CZ299485B6

CZ299485B6 - Zpusob výroby aripiprazolu

Info

Publication number: CZ299485B6
Application number: CZ20050635A
Authority: CZ
Inventors: Hejtmánková@Ludmila; Dostálová@Jana; Lustig@Petr
Original assignee: Zentiva, A. S.
Priority date: 2005-10-11
Filing date: 2005-10-11
Publication date: 2008-08-13
Also published as: CZ2005635A3

Abstract

Zpusob prípravy 7-{4-[4-(2,3-dichlorfenyl)-1-piperazinyl]butoxy}-3,4-dihydrokarbostyrilu vzorce IIIve výrobním merítku a) reakcí 7-hydroxy-3,4-dihydrokarbostyrilu vzorce IV s 1,4-dihalogenbutanem vzorce V v roztoku a v prítomnosti anorganické báze za vzniku 7-(4-halogenobutoxy)-3,4-dihydrokarbostril vzorce I, b) reakcí takto pripraveného 7-(4-halogenobutoxy)-3,4-dihydrokarbostrilu vzorce I s 1-(2,3-dichlorfenyl)-piperazinem vzorce II za vzniku 7-{4-[4-(2,3-dichlorfenyl)-1-piperazinyl]butoxy}-3,4-dihydrokarbostyrilu vzorce III, kde se reakce látky vzorce IV a látky vzorce V provádí za postupného pridávání soli alkalického kovu látky vzorce IV k látce vzorce V pri teplote 30 až 150 .degree.C a reakce látky vzorce I s látkou vzorce II seprovádí v prostredí vody a uhlicitanu draselného pri zvýšené teplote.

Description

Způsob výroby aripiprazolu

Oblast techniky

Vynález se týká způsobu přípravy 7-{4-[4-(2,3-dichlorfenyl)-l-piperazinyl]butoxy}-3,4dihydrokarbostyrilu, respektive 7-{4-[4-(2,3-dichlorfenyl)-l-piperazinyl]butoxy}-l ,2,3,4tetrahydrochinolin-2-onu známého pod názvem aripiprazol, který umožňuje získat produkt o vysoké kvalitě a s vysokým výtěžkem a je tudíž vhodný pro průmyslové využití.

Aripiprazol patří do nové generace antipsychotik, neboť působí současně jako postsynaptický dopamin D2 antagonista a presynaptický dopamin D2 autoreceptorový parciální agonista.

Aripiprazol má lepší profil nežádoucích účinků než starší léčiva se stejnou indikací. V podstatě není kardiotoxický a nezvyšuje tělesnou hmotnost. Nezvyšuje hladinu prolaktinu. Má minimální extrapyramidální účinky a nízkou sedací. Ukázalo se, že pacienti převedení z jiného antipsychotika (olanzapin, risperidon, haloperidol) na aripiprazol vykazují zlepšení v symptomech a redukci v některých vedlejších účincích. Nevýhodou je jeho malý sedativní účinek a neexistence depotní formy, takže nemůže být používán u akutní schizofrenie.

Dosavadní stav techniky

Aripiprazol vzorce III se připravuje reakcí podle Schématu 1.

Schéma 1

Podle postupu publikovaného v původním patentu EP 0 367 141 (ekvivalent US 5 006 528) je reakce prováděna v acetonitrilu za přítomnosti jodidu sodného a triethylaminu.

V J. Med. Chem. 1998 (41) 658-667 je uvedena reakce 7-(4-brombutoxy)-3,4-dihydro-2(lH)chinolinonu I s l-(2,3-dichlorfenyl)-piperazinem II v acetonitrilu sNal a K₂CO₃ za refluxu po dobu 4 h. Po krystalizaci z ethanolu je uváděn výtěžek 51 %.

V referenčním příkladu 1 patentové přihlášky WO 03/026659 je popsána příprava aripiprazolu reakcí 7-(4-chlorbutoxy)-3,4-dihydro-2(lH)chinolinonu I s l-(2,3-dichlorfenyl)piperazinem II ve vodě s uhličitanem draselným. Reakce byla prováděna za míchání reakční směsi po dobu 3 hodin. Uváděný výtěžek je 74,2 % surového aripiprazolu, celkový výtěžek po krystalizaci pak cca 72 %.

Výchozí stavební jednotka 7-(4-halogenbutoxy)-3,4-dihydro-lH-chinolin-2-on vzorce I se připravuje podle následujícího Schématu 2. (EPO 367 141, J. Med. Chem. 1998 (41) 658-667, Chem. Pharm. Bull. 1988 (36) 4377 4388).

X = Br,Cl

Schéma 2

Podle patentu EP 0 367 141 se smíchají reakční složky 1,4-dibrombutan V a 7-hydroxy-3,4dihydrokarbostyril IV v molárním poměru 3:1 ve vodném prostředí s uhličitanem draselným a reakční směs se refluxuje 3 hodiny. Produkt se čistí kolonovou chromatografií a rekrystalizuje ze směsi n-hexanu a ethanolu. Uváděný výtěžek je 68 %.

V J. Med. Chem. 1998 (41) 658-667 je reakce 1,4-dibrombutanu V a 7-hydroxy-3,4-dihydrokarbostyrilu IV v přítomnosti uhličitanu draselného prováděna v DMF. Molární poměr 1,4dibrombutanu k 7-hydroxy-3,4-dihydrokarbostyrilu a uhličitanu draselnému je 3:1:1. Reakční směs je míchána 4 hodiny při 60 °C, poté je nalita do vody a produkt extrahován do ethylacetátu. Surový produkt je krystalizován z ethanolu. Uváděný výtěžek je 78 %.

