KR20150079449A - 클로미프라민 함유 약학 조성물 및 이의 제조 방법 - Google Patents

클로미프라민 함유 약학 조성물 및 이의 제조 방법 Download PDF

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이봉상
곽성신
이동진
박현정
김정화
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Abstract

제1유효성분으로 클로미프라민 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(바람직하게는 클로미프라민염산염)을 포함하고, 제2유효성분으로 실데나필 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(바람직하게는 실데나필구연산염)을 포함하는 약학 제제에 있어서, 본 발명은 클로미프라민의 안정성이 개선된 약학 제제 및 이러한 약학 제제를 제조하는 방법을 제공한다. 특히, 본 발명은 상기 두 가지 유효성분을 포함하고, 습식과립법을 이용하여 제조되는 약학 제제에 있어서, 클로미프라민의 안정성이 개선된 약학 제제 및 이러한 약학 제제를 제조하는 방법을 제공한다.

Description

클로미프라민 함유 약학 조성물 및 이의 제조 방법{Pharmaceutical composition containing clomipramine and its manufacturing method}
본 발명은 제1유효성분으로 클로미프라민 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하고, 제2유효성분으로 실데나필 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는, 안정성이 개선된 약학 제제 및 이의 제조 방법에 관한 것이다. 특히 본 발명은 습식과립법을 통해 제조되는 약학 제제 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.
클로미프라민 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 우울증의 치료를 위해 예전부터 사용되어온 약물이며, 사정지연(조루) 치료 및 예방에도 효과가 있다.
이러한 클로미프라민 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 투여 시에 발기부전의 부작용이 발생할 수 있으며, 이러한 발기부전 부작용을 개선하기 위하여 클로미프라민 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 함께 실데나필 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 것에 대한 연구가 진행되고 있다.
또한, 실데나필 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 정관(vas deferens), 정낭(seminal vesicle), 전립선, 요도의 수축을 저해하며, 말초성 감각 둔화 (analgesia) 유발, 발기 기간의 증대, 중추성 교감신경성 자율신경 반응의 저해 작용 등을 나타내 조루증의 치료 또는 개선에 사용될 수도 있다고 알려져 있으며, 따라서 클로미프라민 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 실데나필 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 한꺼번에 투여할 경우 조루증의 치료 또는 개선에 더욱 효과적일 것이라고 본 발명자들은 추측하고 있다.
그러나, 지금까지 이러한 성분들을 1 제형 내에 함께 함유할 경우에 발생할 수 있는 문제점에 대해서는 알려진 바가 없다.
따라서 본 발명이 해결하고자 하는 과제는 여러 문제점이 개선된 제1유효성분인 클로미프라민 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 제2유효성분인 실데나필 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 함께 포함하는 약학 제제 및 이의 제조 방법을 제공하는 것이다.
본 발명이 해결하고자 하는 다른 과제는 안정성이 개선된, 클로미프라민 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 약학 조성물 및 이의 제조 방법을 제공하는 것이다.
특히 본 발명은 상기 두 가지 유효성분을 포함하며, 습식과립법을 이용하여 제조되는 약학 제제에 있어 안정성을 개선하는 제조 방법 및 이러한 제조 방법으로 제조된 약학 제제에 관한 것이다.
본 발명자들은 먼저 클로미프라민 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 특히, 클로미프라민염산염은 원료 자체 유동성이 좋지 않아 제품 내의 혼합 균일성 확보를 위해 습식과립공정이 바람직하다는 것을 발견하였다. 예를 들어, 대량 생산 시 클로미프라민 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 정제를 제조할 경우 습식과립법으로 과립을 제조한 후에 만들어진 과립을 이용해 타정하는 것이 혼합 균일성 및 정제의 바람직한 경도 확보 측면에서 바람직하다. 보다 구체적으로, 클로미프라민 (특히, 클로미프라민염산염)을 습식과립화하는 과정 없이 단순혼합하여 제제로 제조할 경우 클로미프라민의 안정성을 어느 정도 확보할 수는 있으나, 각 제제마다 함량 불균일성이 커져서 고속생산이 어렵고 결과적으로 대량 생산이 쉽지 않다. 또한 정제의 경우에는 단순혼합 또는 건식과립법을 통해 제조 시에 적절한 경도 확보가 쉽지 않고, 결과적으로 많은 부형제가 첨가되어야만 하는 단점이 있다. 그러나, 일단 습식과립법으로 클로미프라민 과립을 제조하여 정제, 캅셀제 등으로 제조하는 후속 공정을 실시할 경우 이러한 문제점을 해결할 수 있었다.
그러나, 용제(물, 에탄올, 이소프로판올, 메탄올 등)를 사용한 습식과립법으로 클로미프라민 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 실데나필 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한 과립을 제조할 경우 예기치 않게 클로미프라민의 안정성이 저하되는 문제점이 본 발명자들에 의해 확인되었고, 이러한 문제점을 본 발명의 방법들을 통해 효과적으로 해결할 수 있었다. 즉, 본 발명은 습식과립법을 이용하여 제조하는, 정제, 캅셀제 등의 약학 제제에 있어 클로미프라민의 안정성이 저하되는 문제점의 해결책을 제공한다.
