JP6336651B1 - 化学的安定性が改善されたエソメプラゾール塩を含有する錠剤 - Google Patents
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Abstract
Description
(1)エソメプラゾールの金属塩並びに吸湿性が低い添加剤が素錠の全重量に対して70.0重量%以上含有され、好ましくは吸湿性が高い添加剤が素錠の全重量に対して15.0重量%以上含有されず、好ましくは乾燥減量値が1.8重量%以下であり、好ましくは素錠中に含まれる添加剤が1〜2種類の賦形剤、1〜2種類の崩壊剤、1〜2種類の結合剤及び1〜2種類の滑沢剤からなる、吸湿量が抑制された素錠。
(2)エソメプラゾールの金属塩がエソメプラゾールマグネシウム水和物であり、好ましくは吸湿性が高い添加剤が素錠の全重量に対して10.0重量%以上含有されず、好ましくは乾燥減量値が1.0重量%以下であり、好ましくは素錠中に含まれる添加剤が1種類の賦形剤、1種類の崩壊剤、1種類の結合剤及び1種類の滑沢剤からなる、前記(1)に記載の素錠。
(3)吸湿性が低い添加剤が、温度25度相対湿度75%の条件下において3.0%未満の平衡含水率(%(w/w))を示すものであり、吸湿性が高い添加剤が、温度25度相対湿度75%の条件下において15.0%以上の平衡含水率(%(w/w))を示すものである、前記(1)又は(2)に記載の素錠。
(4)吸湿性が低い添加剤が水和物ではない、前記(1)〜(3)のいずれかに記載の素錠。
(5)エソメプラゾールの金属塩を素錠の全重量に対して6.0〜50.0重量%含有する、前記(1)〜(4)のいずれかに記載の素錠。
(6)吸湿性が低い賦形剤を含み、前記の賦形剤がD-マンニトール、キシリトール、白糖、スクロース及びトレハロースから選択されるものである、前記(1)〜(5)のいずれかに記載の素錠。
(7)吸湿性が低い賦形剤を含み、前記の賦形剤が素錠の全重量に対して50.0重量%以上含有される、前記(1)〜(6)のいずれかに記載の素錠。
(8)エソメプラゾールの金属塩を含む造粒物を含有する、前記(1)〜(7)のいずれかに記載の素錠。
(9)吸湿性が高い添加剤が素錠の全重量に対して6.0重量%以上含有されない、前記(1)〜(8)のいずれかに記載の素錠。
(10)吸湿性が高い添加剤がトウモロコシデンプン、バレイショデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、ポビドン、クロスポビドン、カルメロース、カルメロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ及びクロスカルメロースナトリウムから選択されるものであり、好ましくは崩壊剤である、前記(1)〜(9)のいずれかに記載の素錠。
(11)塩基性の添加剤を含有しない、前記(1)〜(10)のいずれかに記載の素錠。
(12)前記(1)〜(11)のいずれかに記載の素錠がフィルムコーティング層(望ましくは腸溶性高分子を含む。)で覆われた錠剤。
(13)エソメプラゾールの金属塩、1〜2種類の賦形剤、及び1〜2種類の崩壊剤を混合し、次いで其の混合物に1〜2種類の結合剤を含む造粒液を噴霧・乾燥して造粒物を製造し、続いて其の造粒物を1〜2種類の滑沢剤と混合した後に圧縮成形する、前記(1)〜(12)のいずれかに記載の素錠を製造する方法。
本発明の錠剤は原薬としてエソメプラゾールの塩を含み、好ましくはエソメプラゾールの金属塩(望ましくはアルカリ土類金属塩)であり、より好ましくはエソメプラゾールのマグネシウム塩であり、最も好ましくはエソメプラゾールマグネシウム水和物である。エソメプラゾールの塩のメディアン径(d50)は0.1〜50.0μmが好ましく、より好ましくは1.0〜20.0μmである。エソメプラゾールの塩は、必要に応じて適宜乾式又は湿式粉砕を行い、任意の粒子径に調整することも可能である。エソメプラゾールの塩は素錠(フィルムコーティング層で覆われていない錠剤を指す。以下同じ。)部分に含有され、素錠の全重量に対して、5.0重量%以上、6.0〜50.0重量%、好ましくは8.0〜35.0重量%の範囲内で素錠中に含有される。
本発明の錠剤は、素錠のままであることも可能であるが、コーティング剤を含むフィルムコーティング層で素錠を被覆してフィルムコーティング錠とすることが実用上好ましい。素錠は打錠等により圧縮成形された錠剤である。本発明の錠剤の形状は、円形錠、円形R錠、円形隅角錠、円形2段R錠や異形錠(楕円錠等)等のいずれの形状でもよい。