Článek, uvedený v Chem. Pharm. Bull. 1988 (36) 4377-4388, uvádí reakci 7-hydroxy-3,4dihydrokarbostyrilu IV s l-brom-4-chlorbutanem V v izopropylalkoholu v přítomnosti hydroxidu draselného. Molámí poměr 1-brouM-chlorbutanu k 7-hydroxy-3,4-dihydrokarbostyrilu k hydroxidu draselnému je 8:2:3. Reakční směs se refluxuje 4 hodiny a ještě horká filtruje. Po ochlazení se vyloučené krystaly odsají a krystalizují se z ethanolu. Uváděný výtěžek je 51 %.

Aripiprazol patří mezi substance vykazující polymorfn. V poslední době byla publikována řada patentových přihlášek odkrývajících více či méně nové krystalické formy.

WO 03/026659 přihlašuje k ochraně hydrát aripiprazolu - formu A, nehygroskopickou bezvodou formu B a další bezvodé formy C až G. V přihlášce je jmenován tak zvaný konvenční, dosud známý, hydrát, který se od hydrátu A liší blíže neurčeným způsobem. Dále je v přihlášce jmenována a v jednom z příkladů zreprodukována příprava dříve známé bezvodé formy B, která je údajně na rozdíl od formy B uvedené v přihlášce hygroskopická.

Přihláška WO 04/083183 obsahuje popis forem I a II báze aripiprazolu. Forma I odpovídá podle RTG záznamu formě D a forma II formě A z přihlášky WO 03/026659.

V přihlášce WO 04/106322 jsou zveřejněny formy II, III a IV, přičemž forma II z této přihlášky odpovídá formě D z WO 03/026659 a tudíž i formě I z WO 04/083183.

WO 05/058835 obsahuje popis řady forem (I, II, IV, VIII, X, XI, XII, XIV, XIX, XX), přičemž forma XII odpovídá formě III z přihlášky WO 04/106322.

Byl hledán efektivní způsob syntézy aripiprazolu umožňující vyrobit aripiprazol v průmyslovém měřítku, tj. o dostatečně vysokém výtěžku a čistotě.

Jak již bylo uvedeno, výroba aripiprazolu spočívá ve dvou syntézních krocích - v syntéze 7-(4halogenbutoxy)-3,4-dihydro-lH-chinolin-2-onu vzorce I a následném připojení 1-(2,3dichlorfenyl)piperazinu vzorce II na tento meziprodukt.

Společným znakem dříve publikovaných postupů přípravy 7-(4-halogenbutoxy)-3,4-dihydro1 H-chinolin-2-onu vzorce I je, že byly smíchány reakční složky 7-hydroxy-3,4-dihydrokarbostyril vzorce IV a dihalogenbutan vzorce V v určitém molámím poměru a reakce byla prováděna v prostředí rozpouštědla a báze za zvýšené teploty. Produkt byl čištěn kolonovou chromatografií nebo rekrystalizací.

Reprodukcí výše uvedených postupů přípravy 7-(4-halogenbutoxy)-3,4-dihydro-lH-chinolin2-onu vzorce I (EP 0 367141, J. Med. Chem. 19Í98 (41) 658-6676, Chem. Pharm.

Bull. 1988 (36) 4377-4388) bylo zjištěno, že velkou nevýhodou těchto způsobů je vznik řady nečistot - vzorce 1 až 5 - v množství jednotek až desítek procent.

Nejhojněji se v produktech vyskytovala nečistota 1,2 a 5. Nečistoty 1 a 2 byly izolovány ajejich struktura určena NMR spektroskopií, ostatní nečistoty byly analyzovány a identifikovány LCMS.

V literatuře je pro čištění surového 7-(4-halogenbutoxy)-3,4-dihydrokarbostyrilu vzorce I popisována krystalizace z ethanolu (J. Med. Chem. 1998 (41) 658-667; Chem. Pharm. Bull. 1988 (36) 4377-4388) nebo směsi ethanol/n-hexan a sloupcová chromatografie (EP 0 367 141). Sloupcová chromatografie je jako způsob čištění 7-(4-halogenbutoxy)-3,4-dihydrokarbostyrilu možná, ale pro výrobu velkých šarží nevhodná. Krystalizací z rozpouštědel jako jsou voda, alkoholy, estery, ketony, halogenované uhlovodíky ajejich směsi bylo možné dosáhnout odstranění nebo výrazného snížení obsahu nečistot, avšak samozřejmě za významného snížení výtěžku.

Konverze publikovaných (ověřovaných) reakcí pro přípravu 7-(4-halogenbutoxy)-3,4-dihydrokarbostyrilu vzorce I se pohybovala mezi 50 a 70 %. Prodloužení reakční doby, ani zvýšení teploty v reakční směsi nevedlo k vyšší konverzi. Naopak docházelo ke zvýšení obsahu nečistot.

Po ukončení reakce lze nadbytečné dihalogenbutany podle výše uvedených zdrojů odstranit vakuovou destilací nebo krystalizací. Vakuová destilace se ukázala jako metoda účinná, nicméně není vhodná pro výrobní měřítko. Krystalizace je rovněž účinným způsobem odstranění zbytkových dihalogenbutanů, dochází však ke ztrátě hmoty.