따라서, 본 발명은 먼저 (a) 클로미프라민 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및 (b) 실데나필 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 서로 접촉되지 않게 분리되어 함유된 것을 특징으로 하는 약학 제제를 제공한다. 특히 본 발명은 (a) 클로미프라민염산염 및 (b) 실데나필구연산염이 서로 접촉되지 않게 분리되어 함유된 것을 특징으로 하는 약학 제제를 제공한다. 이러한 본 발명의 효과는 습식과립법을 이용하여 과립을 제조하는 공정을 통해 제조되는 약학 제제에 있어 더욱 분명하다. 바람직하게, 상기 약학 제제는 습식과립법을 거쳐 제조되는 정제 또는 캅셀제이다.
본 발명에 있어 습식과립법이라 함은 i) 물, 에탄올, 이소프로판올, 메탄올, 메틸렌클로라이드 등의 용매를 단독으로 또는 혼합하여 사용하여 유효성분 및 약학적으로 허용 가능한 부형제 (예를 들어, 충진제, 결합제, 희석제, 붕해제 등)가 혼합된 반죽을 제조하고 이 반죽을 적당한 크기의 과립으로 성형한 후에 이 과립을 건조하는 공정을 통해 유효성분 함유 과립을 제조하거나, ii) 동일한 성분들을 이용하면서 유동층 과립제조기를 이용하는 공정을 통해, 즉, 유동층 내에 성분들을 유동시키면서 상기 용매로 만들어진 결합액을 분무하고, 뭉쳐진 혼합 성분들을 건조 및 파쇄하면서 과립을 제조하거나, iii) 동일한 성분들을 high speed mixer로 습식과립을 제조하면서 건조하는 등의 방법을 포함하나, 본 발명의 습식과립법은 이러한 예들에 제한되는 것이 아니다. 본 발명에 있어 용매를 이용하여 (즉, 용매가 유효성분에 접촉하여) 유효성분 과립을 제조하는 공정이면 습식과립법이라고 볼 수 있다.
통상적으로 복합 제제를 개발하는 경우 두 가지 약물이 서로 혼합되는 것이 일반적이고 경제적이나 습식과립법을 이용하여 클로미프라민과 실데나필의 복합 제제를 제조할 경우에는 서로 접촉되지 않게 분리되어 함유되어야 한다. 제조비용을 고려하면 분리된 상태로 함유된 복합 제제를 제조하는 것이 훨씬 비경제적이나 클로미프라민과 실데나필의 혼합 안정성이 이러한 제조비용의 문제를 무시할 정도로 중요한 문제이다.
본 발명의 약학 제제는 클로미프라민과 실데나필의 함량에 제한되는 것은 아니나 약학 제제 당 클로미프라민 4 내지 36 mg (유리염기 기준), 실데나필 10 내지 150 mg (유리염기 기준) 함유되는 것이 바람직하며, 약학 제제 당 클로미프라민 9 내지 27 mg, 실데나필 25 내지 100 mg 함유되는 것이 더욱 바람직하고, 약학 제제 당 클로미프라민 12 내지 15 mg, 실데나필 25 내지 100 mg이 함유되는 것이 가장 바람직하다.
본 발명의 클로미프라민으로 클로미프라민 유리염기 또는 클로미프라민의 약학적으로 허용 가능한 염이 사용될 수 있다. 클로미프라민의 약학적으로 허용 가능한 염으로는 염산염, 질산염, 인산염, 황산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 아질산염, 아세트산염, 락트산염, 구연산염, 말산염, 숙신산염, 푸마르산염, 말레산염, 주석산염, 벤조산염, 프탈산염, 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트 등이 사용될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 특히, 본 발명의 효과는 유동성이 부족한 클로미프라민염산염을 이용할 경우에 더욱 더 바람직하다.
본 발명의 실데나필로 실데나필 유리염기 또는 실데나필의 약학적으로 허용 가능한 염이 사용될 수 있다. 실데나필의 약학적으로 허용 가능한 염으로는 구연산염, 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 황산염, 이황산염, 질산염, 인산염, 제이인산염, 아세테이트, 푸마레이트, 락테이트, 타르트레이트, 숙시네이트, 벤조에이트, 파모에이트 염 등이 사용될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명에서는 실데나필 구연산염이 바람직하다.
바람직하게, 클로미프라민 또는 이의 염이 습식과립법을 통해 과립으로 제조되는 공정을 거쳐 만들어지는 약학 제제에 있어, 본 발명은 전술한 약학 제제가 두 가지 유효성분인 (a) 성분과 (b) 성분 중 어느 하나를 포함하는 정제 또는 과립; 및 이러한 정제 또는 과립 외부에 코팅된, 정제 또는 과립에 포함되지 않은 다른 하나의 성분(예를 들어, 정제 또는 과립에 (a) 성분이 함유되어 있으면 (b) 성분을 말함)을 함유하는 것을 특징으로 하는 약학 제제를 제공한다. 여기에서 상기 약학 제제는 정제 또는 과립; 및 정제 또는 과립 외부에 위치하는 다른 하나의 성분을 포함하는 층 사이에 친수성 고분자인 필름코팅기제로 이루어진 분리 코팅층을 추가로 포함할 수 있다.
