5% en peso), talco (18,7% en peso) y triacetina (5,8% en peso). El peso teorico de los comprimidos recubiertos con pelfcula fue de 154 mg.
Ejemplo comparativo 1
Se cribaron 20 g de succinato de solifenacina, 205 g de monohidrato de lactosa (partfculas B) (tabla 2) y 60 g de almidon de mafz a traves de un tamiz con aberturas de tamiz de 0,6 mm y se mezclaron homogeneamente en una camara de un granulador de lecho fluidizado a una temperatura de aire de entrada de 55°C hasta la temperatura de
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una mezcla homogeneizada 35,6°C. La mezcla homogeneizada se granulo en un granulador de lecho fluidizado con una dispersion en agua al 10% p/p de hidroxipropilmetilcelulosa (el lfquido de granulacion estaba compuesto por 12 g de hidroxipropilmetilcelulosa y 108 g de agua purificada) a una temperatura de aire de entrada de 55-60°C y una velocidad de la bomba de 7-10 rpm. La temperatura del granulado humedo al final de la pulverizacion fue de 26,1°C. El secado se realizo a una temperatura de aire de entrada de 55-60°C durante 7 minutos hasta la temperatura del granulado 36,7°C. El granulado se cribo a traves de un tamiz con aberturas de tamiz de 1,0 mm. La perdida por desecacion del granulado (medida utilizando un analizador de humedad halogeno Mettler Toledo HR73 a 85°C durante 20 minutes) fue del 2,00%.
Finalmente, se anadieron 3 g de estearato de magnesio para preparar una mezcla para comprimir. La perdida por desecacion de la mezcla para comprimir (medida utilizando un analizador de humedad halogeno Mettler Toledo HR73 a 85°C durante 20 minutos) fue del 2,10%.
La mezcla para comprimir se comprimio en una maquina de compresion giratoria automatica Pressima para dar nucleos con forma redonda con un peso teorico de 150 mg. La dureza de los nucleos (determinada en un Erweka) fue de 30-69 N (la media de n = 20 nucleos fue de 56 N) y el tiempo disgregacion (agua purificada, 37°C) fue de 7 minutos.
Los nucleos se recubrieron segun un procedimiento tal como se describe en el ejemplo 1. La dureza de los comprimidos recubiertos con pelfcula (determinada en un Erweka) fue de 59-91 N (la media de n = 10 fue de 76 N).
Ejemplo comparativo 2
Se cribaron 20 g de succinato de solifenacina, 205 g de monohidrato de lactosa (partfculas B) (tabla 2A) y 60 g de almidon de mafz a traves de un tamiz con aberturas de tamiz de 0,6 mm y se mezclaron homogeneamente en una camara de un mezclador de alto cizallamiento durante 1 minuto a una velocidad del rotor de 1000 rpm. La mezcla homogeneizada se granulo en una camara de un mezclador de alto cizallamiento con dispersion en agua de hidroxipropilmetilcelulosa (la dispersion de granulacion estaba compuesta por 12 g de hidroxipropilmetilcelulosa y 54 g de agua purificada) durante 1 minuto a una velocidad del rotor de 500 rpm y una velocidad del cortador de 100 rpm. El granulado humedo se transfirio a una camara de un secador de lecho fluidizado en la que se realizo el procedimiento de secado a una temperatura de aire de entrada de 50°C durante 8 minutos hasta la temperatura del granulado 36,1°C. El granulado se cribo a traves de un tamiz con aberturas de tamiz de 1,0 mm. La perdida por desecacion del granulado (medida utilizando un analizador de humedad halogeno Mettler Toledo hR73 a 85°C durante 20 minutos) fue del 1,60%.
Finalmente, se anadieron 3 g de estearato de magnesio para preparar una mezcla para comprimir. La perdida en el secado de la mezcla para comprimir (medida utilizando un analizador de humedad halogeno Mettler Toledo HR73 a 85°C durante 20 minutos) fue del 1,58%.