Výše uvedenými postupy přípravy látky vzorce I bylo dosaženo výtěžků 20 až 75 % při čistotě cca 72 až 92 % dle HPLC (nezahrnut obsah dihalogenbutanu, který se pohyboval v rozmezí 1 až 15%).

Dříve publikované způsoby provedení druhého syntézního kroku přípravy aripiprazolu, tj. reakce 7-(4-halogenbutoxy)-3,4-<lihydrokarbostyrilu vzorce I s l-(2,3-dichlorfenyl)-piperazinem vzorce II (EP 0 367141; J. Med. Chem. 1998 (41) 658-667; WO 03/026659) spočívají v reakci látky vzorce I s látkou vzorce II v prostředí rozpouštědla a za přítomnosti soli alkalického kovu a báze. Reakce byla prováděna v organickém rozpouštědle za zvýšené teploty, nebo ve vodném prostředí za laboratorních podmínek.

Reprodukcí výše uvedených postupů přípravy látky vzorce III bylo dosaženo výtěžku 20 až 55 % při čistotě cca 94 až 98 %. Největší rozdíl v deklarovaném a skutečně získaném výtěžku byl v případě patentové přihlášky WO 03/026659 - deklarován je výtěžek 74,2 % surového aripiprazolu, ve skutečnosti pak byla ověřovací reakcí získána směs, která obsahovala především výchozí látky.

Podstata vynálezu

Vynález se týká nového způsobu výroby 7-{4-[4-(2,3-dichlorfenyl)-l-piperazinyl]butoxy}3,4-dihydrokarbostyrilu vzorce III (aripiprazolu), který umožňuje získat produkt o vysoké kvalitě a s vysokým výtěžkem a je tudíž vhodný pro průmyslové využití. Předmětem vynálezu je způsob výroby 7-{4-[4-(2,3-dichlorfenyl)-]-piperazinyl]butoxy}-3,4-dihydrokarbostyrilu vzorce III ve výrobním měřítku

a) reakcí 7-hydroxy-3,4-dihydrokarbostyrilu vzorce IV s 1,4-dihalogenbutanem vzorce V v roztoku a v přítomnosti anorganické báze za vzniku 7-(4-halogenobutoxy)-3,4-dihydrokarbostyrilu

I

b) reakcí takto připraveného 7-(4-halogenbutoxy)-3,4-dihydrokarbostrilu vzorce I s 1-(2,3dichlorfenyl)-piperazinem vzorce II za vzniku

7-{4-[4-(2,3-dichlorfenyl)-l-piperazinyl]butoxy}-3,4-dihydrokarbostyrilu III, jehož podstata spočívá v tom, že reakce látky vzorce IV a látky vzorce V se provádí tak, že se k samotné látce vzorce V při teplotě 30 až 150 °C lineárně přidává roztok soli alkalického kovu látky IV v rozpouštědle ze skupiny zahrnující Ci až C₄ alkoholy, vodu a jejich směsi, předem připravený rozpuštěním 1 molu látky vzorce IV a ekvimolámího množství báze na 500 ml rozpouštědla, a reakce látky vzorce I s látkou vzorce II se provádí v prostředí vody a uhličitanu draselného, zejména při teplotě 100 °C.

Podrobný popis vynálezu

Při reprodukcích dříve známých způsobů získání aripiprazolu vzorce III se překvapivě ukázalo, že na výtěžnost syntézy a kvalitu produktu má zásadní vliv postupné přidávání látky vzorce IV k látce vzorce V v prvním syntézním kroku. Dále bylo zjištěno, že se výtěžek ještě zlepší, je-li reakce látky I s látkou vzorce II (druhý syntézní krok) prováděna ve vodném prostředí v přítomnosti uhličitanu draselného za zvýšené teploty, s výhodou při 100 °C.

Takto modifikovaným postupem je možno dosáhnout celkového výtěžku surového aripiprazolu 70 % s čistotou minimálně 97 %.

Ve snaze získat efektivní syntézu aripiprazolu vhodnou pro průmyslové měřítko byla dále provedena optimalizace i ostatních podmínek majících vliv na výtěžek procesu a čistotu produktu.

Nalezená efektivní syntéza meziproduktu 7-(4-halogenbutoxy)-3,4-dihydrokarbostyrilu podle vynálezu spočívá v níže popsaných 7 aspektech:

Prvním z nich je druh použitého 1,4-dihalogenbutanu vzorce V a jeho molámí poměr k 7-hydroxy-3,4-dihydrokarbostyrilu vzorce IV při reakci podle schématu 2. Jako optimální 1,4—dihalogenbutan byl vyhodnocen 1-bronwl-chlorbutan. Reakce je nukleofilní substitucí probíhající bimolekulámím mechanismem. Brom je řádově lepším nukleofugem než chlor. Tento rozdíl v reaktivitě umožňuje použít pouze molámě dvojnásobný přebytek l-brom-4-chlorbutanu ke 7hydroxy-3,4-dihydrokarbostyrilu, aniž by vznikaly nečistoty 1,3,4,5 ve velkém množství, které by negativně ovlivnilo výtěžek a kvalitu konečného aripiprazolu. Při použití 1,4-dibrombutanu je nutno pracovat molámě se 7-10-ti násobkem, což podstatným způsobem komplikuje izolaci meziproduktu. Reaktivita 1,4-dichlorbutanu je malá, v provedených pokusech bylo dosaženo mnohem nižší konverze než v případě l-brom-4-chlorbutanu.

