MXPA06008829A - Metodo de fabricar 7-(4-bromobutoxi)-3,4-dihidrocarboestirilo. - Google Patents

Abstract

La invencion comprende sintetizar 7-(4-bromobutoxi)-3,4-dihidrocarboestirilo mezclando 7-hidroxi-tetrahidroquinolinona, dibromobutano, y por lo menos una base para formar una mezcla de la reaccion; calentar la mezcla de la reaccion; enfriar la mezcla de la reaccion; y aislar el 7-(4-bromobutoxi)-3,4-dihidrocarboestirilo desde la mezcla de la reaccion. La invencion tambien comprende utilizar catalizadores de transferencia de fase durante la reaccion.

Description

MÉTODO DE FABRICAR 7- ( -BROMOBUTOXI) -3, 4-DIH DROCARBOESTIRILO Campo de la invención La presente invención se. refiere a procesos para fabricar 7-(4-bromobutoxi) -3, -dihidrocarboestirilo (BBQ) , un compuesto intermedio en la sintesis de aripiprazol en condiciones puras, utilizando catalizadores de transferencia de fase, o utilizando un solvente de bajo punto de ebullición.

Antecedentes de la invención La esquizofrenia es el tipo más común de psicosis provocado por una actividad de neurotransmisión excesiva del sistema nervioso dopaminérgico en el sistema nervioso central. Se han desarrollado numerosos fármacos que tienen actividad para bloquear la neurotransmisión del receptor dopaminérgico en el sistema nervioso central. Por ejemplo, entre los fármacos desarrollados están los compuestos del tipo de fenotiazina tales como clorpromazina; compuestos del tipo de butirofenona tales como haloperidol; y compuestos del tipo de benzamida tales como sulpirida. Los fármacos se utilizan para mejorar los denominados síntomas positivos 'en el periodo agudo de la esquizofrenia tales como alucinaciones, delirios, excitaciones y similares. Muchos fármacos para tratar la esquizofrenia, sin embargo, no son eficaces para mejorar los denominados síntomas negativos que se observan en el periodo crónico de la esquizofrenia tales como apatía, depresión emocional, hipopsicosis, y similares. Los fármacos utilizados actualmente han producido efectos colaterales indeseados tales como acatisia, distonia, discinesia de Parkinsonismo, y discinesia tardia, provocadas bloqueando la neurotransmisión del receptor dopaminérgico en el cuerpo estriado.

Aripiprazol es un fármaco psicotrópico que presenta alta afinidad para receptores de dopamina D2 y D3, serotonina 5-HT1A y 5-HT2a, afinidad moderada para receptores de dopamina D4, serotonina 5-HT2C y 5-HT7, ai-adrenérgico e histamina Hi, y afinidad moderada para el sitio de reabsorción de serotonina. Además, aripiprazol no tiene ninguna afinidad apreciable para los receptores muscarinicos coliérgicos . Se ignora el mecanismo de acción de aripiprazol, como con otros fármacos que tienen eficacia en la esquizofrenia. Se ha propuesto, sin embargo, que la eficacia de aripiprazol se a través de una combinación de actividad agonista parcial en los receptores de D2 y 5-HT?A y actividad antagonista en los receptores de 5-HT2ñ. los fármacos eficaces para mejorar los síntomas negativos y eficaces para mejorar los síntomas positivos de la esquizofrenia aún son altamente deseables, más aún, cuando los fármacos pueden disminuir los efectos colaterales indeseables .

La patente estadounidense N° 5.006.528 proporciona un proceso para la preparación de BBQ en agua en condiciones básicas. El agua puede con frecuencia ser difícil de remover de las mezclas de la reacción. Por consiguiente, la presente invención comprende métodos de sintetizar BBQ, un compuesto intermedio utilizado comúnmente en la sintesis de aripiprazol, ya que aripiprazol es más seguro que otros fármacos antipsicóticos tales como olanzaprol o ziprazidona.

