CN1263742C - 阿立哌唑的制备方法 - Google Patents
阿立哌唑的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1263742C CN1263742C CNB2004100020641A CN200410002064A CN1263742C CN 1263742 C CN1263742 C CN 1263742C CN B2004100020641 A CNB2004100020641 A CN B2004100020641A CN 200410002064 A CN200410002064 A CN 200410002064A CN 1263742 C CN1263742 C CN 1263742C
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- representative
- aripiprazole
- formula
- compound
- preparation
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- CEUORZQYGODEFX-UHFFFAOYSA-N Aripirazole Chemical compound ClC1=CC=CC(N2CCN(CCCCOC=3C=C4NC(=O)CCC4=CC=3)CC2)=C1Cl CEUORZQYGODEFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 46
- 229960004372 aripiprazole Drugs 0.000 title claims abstract description 46
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract 2
- -1 carbostyril compound Chemical class 0.000 claims abstract description 27
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 23
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 19
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N diethylenediamine Natural products C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 150000007660 quinolones Chemical class 0.000 claims description 23
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 22
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 10
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical group [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 7
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 5
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 5
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 claims description 5
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L lithium carbonate Chemical compound [Li+].[Li+].[O-]C([O-])=O XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- HQRPHMAXFVUBJX-UHFFFAOYSA-M lithium;hydrogen carbonate Chemical compound [Li+].OC([O-])=O HQRPHMAXFVUBJX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 claims description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- MFGOFGRYDNHJTA-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1-(2-fluorophenyl)ethanol Chemical compound NCC(O)C1=CC=CC=C1F MFGOFGRYDNHJTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical group Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052728 basic metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000003818 basic metals Chemical class 0.000 claims description 3
- HUCVOHYBFXVBRW-UHFFFAOYSA-M caesium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Cs+] HUCVOHYBFXVBRW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 2
