KR100583667B1 - 아리피프라졸의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 고순도 및 고수율로 아리피프라졸을 제조하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 방법에 의하면, 아리피프라졸은 하기 일반식 (2) 로 표시되는 카르보스티릴 화합물을, 카르보스티릴 화합물 (2) 의 몰 당 0.5 내지 10 몰의 무기 염기성 화합물의 존재 하, 수중에서 일반식 (3) 으로 표시되는 피페라진 화합물 및/또는 그의 염과 반응시킴으로써 제조된다.
[화학식 1]
[화학식 2]
[식 중, X 는 할로겐 원자, 저급 알칸술포닐옥시기, 아릴술포닐옥시기 또는 아르알킬술포닐옥시기를 나타낸다]
[화학식 3]
Description
본 발명은 아리피프라졸(aripiprazole)의 제조방법에 관한 것이다.
하기 일반식 (1) :
로 표시되는 7-{4-[4-(2,3-디클로로페닐)-1-피페라지닐]부톡시}-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논은 아리피프라졸이라 명명되며, 이는 정신 분열증 치료용 약제로서 유용한 화합물이다. 예컨대, 아리피프라졸을 함유하는 약학 조성물이 EP-A-367141 에 정신 분열증 치료용 약제로서 언급되어 있으며, 정신병 치료약으로서의 아리피프라졸의 유용성이 J. Med. Chem., Vol. 41, pp. 658-667 (1998) 에 언급되어 있다.
지금까지, 아리피프라졸은 무기 또는 유기 염기성 화합물의 존재 하, 유기 용매 또는 무용매 내에서, 하기 일반식 (2) :
[식 중, X 는 할로겐 원자, 저급 알칸술포닐옥시기, 아릴술포닐옥시기 또는 아르알킬술포닐옥시기를 나타낸다];
로 표시되는 카르보스티릴(carbostyril) 화합물 및 하기 일반식 (3) :
으로 표시되는 피페라진 화합물의 반응에 의해 제조되어 왔다. 예컨대, EP-A-367141 에는 필요에 따라, 반응 촉진제로서 요오드화 칼륨, 요오드화 나트륨 등과 같은 알칼리 금속 요오드화물을 첨가함으로써 상기 언급된 반응이 수행될 수 있음이 언급되어 있으며; 그 문헌의 실시예 (EP-A2-367141, 제 5 면, 42-44 행) 에는 요오드화 나트륨이 반응 촉진제로서 사용된다. 그러나, EP-A2-367141 에 기재된 방법에 의하면, 반응 촉진제를 사용하는 경우조차도 목적물인 아리피프라졸의 수득율은 80 %를 초과할 수 없다.
EP-A-367141 에 의하면, 아리피프라졸의 제조는 용매의 부재 하에서도 수행된다. 그러나, 용매의 부재 하에서는, 출발 물질 화합물 및 목적물인 아리피프 라졸이 모두 고형물이기 때문에, 상기 반응이 단지 서서히 진행될 수 있을 뿐, 반응계는 교반에 의해 균일한 상태를 유지하기 어렵다. 따라서, EP-A-367141 에 기재된 방법은 공업적 제조에 적합하지 않다.
또한, EP-A-367141 에 기재된 방법은 목적물인 아리피프라졸을 수득하기 위한 과정이 복잡하다.
아리피프라졸은 약학적 제제의 활성 성분으로 사용되므로, 아리피프라졸은 더욱 고순도로 수득하는 것이 바람직하다. 또한, 제조 비용의 절감을 위해, 더욱 고수율로 제조하는 것이 바람직하다.