Extracto de la Invención La invención comprende procesos para preparar 7- (4-bromobutoxi) -3, 4-dihidrocarboestirilo (BBQ). Una realización de la invención comprende sintetizar 17- (4-bromobutoxi) -3, 4-dihidrocarboestirilo (BBQ) en condiciones puras mediante un proceso que comprende combinar 7-hidroxi-tetrahidroquinolinona (THQ) , dibro obutano (DBB) , y por lo menos una base para formar una mezcla de la reacción; calentar la mezcla de la reacción a una temperatura adecuada y durante un tiempo suficiente para efectuar la reacción; y aislar la BBQ. Alternativamente, se puede utilizar una sal de TBQ sin la necesidad de una base.

Cuando se utiliza una sal de THQ, se puede preparar y aislar antes de la sintesis de BBQ o preparar como el primer paso de una secuencia sintética de BBQ. La sal de THQ generalmente se prepara haciendo reaccionar THQ y por lo menos una base en un solvente orgánico hasta que la THQ se neutraliza completamente; y aislar la sal de THQ mediante la remoción del solvente.

Otra realización comprende sintetizar BBQ mediante un proceso que comprende combinar DBB con THQ en un solvente orgánico y por lo menos una base para formar una mezcla de la reacción; calentar la mezcla de la reacción a una temperatura adecuada y durante un tiempo adecuado para efectuar una reacción; y aislar BBQ. Alternativamente, se puede utilizar una sal de THQ, aliviando la necesidad de una base. El solvente orgánico es preferentemente un solvente de bajo punto de ebullición.

Otra realización de la invención comprende sintetizar BBQ utilizando catalizadores de transferencia de fase (PTC) . Generalmente, el proceso comprende combinar THQ, DBB, por lo menos un solvente orgánico inmiscible con agua, por lo menos una base y por lo menos un catalizador de transferencia de fase para formar una mezcla de la reacción; calentar la mezcla de la reacción a una temperatura adecuada y durante un tiempo suficiente para efectuar la reacción; y aislar el BBQ. El proceso puede comprender además agregar agua a la mezcla de la reacción. Alternativamente, se puede utilizar una sal de THQ, aliviando la necesidad de una base.

Descripción Detallada de la Invención La presente invención comprende sintesis mejoradas de 7- (4-bromobutoxi) -3, 4-dihidrocarboestirilo (BBQ) haciendo reaccionar 7-hidroxi-tetrahidroquinolinona (THQ) en condiciones de reacción para mejorar los rendimientos de la reacción y facilitar la purificación. En particular, la invención se refiere a la sintesis de BBQ en condiciones de reacción pura, utilizando catalizadores de transferencia de fase, o utilizando por lo menos un solvente de bajo punto de ebullición en donde es innecesario un paso de purificación.

La Publicación Estadounidense N° 2003/176703 revela la preparación de THQ, y por la presente se incorpora como referencia.

Generalmente, en condiciones de reacción pura BBQ se sintetiza sin agregar ningún solvente a los reactivos, es solamente hasta la fase de elaboración, es decir después de que tiene lugar la reacción, esos solventes se agregan a la mezcla de la reacción. El proceso de sintetizar BBQ en condiciones puras comprende combinar THQ, DBB y por lo menos una base para formar una mezcla de la reacción y calentar la mezcla de la reacción a una temperatura adecuada y durante un tiempo adecuado para efectuar la reacción; y aislar BBQ.

DBB debe agregarse en una cantidad suficiente para que reaccione con THQ. Preferentemente, la relación de THQ a DBB es de 1:1 a 1:10 equivalentes en moles de THQ a DBB. Generalmente, la temperatura de la reacción es de 50°C a 140°C. Preferentemente, la temperatura de la reacción es de 130°C a 140°C y más preferentemente, la temperatura de la reacción en condiciones de reacción pura es de 140°C. El tiempo de la reacción debe ser suficiente para completar la reacción que puede depender de la escala y de los procedimientos de mezcla, que es comúnmente conocido para un experto en el arte. Generalmente, el tiempo de la reacción es de 45 minutos a 10 horas. Preferentemente, la base es K2C03, NaOH, o KOH. Alternativamente, se puede utilizar una sal de THQ en el proceso sin necesidad de una base.