La mezcla para comprimir se comprimio en una maquina de compresion giratoria automatica Pressima para dar nucleos con forma redonda con un peso teorico de 150 mg. La dureza de los nucleos (determinada en un Erweka) fue de 43-65 N (la media de n = 20 nucleos fue de 56 N) y el tiempo disgregacion (agua purificada, 37°C) fue de 6 minutos.
Los nucleos se recubrieron segun un procedimiento tal como se describe en el ejemplo 1. La dureza de los comprimidos recubiertos con pelfcula (determinada en un Erweka) fue de 58-84 N (la media de n = 10 fue de 72 N).
Ejemplo comparativo 3
Se cribaron 33,53 g de hidrogenosulfato de solifenacina, 360,22 g de monohidrato de lactosa (partfculas B) (tabla 2A) y 105 g de almidon de mafz a traves de un tamiz con aberturas de tamiz de 0,6 mm y se mezclaron homogeneamente en una camara de un granulador de lecho fluidizado a una temperatura de aire de entrada de 55°C hasta la temperatura de una mezcla homogeneizada 35,1°C durante 4 minutos. La mezcla homogeneizada se granulo en un granulador de lecho fluidizado con dispersion en agua de hidroxipropilmetilcelulosa (el lfquido de granulacion estaba compuesto por 21 g de hidroxipropilmetilcelulosa y 219 g de agua purificada) a una temperatura de aire de entrada de 55°C y una velocidad la bomba de 5-8 rpm durante 10 minutos. La temperatura del granulado humedo al final de la pulverizacion fue de 27,1°C. El secado se realizo a una temperatura de aire de entrada de 55°C durante 4 minutos hasta la temperatura del granulado 36,7°C. El granulado se cribo a traves de un tamiz con aberturas de tamiz de 1,0 mm. La perdida por desecacion del granulado (medida utilizando un analizador de humedad halogeno Mettler Toledo HR73 a 105°C durante 5 minutos) fue del 1,28%.
Finalmente, se anadieron 5,25 g de estearato de magnesio para preparar una mezcla para comprimir.
La mezcla para comprimir se comprimio en una maquina de compresion giratoria automatica Pressima a la presion principal de 6,2 kN para dar nucleos con forma redonda con un peso teorico de 150 mg. La dureza de los nucleos (determinada en un Erweka) fue de 48-62 N y el tiempo disgregacion (agua purificada, 37°C) fue de 9 minutos.
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Los nucleos se recubrieron segun un procedimiento tal como se describe en el ejemplo 1.
Resultados del ensayo de estabilidad en condiciones de estres
El ensayo de estabilidad en condiciones de estres de las formulaciones que contenfan succinato de solifenacina se realizo mediante HPLC despues de almacenamiento a 40 °C/75% de humedad relativa (HR) (cerrado) durante 5 semanas. Comparamos la formulacion, preparada mediante compresion directa (Ejemplo 1) con la formulacion preparada mediante el procedimiento de granulacion por via humeda. Ademas, el procedimiento de granulacion por via humeda se realizo de dos formas, es decir, mediante granulacion en lecho fluidizado (Ejemplo comparativo 1) y mediante granulacion de alto cizallamiento (Ejemplo comparativo 2) a un tiempo inicial (t=0) y despues de exposicion a 40°C/75% de HR (cerrado) durante 5 semanas. Los resultados se presentan como cantidad de impureza N-oxido de succinato de solifenacina a Rt=10,6 min (tabla 15).
Tabla 15. Resultados de estudio de estabilidad en condiciones de estres - cantidad de impureza N-oxido de
succinato de solifenacina.