본 발명의 개요
본 발명의 목적은 아리피프라졸을 고순도 및 고수율로 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명자들은 이제 아리피프라졸을 더욱 고순도 및 고수율로 제조하는 방법을 발견하였다. 반응 물질이 반응계에 용해될 때 화학 반응이 높은 효율로 진행될 수 있음은 화학 분야에서의 공통된 기술 지식이다. 상기 언급한 바에 의하면, 당업자가 물에 전혀 용해되지 않는 일반식 (2) 의 카르보스티릴 화합물과 일반식 (3) 의 피페라진 화합물 또는 그의 염과의 반응에서 반응 매질로서 물을 사용하려고 생각하는 것은 사실상 불가능하다. 더하여, 당업자는 일반식 (2) 로 표시되는 카르보스티릴 화합물의 분자 중 X 기가 물과의 가수분해에 의해 히드록실기로 전환될 가능성이 매우 높다는 것을 쉽게 예상할 수 있다. 따라서, 당업자는 그러한 조건 하에서는 아리피프라졸의 순도 및 수율이 낮아질 것을 쉽게 예상할 수 있다.
상기 언급한 조건 하에서, 본 발명자들은 반응 매질로서 일반식 (2) 의 카르보스티릴 화합물을 전혀 용해시킬 수 없는 물을 혁신적으로 사용하고, 또한 상기 기재 화합물로서 무기 염기성 화합물을 사용함으로써, 더욱 고순도 및 고수율로 아리피프라졸이 제조될 수 있다는 주목할만한 발견을 하였다.
본 발명은 일반식 (1) 로 표시되는 아리피프라졸을 수득할 목적으로, 상기 언급된 일반식 (2) 로 표시되는 카르보스티릴 화합물을, 카르보스티릴 화합물 (2) 의 몰 당 0.5 내지 10 몰의 함량 범위의 무기 염기성 화합물의 존재 하, 수중에서 일반식 (3) 으로 표시되는 피페라진 화합물 및/또는 그의 염과 반응시키는 것을 특징으로 하는 아리피프라졸의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명에서 출발 물질로서 사용된 일반식 (2) 로 표시되는 카르보스티릴 화합물은 공지된 화합물이다.
일반식 (2)에서, X 로 표시되는 할로겐 원자는 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 및 요오드 원자를 포함한다.
본 발명에 포함되는 X 로 표시되는 저급 알칸술포닐옥시기의 예로는 탄소수 1 내지 6 의 직쇄 또는 분지쇄 알칸술포닐옥시기, 예컨대 메탄술포닐옥시기, 에탄술포닐옥시기, 이소프로판술포닐옥시기, n-프로판술포닐옥시기, n-부탄술포닐옥시기, tert-부탄술포닐옥시기, n-펜탄술포닐옥시기, n-헥산술포닐옥시기 등을 들 수 있다.
본 발명에 포함되는 X 로 표시되는 아릴술포닐옥시기의 예로는 예컨대 페닐 고리 상에, 치환기로서 탄소수 1 내지 6 의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 탄소수 1 내지 6 의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시기, 니트로기 및 할로겐 원자로 이루어진 기로부터 선택된 1 내지 3 개의 기를 가질 수 있는 페닐술포닐옥시기; 나프틸술포닐옥시기 등을 들 수 있다. 본 발명에 포함되는 상기 언급된 치환기를 가질 수 있는 상기 언급된 페닐술포닐옥시기의 예로는 페닐술포닐옥시기, 4-메틸페닐술포닐옥시기, 2-메틸페닐술포닐옥시기, 4-니트로페닐술포닐옥시기, 4-메톡시페닐술포닐옥시기, 2-니트로페닐술포닐옥시기, 3-니트로페닐술포닐옥시기, 3-클로로페닐술포닐옥시기 등을 들 수 있다. 본 발명에 포함되는 나프틸술포닐옥시기의 예로는 α-나프틸술포닐옥시기, β-나프틸술포닐옥시기 등을 들 수 있다.
본 발명에 포함되는 X 로 표시되는 아르알킬술포닐옥시기의 예로는 페닐 고리가 치환기로서 탄소수 1 내지 6 의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 탄소수 1 내지 6 의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시기, 니트로기 및 할로겐 원자로 이루어진 기로부터 선택된 1 내지 3 개의 기를 가질 수 있는 페닐기로 치환된 직쇄 또는 분지쇄의 C1-6 알킬술포닐옥시기; 나프틸기로 치환된 직쇄 또는 분지쇄의 C1-6 알킬술포닐옥시기 등을 들 수 있다. 본 발명에 포함되는 상기 언급된 페닐기로 치환된 알킬술포닐옥시기의 예로는 벤질술포닐옥시기, 2-페닐에틸술포닐옥시기, 4-페닐부틸술포닐옥시기, 2-메틸벤질술포닐옥시기, 4-메톡시벤질술포닐옥시기, 4-니트로벤질술포닐옥시기, 3-클로로벤질술포닐옥시기 등을 들 수 있다. 본 발명에 포함되는 상기 언급된 나프틸기로 치환된 알킬술포닐옥시기의 예로는 α-나프틸메틸술포닐옥시기, β-나프틸메틸술포닐옥시기 등을 들 수 있다.