Aún otra realización de la invención comprende la sintesis de BBQ mezclando DBB con por lo menos un solvente orgánico, preferentemente un solvente orgánico de bajo punto de ebullición, por lo menos una base y THQ para formar una mezcla de la reacción; calentar la mezcla de la reacción a una temperatura adecuada y durante un tiempo adecuado para efectuar una reacción; y aislar el BBQ. Preferentemente, la relación de THQ a DBB es de 1:1 a 1:10 equivalentes en moles de THQ a DBB. Preferentemente, el solvente orgánico de bajo punto de ebullición se selecciona del grupo formado por etanol, tolueno, heptano, dimetilformamida (DMF) , sulfóxido de dimetilo (DMSO) y acetonitrilo. Generalmente, la temperatura de la reacción es de 50°C a 140°C. Preferentemente, la temperatura de la reacción es de 80°C.

El tiempo de la reacción debe ser suficiente para completar la reacción que puede depender de la escala y los procedimientos de mezcla, conocidos comúnmente para un experto en el arte. Generalmente, el tiempo de la reacción es de 45 minutos a 10 horas. Preferentemente, el tiempo es de 140 minutos. Alternativamente, se puede utilizar una sal de THQ sin necesidad de una base.

Aún otra realización de la invención comprende la preparación de BBQ utilizando catalizadores de transferencia de fase (PTC) .

Generalmente, el proceso comprende combinar THQ, BBQ, por lo menos una base, por lo menos un solvente orgánico inmiscible con agua, y por lo menos un catalizador de transferencia de fase para formar una mezcla de la reacción; calentar la mezcla de la reacción a una temperatura adecuada y durante un tiempo suficiente para efectuar la reacción; y aislar BBQ. El proceso puede comprender además agregar agua a la mezcla de la reacción. Alternativamente, se puede utilizar una sal THQ sin necesidad de una base.

La cantidad de DBB debe ser suficiente para reaccionar con THQ. Preferentemente, la cantidad debe ser de 1:1 a 1:5 equivalentes en moles de THQ a BBQ, y más preferentemente es de 1 a 3 equivalentes en moles . Un experto en el arte puede determinar fácilmente un solvente inmiscible con agua apropiado. Los solventes inmiscibles con agua incluyen, en forma no taxativa, tolueno, heptano o hexano. Generalmente, la temperatura de la reacción es de 50°C a 140°C. El tiempo de la reacción debe ser suficiente para completar la reacción que puede depender de la escala y los procedimientos de mezcla, que son comúnmente conocidos para un experto en el arte. Generalmente el tiempo de la reacción es de 45 minutos a 10 horas.

Generalmente, cuando se hacen reaccionar los compuestos, los reactivos pueden disolverse en un primer solvente, tal como el solvente inmiscible con agua, y luego se agrega agua. En la reacción de la presente invención, el solvente inmiscible con agua y el agua forman un sistema de dos fases. Como la reacción puede ocurrir en la interfaz entre las dos fases, la velocidad de esa reacción interfacial puede incrementarse mucho utilizando un catalizador de transferencia de fase (PTC) .

Se sabe que varias clases^ de compuestos son capaces de actuar como catalizadores de transferencia de fase, por ejemplo, compuestos de amonio cuaternario y compuestos de fosfonio, para mencionar solamente dos. Los catalizadores de transferencia de fase incluyen, en forma no taxativa, bromuro de tetrabutilamonio, hidróxido de tetrabutilamonio; TEBA; cloruro de tricaprililmetilamonio, tal como Aliquat® (fabricado por Aldrich Chemical Company, Inc., Milwaukee, Wl) ; sal de sodio de sulfato de dodecilo; hidrogensulfato de tetrabutilamonio; bromuro de hexadecil tributil fosfonio; o bromuro de hexadecil trimetil amonio. Preferentemente, los catalizadores de transferencia de fase incluyen bromuro de hexadecil tributil fosfonio o bromuro de hexadecil trimetil amonio. Generalmente, el catalizador de transferencia de fase está presente en una cantidad de 0,1 a 5 equivalentes en moles al THQ.