Dalším aspektem je reakční prostředí. Bylo zjištěno, že průběh reakce je zásadním způsobem ovlivněn použitým reakčním prostředím. Nukleofilní substituce jsou běžně prováděny v polárním aprotickém prostředí. Při provedení reakce v dimethylformamidu však vzniká velké množství nečistoty 2. V acetonitrilu se reakční komponenty nerozpouštějí a reakce probíhá v suspenzi. Produkt v podstatném množství nevznikl ani za refluxu po dobu 3 hodiny. Druhá používaná soustava pro tento typ reakcí je dvousložková nemísitelná směs s katalyzátorem fázového přenosu. Reakce byla prováděna za intenzivního míchání ve vodě, druhou složku tvořil l-brom-4-chlorbutan, popřípadě jeho roztok v toluenu a jako katalyzátor fázového přenosu byl mimo jiné použit tetrabutylamoniumbromid. Při teplotě 60 °C bylo dosaženo jen nízké konverze, uspokojivé rychlosti reakce bylo dosaženo až při teplotě 80 °C. I v tomto provedení však vznikalo příliš velké množství nečistot 1 a 2. Překvapivě bylo zjištěno, že výhodným prostředím pro provedení reakce jsou C]-C₄ alkoholy, voda nebo jejich směsi. Zvláště výhodné je pak prostředí methanolu. V tomto provedení se zvlášť výrazně uplatní rozdíl v reaktivitě a solvataci fenolátového kyslíku a amidického dusíku což vede ke vzniku velmi nízkého množství nečistot 1 až 5. Reakce probíhá v pravém roztoku a 7-hydroxy-3,4-dihydrokarbostyril připravený v methanolickém roztoku hydroxidu sodného je v tomto prostředí rozpustný i za laboratorní teploty. V ethanolu a vyšších alkoholech nelze roztok 7-hydroxy-3,4-dihydrokarbostyrilu za studená připravit, což komplikuje přidávání látky do reakční směsi. Výrobní provedení by vyžadovalo vyhřívané dávkovači zařízení.

Jako další byl prokázán vliv použité báze. Přestože jsou v literatuře jako báze používány také uhličitany, vzhledem k pVa fenolátu se jako vhodnější jeví použití hydroxidu alkalického kovu nebo alkoholátu. Vzhledem k ceně a vhodnosti výrobního provedení byl jako optimální zvolen hydroxid sodný. Příprava roztoku 7-hydroxy-3,4-dihydrokarbostyrilu v CH₃OH/NaOH musí být provedena přesně ekvimolámím množstvím báze. Při použití přebytku hydroxidu se zvyšuje množství vzniklých nečistot. Po přidání veškerého roztoku 7-hydroxy-3,4-dihydrokarbostyrilu do reakční směsi však nebylo dosaženo uspokojivé konverze ani při extrémním prodlužování reakční doby. Pouze docházelo k narůstání obsahu nečistoty 5 v reakční směsi. Experimentálně bylo zjištěno, že je vhodné po 15 min od ukončení dávkování roztoku 7-hydroxy-3,4-dihydrokarbostyrilu přidat do reakční směsi 0,3 až 0,4 molámí nadbytek báze a po cca 10 až 15 min reakci ukončit. Celková dosažená konverze je pak 94 až 97 %, její další zvyšování je vždy na úkor kvality izolovaného meziproduktu. Objevili jsme, že optimální je přidat roztok báze ve vodě, protože výtěžek látky ze směsi methanol voda je vyšší, než výtěžek pouze z methanolu. Navíc rozpouštění hydroxidu ve vodě je snazší.

Dále bylo dokázáno, že velmi významný vliv na průběh reakce má způsob dávkování komponent a doba reakce. Vzhledem k bifunkčnosti obou výchozích látek je složení konečné reakční směsi podstatně závislé také na způsobu provedení reakce. Bromidový iont je lepším nukleofugem ve srovnání s chloridovým, přesto reakční směs vždy obsahuje také disubstituovanou nečistotu 1. Její množství je úměrné mimo jiné také použitému přebytku a zředění reakční směsi. Zvyšování přebytku 1,4-dihalogenbutanu však zvyšuje surovinové náklady na produkci aripiprazolu a zároveň komplikuje izolaci meziproduktu z reakční směsi. Pokud je molámí poměr 1,4-dihalogenbutanu k 7-hydroxy-3,4-dihydrokarbostyrilu vyšší než 4:1, produkt se z methanolického roztoku vylučuje velmi neochotně. Při teplotě -18 °C se vyloučí pouze cca 30 % hmoty. Po řadě pokusů jsme jako optimální zvolili poměr a typ reagujících látek 7-hydroxy-3,4-dihydrokarbostyrilu a l-brom-4-chlorbutanu 1:2. Jako nejvýhodnější se jeví provést reakci tak, že nezředěný 1-brom4-chlorbutan je vyhřát na zvolenou teplotu a za intenzivního míchání je do reakční směsi lineárně dávkován předem připravený roztok 7-hydroxy-3,4-dihydrokarbostyrilu v methanolu ve zředění 1 mol 7-hydroxy-3,4-dihydrokarbostyrilu v 500 ml. Při tomto uspořádání se v konečné reakční směsi nečistota 1 vyskytuje dle analýzy HPLC v množství do 3,0 %. Nukleofilita fenolátového kyslíku je vyšší než amidického dusíku, přesto reakční směs vždy obsahuje nečistoty 2 až 5. Tyto vedlejší, případně následné reakce probíhají nižší rychlostí než hlavní reakce. Podstatný vliv na množství vzniklých nečistot má tedy mimo jiné také doba reakce. Nejlepších výsledků bylo dosaženo v tomto časovém režimu: doba přidávání do reakční směsi 70 až 100 min, míchání 10 až 20 min, přídavek báze ve vodě v průběhu 10 min, míchání 10 min a ukončení reakce. V tomto režimu provedení byl obsah nečistot 2 až 5 v konečné reakční směsi dle analýzy HPLC menší než 0,3 % a obsah nečistoty 1 v množství do 3,5 %. Vzhledem k dříve publikovaným způsobům přípravy 7-(4-halogenbutoxy)-3,4-dihydrokarbostyrilu bylo optimalizací dávkování komponent dosaženo kromě vyššího výtěžku reakce a vyšší čistoty produktu i snížení reakční doby, která je rovněž významných hlediskem při posuzování výhodnosti výrobního procesu.