本発明の錠剤は、水分吸湿量が抑制されたものであることが好ましいと考えられるため、吸湿性が低い添加剤を多い割合で素錠中に含むことが好ましい。そのため、賦形剤は吸湿性が低い添加剤であることが好ましい。吸湿性が低い添加剤として具体的には、無水乳糖、D−マンニトール、キシリトール、マルチトール、マルトース、白糖、イソマルト、スクロース、トレハロース等が挙げられ、好ましくは無水乳糖、D-マンニトール、キシリトール、マルチトール、マルトース、白糖、イソマルト、スクロース、トレハロースから選択され、より好ましくはD-マンニトール、キシリトール、白糖、スクロース、トレハロースから選択され、最も好ましくはD-マンニトールである。吸湿性が低い添加剤は、結合水を含むもの(水和物等)ではないことが望ましい。
本発明における吸湿性が低い添加剤は、温度25度相対湿度75%の条件下において10.0%未満、より好ましくは3.0%未満、更により好ましくは1.5%未満の平衡含水率(%(w/w))を示す。平衡含水率は、温度25度相対湿度75%の条件下で水分を吸湿して平衡状態に入った時の添加剤の重量をAとし、前記添加剤を105℃1時間の乾燥条件下(乃至はそれと同等の乾燥条件下)で乾燥後の重量をBとすると、式:平衡含水率(%)={(A−B)/A}×100(%)により求められる。
吸湿性が低い添加剤は、素錠の全重量に対して50.0重量%以上、好ましくは60.0重量%以上、より好ましくは65.0〜90.0重量%の範囲内で素錠中に含有される。エソメプラゾールの塩並びに吸湿性が低い添加剤は、素錠の全重量に対して70.0重量%以上、好ましくは80.0重量%以上、より好ましくは85.0重量%以上、更により好ましくは87.0〜98.0重量%の範囲内で素錠中に含有される。
本発明に係る素錠は、自由水を素錠中に低く含むことが好ましいため、乾燥減量値(%(w/w))が1.8重量%以下、好ましくは1.0重量%以下、より好ましくは0.5重量%以下である。乾燥減量値は、式:乾燥減量値(%)={(乾燥前の素錠−乾燥後の素錠)/乾燥前の素錠}×100(%)により求められる(乾燥は例えば105℃1時間の乾燥条件下(乃至はそれと同等の乾燥条件下)で行われる。)。
本発明の錠剤は、吸湿量が抑制されたものであることが好ましいと考えられるため、吸湿性が高い添加剤の量はより低い割合で含まれるように製造されることが好ましい。本発明における吸湿性が高い添加剤は、温度25度相対湿度75%の条件下において10.0%以上、本発明により不適には15.0%以上、本発明に更により不適には20.0%以上の平衡含水率(%(w/w))を示す。吸湿性が高い添加剤としては、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、カルボシキメチルスターチナトリウム、ポビドン、クロスポビドン、部分アルファー化デンプン、ヒドロキシプロピルスターチ、クロスカルメロースナトリウム、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、ケイ酸カルシウム、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、炭酸水素ナトリウム等が挙げられ、本発明に特に不適にはトウモロコシデンプン、バレイショデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、ポビドン、クロスポビドン、カルメロース、カルメロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、クロスカルメロースナトリウムから選択され、本発明に最も不適にはデンプングリコール酸ナトリウム、ポビドン、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウムから選択される。
吸湿性が高い添加剤(望ましくは水和物である添加剤と併せて)は素錠の全重量に対して15.0重量%以下、好ましくは10.0重量%以下、より好ましくは6.0重量%以下の範囲内で素錠中に含まれる乃至は素錠中に含まれない。尚、吸湿性が高い添加剤が上記の最も不適なものである場合においては、吸湿性が高い添加剤が素錠中に含まれないことが最も好ましい。吸湿性が高い添加剤は、化学的な安定性以外の品質(特に崩壊性や溶出性)を望ましいものにするため、上記いずれかの範囲内にて或る程度の量(0.5重量%以上、好ましくは2.0重量%以上、より好ましくは4.0重量%以上)を素錠中に含むことが必要となる場合が多い。