두 가지 약물을 포함하는 복합 제제의 경우 두 가지 약물이 하나의 정제에 포함된 형태가 환자 순응도 측면에서 바람직한데, 클로미프라민과 실데나필 중 하나의 성분을 포함하는 정제를 제조한 후 (선택적으로 친수성 고분자로 분리 코팅층을 형성시키고) 다른 하나의 성분을 코팅기제로 사용되는 첨가제와 함께 코팅하여 클로미프라민과 실데나필이 서로 접촉하지 않으면서 두 가지 약물을 모두 포함하는 정제를 제조할 수 있다. 다만 클로미프라민보다 실데나필의 함유량이 많기 때문에 실데나필을 포함하는 정제를 제조한 후, 선택적으로 분리코팅층을 만들고, 클로미프라민을 포함하는 코팅액으로 추가 코팅하여 두 가지 약물을 포함하는 정제를 제조하는 것이 보다 바람직하다.
정제의 코팅에 사용되는 기기는 일반적인 필름코팅정을 제조할 때 사용되는 기기면 어느 것이나 사용될 수 있다.
바람직하게, 습식과립법을 통해 과립으로 제조되는 공정을 거쳐 만들어지는 약학 제제에 있어, 본 발명은 전술한 약학 제제가 (a) 성분을 포함하는 1층과 (b) 성분을 포함하는 2층으로 이루어진 다층정(multilayered tablet)인 것을 특징으로 하는 약학 제제를 제공한다. 상기 다층정에 있어 상기 1층과 2층 사이에는 친수성 고분자 또는 비친수성 고분자(예를 들어, 에틸셀룰로오스, 에틸렌-비닐아세테이트 공중합체, 폴리비닐아세테이트, 폴리메틸메타크릴레이트, 아미노메타크릴레이트 공중합체 등)로 이루어진 분리막 또는 분리층이 존재할 수 있다.
다층정이란 미리 만든 정제에 다른 과립을 가해 추가 타정하거나 서로 다른 종류의 과립을 순차적으로 타정기 펀치 공극 내에 공급함으로써 2층 또는 3층의 정제로 제조한 것을 말한다. 본 발명의 클로미프라민과 실데나필은 다층정에서 서로 다른 층에 포함되어 접촉이 방지될 수 있다. 또한, 최소한의 접촉도 차단하기 위해 클로미프라민 함유층과 실데나필 함유층 사이에 분리막 또는 분리층이 존재할 수 있다.
바람직하게, 클로미프라민 또는 이의 염이 습식과립법을 통해 과립으로 제조되는 공정을 거쳐 만들어지는 약학 제제에 있어, 본 발명은 전술한 약학 제제가 (a) 성분과 (b) 성분 중 어느 하나를 포함하는 핵정; 및 핵정을 둘러싸는 다른 하나의 성분을 포함하는 외부층으로 이루어진 유핵정(press-coated tablet)인 것을 특징으로 하는 약학 제제를 제공한다. 상기 핵정이 친수성 고분자로 코팅된 것을 특징으로 하는 약학 제제를 제공한다.
유핵정이란 특수한 타정기를 써서 미리 만든 작은 정제(핵정)를 타정할 때 과립 내에 놓고 다시 타정하여 만든 정제를 말하는데, 클로미프라민과 실데나필을 핵정 및 핵정을 둘러싼 외부층에 분리하여 함유시킴으로써 두 가지 약물의 안정성을 개선할 수 있다. 또한, 핵정을 친수성 고분자로 코팅하여 최소한의 접촉도 차단할 수도 있다.
본 발명에 있어, 친수성 고분자로는 예를 들어, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 폴리비닐알코올, 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌옥사이드, 폴리에틸렌글리콜, 폴리에칠렌-폴리프로필렌 공중합체, 폴리옥시에칠렌-폴리옥시프로필렌 공중합체, 메타크릴산 (공)중합체 등이 사용될 수 있으나, 본 발명은 이러한 친수성 고분자의 구체적 예들에 한정되는 것은 아니다.
습식과립법을 포함하는 공정으로 제조되는 약학 제제에 있어서, 본 발명은 또한 클로미프라민 또는 이의 염과 실데나필 또는 이의 염 중 어느 한 성분을 일단 과립으로 제조한 후에 다른 한 성분과 혼합할 경우 클로미프라민의 안정성을 개선할 수 있다는 놀라운 발견에 기초한다. 예를 들어, 본 발명은 실데나필 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 일단 과립으로 제조한 후에 클로미프라민 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 혼합하거나 클로미프라민 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 제2의 과립과 혼합하게 되면 클로미프라민과 실데나필을 포함하는 복합제제의 안정성을 개선할 수 있다는 놀라운 발견에 기초한다.