Cuando se utiliza una sal de THQ, se puede preparar y aislar antes de la sintesis de BBQ o preparar como el primer paso de una secuencia sintética de BBQ. La sal de THQ generalmente se prepara haciendo reaccionar THQ y por lo menos una base en un solvente orgánico hasta que la THQ se neutraliza completamente; y aislar la sal de THQ mediante la remoción del solvente. El solvente orgánico se selecciona del grupo formado por etanol, isopropanol, butanol, metanol, THF y acetonitrilo. Un experto en el arte con escasa o ninguna experimentación puede determinar fácilmente cuándo la THQ está completamente neutralizada y el método para remover el solvente. Bases típicas incluyen, en forma no taxativa, NaOH, KOH, Ca(OH)2, Na2C03, K2C03 o NaHC03. La base se agrega en una cantidad estequiométrica a la THQ. Preferentemente, se agrega un equivalente de la base a un equivalente de THQ. Generalmente, la temperatura de la reacción es de 50°C.

El aislamiento de la BBQ obtenida mediante los procesos descritos anteriormente comprende enfriar la mezcla de la reacción a temperatura ambiente y elaborar la mezcla de la reacción. La elaboración la mezcla de la reacción comprende agregar a la mezcla de la reacción por lo menos un solvente orgánico y por lo menos una solución acuosa básica; extraer el producto utilizando por lo menos un solvente orgánico; recolectar los extractos; secar los extractos; y reducir el volumen de los extractos para obtener BBQ. Se debe agregar suficiente solución básica acuosa a la mezcla de la reacción para neutralizar cualquier THQ sin reaccionar. Las bases típicas que se utilizan en la elaboración incluyen, en forma no taxativa, NaOH, KOH, Ca(OH)2, Na2C03, K2C03 o NaHC03. Preferentemente, la base es NaOH, KOH o K2C03.

La mezcla de la reacción se extrae con un solvente orgánico, que incluye, en forma no taxativa, diclorometano, dicloroetano, acetato de butilo, acetato de isobutilo, acetato de etilo, acetato de t-butilo, MTBE, THF, clorobenceno o 1,1,2,2-tetrabromoetano (TBE) . Luego, los extractos orgánicos se recogen, se secan, y el solvente se remueve mediante evaporación utilizando técnicas comúnmente conocida para un experto en el arte.

Optativmente, la BBQ obtenida de los procesos precedentes puede cristalizarse. Generalmente, BBQ se cristaliza desde por lo menos un solvente orgánico adecuado, tal como etanol o hexano. Preferentemente, BBQ se recristaliza desde una mezcla de etanol y hexano.

La BBQ preparada de acuerdo con los procesos descritos anteriormente puede utilizarse en la preparación de aripiprazol, por ejemplo de acuerdo con la Patente Estadounidense N° 5.006.528 y de acuerdo con la Solicitud Estadounidense cedida en común N° [Archivo de Apoderado N° 01662/78204] , presentada el 7 de febrero de 2005, incorporada aqui como referencia.

Habiendo descrito la invención con referencia a ciertas realizaciones, otras realizaciones se harán evidentes para un experto en el arte a partir de la memoria descriptiva. La invención también se define mediante la referencia a los siguientes ejemplos que describen en detalle el proceso de la invención. Será evidente para los expertos en el arte que se pueden practicar muchas modificaciones, tanto en los materiales como en los métodos, sin apartarse del alcance de la invención.

EJEMPLOS Se realizó el análisis de HPLC de la siguiente manera: Una muestra de 20 µL de BBQ (0,4-0,5 mg/ml) en un diluyente se inyectó en una columna Xterra RP 18 (250 mm x 4,6 mm, tamaño de partículas de 5 µm) . La temperatura de la columna era de 30°C. El eluyente fue una mezcla del eluyente A (agua y ácido trifluoroacético, pH 3,0) y el eluyente B (1000 ml de acetonitrilo a 100 ml de ácido trifluoroacético) de acuerdo con el siguiente perfil: La columna se pasó durante cinco minutos por el último punto de datos. Se utilizó un detector de radiación ultravioleta de 254 nm de longitud de onda.