Tiempo de ensayo
Ejemplo 1 Ejemplo comparativo 1
Tiempo inicial (% de area)
0,03 0,07
Despues de almacenamiento a 40°C/75% de HR (cerrado) durante 5 semanas (% de area)
0,09 0,23
Como puede apreciarse, la cantidad absoluta de impureza N-oxido de succinato de solifenacina tanto en el tiempo inicial como despues de exposicion a 40°C/75% de HR (cerrado) durante 5 semanas del ejemplo 1 es significativamente inferior si se compara como el ejemplo comparativo 1 y el ejemplo comparativo 2 tanto en el tiempo inicial (0,03% en area, 0,07% en area y 0,06% en area para el ejemplo 1, el ejemplo comparativo 1 y el ejemplo comparativo 2, subsiguientemente) y despues de 5 semanas (0,09% en area, 0,23% en area y 0,22% en area para el ejemplo 1, el ejemplo comparativo 1 y el ejemplo comparativo 2, subsiguientemente). Ademas, tambien el aumento relativo de la cantidad de la impureza N-oxido de succinato de solifenacina desde el momento inicial hasta 5 semanas despues de exposicion a 40°C/75% de HR (cerrado) es significativamente inferior en el ejemplo 1 en comparacion con el ejemplo comparativo 1 y el ejemplo comparativo 2 (0,06% en area, 0,16% en area y el 0,16% en area para el ejemplo 1, el ejemplo comparativo 1 y el ejemplo comparativo 2, subsiguientemente).
Los resultados del estudio de estabilidad en condiciones de estres confirman de forma inequfvoca la ventaja del procedimiento por via seca, es decir, en ausencia de un lfquido de granulacion tal como se presenta en el ejemplo 1 en comparacion con el procedimiento de granulacion por via humeda tal como se presenta en el ejemplo comparativo 1 y el ejemplo comparativo 2.
El ensayo de estabilidad en condiciones de estres de las formulaciones que contenfan hidrogenosulfato de solifenacina se realizo mediante HPLC despues de almacenamiento a 40°C/75% de humedad relativa (HR) (cerrado) durante 2 semanas. Comparamos diferentes formulaciones preparadas mediante compresion directa (Ejemplo 16, 17 y 19) con la formulacion preparada mediante el procedimiento de granulacion por via humeda (Ejemplo comparativo 3). Los resultados se presentan como cantidad de producto de oxidacion de hidrogenosulfato de solifenacina a Tr=12,3 min (tabla 16).
Tabla 16. Resultados de estudio de estabilidad en condiciones de estres - cantidad de producto de oxidacion de
hidrogenosulfato de solifenacina.
Tiempo de ensayo
Ejemplo 16 Ejemplo 17 Ejemplo 19 Ejemplo comparativo 3
Despues de almacenamiento a 40°C/75% de HR (cerrado) durante 2 semanas (% de area)
0,06 0,03 0,03 0,12
Como puede observarse, la cantidad absoluta del producto de oxidacion de hidrogenosulfato de solifenacina despues de exposicion a 40°C/75% de HR (cerrado) durante 2 semanas de los ejemplos 16, 17 y 19 es significativamente mas pequena en comparacion con el ejemplo comparativo 3 (0,06% en area, 0,03% en area, 0,03% en area y 0,06% en area para los ejemplos 16, 17 y 19 y el ejemplo comparativo 3, subsiguientemente).
Los resultados del estudio de estabilidad en condiciones de estres confirman de forma no ambigua la ventaja del procedimiento por via seca, es decir, en ausencia de un lfquido de granulacion tal como se presenta en los ejemplos 16, 17 y 19 en comparacion con el procedimiento de granulacion por via humeda tal como se presenta en el ejemplo comparativo 3.
Resultados de estudios de disolucion
Se comparo el tiempo de disgregacion de los comprimidos recubiertos con pelfcula preparados segun el ejemplo 1, el ejemplo comparativo 1 y el ejemplo comparativo 2 en jugo gastrico artificial, pH 2,0, y tampon de fosfato, pH 6,8 (tabla 17).
5 Tabla 17. Tiempo de disgregacion de comprimidos recubiertos con pelfcula en jugo gastrico artificial, pH 2,0, y
tampon de fosfato, pH 6,8.
Ensayo
Ejemplo 1 Ejemplo comparativo 1 Ejemplo comparativo 2
Tiempo de disgregacion en jugo gastrico artificial, pH 2,0 (minutos:segundos)
3:28 7:56 5:36
Tiempo de disgregacion en tampon de fosfato, pH 6,8 (minutos:segundos)
4:07 6:54 5:21
Como puede observarse, el tiempo de disgregacion tanto del ejemplo comparativo 1 como del ejemplo comparativo 10 2 es significativamente mas prolongado que en el ejemplo 1 en ambos medios, es decir, en jugo gastrico artificial, pH
2,0, y tampon de fosfato, pH 6,8, lo que se confirmo posteriormente en el perfil de disolucion en jugo gastrico artificial, pH 2,0, de los dos ejemplos, es decir, el ejemplo 1 y el ejemplo comparativo 1.