本発明の錠剤においては、塩基性の添加剤を含む必要が特に無く、素錠の全重量に対して1.0重量%以下の範囲内で素錠中に含まれる乃至は素錠中に含まれないことが好ましい。本明細書における塩基性の添加剤は2.0%濃度(w/w)の水溶液のpHが8.0以上、より本発明に不適には9.0以上、更に不適には10.0以上の範囲を示すものである。塩基性の添加剤として、L−アルギニン、L−リジン、メグルミン等の有機化合物や、炭酸マグネシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸アンモニウム、無水リン酸水素カルシウム、リン酸水素二カリウム、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム等の無機化合物が挙げられ、本発明により不適には炭酸マグネシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸アンモニウムから選択され、本発明に更により不適には炭酸マグネシウムである。
尚、本明細書において、各種添加剤(賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等)の語句の解釈は其々、製剤化において其の添加剤としての役割を発揮することが必須に期待されて使用されるもので結果的にも其の添加剤としての役割が発揮されたもの、と解することが好ましい。また当然であるが、本明細書における添加剤の語句の解釈において原薬が含まれることはない。
フィルムコーティング層は2層以上が素錠の周囲に施されて、その内(望ましくは最も内側に位置する層を除く。)の1層は腸溶性のコーティング剤を含むフィルムコーティング層であることが望ましい。腸溶性のコーティング剤として、具体的にはメタクリル酸コポリマー(メタクリル酸コポリマーL、メタクリル酸コポリマーLD(固形分)、メタクリル酸コポリマーS等)、ヒプロメロースフタル酸エステル、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル、カルボキシメチルエチルセルロース等を挙げる事ができ、好ましくはメタクリル酸コポリマーである。
まず、原薬、賦形剤、崩壊剤等を混合した粉末に水等に溶解した結合剤を加えて流動層造粒を行って造粒物を製造する。そして、得られた造粒物を整粒(乾式解砕等)した後に、滑沢剤等と混合して打錠機によって圧縮成形して錠剤(素錠)とする。更に所望によって、得られた素錠にフィルムコーティング層を施すことが可能である。エソメプラゾールの塩を含有する錠剤においては、素錠又はフィルムコーティング錠に腸溶性のコーティング剤を含むフィルムコーティング層が施されている等の工夫があることが実用上望まれる。本発明の素錠を打錠して製造する際の打圧は、300〜1500kgf、好ましくは400〜1200kgfの範囲内の任意の数値から選ばれる。
其のコーティング錠を更に、メタクリル酸コポリマーLDの30%懸濁液290.0g(固形分:87.0g)、タルク35.0g、クエン酸トリエチル10.0g、及び酸化チタン8.0gを精製水590.0gに加え、均一分散させた液を噴霧し、1錠質量118.0mgになるまでコーティングし、乾燥して2層コーティング錠を得た。
エソメプラゾールマグネシウム水和物223.0g、乳糖水和物687.0g、トウモロコシデンプン200.0g、及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース40.0gを流動層造粒機(パウレック社製:MP−01型)に投入して混和させ、これにヒドロキシプロピルセルロース40.0gを精製水760.0gに溶解した液を噴霧・乾燥することで流動層造粒を行った。それによって得られた顆粒を乾燥し、JIS24メッシュの篩にて篩過した。それによって得られた整粒品の内238.0gにステアリン酸マグネシウム2.0gを加え、ポリエチレン製の袋にて混合した。次いで、この混合物を、ロータリー式打錠機(菊水製作所製:VELA5型)を用いて700kgfの打圧で打錠して1錠重量120.0mgの素錠(円形錠、直径7.0mm、厚さ3.3mm)を得た。
