JP5204452B2 - ビカルタミド含有製剤 - Google Patents
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Description
ビカルタミドは別名4 ’ − シアノ− α ’ , α ’ , α ’ − トリフルオロ− 3 − ( 4 − フルオロフェニルスルホニル) − 2 − ヒドロキシ− 2 − メチルプロピオノ− m − トルイジドのラセミ化合物であり、その構造は
にて示される。
ビカルタミドは水にほとんど溶解しない薬物のため、製剤化には溶解性の向上が不可欠である。
溶解性を向上する手段としては薬物を微粉砕することが公知であり、WO02/100339号パンフレットにはビカルタミドの好ましい平均粒子径が4μmであることを開示している。
しかし、原薬の粉砕だけでは十分な溶解性が得られないことも多いため、更なる製剤的な工夫が必要とされる。
特開2004−143185公報には、ビカルタミドの溶解性を高め、生物学的利用能を増加させる手段として、ビカルタミドと腸溶性ポリマーをアセトンやジクロロメタンなどの有機溶媒に溶解させた後、溶媒を除去して、固体分散体を製造する方法が開示されている。
しかし、固体分散体を製造するには、ビカルタミドよりもはるかに多くの添加剤が必要となるので、製剤が大型化してしまうという問題点と製造工程において多量の有機溶媒を使用しなければならないという問題点がある。
また、溶解性を向上する手段として界面活性剤を添加する方法も公知であるが、界面活性剤の中には毒性を示す物質もあるので、より安全な添加剤を用いて溶解性を高めることが望ましい。
ビカルタミド製剤は、商品名カソデックス錠80mgとして販売されているが、本発明者は低コストで人体への安全性に優れた添加剤を用いてビカルタミドの溶解性を改善することを検討し、本発明に至った。
すなわち、本発明のビカルタミド含有製剤は、ヒドロキシプロピルセルロースを含有し、界面活性剤が含まれていない。
ヒドロキシプロピルセルロースの配合量はビカルタミド100重量部に対して0.1〜30重量部、好ましくは1〜20重量部である。
ヒドロキシプロピルセルロースは粉末のままで使用することも、水やエタノールなどの溶媒に溶解させて使用することも可能である。
本発明の製剤で使用されるビカルタミドの平均粒子径は3.0μm以上であって20μm以下、より好ましくは10μm以下である。
本発明で使用される賦形剤としては、乳糖などの糖類、結晶セルロースなどのセルロース類、トウモロコシデンプンなどのデンプン類、リン酸水素カルシウムなどが挙げられるが、乳糖および結晶セルロースが好ましい。
結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、部分アルファー化デンプンなどが挙げられるが、ヒドロキシプロピルセルロースが好ましい。
崩壊剤としては、カルボキシメチルスターチナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドンなどが挙げられるが、カルボキシメチルスターチナトリウムおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが好ましい。
滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウム、ショ糖脂肪酸エステル、硬化油などが挙げられるが、ステアリン酸マグネシウムが好ましい。
本発明の錠剤の製造方法としては、湿式顆粒圧縮法、乾式顆粒圧縮法、直接粉末圧縮法などが挙げられるが、湿式顆粒圧縮法が好ましい。
湿式顆粒圧縮法で用いられる造粒方法としては、撹拌造粒、転動流動層造粒、流動層造粒、押出し造粒、噴霧乾燥造粒などが挙げられるが、撹拌造粒および転動流動層造粒が好ましい。
また、造粒工程で使用する溶媒としては、水、エタノール、メタノール、塩化メチレンなどが挙げられるが、水またはエタノールが好ましい。
以下、本発明を実施例によりさらに具体的に説明するが、本発明の範囲は下記の実施例に限定されるものではない。
造粒物を流動層乾燥機(フローコーターミニ、フロイント産業製)で乾燥し、22メッシュ篩で整粒した。
整粒品184.6gに対してカルボキシメチルスターチナトリウム(商品名:グリコリス、ROQUETTE製)6.6g、ステアリン酸マグネシウム(日本油脂製)2.8gを加えて混合し、ロータリー打錠機(PICCOLA、奈良機械製作所製)にて、直径7.5mm、重量205mgの錠剤を得た。
造粒物を流動層乾燥機(フローコーターミニ、フロイント産業製)で乾燥し、22メッシュ篩で整粒した。
整粒品187.2gに対してカルボキシメチルスターチナトリウム(商品名:グリコリス、ROQUETTE製)6.7g、ステアリン酸マグネシウム(日本油脂製)2.9gを加えて混合し、ロータリー打錠機(PICCOLA、奈良機械製作所製)にて、直径7.5mm、重量205mgの錠剤を得た。
造粒物を流動層乾燥機(フローコーターミニ、フロイント産業製)で乾燥し、22メッシュ篩で整粒した。