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 2
- 229940050411 fumarate Drugs 0.000 claims description 2
- 229910052740 iodine Chemical group 0.000 claims description 2
- 229940049920 malate Drugs 0.000 claims description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 claims description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 14
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 abstract description 2
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N carbostyril Natural products C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 9
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 3
- DIYWTQJUKVNACG-UHFFFAOYSA-N S(=O)(=O)=O.C1=CC=CC2=CC=CC=C12 Chemical compound S(=O)(=O)=O.C1=CC=CC2=CC=CC=C12 DIYWTQJUKVNACG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N sulfur trioxide Chemical compound O=S(=O)=O AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- BUWPZNOVIHAWHW-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-quinolin-4-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)CCNC2=C1 BUWPZNOVIHAWHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RYJWWPVJIWSSIA-UHFFFAOYSA-N C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)S(=O)(=O)OOC Chemical compound C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)S(=O)(=O)OOC RYJWWPVJIWSSIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBAATTCPHQASQL-UHFFFAOYSA-N Cc1ccccc1S([O])(=O)=O Chemical compound Cc1ccccc1S([O])(=O)=O BBAATTCPHQASQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 1
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N benzene Substances C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMWJKJNOTJFJSR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyloxy 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)OOS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 AMWJKJNOTJFJSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 230000006837 decompression Effects 0.000 description 1
- 238000003113 dilution method Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000005183 environmental health Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001511 metal iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- RGELXQDGABVNFQ-UHFFFAOYSA-N methoxy naphthalene-2-sulfonate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(=CC=C12)S(=O)(=O)OOC RGELXQDGABVNFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 235000007715 potassium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 229960004839 potassium iodide Drugs 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
- C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