エソメプラゾールマグネシウム水和物223.0g、D−マンニトール632.0g、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース30.0g、及び炭酸マグネシウム50.0gを流動層造粒機(パウレック社製:MP−01型)に投入して混和させ、これにヒプロメロース50.0gを精製水950.0gに溶解した液を噴霧・乾燥することで流動層造粒を行った。それによって得られた顆粒を乾燥し、JIS24メッシュの篩にて篩過した。それによって得られた整粒品の内295.5gにステアリン酸マグネシウム4.5gを加え、ポリエチレン製の袋にて混合した。次いで、この混合物を、ロータリー式打錠機(菊水製作所製:VELA5型)を用いて600kgfの打圧で打錠して1錠重量100.0mgの素錠(円形錠、直径6.5mm、厚さ3.1mm)を得た。
エソメプラゾールマグネシウム水和物223.0g、D−マンニトール632.0g、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース30.0g、及び酸化マグネシウム50.0gを流動層造粒機(パウレック社製:MP−01型)に投入して混和させ、これにヒプロメロース50.0gを精製水950.0gに溶解した液を噴霧・乾燥することで流動層造粒を行った。それによって得られた顆粒を乾燥し、JIS24メッシュの篩にて篩過した。それによって得られた整粒品の内295.5gにステアリン酸マグネシウム4.5gを加え、ポリエチレン製の袋にて混合した。次いで、この混合物を、ロータリー式打錠機(菊水製作所製:VELA5型)を用いて600kgfの打圧で打錠して1錠重量100.0mgの素錠(円形錠、直径6.5mm、厚さ3.1mm)を得た。
実施例1〜3及び比較例A1、B1、B2の各錠剤、エソメプラゾールマグネシウム水和物を含有する或る製剤処方のカプセル剤を、温度50℃の密封条件下又は温度50℃相対湿度75%の開放条件下で7日間保存した後に、総類縁体の量を測定した。其の測定は高速液体クロマトグラフィー法(定量方法は面積百分率法を使用した。)によって行った。上記の測定結果は下記の表2に示す。
実施例1及び比較例A1、B1、B2に記載された製造直後の各整粒品10gにつき、赤外水分計(ケット科学研究所製、FD−720型)を用いて、乾燥温度:80℃で測定時間:15分間の設定条件下での乾燥減量値(%)を測定した。各整粒品の乾燥減量値(%)は、下記の表3に示す。乾燥温度とは、試料にかかる温度ではなく赤外水分計の温度センサが感知した温度となる(赤外水分計FD−720取扱説明書34ページの記載を参考。)
よって、吸湿性が低い添加剤を多量の割合で含むことはエソメプラゾールの化学的な安定性を顕著に改善することが示唆された。
また表3において、製造直後の実施例1の整粒品は乾燥減量値が低いことが確認され、製造直後の実施例1の素錠は自由水を素錠中に低く含むことが示唆された。
比較例B1や比較例B2は、安定化剤として塩基性の添加剤である炭酸マグネシウム(比較例B1)や酸化マグネシウム(比較例B2)を添加したが、先行文献からの予想に反して、保存後のエソメプラゾール由来の類縁体の発生量が抑制されることは示されず、逆に炭酸マグネシウムによって開放条件下で保存後の化学的な安定性が顕著に低下することが示された。よって本発明の錠剤においては、塩基性の添加剤を含むことを必要としないことが示唆された。また、エソメプラゾールの塩はオメプラゾールと一部異なる物性をもつ可能性も示唆された。
其のコーティング錠を更に、メタクリル酸コポリマーLDの30%懸濁液290.0g(固形分:87.0g)、タルク35.0g、クエン酸トリエチル10.0g、酸化チタン8.0g、及び三二酸化鉄0.05gを精製水590.0gに加え、均一分散させた液を噴霧し、1錠質量140.0mgになるまでコーティングし、乾燥して2層コーティング錠(円形2段R錠、直径7.3mm、厚さ3.7mm)を得た。
其のコーティング錠を更に、メタクリル酸コポリマーLDの30%懸濁液290.0g(固形分:87.0g)、タルク35.0g、クエン酸トリエチル10.0g、酸化チタン8.0g、及び黄色三二酸化鉄1.2gを精製水590.0gに加え、均一分散させた液を噴霧し、1錠質量140.1mgになるまでコーティングし、乾燥して2層コーティング錠(円形2段R錠、直径7.3mm、厚さ3.7mm)を得た。
乳糖水和物832.0g、及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース60.0gを流動層造粒機(パウレック社製:MP−01型)に投入して混和させ、これにヒプロメロース65.0gを精製水1120.0gに溶解した液に、エソメプラゾールマグネシウム水和物223.0gを懸濁した液を噴霧・乾燥することで流動層造粒を行った。それによって得られた顆粒を乾燥し、JIS24メッシュの篩にて篩過した。それによって得られた整粒品の内354.0gにステアリン酸マグネシウム6.0gを加え、ポリエチレン製の袋にて混合した。次いで、この混合物を、ロータリー式打錠機(菊水製作所製:VELA5型)を用いて700kgfの打圧で打錠して1錠重量120.0mgの素錠(円形2段R錠、直径7.0mm、厚さ3.3mm)を得た。