Ejemplo Comparativo 1: Sintesis de BBQ 7-Hidroxi-tetrahidroquinolinona (THQ, 1,6 g, 10 mmol), 1,4-dibromobutano (DBB, 21,6, 100 mmol), K2C03 (5,5 g, 39,8 mmol) en agua (60 ml se calentaron a reflujo durante 3,5 horas mientras se agitaba. Luego, la mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiente (25°C), se extrajo con diclorometano (2 X 60 ml) , se secó sobre Na2S04 anhidro y los solventes se removieron mediante evaporación. El producto final se identificó como BBQ, se analizó mediante HPLC, y se encontró que tenia un 21% de 7-(4- bromobutoxi) -3, 4-dihidrocarboestirilo con un rendimiento crudo del 34,5%.

Ejemplo 1: Sintesis Pura de BBQ 7-Hidroxi-tetrahidroquinolinona (THQ, 1,6 g, 10 mmol), dibromobutano (DBB, 100 mmol, 12 ml) , K2C03 (11 mmol) se calentaron a 140 °C durante 4 horas mientras se agitaba, después de lo cual la mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiente (25°C) .

Diclorometano y agua que contiene un exceso de NaOH (50%-200% de molaridad) se agregaron a la mezcla enfriada. La mezcla se extrajo con diclorometano. Luego, la fase orgánica se separó, se secó con sulfato de sodio, y el solvente se removió mediante evaporación hasta que se dejó un residuo sólido. El residuo sólido se trituró con hexano (3 X 5 ml) para remover los últimos vestigios de DBB. El sólido se recristalizó desde una mezcla de etanol/hexano para dar BBQ con un rendimiento del 60%.

Ejemplo 2: Preparación pura de 7- (4-bromobutoxi) -3, - dihidrocarboestirilo (BBQ) con sales de Potasio de THK Moles de equivalente de 7-hidroxi-tetrahidroquinolinona (THQ) y KOH se dejaron reaccionar en etanol absoluto hasta que la THQ se neutralizó completamente. El etanol se removió mediante evaporación y la sal de potasio de THQ restante (sal de THQK) se secó.

La sal de THQK (1 g, 5 mmol, 1 equivalente) y dibromobutano (6 ml, 50 mmol, 10 equivalentes) se calentaron a 140°C mientras se agitaba y se mantuvieron a esta temperatura durante 1,5 horas. Diclorometano (20 ml) y agua (20 ml) se agregaron a la mezcla de la reacción; luego, después de que la solución se habia enfriado a temperatura ambiente, se agregó un exceso de solución de NaOH (5%). La mezcla se extrajo con diclorometano. Luego, la fase orgánica se separó, se secó con sulfato de sodio, y el solvente se removió mediante evaporación para obtener BBQ casi puro como un sólido con un rendimiento del 60%, con una pureza del 70%.

Ejemplo 3: Preparación de BBQ en Acetonitrilo La sal de THQK (1 g, 5 mmol) en acetonitrilo (15 ml) y dibromometano (0,6 ml, 5 mmol, 1 equivalente) se refluyeron a 81°C durante 140 minutos mientras se agitaba. El solvente se removió mediante evaporación y el remanente se extrajo con una mezcla de acetato de etilo y agua (60 ml, 1:1) que contiene un ligero exceso de NaOH (5%) . La mezcla de la reacción se extrajo con acetato de etilo, y la fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio y el solvente se removió mediante evaporación. Se obtuvo un sólido (0,9 g, rendimiento del 62%), con una pureza del 64%.

Ejemplo 4: Preparación de BBQ en Acetonitrilo utilizando Catalizadores de Transferencia de Fase THQ (1,6 g, 10 mmol, 1 equivalente), DBB (3,6 ml, 30 mmol, 3 equivalentes), K2C03 (1,7 g, 12 mol, 1,2 equivalentes) y bromuro de hexametil tributil fosfonio (1,02 g, 2 mmol, 0,2 equivalente) en acetonitrilo (25 ml) se refluyeron mientras se agitaba. Después de 60 minutos, el solvente se removió mediante evaporación y el remanente se extrajo con una mezcla de acetato de etilo (20 ml) y agua que contiene un exceso de NaOH (10 ml) . La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y el solvente se removió mediante evaporación. La reacción proveyó 1 g de un producto libre del material inicial THQ con un rendimiento del 67%, y con una pureza del 81,5%.