Los porcentajes de solifenacina disuelta a partir de comprimidos recubiertos con pelfcula del ejemplo 1 y el ejemplo 15 comparativo 1 en jugo gastrico artificial, pH 2,0, se recogen en la tabla 18.
Tabla 18. Porcentaje de solifenacina disuelta a partir de comprimidos recubiertos con pelfcula del ejemplo 1, 3, 24 y
el ejemplo comparativo 1 en jugo gastrico artificial pH 2,0.
Tiempo (min)
Ejemplo 1,% de solifenacina disuelta Ejemplo 3,% de solifenacina disuelta Ejemplo 24,% de solifenacina disuelta Ejemplo comparativo 1,% de solifenacina disuelta
0
0
0
0
0
10
31 92 94 19
15
50 95 100 28
30
66 97 101 56
45
87 98 101 84
60
99 98 100 98
Como puede apreciarse, la disgregacion mas rapida de comprimidos recubiertos con pelfcula del ejemplo 1 (tabla 17) se confirmo por medio del perfil de disolucion hasta 45 minutos, siendo la velocidad de disolucion de los ejemplos 1, 3 y 24 superior a la del ejemplo comparativo 1.

Claims (13)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    REIVINDICACIONES
    1. Procedimiento para la preparacion de una forma farmaceutica oral solida que comprende:
    a. ) una cantidad eficaz de solifenacina cristalina o su sal farmaceuticamente aceptable,
    b. ) unos aditivos farmaceuticamente aceptables adecuados para la preparacion de formas farmaceuticas orales
    solidas,
    en ausencia de un disolvente,
    comprendiendo dicha forma farmaceutica oral solida preparada mediante un procedimiento en ausencia de un disolvente uno o mas disgregantes y/o superdisgregantes en el intervalo de 1 a 90% en peso, preferentemente 140% en peso, mas preferentemente 1-25% en peso, un aglutinante en la cantidad de 1 a 90% en peso, preferentemente 1-50% en peso, un lubricante en la cantidad de 0,1 a 10% en peso y una sustancia de relleno o diluyente dentro de un intervalo de 20-99% en peso, preferentemente 50-99% en peso, de manera que la suma total de la combinacion de componentes de la formulacion sea 100%,
    siendo el excipiente principal monohidrato de lactosa, celulosa microcristalina o manitol.
  2. 2. Procedimiento para la preparacion de formas farmaceuticas solidas segun la reivindicacion 1, que comprende las etapas de:
    i) moler opcionalmente solifenacina cristalina o sus sales farmaceuticamente activas y unos excipientes farmaceuticamente aceptables,
    ii) someter una mezcla homogenea del principio activo opcionalmente molido y los excipientes a compresion para formar un comprimido,
    iii) convertir el comprimido para formar un granulado y
    iv) comprimir/conformar en comprimido el granulado para formar la forma farmaceutica oral solida.
  3. 3. Procedimiento segun la reivindicacion 1 o 2, caracterizado por que es un procedimiento de compactacion con rodillos.
  4. 4. Procedimiento para la preparacion de formas farmaceuticas solidas segun la reivindicacion 1, que comprende las etapas de:
    a. ) mezclar homogeneamente solifenacina cristalina o su sal farmaceuticamente aceptable con excipientes
    farmaceuticamente aceptables,
    b. ) comprimir/conformar en comprimido el principio activo mezclado y los excipientes farmaceuticamente
    aceptables para formar una forma farmaceutica solida.
  5. 5. Procedimiento para la preparacion de formas farmaceuticas solidas segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado por que se utiliza succinato de solifenacina cristalino.
  6. 6. Procedimiento para la preparacion de formas farmaceuticas solidas segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado por que se utiliza hidrogenosulfato (VI) de solifenacina cristalino.