乳糖水和物944.0g、及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース60.0gを流動層造粒機(パウレック社製:MP−01型)に投入して混和させ、これにヒプロメロース65.0gを精製水1120.0gに溶解した液に、エソメプラゾールマグネシウム水和物111.0g懸濁した液を噴霧・乾燥することで流動層造粒を行った。それによって得られた顆粒を乾燥し、JIS24メッシュの篩にて篩過した。それによって得られた整粒品の内354.0gにステアリン酸マグネシウム6.0gを加え、ポリエチレン製の袋にて混合した。次いで、この混合物を、ロータリー式打錠機(菊水製作所製:VELA5型)を用いて700kgfの打圧で打錠して1錠重量120.0mgの素錠(円形2段R錠、直径7.0mm、厚さ3.3mm)を得た。
実施例3〜6及び比較例C1、C1、B2の各錠剤、エソメプラゾールマグネシウム水和物を含有する或る製剤処方のカプセル剤を、温度60℃の密封条件下又は温度60℃相対湿度75%の開放条件下で7日間又は14日間保存した後に、総類縁体の量を測定した。其の測定は高速液体クロマトグラフィー法(定量方法は面積百分率法を使用した。)によって行った。上記の測定結果は下記の表5に示す。
実施例7、8で得られた各々の錠剤について、第16改正日本薬局方・一般試験法の溶出試験法により試験開始5分後、10分後、15分後、30分後、45分後、60分後、90分後及び120分後のエソメプラゾールマグネシウム水和物の溶出率を求め、結果(n=3)を下記の表6に示した。
使用した装置:溶出試験機/NTR‐6100型(富山産業製)
紫外線吸光光度計/UV‐1600型(島津製作所製)
測定条件:試験液:日局第2液(pH6.8)
試験液量:900mL
パドル回転数:50rpm
液温:37℃
測定波長(エソメプラゾール):292.5nm
Claims (11)
- エソメプラゾールマグネシウム水和物並びに吸湿性が低い賦形剤が素錠の全重量に対して85.0重量%以上含有され、前記の賦形剤がD-マンニトール、キシリトール、白糖、スクロース及びトレハロースから選択されるものである、吸湿量が抑制された素錠。
- 吸湿性が低い賦形剤が水和物ではない、請求項1に記載の素錠。
- エソメプラゾールマグネシウム水和物を素錠の全重量に対して6.0〜35.0重量%含有する、請求項1又は2に記載の素錠。
- 吸湿性が低い賦形剤がD-マンニトールである、請求項1〜3のいずれかに記載の素錠。
- 吸湿性が低い賦形剤が素錠の全重量に対して50.0重量%以上含有される、請求項1〜4のいずれかに記載の素錠。
- エソメプラゾールマグネシウム水和物を含む造粒物を含有する、請求項1〜5のいずれかに記載の素錠。
- 吸湿性が高い添加剤が素錠の全重量に対して2.0〜10.0重量%含有され、吸湿性が高い添加剤がトウモロコシデンプン、バレイショデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、ポビドン、クロスポビドン、カルメロース、カルメロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、クロスカルメロースナトリウムから選択されるものである、請求項1〜6のいずれかに記載の素錠。
- 吸湿性が高い添加剤が崩壊剤であり、前記崩壊剤が低置換度ヒドロキシプロピルセルロースである、請求項7に記載の素錠。
- 炭酸マグネシウムを含有しない、請求項1〜8のいずれかに記載の素錠。
- 請求項1〜9のいずれかに記載の素錠がフィルムコーティング層で覆われた錠剤。
- エソメプラゾールマグネシウム水和物、1〜2種類の賦形剤、及び1〜2種類の崩壊剤を混合し、次いで其の混合物に1〜2種類の結合剤を含む造粒液を噴霧・乾燥して造粒物を製造し、続いて其の造粒物を1〜2種類の滑沢剤と混合した後に圧縮成形することを含む、請求項1〜9のいずれかに記載の素錠または請求項10に記載の錠剤を製造する方法。
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