X 로는 할로겐 원자가 바람직하며, 염소가 보다 바람직하다.
본 발명에서 또 다른 출발 물질로 사용된 일반식 (3) 으로 표시되는 피페라진 화합물 및 그의 염 또한 공지된 화합물이다.
본 발명에 포함되는 상기 염으로는 예컨대 히드로클로리드, 술페이트, 포스페이트, 히드로브로미드 등과 같은 무기염; 옥살레이트, 말레에이트(maleate), 푸마레이트, 말레이트(malate), 타르트레이트, 시트레이트, 벤조에이트 등과 같은 유기염을 들 수 있다.
상기 언급된 일반식 (2) 의 카르보스티릴 화합물 및 일반식 (3) 의 피페라진 화합물 및/또는 그의 염의 반응에 있어서, 이들 간의 함량비는 특별히 한정되지 않으며, 이들의 함량은 넓은 범위에서 적절히 선택될 수 있다. 일반식 (3) 의 피페라진 화합물 및/또는 그의 염은 더욱 특히 일반식 (2) 의 카르보스티릴 화합물 1 몰에 대하여 0.5 몰 이상, 바람직하게는 1 내지 1.5 몰의 양으로 사용될 수 있다.
본 발명에 포함되는 반응은 무기 염기성 화합물의 존재 하, 수중에서 수행된다.
상기 무기 염기성 화합물로는 공지의 물질이 광범위하게 사용될 수 있다. 예컨대, 본 발명에 의하면, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 수산화 세슘, 수산화 리튬 등과 같은 알칼리 금속의 수산화물; 탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 탄산 세슘, 탄산 리튬, 탄산수소 리튬, 탄산수소 나트륨, 탄산수소 칼륨 등과 같은 알칼리 금속의 탄산염 등을 들 수 있다. 이러한 무기 염기성 화합물은 1 종만으로 또는 2 종 이상의 혼합물 형태로 사용된다.
무기 염기성 화합물을 1 종만 사용하는 경우, 탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 탄산 세슘, 탄산 리튬, 탄산수소 리튬, 탄산수소 나트륨, 탄산수소 칼륨 등과 같은 알칼리 금속의 탄산염이 바람직하고, 그의 함량은 일반식 (2) 의 카르보스티릴 화합물 1 몰에 대하여 특히 0.5 내지 10 몰, 보다 특히 0.5 내지 6 몰이다.
무기 염기성 화합물을 2 종 이상의 혼합물로서 사용하는 경우, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 수산화 세슘, 수산화 리튬 등과 같은 알칼리 금속의 수산화물을, 탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 탄산 세슘, 탄산 리튬, 탄산수소 리튬, 탄산수소 나트륨, 탄산수소 칼륨 등과 같은 알칼리 금속의 탄산염과 함께 혼합물 형태로 사용하는 것이 바람직하다. 그러한 혼합물을 사용하는 경우, 무기 염기성 화합물의 총 함량은 일반식 (2) 의 카르보스티릴 화합물 1 몰에 대하여 특히 0.5 내지 10 몰, 보다 특히 0.5 내지 6 몰이다.
본 발명의 방법에 있어서, 물은 통상 일반식 (2) 의 카르보스티릴 화합물 1 중량부에 대하여 3 내지 50 중량부, 바람직하게는 5 내지 15 중량부의 함량으로 사용된다.
본 발명의 반응은 실온 내지 200 ℃, 바람직하게는 80 내지 150 ℃ 의 온도 범위에서 통상 수행된다. 상기 반응은 통상 약 1 내지 10 시간 내에 완료된다.