따라서, 예를 들어, 본 발명은 실데나필 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 과립으로 제조되어 클로미프라민 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과의 접촉이 줄어든 것을 특징으로 하는 약학 제제, 바람직하게는 정제를 제공한다. 상기 과립은 클로미프라민과의 접촉을 더욱 줄이기 위해 고분자, 바람직하게는 친수성 고분자(예를 들어, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 폴리비닐알코올, 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌옥사이드, 폴리에틸렌글리콜, 폴리에칠렌-폴리프로필렌 공중합체, 폴리옥시에칠렌-폴리옥시프로필렌 공중합체, 메타크릴산 (공)중합체 등)로 코팅될 수 있다. 과립의 코팅은 원료 분말 또는 과립을 유동시킨 후 코팅액을 분무할 수 있는 기기면 어느 것이나 사용될 수 있으며, 예를 들어, 유동층 코팅기가 이용될 수 있다.
본 발명은 또한 (S1) 실데나필 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(바람직하게는 실데나필구연산염) 또는 클로미프라민 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(바람직하게는 클로미프라민염산염) 중 어느 하나의 유효성분을 포함하는 과립을 제조하는 단계; (S2) 상기 (S1)단계에서 만들어진 과립에 (S1)단계에서 사용되지 않은 유효성분을 혼합하거나 (S1)단계에서 사용되지 않은 유효성분을 포함하는 과립을 상기 (S1)단계의 과립과 혼합하는 단계; 및 (S3) 상기 (S2)단계의 혼합물을 (선택적으로 다른 추가적인 성분(예를 들어, 활택제, 붕해제 등)과 혼합한 후에) 타정하는 단계, 또는 상기 (S2)단계의 혼합물을 (선택적으로 다른 추가적인 성분(예를 들어, 활택제 등)과 혼합한 후에) 캅셀제에 충진하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 실데나필 및 클로미프라민을 포함하는 정제 또는 캅셀제의 제조 방법을 제공한다.
과립을 제조하는 경우 실데나필 및 클로미프라민 두 주성분이 용제와 함께 섞일 경우 클로미프라민의 안정성이 급격히 저하되며, 이러한 안정성 저하 문제를 본 발명에 개시된 방법을 통해 개선할 수 있다.
이러한 제조 방법은 매우 간단할 뿐만 아니라, 이러한 제조 방법으로 제조된 실데나필 및 클로미프라민 함유 정제는 유효성분의 함량 균일성이 확보되면서도 좋은 안정성을 나타낸다.
상기 제조 방법에 있어서, 유효성분을 함유하는 과립을 제조하기 위한 결합제로는 포비돈(폴리비닐피롤리돈)을 사용하는 것이 클로미프라민의 안정성 측면에서 더욱 바람직하다.
본 발명은 또한 클로미프라민 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 특히, 클로미프라민염산염을 포함하는 과립의 경우 결합력을 부여하기 위한 통상적인 결합제(예를 들어, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 카르복시메칠셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘, 전분호 등)를 포함하지 않아도 타정용 과립으로서의 충분한 결합력을 나타내며, 통상적인 결합제들이 클로미프라민 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 안정성에 부정적인 역할을 한다는 놀라운 발견에 기초한다.
따라서, 보다 바람직하게, 본 발명은 또한 전술한 약학 제제, 정제 및 제조 방법에 있어서, 클로미프라민 함유 과립을 제조할 경우 결합제를 실질적으로 사용 또는 포함하지 않는 것을 특징으로 하는 약학 제제, 정제 및 제조 방법을 제공한다.
본 발명에 있어 "실질적으로 사용 또는 포함하지 않는다"는 것은 약학 조성물 총 중량 대비 0.5 중량% 이하를 포함하는 것을 의미하며, 바람직하게는 0.3 중량% 이하를 포함하는 것을 의미하고, 더욱 바람직하게는 0.1 중량% 이하를 포함하는 것을 의미하며, 가장 바람직하게는 0.01 중량% 이하를 포함하는 것을 말한다.
또한, 본 발명은 클로미프라민 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 특히, 클로미프라민염산염을 포함하는 조성물의 경우 부형제로 옥수수전분 및/또는 만니톨(더욱 바람직하게는 만니톨)을 사용하는 것이 바람직하며, 붕해제로 전분글리콜산나트륨을 사용하는 것이 바람직하다는 사실에 기초한다.
따라서, 보다 바람직하게, 본 발명은 또한 정제 및 정제의 제조 방법에 있어서, 클로미프라민 함유 조성물을 제조할 경우 부형제로 만니톨을 사용하고(사용하거나) 붕해제로 전분글리콜산나트륨을 사용하는 것을 특징으로 하는 정제 및 이의 제조 방법을 제공한다.
바람직하게, 본 발명은 습식과립법으로 과립 제조 후 타정하여 제조되는 클로미프라민염산염을 포함하는 정제에 있어서, 결합제를 실질적으로 포함하지 않는 것을 특징으로 하는 정제를 제공하며, 보다 바람직하게, 상기 정제는 부형제로 옥수수전분 및/또는 만니톨(더욱 바람직하게는 만니톨)을 포함하고(포함하거나) 붕해제로 전분글리콜산나트륨을 포함한다.