Ejemplo 5: Preparación de BBQ en Tolueno/Agua con Bromuro de Hexadecil Tributil Fosfonio La sal de THQK (1 g, 5 mmol, 1 equivalente), DBB (0,6 ml, 5 mmol, 5 equivalentes) , tolueno (5 ml) , agua (5 ml) , y bromuro de hexadecil tributil fosfonio (0,5 g, 1 mmol, 0,2 equivalente), se calentaron a un reflujo suave. Después de 3,5 horas a reflujo, la mezcla de la reacción cruda se filtró. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y el solvente se removió mediante evaporación para dar 0,9 g o 160% de BBQ, con una pureza del 82,5%.

Ejemplo 6: Preparación de BBQ en Tolueno/Agua con Bromuro de Hexadecil Trimetil Amonio THQ (1,6 g, 10 mmol, 1 equivalente), DBB (3,6 ml, 30 mmol, 3 equivalentes), K2C03 (0,7 g, 12 mmo, 1,2 equivalentes), tolueno (8 ml) , agua (8 ml) , y bromuro de hexadecil trimetil amonio (0,73 g, 2 mmol, 0,2 equivalente) se calentaron a reflujo. Después de 1,5 horas, la mezcla de la reacción se filtró, y se agregó una mezcla de tolueno y agua que contiene un ligero exceso de NaOH. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y el solvente se removió mediante evaporación. La reacción proveyó 1,8 g de BBQ (60%), con una pureza del 87,5%.

Ejemplo 7: Preparación de BBQ en Tolueno/Agua con Bromuro de Hexadecil Tributil Fosfonio THQ (1,6 g, 10 mmol, 1 equivalente), DBB (3,6 ml, 30 mmol, 3 equivalentes), K2C03 (1,7 g, 12 mmol, 1,2 equivalente), tolueno (8 ml) , agua (8 ml) y bromuro de hexdecil tributil fosfonio (1,02 g, 2 mmol, 0,2 equivalente) se calentaron a reflujo. Después de 1 hora, la mezcla de la reacción se filtró y se agregó una mezcla de tolueno y agua que contiene un ligero exceso de NaOH. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y el solvente se removió mediante evaporación. La reacción proveyó 2 g de un sólido, se recristalizó desde ciciohexano caliente (40 ml) para dar 1,5 g de BBQ con un rendimiento del 50% y con una pureza del 85,5%.

Claims (26)

REIVINDICACIONES

1. Un proceso para sintetizar 7- (4-bromobutoxi) -3, 4- dihidrocarboestirilo que comprende: combinar 7-hidroxi-tetrahidrolquinolinona o una sal de ella y dibromobutano para formar una mezcla de la reacción; calentar la mezcla de la reacción a una temperatura de 50°C a 140°C; y aislar 7- (4-bromobutoxi) -3, -dihidrocarboestirilo de la mezcla de la reacción.

2. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, que además comprende agregar al menos una base a la mezcla de la reacción.

3. El proceso de acuerdo con la reivindicación 2, en donde la base se selecciona del grupo formado por K2C03, NaOH y KOH.

4. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde 7-hidroxi-tetrahidroquinolinona o una sal de ella y dibromobutano están presentes en una relación en moles de 1:1 a 1:10.

5. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la temperatura es de 130°C a 140°C.

6. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la sal de 7-hidroxi-tetrahidroquinolinona se prepara haciendo reaccionar 7-hidroxi-tetrahidroquinolinona y al menos una base en un solvente orgánico y 7-hidroxi-tetrahidroquinolinona se neutraliza completamente; y aislar 7-hidroxi-tetrahidroquinolinona mediante la remoción del solvente.

7. El proceso de acuerdo con la reivindicación 6, en donde el solvente orgánico es etanol, isopropanol, butanol, metanol, THF, acetonitrilo, o una mezcla de ellos.