본 발명의 반응은 교반하면서 수행함으로써 더욱 유리하게 진행될 수 있다.
본 발명의 방법에 의해 수득된 아리피프라졸은 이 분야에서 전통적으로 사용 되는 분리 수단 및 정제 수단에 따라, 반응 혼합물로부터 용이하게 분리 및 정제될 수 있다. 상기 분리 수단 및 정제 수단으로서는 예컨대, 용매 추출법, 희석법, 재결정법, 칼럼 크로마토그래피, 분취용(preparative) 박층 크로마토그래피 등이 언급될 수 있다.
본 발명의 방법에 따라, 아리피프라졸은 고순도 및 고수율로 제조될 수 있다.
본 발명의 반응은 반응 매질로서 물을 사용하므로, 본 발명의 방법은 유기 용매와 같은 환경 위생의 관점에서 바람직 하지 못한 물질의 사용을 피할 수 있으며, 환경에 부담을 주지 않으며, 안전하다.
본 발명의 방법에 따라, 아리피프라졸은 단순 과정에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 방법에 따라, 아리피프라졸은 어떤 복잡한 정제 단계 없이 고순도로 제조될 수 있다.
본 발명의 방법은 필요 이상의 시약를 사용하지 않으므로, 아리피프라졸은 경제적으로 제조될 수 있다.
따라서, 본 발명의 방법은 아리피프라졸의 공업적 제조에 상당히 유리하다.
이하, 본 발명은 또한 실시예를 참고로 하여 기재될 것이다.
실시예 1
물 600 ml 중에 탄산 칼륨 36.0 g 을 용해시키고, 7-(4-클로로부톡시)-3,4-디히드로카르보스티릴 60.0 g 및 1-(2,3-디클로로페닐)피페라진 일염산염 69.6 g을 첨가하였다.
상기 혼합물을 90 내지 95 ℃에서 약 4 시간 동안 교반하면서 가열하였다. 다음으로, 상기 반응 혼합물을 약 40 ℃ 로 냉각하고, 침전된 결정을 여과 수집하였다. 이렇게 수득된 상기 결정을 물 240 ml 로 세정하여, 에틸 아세테이트 900 ml 에 용해시키고, 물/에틸 아세테이트 (약 300 ml) 중의 아리피프라졸 혼합물을 환류 하 증류하였다. 잔존하는 용액을 0 내지 5 ℃ 로 냉각하고, 침전된 결정을 여과 수집하였다. 이렇게 수득된 상기 결정을 에틸 아세테이트 120 ml 로 세정하고, 50 Torr 의 감압 하, 50 내지 60 ℃에서 3 시간 동안 건조하여, 아리피프라졸 98.4 g (수율 92.8%, 순도 99%)를 수득하였다. mp. 140 ℃.
상기 아리피프라졸의 순도는 하기 조건 하, 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC) 에 의해 측정되었다:
칼럼 : YMC AM303 ODS (YMC Co. 사 제조)
용출액 : 0.02M 황산 나트륨/아세토니트릴/메탄올/아세트산 = 56/33/11/1
유속 : 1 ml/분
검출기의 파장 : 254 nm UV
Claims (15)
- 하기 일반식 (2) 로 표시되는 카르보스티릴(carbostyril) 화합물을, 카르보스티릴 화합물 (2) 의 몰 당 0.5 내지 10 몰의 무기 염기성 화합물의 존재 하, 수중에서 일반식 (3) 으로 표시되는 피페라진 화합물 및/또는 그의 염과 반응시키는, 하기 일반식 (1) 로 표시되는 아리피프라졸의 제조방법 :[화학식 1]
[화학식 2]
[식 중, X 는 할로겐 원자, 탄소수 1 내지 6 의 직쇄 또는 분지쇄 알칸술포닐옥시기, 아릴술포닐옥시기 또는 아르알킬술포닐옥시기를 나타낸다].[화학식 3]
- 제 1 항에 있어서, 1 종의 무기 염기성 화합물만을 사용하며, 상기 무기 염기성 화합물이 알칼리 금속의 수산화물, 알칼리 금속의 탄산염 또는 알칼리 금속인, 아리피프라졸의 제조방법.