  7. 7. Procedimiento para la preparacion de formas farmaceuticas solidas segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a
    6, caracterizado por que se utilizan excipientes farmaceuticos en los que, de manera acumulativa, el tamano de partfcula medio del excipiente principal es superior a 60 pm, preferentemente superior a 70 pm, mas preferentemente superior a 80 pm, todavfa mas preferentemente superior a 90 pm.
  8. 8. Procedimiento para la preparacion de formas farmaceuticas solidas segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a
    7, caracterizado por que se utilizan excipientes farmaceuticos en los que el angulo de reposo del excipiente principal es inferior a 36°, preferentemente inferior a 34°, todavfa mas preferentemente inferior a 32°.
  9. 9. Procedimiento para la preparacion de formas farmaceuticas solidas segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a
    8, caracterizado por que se utilizan excipientes farmaceuticos en los que la razon de Hausner del excipiente principal es inferior a 1,40, preferentemente inferior a 1,30, mas preferentemente inferior a 1,28, todavfa mas preferentemente inferior a 1,26.
  10. 10. Forma farmaceutica oral solida preparada mediante un procedimiento en ausencia de un disolvente que
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    comprende
    a. ) una cantidad eficaz de solifenacina cristalina o su sal farmaceuticamente aceptable,
    b. ) unos aditivos farmaceuticamente aceptables adecuados para la preparacion de formas farmaceuticas orales
    solidas,
    comprendiendo dicha forma farmaceutica oral solida preparada mediante un procedimiento en ausencia de un disolvente uno o mas disgregantes y/o superdisgregantes en el intervalo de 1 a 90% en peso, preferentemente 140% en peso, mas preferentemente 1-25% en peso, un aglutinante en la cantidad de 1 a 90% en peso, preferentemente 1-50% en peso, un lubricante en la cantidad de 0,1 a 10% en peso y una sustancia de relleno o diluyente dentro de un intervalo de 20-99% en peso, preferentemente 50-99% en peso, de manera que la suma total de la combinacion de componentes de la formulacion sea 100%,
    siendo el excipiente principal monohidrato de lactosa, celulosa microcristalina o manitol,
    siendo dicho procedimiento un procedimiento para la preparacion de una forma farmaceutica oral solida segun la reivindicacion 1 y siendo dicho procedimiento un procedimiento seleccionado de entre el grupo que consiste en un procedimiento para la preparacion de formas farmaceuticas solidas que comprende las etapas de:
    i) moler opcionalmente solifenacina cristalina o sus sales farmaceuticamente activas y excipientes farmaceuticamente aceptables,
    ii) someter una mezcla homogenea del principio activo opcionalmente molido y unos excipientes a compresion para formar un comprimido,
    iii) convertir el comprimido para formar un granulado y
    iv) comprimir/conformar en comprimido el granulado para formar la forma farmaceutica oral solida.
    un procedimiento para la preparacion de una forma farmaceutica solida, que es un procedimiento de compactacion con rodillos,
    y
    un procedimiento para la preparacion de formas farmaceuticas solidas que comprende las etapas de:
    a. ) mezclar homogeneamente solifenacina cristalina o su sal farmaceuticamente aceptable con unos excipientes
    farmaceuticamente aceptables,
    b. ) comprimir/conformar en comprimido el principio activo mezclado y los excipientes farmaceuticamente
    aceptables para formar una forma farmaceutica solida.
  11. 11. Forma farmaceutica oral solida segun la reivindicacion 10, caracterizada por que se prepara mediante compresion directa o compactacion con rodillos.
  12. 12. Forma farmaceutica oral solida segun cualquiera de las reivindicaciones 10 a 11, caracterizada por que el tamano de partfcula medio del excipiente principal es superior a 60 pm, preferentemente superior a 70 pm, mas preferentemente superior a 80 pm, todavfa mas preferentemente superior a 90 pm.
  13. 13. Forma farmaceutica oral solida segun cualquiera de las reivindicaciones 10 a 12, para su utilizacion en el tratamiento, el alivio y/o la prevencion del sfndrome de vejiga hiperactiva, urgencia urinaria y frecuencia urinaria aumentada.
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