Dalším aspektem je použitá teplota. Vliv teploty na selektivitu reakce byl zkoumán v řadě pokusů. Bylo zjištěno že přílišné zpomalení hlavní reakce snížením teploty při zachování časového harmonogramu vede ke snížení konečného výtěžku meziproduktu při jeho srovnatelné kvalitě. Při vyšších teplotách se rychlost hlavní reakce zvyšuje, konečná konverze je vyšší, ale vše probíhá na úkor zvýšení obsahu nečistot a tím i kvality produktu. Jako optimální byla stanovena teplota 70 až 80 °C.

Dále byl zjištěn vliv způsobu izolace na kvality produktu 7-(4-halogenbutoxy)-3,4-dihydrokarbostyrilu. Zahušťování reakční směsi vede k vylučování produktu s velkým obsahem 1,4dihalogenbutanu. Přebytkový 1,4-dihalogenbutan lze z reakční směsi odstranit také vakuovou destilací, ale vzhledem k vysokým bodům varu (1,4-dibrombutan 194 až 196 °C, 1,4—dichlorbutan 161 až 163 °C, 1-bromG-chlorbutan 80 až 82 °C/30 mm) je nutno reakční směs neúměrně teplotně namáhat, což vede ke zhoršení kvality izolovaného produktu. Dle našeho postupu reakce s 1-bromG-chlorbutanem v molámě dvojnásobném přebytku dojde k vyloučení produktu z methanolu ve výtěžku cca 93 %. Obsah zbytkového 1-bromG-chlorbutanu v surovém produktu je cca 500 ppm. Vzhledem k tomu, že l-brom-4-chlorbutan působí dráždivě na kůži a oči, je izolace vyloučené surové látky filtrací komplikovaná. Zjistili jsme, že 1-bromG-chlorbutan těká s vodní parou a po ukončení reakce lze jeho přebytek tímto způsobem z reakční směsi odstranit aniž dojde ke zhoršení kvality izolovaného 7-(4-chlorbutoxy)-3,4-dihydrokarbostyrilu.

Posledním aspektem efektivní syntézy 7-(4-halogenbutoxy)-3,4-dihydrokarbostyrilu podle vynálezu je čištění surového produktu. V literatuře uváděný způsob čištění sloupcovou chromatografií je pro výrobní měřítko nevhodný, zvyšuje náklady na výrobu a snižuje výtěžek požadovaného produktu. Námi vyvinutý postup přípravy vede k dostatečně kvalitnímu produktu s akceptovatelným množstvím nečistot. Ještě vlhký surový produkt je vhodné krystalizovat ze směsi ethanol voda 4/1. Tímto způsobem přípravy popsaným v příkladu 1 se získá 7-(4-chlorbutoxy)-3,4-dihydrokarbostyril ve výtěžku cca 90 %, v kvalitě dle HPLC 95 % a s obsahem 1brom-4-chlorbutanu méně než 10 ppm.

Efektivní syntéza aripiprazolu z meziproduktu 7-(4-halogenbutoxy)-3,4-dihydrokarbostyrilu spočívá rovněž jako v případě meziproduktu v optimalizaci podmínek reakce. Nej vhodnějším prostředím pro reakci 7-(4-chlorbutoxy)-3,4-dihydrokarbostyrilu s l-(2,3-dichlorfenyl)piperaCZ 299485 B6 zin hydrochloridem se ukázal vodný roztok uhličitanu draselného, jak je uvedeno v Reference Example WO 03/026659. Na rozdíl od postupu uvedeného v Reference Example byla reakce podle vynálezu prováděna za zvýšené teploty, nejlépe při 100 °C. Potřebná doba reakce byla pouze 2,5 až 3,0 hodiny. Ochlazením reakční směsi se vyloučil pevný produkt. Po odfiltrován byl vlhký produkt rozmíchán v ethylacetátu a roztok byl zahuštěn oddestilováním azeotropu. Po ochlazení byl vyloučený produkt odfiltrován a vysušen.