- C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
Abstract
本发明提供了一种高纯度和高产率地制备阿立哌唑的方法。根据本发明的方法，阿立哌唑是通过将通式(2)所代表的喹诺酮化合物：其中X代表卤原子、低级烷磺酰氧基、芳磺酰氧基或芳烷基磺酰氧基，与式(3)所代表的哌嗪化合物和/或其盐在水中、在每摩尔喹诺酮化合物(2)使用0.5-10摩尔无机碱性化合物的情况下反应制得的。
Description
发明领域
本发明涉及一种阿立哌唑(aripiprazole)的制备方法。
背景技术
下式代表的7-{4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪基]丁氧基}-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮：
称之为阿立哌唑，它是一种可用作治疗精神分裂症的药物的化合物。例如，在EP-A-367141中提到一种含有阿立哌唑的药物组合物作为治疗精神分裂症的药物，并在J.Med.Chem.第41卷第658-667页(1998)中提到使用阿立哌唑作为抗精神病药。
迄今，已通过将下面通式(2)所代表的喹诺酮化合物：
(其中X代表卤原子、低级烷磺酰氧基、芳磺酰氧基或芳烷基磺酰氧基)，与下式(3)所代表的哌嗪化合物，
在有无机或有机碱性化合物的情况下、在有机溶剂或者在没有溶剂的情况下反应制得阿立哌唑。例如，在EP-A-367141中，提到上述反应可以(如果需要的话)通过将例如碘化钾、碘化钠等的碱金属碘化物以反应加速剂加入进行；并且在其实施例(EP-A2-367141，第5页，第42-44行)中使用碘化钠作为反应加速剂。然而，根据EP-A-367141中所述的方法，即使使用反应加速剂，目标产物阿立哌唑的产率也不能超过约80％。
根据EP-A-367141，阿立哌唑的制备甚至在没有溶剂时进行。然而，在没有溶剂的情况下，反应仅能非常慢地进行进行，并且由于原料化合物和目标产物阿立哌唑都是固体物质，因此反应系统难以通过搅拌保持均匀状态。因此，EP-A-367141中所述的方法不适合工业生产。
而且，EP-A-367141中所述的方法在获得目标产物阿立哌唑的步骤中复杂。
由于阿立哌唑可用作药物的活性组份，因此希望以更高纯度获得阿立哌唑。而且，为了压缩制备成本，希望以更高产率制备阿立哌唑。
发明概述
本发明的目的是提供一种以更高纯度和更高产率制备阿立哌唑的方法。
本发明人现已发现一种以更高纯度和更高产率制备阿立哌唑的方法。当反应物质溶解在反应系统中时化学反应可以高效地进行，这是化学技术领域中的公知常识。根据上述知识，事实上本领域普通技术人员不可能想到使用水作为通式(2)的喹诺酮化合物(完全不溶于水)与式(3)的哌嗪化合物或其盐之间反应的反应介质。此外，本领域普通技术人员可以容易地预期到通式(2)所代表的喹诺酮化合物的分子中的基团X非常可能用水水解转变成羟基。因此，本领域普通技术人员可以容易地预期到在这种条件下阿立哌唑的纯度和产率会有所降低。
在上述条件下，本发明人出乎意料地发现，通过大胆地使用完全不能溶解通式(2)的喹诺酮化合物的水作为反应介质，并且另外使用无机碱性化合物作为所述碱性化合物，可以更高纯度和更高产率制备阿立哌唑。
本发明涉及一种阿立哌唑的制备方法，特征在于将上述通式(2)所代表的喹诺酮化合物与式(3)所代表的哌嗪化合物和/或其盐在水中、在有无机碱性化合物存在下反应，每摩尔喹诺酮化合物(2)中无机碱性化合物的量是0.5-10摩尔，以便获得式(1)所代表的阿立哌唑。
发明详述
作为本发明原料使用的通式(2)所代表的喹诺酮化合物是已知化合物。
在通式(2)中，X所代表的卤原子包括氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。
作为X所代表的低级烷磺酰氧基的实例，本发明中包括具有1-6个碳原子的直链或支链烷磺酰氧基，例如甲磺酰氧基、乙磺酰氧基、异丙磺酰氧基、正丙磺酰氧基、正丁磺酰氧基、叔丁磺酰氧基、正戊磺酰氧基、正己磺酰氧基等。
作为X所代表的芳磺酰氧基，本发明中包括例如苯磺酰氧基，它在其苯环上可以具有1-3个选自以下的基团作为取代基：具有1-6个碳原子的直链或支链烷基、具有1-6个碳原子的直链或支链烷氧基、硝基和卤原子；萘磺酰氧基；等等。作为可以具有上述取代基的上述苯磺酰氧基的实例，本发明中包括苯磺酰氧基、4-甲基苯磺酰氧基、2-甲基苯磺酰氧基、4-硝基苯磺酰氧基、4-甲氧基苯磺酰氧基、2-硝基苯磺酰氧基、3-硝基苯磺酰氧基、3-氯苯磺酰氧基等。作为萘磺酰氧基的实例，本发明中包括α-萘磺酰氧基、β-萘磺酰氧基等。
作为X所代表的芳烷基磺酰氧基，本发明中例如包括被苯基取代的直链或支链C1-6烷磺酰氧基，其中苯环可以具有1-3个选自以下的基团的作为取代基：具有1-6个碳原子的直链或支链烷基、具有1-6个碳原子的直链或支链烷氧基、硝基和卤原子；被萘基取代的直链或支链C1-6烷磺酰氧基；等等。作为上述被苯基取代的烷磺酰氧基的实例，本发明中包括苄基磺酰氧基、2-苯乙基磺酰氧基、4-苯丁基磺酰氧基、2-甲基苯甲基磺酰氧基、4-甲氧基苯甲基磺酰氧基、4-硝基苯甲基磺酰氧基、3-氯苯甲基磺酰氧基等。作为上述被萘基取代的烷磺酰氧基的实例，本发明包括α-萘基甲基磺酰氧基、β-萘基甲基磺酰氧基等。
作为X，优选卤原子，更优选氯原子。
用于本发明作为另一原料的式(3)所代表的哌嗪化合物及其盐也是已知化合物。
作为所述的盐，本发明例如包括无机盐，例如盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、氢溴酸盐等；和有机盐，例如草酸盐、马来酸盐、富马酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐等。
在上述通式(2)的喹诺酮化合物与式(3)的哌嗪化合物和/或其盐之间的反应中，其用量的比例没有特别的限制，并且其用量可以从广泛范围内适当选择。对于每1摩尔通式(2)的喹诺酮化合物，式(3)的哌嗪化合物和/或其盐尤其是可以至少0.5摩尔的量、优选以1-1.5摩尔的量使用。
本发明的反应在水中有无机碱性化合物的情况下进行。