8. Un proceso para sintetizar 7- (4-bromobutoxi) -3, 4-dihidrocarboestirilo que comprende: combinar 7-hidroxi-tetrahidroquinolinona o una sal de ella, dibromobutano, y por lo menos un solvente orgánico para formar una mezcla de la reacción; calentar la mezcla de la reacción a una temperatura de 50°C a 140°C y aislar 7- (4-bromobutoxi) -3, 4-dihidrocarboestirilo desde la mezcla de la reacción.

9. El proceso de acuerdo con la reivindicación 8, en donde el solvente orgánico es un solvente orgánico de bajo punto de ebullición.

10. El proceso de acuerdo con la reivindicación 9, en donde el solvente orgánico de bajo punto de ebullición se selecciona del grupo formado por etanol, tolueno, heptano, dimetilformamida (DMF), sulfóxido de dimetilo (DMSO), y acetonitrilo.

11. El proceso de acuerdo con la reivindicación 8, que además comprende agregar al menos una base a la mezcla de la reacción.

12. El proceso de acuerdo con la reivindicación 11, en donde la base se selecciona del grupo formado por K2C03, NaOH, y KOH.

13. El proceso de acuerdo con la reivindicación 8, en donde 7-hidroxi-tetrahidroquinolinona y dibromobutano están presentes en una relación en moles de 1:1 a 1:10.

14. El proceso de acuerdo con la reivindicación 8, en donde la temperatura es de 130°C a 140°C.

15. El proceso de acuerdo con la reivindicación 8, en donde la sal de 7-hidroxi-tetrahidroquinolinona se prepara haciendo reaccionar 7-hidroxi-tetrahidroquinolinona y por lo menos una base en un solvente orgánico hasta que 7-hidroxi-tetrahidroquinolinona está completamente neutralizada; y aislar la sal 7-hidroxi-tetrahidroquinolinona mediante la remoción del solvente .

16. El proceso de acuerdo con la reivindicación 15, en donde el solvente orgánico es etanol, acetonitrilo, isopropanol, butanol, metanol, THF, o una mezcla de ellos.

17. Un proceso para sintetizar 7- (bromobutoxi) -3, 4-dihidrocarboestirilo que comprende: combinar 7-hidroxi-tetrahidroquinolinona o una sal de ella, dibromobutano, por lo menos un solvente orgánico inmiscible con agua y por lo menos un catalizador de transferencia de fase para formar una mezcla de la reacción; calentar la mezcla de la reacción a una temperatura de 50°C a 140°C; y aislar el 7- (4-bromobutoxi) -3, 4-dihidrocarboestirilo.

18. El proceso de acuerdo con la reivindicación 17, que además comprende agregar por lo menos una base.

19. El proceso de acuerdo con la reivindicación 18, en donde la base se selecciona del grupo formado por K2C03, NaOH y KOH.

20. El proceso de acuerdo con la reivindicación 17, en donde la reacción además comprende agregar agua.

21. El proceso de acuerdo con la reivindicación 17, en donde el catalizador de transferencia de fase es bromuro de tetrabutilamonio; hidróxido de tretrabutilamonio; TEBA; cloruro de tricaprililmetilamonio; sal de sodio de sulfato de dodecilo; hidrogensulfato de tetrabutilamonio; bromuro de hexadecil tributil fosfonio; o bromuro de hexadecil trimetil amonio.

22. El proceso de acuerdo con la reivindicación 17, en donde el catalizador de transferencia de fase está presente en una relación molar de 0,1 a 5 moles por cada mol de 7-hidroxi-tetrahidroquinolinona .

23. El proceso de acuerdo con la reivindicación 17, en donde la 7-hidroxi-tetrahidroquinolinona y el dibromobutano están presentes en una relación molar de 1:1 a 1:5.

24. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1, 8 y 17, que además comprende cristalizar el 7- (4-bromobutoxi) -3, 4-dihidrocarboestirilo.

25. El proceso de acuerdo con la reivindicación 24, en donde el 7- (4-bromobutoxi) -3, 4-dihidrocarboestirilo se cristaliza desde etanol, hexano o una combinación de ellos.

26. Un proceso para preparar aripiprazol que comprende convertir 7- (4-bromobutoxi) -3, 4-dihidrocarboestirilo preparado de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1, 8 y 17, en un aripiprazol .