Posledním krokem k získání čistého krystalického aripiprazolu byla krystalizace z organického rozpouštědla nebo směsi organických rozpouštědel nebo jejich vodné směsi. Rozpouštědla byla volena z řady alkoholů, etherů a halogenovaných uhlovodíků.

Pro účel tohoto patentu definujeme průmyslovou aplikovatelnost výrobního procesu jako proces, který vede k produktu, v našem případě aripiprazolu, o výtěžku alespoň 55 % a čistotě vyšší než

99,5 %, přičemž obsah každé z nečistot musí být nižší než 0,1 %.

Provedením řady experimentů jsme zjistili, že dříve publikovanými postupy přípravy aripiprazolu není možné dosáhnout celkové výtěžnosti procesu vyšší než 35 % při čistotě vyšší než 99,5 %. Je zřejmé, že takovýto výtěžek je pro průmyslové využití neakceptovatelný. Vyhovující čistoty bylo sice možné dosáhnout opakovanou krystalizaci, avšak právě za významného snížení výtěžku.

Naproti tomu bylo postupem přípravy aripiprazolu podle tohoto vynálezu dosaženo celkového výtěžku minimálně 55 % vzhledem k výchozímu 7-hydroxy-3,4-dihydrokarbostyrilu vzorce IV při čistotě vyšší než 99,5 %.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Příprava 7-{4-chlorbutoxy)-3,4-dihydrokarbostyrilu

Postup: 8 g NaOH bylo za míchání rozpuštěno ve 100 ml methanolu. V tomto roztoku bylo rozpuštěno 32,7 g 7-hydroxy-3,4-dihydrokarbostyrilu. 45,9 ml l-brom-4-chlorbutanu bylo v baňce umístěné na olejové lázni ohřáto na teplotu 70 °C a při této teplotě byl k němu za míchání během 1 hodiny přikapán připravený roztok 7-hydroxy-3,4-dihydrokarbostyrilu. Reakční směs byla míchána ještě 15 min. Poté byl během 10 min přikapán roztok 3 g NaOH ve 30 ml vody. Směs se byla míchána ještě 10 min a dále naředěna 500 ml vody. Teplota olejové lázně byla zvýšena na 120 °C a z reakční směsi bylo vydestilováno 250 ml směsi vody, methanolu a 1brom^4-ch 1 orbutanu.

Reakční směs byla za míchání ochlazena na teplotu 15 °C a vyloučený produkt odfiltrován. Ještě vlhký produkt byl překrystalizován z 250 ml acetonu. Produkt byl sušen při teplotě 80 °C ve vakuové sušárně.

Bylo získáno 36 g 7-{4-chlorbutoxy)-3,4-dihydrokarbostyril, tj. 90% teoretického výtěžku. Kvalita produktu stanovena HPLC, obsah produktu stanovený normalizací byl 95,2 %.

Příklad 2 - dávkování lineárním dávkovačem při teplotě 75 °C

Příprava 7-(4-chlorbutoxy)-3,4-dihydrokarbostyrilu

Postup: 2 g NaOH byly za míchání rozpuštěny ve 25 ml methanolu. V tomto roztoku bylo rozpuštěno 8,2 g 7-hydroxy-3,4-dihydrokarbostyrilu. 11,5 ml 1-brotrM-chlorbutanu bylo v baňce umístěné na olejové lázni ohřáto na teplotu 75 °C a při této teplotě bylo k němu za míchání po dobu 100 minut lineárně přidáváno 25 ml připraveného methanolického roztoku 7-hydroxy-3,4dihydrokarbostyrilu. Reakční směs byla míchána ještě 15 min. Poté byl během 10 min přikapán roztok 0,75 g NaOH ve 7,5 ml vody. Směs byla míchána ještě 10 min a dále naředěna 75 ml vody. Teplota olejové lázně byla zvýšena na 120 °C a z reakční směsi bylo vydestilováno 62,5 ml směsi vody, methanolu a l-brom-4-chlorbutanu.

Reakční směs byla za míchání ochlazena na teplotu 15 °C a vyloučený produkt odfiltrován. Ještě vlhký produkt byl překrystalizován z 70 ml acetonu. Produkt byl sušen při teplotě 80 °C ve vakuové sušárně.

Bylo získáno 11 g 7-(4-chlorbutoxy)-3,4-dihydrokarbostyril, tj. 86,3 % teoretického výtěžku. Kvalita produktu stanovena HPLC, obsah produktu stanovený normalizací byl 90 %.

Příklad 3 - dávkování lineárním dávkovačem při teplotě 65 °C

Příprava 7-(4-chlorbutoxy)-3,4-dihydrokarbostyrilu

Postup: 2 g NaOH byly za míchání rozpuštěny ve 25 ml methanolu. V tomto roztoku bylo rozpuštěno 8,2 g 7-hydroxy-3,4-dihydrokarbostyrilu. 11,5 ml l-brom-4-chlorbutanu bylo v baňce umístěné na olejové lázni ohřáto na teplotu 65 °C a při této teplotě bylo k němu za míchání po dobu 70 minut lineárně přidáváno 25 ml připraveného methanolického roztoku 7-hydroxy-3,4dihydrokarbostyrilu. Reakční směs byla míchána ještě 15 min. Poté byl během 10 min přikapán roztok 0,75 g NaOH ve 7,5 ml vody. Směs se byla míchána ještě 10 min a dále naředěna 75 ml vody. Teplota olejové lázně byla zvýšena na 120 °C a z reakční směsi bylo vydestilováno 35 ml směsi vody, methanolu a l-brom-4-chlorbutanu.