클로미프라민 및 실데나필을 포함하고, 습식과립법을 이용하여 제조되는 약학 제제에 있어, 본 발명은 클로미프라민의 안정성이 개선된 약학 제제 및 이의 제조 방법을 제공한다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예 등을 들어 상세하게 설명하기로 한다. 그러나, 본 발명에 따른 실시예들은 여러 가지 다른 형태로 변형될 수 있으며, 본 발명의 범위가 하기 실시예들에 한정되는 것으로 해석되어서는 안 된다. 본 발명의 실시예들은 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.
<적합성 및 안정성 평가 방법>
하기 실시예들 및 비교예들의 적합성과 안정성 평가는 HPLC를 이용한 유연물질 증감 변화로 평가하였으며, 유연물질 시험방법은 아래와 같다.
유연물질 시험방법
클로미프라민염산염으로서 15 mg에 해당하는 양을 취하여 50 mL 용량플라스크에 넣고 0.01 N 염산으로 녹여 표선을 맞추고 여과한 액을 검액으로 하였다. 클로미프라민염산염 표준품 15 mg을 정확히 취하여 50 mL 용량플라스크에 넣고 0.01 N 염산을 가하여 녹이고 표선을 맞추었다. 이 액 10 mL를 취하여 0.01 N 염산으로 희석하여 100 mL로 하고 다시 2 mL를 정확히 취하여 0.01 N 염산으로 희석하여 100 mL로 맞춘 액을 표준액으로 하였다. 이후 다음의 조건으로 시험하여 표준액 중 클로미프라민염산염 피크의 평균면적 ASC 및 미지의 각 유연물질 피크면적 AIU를 구하였다.
Figure pat00001
총 유연물질 (%) = 미지의 각 유연물질의 합 (%)
CC: 표준액 중 클로미프라민염산염 농도 (mg/mL)
P: 클로미프라민염산염 표준품 순도 (%)
HPLC 조건
검출기: 자외부흡광광도계 (측정파장 270 nm)
칼럼: Cadenza CD-C18, 250 × 4.6 mm, 3 μm 또는 이와 동등한 칼럼
유속: 1.0 mL/min
주입량: 20 μL
이동상: 1000 mL 용량플라스크에 Buffer 625 mL를 넣고 아세토니트릴로 표선한 후 여과하여 탈기한다.
Buffer: Sodium 1-heptanesulfonate 2.2 g과 glacial acetic acid 2 mL 및 Triethylamine 4.0 mL를 정제수에 녹이고 정확히 1000 mL로 하고 인산으로 pH4.2±0.1로 조절한다.
보관방법
보관용기: HDPE bottle
보관조건: 가속보존, 40±2 ℃ / 75±5 %RH
<실험예 1> 주성분간 적합성(Compatibility) 평가
샘플제조방법
아래 표 1에 따라 결합제 및 용제를 제외한 나머지 성분을 혼합하고, 결합제가 있는 처방은 결합제를 용제에 녹이고 결합제가 없는 처방은 용제만으로 과립화 한 후, 60 ℃에서 건조하고 정립하여 과립을 제조하였다.
사용목적 성분명 분량 (mg)
실시예 1 실시예 2 실시예 3 실시예 4 실시예 5
주성분 클로미프라민염산염 15.00 15.00 15.00 15.00 15.00
주성분 구연산실데나필 70.23 70.23 - - -
결합제 포비돈 - 3.00 - 0.50 -
결합제 HPMC - - - - 0.50
용제 정제수 적량 적량 적량 적량 적량
유연물질 시험결과
이들을 가속 조건에서 4주 보관 후 유연물질 평가 결과를 하기 표 2에 나타내었다.
샘플명 Initial 가속 4주
Single max. Total Single max. Total
실시예 1 0.17 0.64 1.62 3.42
실시예 2 0.16 0.63 2.20 5.75
실시예 3 0.17 0.20 0.16 0.21
실시예 4 0.16 0.20 0.17 0.29
실시예 5 0.16 0.20 0.29 0.43
상기 표 2에 나타나는 바와 같이, 주성분으로 클로미프라민염산염 및 구연산실데나필을 모두 함유하는 실시예 1 및 2와 구연산실데나필을 함유하고 있지 않은 실시예 3 및 4를 비교해 볼 때 두 가지 주성분을 모두 함유하고 있는 실시예 1 및 2에서 보관 중 유연물질이 상당히 증가하였다. 또한 실시예 1 및 2의 Initial 결과에서는 구연산실데나필 고유 유연물질이 총 유연물질에 합산되어 구연산실데나필을 함유하지 않은 실시예 3-5보다 높은 결과를 나타내었다.
또한 결합제로 포비돈을 사용한 실시예 4와 HPMC를 사용한 실시예 5에 대한 보관 중 유연물질 증가를 비교하면 HPMC 보다는 포비돈을 사용한 실시예 4가 안정성이 좋았다.