整粒品179.1gに対して低置換度ヒドロキシプロピルセルロース(商品名:L−HPC、信越化学製)6.4g、ステアリン酸マグネシウム(日本油脂製)2.8gを加えて混合し、ロータリー打錠機(PICCOLA、奈良機械製作所製)にて、直径7.5mm、重量205mgの錠剤を得た。
造粒物を流動層乾燥機(フローコーターミニ、フロイント産業製)で乾燥し、22メッシュ篩で整粒した。
整粒品195.8gに対してステアリン酸マグネシウム(日本油脂製)2.9gを加えて混合し、ロータリー打錠機(PICCOLA、奈良機械製作所製)にて、直径7.5mm、重量205mgの錠剤を得た。
造粒物を流動層乾燥機(MP−01、パウレック製)で乾燥し、22メッシュ篩で整粒した。
整粒品565.6gに対してステアリン酸マグネシウム(日本油脂製)8.4gを加えて混合し、ロータリー打錠機(アクエリアス、菊水製作所製)にて、直径7.5mm、重量205mgの錠剤を得た。
精製水129.68g、ヒプロメロース(商品名:TC−5RW、信越化学製)6.83g、マクロゴール6000(商品名:マクロゴール6000P、日本油脂製)1.05g、酸化チタン(商品名:TIPAQUE、石原産業製)1.58g、タルク(商品名:タルカンハヤシ、林化成製)1.05gを溶解、分散させたコーティング液を調製し、先に得た錠剤307.5を錠剤コーティング機(HC−LABO:フロイント産業製)に入れ、1錠の重量が210mgになるまでコーティング液をスプレーして、フィルムコーティング錠を得た。
以上の実施例1〜5の処方を図1の表に一錠当りの配合成分量として表した。
表中、HPCはヒドロキシプロピルセルロースを示し、CMS−Naはカルボキシメチルスターチナトリウムを示す。
ビカルタミド(平均粒子径:3.0μm)80.0g、乳糖(商品名:乳糖200M、DMV製)104.0g、ポリビニルピロリドンK30(商品名:コリドン30、BASF)4.0g、カルボキシメチルスターチナトリウム(商品名:グリコリス、ROQUETTE製)7.0gを攪拌造粒機(VG−01、パウレック製)に入れ、混合後、水34.0gを添加して造粒した。
造粒物を流動層乾燥機(フローコーターミニ、フロイント産業製)で乾燥し、22メッシュ篩で整粒した。
整粒品184.6gに対してカルボキシメチルスターチナトリウム(商品名:グリコリス、ROQUETTE製)6.6g、ステアリン酸マグネシウム(日本油脂製)2.8gを加えて混合し、ロータリー打錠機(PICCOLA、奈良機械製作所製)にて、直径7.5mm、重量205mgの錠剤を得た。
精製水149.72g、ヒプロメロース(商品名:TC−5RW、信越化学製)7.88g、マクロゴール300(商品名:マクロゴール300、三洋化成製)1.05g、酸化チタン(商品名:TIPAQUE、石原産業製)1.58gを溶解、分散させたコーティング液を調製し、比較例1で得た錠剤および希釈錠合計307.5を錠剤コーティング機(HC−LABO:フロイント産業製)に入れ、1錠の重量が210mgになるまでコーティング液をスプレーして、フィルムコーティング錠を得た。
ビカルタミド(平均粒子径:3.0μm)80.0g、乳糖(商品名:乳糖200M、DMV製)100.0g、ポリビニルピロリドンK30(商品名:コリドン30、BASF)8.0g、カルボキシメチルスターチナトリウム(商品名:グリコリス、ROQUETTE製)7.0gを攪拌造粒機(VG−01、パウレック製)に入れ、混合後、水32.0gを添加して造粒した。
造粒物を流動層乾燥機(フローコーターミニ、フロイント産業製)で乾燥し、22メッシュ篩で整粒した。
整粒品184.6gに対してカルボキシメチルスターチナトリウム(商品名:グリコリス、ROQUETTE製)6.6g、ステアリン酸マグネシウム(日本油脂製)2.8gを加えて混合し、ロータリー打錠機(PICCOLA、奈良機械製作所製)にて、直径7.5mm、重量205mgの錠剤を得た。
以上の比較例1〜3の処方を図2の表に一錠当りの配合成分量として表した。
表中、PVPはポリビニルピロリドンを示す。
各種錠剤の溶出性を確認するために、実施例1〜5及び比較例1〜3の錠剤の溶出試験を、装置:パドル法、試験液:1%ポリソルベート80を添加したMcIlvaine緩衝液(pH4.0)、試験液量:900mL、試験液温度:37±0.5℃、パドル回転数:50rpmの条件で実施した。
その結果を図3の表に示す。
ヒドロキシプロピルセルロースを配合した実施例1〜5は120分の溶出率が90%前後を示すが、ヒドロキシプロピルセルロースを配合していない比較例1〜3は120分の溶出率が70%程度であり、溶出率に差が見られた。
有効成分であるビカルタミドにヒドロキシプロピルセルロースを配合することで、簡易な製法を採用しても、ビカルタミドの溶解性を高めることができることが明らかとなった。
Claims (1)
- 平均粒子径3.0μm〜20μmからなる有効成分ビカルタミドにヒドロキシプロピルセルロースをビカルタミド100重量部に対して0.1〜30重量部配合してあり、界面活性剤が含まれていないことを特徴とする溶出性に優れたビカルタミド含有製剤。
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