Bylo získáno 11,6 g 7-(4-chlorbutoxy)-3,4-dihydrokarbostyrol, tj. 91,3 % teoretického výtěžku. Kvalita produktu stanovena HPLC, obsah produktu stanovený normalizací byl 92,1 %.

Příklad 4 - dávkování lineárním dávkovačem při teplotě 85 °C

Příprava 7-(4-chlorbutoxy)-3,4-dihydrokarbostyrilu

Postup: 2 g NaOH byly za míchání rozpuštěny ve 25 ml methanolu. V tomto roztoku bylo rozpuštěno 8,2 g 7-hydroxy-3,4-dihydrokarbostyrilu. 11,5 ml l-brom-4-chlorbutanu bylo v baňce umístěné na olejové lázni ohřáto na teplotu 85 °C a při této teplotě bylo k němu za míchání po dobu 80 minut lineárně přidáváno 25 ml připraveného methanolického roztoku 7-hydroxy-3,4dihydrokarbostyrilu. Reakční směs byla míchána ještě 15 min. Poté byl během 10 min přikapán roztok 0,75 g NaOH ve 7,5 ml vody. Směs se byla míchána ještě 10 min a dále naředěna 75 ml vody. Teplota olejové lázně byla zvýšena na 120 °C a z reakční směsi bylo vydestilováno 45 ml směsi vody, methanolu a 1-bronwl-chlorbutanu.

Bylo získáno 11 g 7-(4-chlorbutoxy)-3,4-dihydrokarbostyri 1, tj. 86,4 % teoretického výtěžku. Kvalita produktu stanovena HPLC, obsah produktu stanovený normalizací byl 90,2 %.

Příklad 5

Příprava 7-(4-chlorbutoxy)-3,4-dihydrokarbostyri lu

Postup: 4 g NaOH byly za míchání rozpuštěny ve 50 ml methanolu. V tomto roztoku bylo rozpuštěno 16,4 g 7-hydroxy-3,4-dihydrokarbostyrilu. 23 ml l-brom-4-chlorbutanu bylo v baňce umístěné na olejové lázni ohřáto na teplotu 75 °C a při této teplotě bylo k němu za míchání během 1 hodiny přikapán připravený roztok 7-hydroxy-3,4-dihydrokarbostyrilu. Reakční směs byla míchána ještě 15 min. Poté byl během 10 min přikapán roztok 1,5 g NaOH ve 15 ml vody. Směs se byla míchána ještě 10 min a dále naředěna 150 ml vody. Teplota olejové lázně byla zvýšena na 120 °C a z reakční směsi bylo vydestilováno 120 ml směsi vody, methanolu a l-brom-4chlorbutanu.

Reakční směs byla za míchání ochlazena na teplotu 15 °C a vyloučený produkt odfiltrován. Ještě vlhký produkt byl překrystalizován z 140 ml 80% vodného ethanolu. Produkt byl sušen při teplotě 80 °C ve vakuové sušárně.

Bylo získáno 20 g 7-(4-chlorbutoxy)-3,4-dihydrokarbostyril, tj. 79 % teoretického výtěžku. Kvalita produktu stanovena HPLC, obsah produktu stanovený normalizací byl 90,3 %. Obsah 1brom-4-chlorbutanu byl 630 ppm.

Příklad 6

Příprava 7-(4-chlorbutoxy)-3,4-dihydrokarbostyrilu

Postup: 18,4 g NaOH byly za míchání rozpuštěno ve 230 ml methanolu. V tomto roztoku bylo rozpuštěno 75,3 g 7-hydroxy-3,4-dihydrokarbostyrilu. V baňce umístěné na olejové lázni bylo 106 ml l-brom-4-chlorbutanu ohřáto na teplotu 75 °C a při této teplotě bylo k němu za míchání během 1 hodiny přikapán připravený roztok 7-hydroxy-3,4-dihydrokarbostyrilu. Reakční směs byla míchána ještě 15 min. Poté byl během 10 min přikapán roztok 6,5 g NaOH ve 65 ml vody. Směs byla míchána ještě 10 min a dále naředěna 500 ml vody. Teplota olejové lázně byla zvýšena na 120 °C a z reakční směsi bylo vydestilováno 390 ml směsi vody, methanolu a l-brom-4chlorbutanu.

Reakční směs byla za míchání ochlazena na teplotu 15 °C a vyloučený produkt odfiltrován. Ještě vlhký produkt byl překrystalizován z 500 ml 80% vodného ethanolu. Produkt byl sušen při teplotě 80 °C ve vakuové sušárně.

Bylo získáno 100,8 g 7-(4-chlorbutoxy)-3,4-dihydrokarbostyril, tj. 86,4 % teoretického výtěžku. Kvalita produktu stanovena HPLC, obsah produktu stanovený normalizací byl 94,5 %. Obsah l-brom-4-chlorbutanu byl 0,3 %.