따라서 클로미프라민염산염 및 구연산실데나필 모두를 함유하는 과립 제조시 습식과립법은 두 성분간의 상호영향으로 인해 부적절하며, 두 성분을 분리하여 제조하는 것이 보다 안정한 것으로 판단되었다. 또, 습식과립법을 통한 클로미프라민염산염 과립 제조시 결합제로는 HPMC보다는 포비돈(PVP)을 사용하는 것이 보관 중에 발생하는 유연물질 안정성에 적절할 것으로 판단된다.
<실험예 2> 주성분과 부형제간의 적합성(Compatibility) 평가
샘플제조방법
아래 표 3에 따라 주성분인 클로미프라민염산염 및 각 부형제를 체과하여 혼합하고 정제수로 과립화 한 후, 60 ℃에서 건조하고 정립하여 과립을 제조하였다.
성분명 분량 (mg)
실시예 6 실시예 7 실시예 8 실시예 9 실시예 10
클로미프라민염산염 15 15 15 15 15
유당 135 - - - -
미결정셀룰로오스 - 135 - - -
옥수수전분 - - 135 - -
중조 - - - 135 -
만니톨 - - - - 135
정제수 적량 적량 적량 적량 적량
유연물질 시험결과
유연물질 시험결과를 하기 표 4에 나타내었다.
샘플명 Initial 가속 4주
Single max. Total Single max. Total
실시예 6 0.17 0.30 0.53 1.77
실시예 7 0.16 0.27 0.37 1.54
실시예 8 0.15 0.22 0.16 0.45
실시예 9 0.16 0.23 0.36 1.65
실시예 10 0.16 0.30 0.16 0.27
주성분과 부형제간의 적합성(Compatibility) 확인을 위한 상기 유연물질 시험결과 표 4에서 보는 것과 같이 모든 실시예에서 initial 유연물질은 유사한 결과 값을 나타내었으나, 옥수수전분을 사용한 실시예 8 및 만니톨을 사용한 실시예 10에서 가속 보관 중 보다 안정함을 확인할 수 있었다.
따라서 습식과립을 통한 클로미프라민염산염 과립 제조시 옥수수전분 및 만니톨이 보관 중 유연물질 생성에 안정적이며, 만니톨이 보다 안정적인 것으로 나타났다.
<실험예 3> 주성분과 결합제간의 적합성(Compatibility) 평가
샘플제조방법
아래 표 5에 따라 주성분인 클로미프라민염산염 및 부형제를 체과하여 혼합하고 따로 포비돈을 정제수에 녹여 결합액으로(결합제가 없는 경우는 정제수를 결합액으로) 하고 혼합물에 이 결합액을 넣어 과립화 한 후, 60 ℃에서 건조하고 정립하여 과립을 제조하였다.
성분명 분량 (mg)
실시예 8 실시예 11 실시예 10 실시예 12
클로미프라민염산염 15 15 15 15
옥수수전분 135 135 - -
만니톨 - - 135 135
포비돈 - 6 - 6
정제수 적량 적량 적량 적량
유연물질 시험결과
유연물질 시험결과를 하기 표 6에 나타내었다.
샘플명 Initial 가속 4주
Single max. Total Single max. Total
실시예 8 0.15 0.22 0.16 0.45
실시예 11 0.16 0.34 1.28 5.27
실시예 10 0.16 0.30 0.16 0.27
실시예 12 0.16 0.28 0.86 3.06
상기 표 6은 주성분으로 클로미프라민염산염 및 실시예 1에서의 결합제(포비돈) 및 실시예 2에서의 부형제 간의 적합성(Compatibility)을 평가한 것으로 옥수수전분이 포함된 실시예 11보다는 만니톨이 포함된 실시예 12가 보관 안정성이 양호하였다. 그러나, 결합제를 함유하지 않은 실시예 8 및 10과 비교시 결합제를 함유하는 경우 보관 중 안정성이 좋지 않음이 확인되었다. 또한 결합제를 사용하지 않아도 클로미프라민염산염이 함유된 과립은 충분한 결합력을 가지는 것으로 확인되었다.
따라서 습식과립법으로 클로미프라민염산염 과립 제조시 안정성에 영향을 미치는 결합제를 사용하지 않고 과립을 제조하는 것이 보다 안정한 보관 안정성을 나타내는 것으로 확인되었다.
<실험예 4> 주성분과 붕해제간의 적합성(Compatibility) 평가
샘플제조방법
아래 표 7에 따라 주성분인 클로미프라민염산염 및 부형제를 체과하여 혼합하고 정제수로 과립화 한 후, 60 ℃에서 건조하고 정립하여 과립을 제조하였다.
성분명 분량 (mg)
실시예 13 실시예 14
클로미프라민염산염 15 15
만니톨 175 175
크로스카르멜로오스나트륨 10 -
전분글리콜산나트륨 - 10
정제수 적량 적량
유연물질 시험결과
유연물질 시험결과를 하기 표 8에 나타내었다.
샘플명 Initial 가속 4주
Single max. Total Single max. Total
실시예 13 0.16 0.29 0.67 1.57
실시예 14 0.16 0.28 0.16 0.29
표 7과 같이 붕해제로 크로스카르멜로오스나트륨 및 전분글리콜산나트륨을 사용하여 제조한 실시예 13 및 14의 보관 안정성 유연물질 시험결과를 표 8에 나타내었다. 표 8에서 확인할 수 있는 것과 같이, 전분글리콜산나트륨을 사용한 실시예 14가 보관 중 안정성이 좋은 것으로 확인되었다.