- 제 1 항에 있어서, 2 종 이상의 무기 염기성 화합물을 혼합물로서 사용하며, 상기 무기 염기성 화합물의 혼합물이 알칼리 금속의 수산화물 및 알칼리 금속의 탄산염의 혼합물인, 아리피프라졸의 제조방법.
- 제 2 항 또는 제 3 항에 있어서, X 가 할로겐 원자인, 아리피프라졸의 제조방법.
- 제 2 항에 있어서, X 가 염소 원자이고, 상기 무기 염기성 화합물이 알칼리 금속의 탄산염인, 아리피프라졸의 제조방법.
- 제 3 항에 있어서, X 가 염소 원자인, 아리피프라졸의 제조방법.
- 제 2 항 또는 제 3 항에 있어서, 상기 알칼리 금속의 수산화물이 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 수산화 세슘 또는 수산화 리튬인, 아리피프라졸의 제조방법.
- 제 2 항, 제 3 항 및 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 알칼리 금속의 탄산염이 탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 탄산 세슘, 탄산 리튬, 탄산수소 리튬, 탄산수소 나트륨 또는 탄산수소 칼륨인, 아리피프라졸의 제조방법.
- 제 2 항에 있어서, 상기 알칼리 금속이 나트륨 또는 칼륨인, 아리피프라졸의 제조방법.
- 제 1 항에 있어서, X 가 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자인, 아리피프라졸의 제조방법.
- 제 1 항에 있어서, 일반식 (3) 으로 표시되는 피페라진 화합물의 염이 히드로클로리드, 술페이트, 포스페이트, 히드로브로미드, 옥살레이트, 말레에이트, 푸마레이트, 말레이트, 타르트레이트, 시트레이트 또는 벤조에이트인, 아리피프라졸의 제조방법.
- 제 1 항에 있어서, 일반식 (3) 으로 표시되는 피페라진 화합물의 양이 일반식 (2) 으로 표시되는 카르보스티릴 화합물의 1 몰 당 1 내지 1.5 몰인, 아리피프라졸의 제조방법.
- 제 1 항에 있어서, 물의 양이 일반식 (2) 으로 표시되는 카르보스티릴 화합물의 1 중량부 당 3 내지 50 중량부이며; 일반식 (3) 으로 표시되는 피페라진 화합물의 양이 일반식 (2) 로 표시되는 카르보스티릴 화합물의 1 몰 당 1 내지 1.5 몰이며; 및 반응이 실온 내지 200 ℃ 의 범위의 온도에서 1 내지 10 시간 내에 수행되는, 아리피프라졸의 제조방법.
- 제 13 항에 있어서, 무기 염기성 화합물의 양이 일반식 (2) 으로 표시되는 카르보스티릴 화합물의 1 몰 당 0.5 내지 6 몰이며; 물의 양이 일반식 (2) 으로 표시되는 카르보스티릴 화합물의 1 중량부 당 5 내지 15 중량부이며; 일반식 (3) 으로 표시되는 피페라진 화합물의 양이 일반식 (2) 로 표시되는 카르보스티릴 화합물의 1 몰 당 1 내지 1.5 몰이며; 및 반응이 80 ℃ 내지 150 ℃ 의 범위의 온도에서 1 내지 10 시간 내에 수행되는, 아리피프라졸의 제조방법.
- 제 14 항에 있어서, 무기 염기성 화합물의 양이 일반식 (2) 으로 표시되는 카르보스티릴 화합물의 1 몰 당 1.1 몰이며; 물의 양이 일반식 (2) 으로 표시되는 카르보스티릴 화합물의 1 중량부 당 10 중량부이며; 일반식 (3) 으로 표시되는 피페라진 화합물의 양이 일반식 (2) 로 표시되는 카르보스티릴 화합물의 1 몰 당 1.1 몰이며; 및 반응이 90 ℃ 내지 95 ℃ 의 범위의 온도에서 4 시간 내에 수행되는, 아리피프라졸의 제조방법.
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