Příklad 7

Příprava aripiprazolu

Postup: 29,2 g 7-(4-Chlorbutoxy)-3,4-dihydrokarbostyrilu, 26,8 g l-(2,3-dichlorfenyl)piperazinu hydrochloridu a 13,8 g uhličitanu draselného bylo rozmícháno v 250 ml vody a mícháno na olejové lázni při teplotě 100 °C po dobu 2,5 hodiny. Reakční směs v průběhu zahřívání prakticky přešla ze suspenze do roztoku a zpět se vyloučil pevný produkt. Poté byla reakční směs ochlazena na teplotu cca 10 °C a pevný podíl odfiltrován. Ještě vlhký produkt byl rozmíchán v 600 ml ethylacetátu a oddestilován 450 ml azeotropu. Destilační teplota stoupla během destilace ze 70 °C na 77 °C (azeotrop 8,5 % vody T=70,4 °C). Horký destilační zbytek byl přefiltrován a za míchání ponechán samovolně chladnout. Před filtrací byla směs dochlazena na 5 °C. Vyloučený produkt byl odfiltrován a vakuově sušen 2,5 hodiny při teplotě 80 °C. Výtěžek surového aripiprazolu byl 82 % vzhledem k l-(2,3-dichlorfenyl)piperazin hydrochloridu, tj. více než 70 % vzhledem k Ίhydroxy-3,4-dihydrokarbostyrilu. Čistota stanovená HPLC byla vyšší než 97 %.

Příklad 8

Surový produkt připravený podle příkladu 7 byl dvakrát krystalizován ze směsi ethanol: voda v poměru 4:1. První krystalizace byla v poměru cca 10 ml/lg produktu, druhá cca 17 ml/g produktu. Pokud nebyl surový produkt bílý až slabě nažloutlý byla první krystalizace provedena s cca 10%hm karborafinu. Překrystalizovaný produkt byl sušen za vakua při teplotě 90 °C po dobu 20 hodin.

Výtěžek po krystalizacích a sušení byl 29,6 g aripiprazolu, tj. 66 % teoretického výtěžku vztaženého na l-(2,3-dichlorfenyl)piperazin hydrochlorid, kvalita byla stanovena HPLC: obsah aripiprazolu více než 99,5 %, jednotlivé nečistoty méně než 0,1 %, zbytková rozpouštědla vyhovující. Metodou RTG bylo ověřeno, že byla získána forma B.

Claims

1. Způsob přípravy 7-{4-[4-(2,3-dichlorfenyl)-l-piperazinyl]butoxy}-3,4-dihydrokarbostyrilu vzorce III ve výrobním měřítku

a) reakcí 7-hydroxy-3,4-dihydrokarbostyrilu vzorce IV

HO

Ό

H (IV) s 1,4-dihalogenbutanem vzorce V (V) kde X = Br nebo Cl v roztoku a v přítomnosti anorganické báze za vzniku 7-(4-halogenobutoxy)-3,4-dihydrokarbostyrilu vzorce I,

b) reakcí takto připraveného 7-(4-halogenobutoxy)-3,4-dihydrokarbostrilu vzorce I (I), kde X = Br nebo Cl, s l-(2,3-dichlorfenyl)-piperazinem vzorce II

Cl

H (Π) za vzniku 7-{4-[4-(2,3-dichlorfenyl)-l-piperazinyl]butoxy}-3,4_dihydrokarbostyrilu vzorce

III, vyznačující se tí m, že reakce látky vzorce IV a látky vzorce V se provádí tak, že se k samotné látce vzorce V při teplotě 30 až 150 °C lineárně přidává roztok soli alkalického kovu látky IV v rozpouštědle ze skupiny zahrnující Ci až C₄ alkoholy, vodu ajejich směsi, předem připravený rozpuštěním 1 molu látky vzorce IV a ekvimolámího množství báze na 500 ml rozpouštědla, a reakce látky vzorce I s látkou vzorce II se provádí v prostředí vody a uhličitanu draselného, zejména při teplotě 100 °C.

2. Způsob přípravy podle nároku 1, vy zn aču j ící se tí m, že reakce látky vzorce IV s látkou vzorce V se provádí při teplotě 70 až 80 °C.

3. Způsob přípravy podle nároku 1 a 2, vyznaču j icí se tim , že se ze skupiny 1,4dihalogenbutanů vzorce V použije l-brom-4-chlorbutan.

4. Způsob podle nároků 1 až 3, vyznačující se tí m, že se použije 1,5-2,5 násobného molámího nadbytku l-brom-4-chlorbutanu vzhledem k 7-(4-halogenobutoxy)-3,4-dihydrokarbostyrilu.

5. Způsob podle nároku 1, vyznačující se t i m, že rozpouštědlo se volí z Ci až C₄alkoholů a báze ze skupiny hydroxidů a uhličitanů alkalických kovů.

6. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, že se jako rozpouštědlo použije methanol a jako báze hydroxid sodný.

7. Způsob podle nároků 1 až 6, vyznaču j í cí se tim, že se na závěr reakce látky vzorce IV s látkou vzorce V přidá do reakční směsi vodný roztok hydroxidu alkalického kovu.

8. Způsob podle nároků 1 až 7, vy zn aču j í ci se tí m , že se po ukončení reakce látky vzorce IV s látkou vzorce V provede destilace s vodní parou za účelem odstranění zbývajícího

1,4-dihalogenbutanu z reakční směsi.

9. Způsob podle nároků 1 až 8 pro přípravu aripiprazolu o výtěžku minimálně 70 % a čistotě vyšší než 97 %.