<실험예 5> 샘플제조 및 안정성 평가
샘플제조방법
실시예 15 [클로미프라민염산염 단일정 제조]
아래 표 9와 같은 분량으로 클로미프라민염산염, 만니톨, 전호화전분 및 전분글리콜산나트륨을 30 mesh에 체과하여 혼합하였다. 이 혼합물을 정제수로 과립화하여 60 ℃에서 건조하고 정립하여 클로미프라민염산염 과립을 제조하였다. 이 과립물에 스테아르산마그네슘을 넣어 후혼합하고 일반적인 정제 제조방법에 따라 타정하였다.
실시예 16 [클로미프라민염산염 및 구연산실데나필 과립제조 및 복합정 제조]
아래 표 9와 같은 분량으로 실시예 15와 동일한 방법으로 클로미프라민염산염 과립을 제조하였다. 따로 구연산실데나필, 미결정셀룰로오스, 무수인산수소칼슘 및 크로스카르멜로오스나트륨을 30 mesh에 체과하여 혼합하고 이 혼합물을 포비돈을 정제수에 녹인 결합액으로 과립화하여 60 ℃에서 건조 후 정립하여 구연산실데나필 과립을 제조하였다. 클로미프라민염산염 과립 및 구연산실데나필 과립과 스테아르산마그네슘을 혼합하고 일반적인 정제 제조방법에 따라 타정하였다.
실시예 17 [구연산실데나필 과립제조 및 클로미프라민염산염 후혼합을 통한 복합정 제조]
아래 표 9와 같은 분량으로 실시예 16과 동일한 방법으로 구연산실데나필 과립을 제조하고, 이 과립물에 클로미프라민염산염을 넣어 혼합하고 다시 스테아르산마그네슘을 넣어 혼합한 후 일반적인 정제 제조방법에 따라 타정하였다.
성분명 분량 (mg)
실시예 15 실시예 16 실시예 17
클로미프라민염산염 15.00 15.00 15.00
구연산실데나필 - 70.23 70.23
만니톨 151.00 151.00 -
미결정셀룰로오스 - 57.28 57.58
무수인산수소칼슘 - 52.19 52.19
전호화전분 20.00 20.00 -
전분글리콜산나트륨 12.00 12.00 -
크로스카르멜로오스나트륨 - 12.00 12.00
포비돈 - 6.00 6.00
스테아르산마그네슘 2.00 4.00 2.00
정제수 적량 적량 적량
총 중량 (mg) 200.0 400.0 215.0
유연물질 시험결과
유연물질 시험결과를 하기 표 10에 나타내었다.
샘플명 Initial 가속 4주
Single max. Total Single max. Total
실시예 15 0.15 0.20 0.16 0.21
실시예 16 0.15 0.59 0.16 0.60
실시예 17 0.09 0.55 0.09 0.58
상기 표 10의 결과와 같이, 실시예 15, 16 및 17에서 보관 중 안정성은 initial 대비 유연물질의 유의성 있는 변화가 관찰되지 않았다. 실시예 16 및 17의 initial 값이 실시예 15보다 높은 이유는 실시예 16 및 17에 함유된 구연산실데나필 고유 유연물질 값이 총 유연물질 계산에 포함되었기 때문으로 판단된다.
따라서 습식과립방법으로도 안정성이 개선된, 두 가지 유효성분을 포함하는 약학 제제를 제조할 수 있음을 확인하였다. 구체적으로, 안정화된 클로미프라민염산염 과립은 과립을 제조 후에 구연산실데나필을 함유한 복합제로 제조하여도 안정성이 유지되었다. 또한 구연산실데나필 과립을 제조한 후에 혼합하는 방식으로 클로미프라민염산염을 습식과립방식이 아닌 혼합에 의해 혼합물로 제조하여도 안정성이 유지됨이 확인되었다.
<실험예 6> 유동층 과립을 함유하는 정제의 안정성 평가
샘플제조방법
실시예 18
아래 표 11과 같은 분량으로 구연산실데나필, 만니톨, 미결정셀룰로오스, 무수인산수소칼슘, 전호화전분, 전분글리콜산나트륨, 및 크로스카르멜로오스나트륨을 30 mesh 체과 후 혼합하고 유동층기기 내부에 넣었다. 결합액으로 정제수에 클로미프라민염산염 및 포비돈을 넣어 녹이고 유동층기기 내부의 혼합물에 분무하여 과립을 제조하였다. 제조된 과립은 30 mesh로 체과하여 스테아르산마그네슘과 혼합한 후 일반적인 정제 제조방법에 따라 타정하였다.
실시예 19
아래 표 11과 같은 분량으로 유당수화물, 전호화전분, 및 전분글리콜산나트륨을 30 mesh 체과 후 혼합하고 유동층기기 내부에 넣었다. 결합액으로 정제수에 클로미프라민염산염 및 포비돈을 넣어 녹이고 유동층기기 내부의 혼합물에 분무하여 과립을 제조하였다. 제조된 과립은 30 mesh로 체과하여 스테아르산마그네슘과 혼합한 후 일반적인 정제 제조방법에 따라 타정하였다.
성분명 분량 (mg)
실시예 18 실시예 19
클로미프라민염산염 15.00 15.00
구연산실데나필 70.23 -
만니톨 151.00 -
미결정셀룰로오스 57.28 -
유당수화물 - 111.5
무수인산수소칼슘 52.19 -
전호화전분 20.00 14.5
전분글리콜산나트륨 12.00 3.0
크로스카르멜로오스나트륨 12.00 -
포비돈 6.00 4.5
스테아르산마그네슘 4.00 1.5
정제수 적량 적량
총 중량 (mg) 400.0 150.0
앞서 이용한 방법과 동일한 방법으로 실시한 유연물질 시험결과를 하기 표 12에 나타내었다.
샘플명 Initial 가속 4주
Single max. Total Single max. Total
실시예 18 0.11 0.45 0.16 1.03
실시예 19 0.15 0.22 0.14 0.25
상기 표 12의 결과와 같이 유동층으로 과립을 제조하더라도 클로미프라민염산염 및 구연산실데나필이 모두 포함된 실시예 18이 클로미프라민염산염만 포함된 실시예 19보다 총유연물질이 증가하는 것으로 확인되었다. 따라서 용제를 사용한 습식과립에서는 클로미프라민염산염 및 구연산실데나필이 용제와 함께 접촉할 경우 유연물질이 증가하는 것을 확인할 수 있었다.

Claims (19)

  1. (a) 클로미프라민 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및 (b) 실데나필 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 서로 접촉되지 않게 분리되어 함유된 것을 특징으로 하는 약학 제제.
  2. 제1항에 있어서, 상기 약학 제제는 유효성분으로 클로미프라민염산염 및 실데나필구연산염을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 제제.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 약학 제제는 습식과립법을 통해 제조되는 것을 특징으로 하는 약학 제제.
  4. 제3항에 있어서, 상기 약학 제제는 정제 제형인 것을 특징으로 하는 약학 제제.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 약학 제제는 (a) 성분과 (b) 성분 중 어느 하나를 포함하는 정제 또는 과립을 포함하며, 정제 또는 과립에 포함되지 않은 다른 성분은 정제 또는 과립 외부에 코팅되어 있는 것을 특징으로 하는 약학 제제.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 약학 제제는 (a) 성분을 포함하는 1층과 (b) 성분을 포함하는 2층으로 이루어진 다층정(multilayered tablet)인 것을 특징으로 하는 약학 제제.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 약학 제제는 (a) 성분과 (b) 성분 중 어느 하나를 포함하는 핵정; 및 상기 핵정을 둘러싸는 다른 하나의 성분을 포함하는 외부층으로 이루어진 유핵정(press-coated tablet)인 것을 특징으로 하는 약학 제제.
  8. (S1) (a) 클로미프라민 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및 (b) 실데나필 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 중 어느 하나의 유효성분을 포함하는 과립을 제조하는 단계; 및
    (S2) 상기 (S1)단계에 이용되지 않은 유효성분을 상기 (S1)단계의 과립과 혼합하거나, 또는 상기 (S1)단계에 이용되지 않은 유효성분을 포함하는 과립을 상기 (S1)단계의 과립과 혼합하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는
    실데나필 및 클로미프라민을 포함하는 약학 제제의 제조 방법.
  9. 제8항에 있어서, 상기 제조 방법은 (S3) 상기 (S2)단계의 혼합물을 타정하는 단계를 더 포함하며, 상기 약학 제제는 정제 제형인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  10. 제8항에 있어서, 상기 제조 방법은 (S3) 상기 (S2)단계의 혼합물을 캅셀에 충진하는 단계를 더 포함하며, 상기 약학 제제는 캅셀 제형인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  11. 제8항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약학 제제는 유효성분으로 클로미프라민염산염 및 실데나필구연산염을 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  12. 제8항에 있어서, 상기 과립은 습식과립법으로 제조된 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  13. 제8항에 있어서, 상기 실데나필 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 과립은 결합제로 포비돈을 함유하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  14. 제8항에 있어서, 상기 클로미프라민 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 과립은 결합제를 실질적으로 포함하지 않는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  15. 제8항에 있어서, 상기 클로미프라민 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 과립은 부형제로 만니톨을 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  16. 제8항에 있어서, 상기 클로미프라민 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 과립은 붕해제로 전분글리콜산나트륨을 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  17. 습식과립법으로 제조되는 클로미프라민염산염을 포함하는 정제에 있어서,
    결합제를 실질적으로 포함하지 않는 것을 특징으로 하는 정제.
  18. 제17항에 있어서, 상기 정제는 부형제로 만니톨을 포함하는 것을 특징으로 하는 정제.
  19. 제17항 또는 제18항에 있어서, 상기 정제는 붕해제로 전분글리콜산나트륨을 포함하는 것을 특징으로 하는 정제.
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