作为无机碱性化合物，可以广泛地使用已知的无机碱性化合物。例如，本发明包括碱金属氢氧化物，例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、氢氧化锂等；碱金属碳酸盐，例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸锂、碳酸氢锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾等；碱金属，例如金属钠、金属钾等；等等。这些无机碱性化合物或者仅以一种使用，或者以两种或多种的混合物使用。
在仅使用一种无机碱性化合物的情况下，优选碱金属碳酸盐，例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸锂、碳酸氢锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾等，并且对于每摩尔通式(2)所代表的喹诺酮化合物，碱金属碳酸盐的量特别是0.5-10摩尔，更优选0.5-6摩尔。
在使用两种或多种无机碱性化合物的混合物的情况下，优选将碱金属氢氧化物如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、氢氧化锂等以与碱金属碳酸盐如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸锂、碳酸氢锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾等以混合物形式使用。当使用这种混合物时，对于每摩尔通式(2)所代表的喹诺酮化合物，所用无机碱性化合物的总量特别是0.5-10摩尔，更优选0.5-6摩尔。
在本发明的方法中，对于每摩尔通式(2)所代表的喹诺酮化合物，水通常以3-50重量份的量、并优选以5-15重量份的量使用。
本发明的反应通常是在室温至200℃、优选约80-150℃的温度下进行的。反应通常在约1-10小时内完成。
可以在搅拌下进行反应使本发明的反应更有利地进行。
可以按照本领域常用的分离方式和提纯方式将本发明方法获得的阿立哌唑从反应混合物中容易地分离并提纯。作为所述分离和提纯方式，例如，可以提及的有溶剂萃取法、稀释法、重结晶法、柱色谱法、制备薄层色谱法等。
根据本发明的方法，可以高纯度和高产率制备阿立哌唑。
由于本发明的反应使用水作为反应介质，因此本发明的方法可以避免使用从环境卫生角度不希望的物质例如有机溶剂，对环境没有负担，并且是安全的。
根据本发明的方法，可以通过简单的步骤制备阿立哌唑。
根据本发明的方法，不用任何复杂的提纯步骤就可以制备高纯度的阿立哌唑。
由于本发明的方法不使用要求之外的试剂，因此可以经济地制备阿立哌唑。
因此，作为阿立哌唑的工业制备方法，本发明方法是非常有利。
实施例
下面参照实施例进一步描述本发明。
实施例1
在600ml水中溶解36.0g碳酸钾，向其中加入60.0g的7-(4-氯丁氧基)-3，4-二氢喹诺酮和69.6g的1-(2，3-二氯苯基)哌嗪一盐酸盐。在搅拌、90-95℃下将该混合物加热约4小时，然后将混合物冷却至大约40℃，并且过滤收集沉积的结晶。由此获得的结晶用240ml水洗涤并溶解在900ml乙酸乙酯中，在回流下将水/乙酸乙酯的共沸混合物(约300ml)蒸馏出来。将剩余溶液冷却至0-5℃，并过滤收集沉积的结晶。由此获得的结晶用120ml乙酸乙酯洗涤并在50Torr的减压、50-60℃的条件下干燥3小时，获得98.4g阿立哌唑(产率92.8％，纯度99％)。熔点140℃。
在以下条件下通过高效液相色谱法(HPLC)测定阿立哌唑的纯度：
柱：YMC AM303 ODS(由YMC公司制备)
洗脱剂：0.02M硫酸钠/乙腈/甲醇/乙酸＝56/33/11/1
流速：1ml/min。
检测波长：254nm UV
Claims (15)
1、一种式(1)所代表的阿立哌唑的制备方法：
将式(2)所代表的喹诺酮化合物：
其中X代表卤原子、具有1-6个碳原子的直链或支链烷磺酰氧基、芳磺酰氧基或芳烷基磺酰氧基，与式(3)所代表的哌嗪化合物和/或其盐在水中、并在有无机碱性化合物的情况下反应，
对于每摩尔喹诺酮化合物(2)，无机碱性化合物的用量是0.5-10摩尔。
2、如权利要求1的阿立哌唑的制备方法，其中所述方法仅使用一种无机碱性化合物，并且所述无机碱性化合物是碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐或碱金属。
3、如权利要求1的阿立哌唑的制备方法，其中所述方法使用两种或多种无机碱性化合物的混合物，并且所述无机碱性化合物的混合物是碱金属氢氧化物和碱金属碳酸盐的混合物。
4、如权利要求2或3的阿立哌唑的制备方法，其中X是卤原子。
5、如权利要求2的阿立哌唑的制备方法，其中X是氯原子，并且所述无机碱性化合物是碱金属碳酸盐。
6、如权利要求3的阿立哌唑的制备方法，其中X是氯原子。
7、如权利要求2或3的阿立哌唑的制备方法，其中所述碱金属氢氧化物是氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯或氢氧化锂。
8、如权利要求2、3或5的阿立哌唑的制备方法，其中所述碱金属碳酸盐是碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸锂、碳酸氢锂、碳酸氢钠或碳酸氢钾。
9、如权利要求2的阿立哌唑的制备方法，其中所述碱金属是钠或钾。
10、权利要求1的制备阿立哌唑的方法，其中X为氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
11、权利要求1的制备阿立哌唑的方法，其中式(3)代表的哌嗪化合物的盐为盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、氢溴酸盐、草酸盐、马来酸盐、富马酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐或苯甲酸盐。
12、权利要求1的制备阿立哌唑的方法，其中式(3)代表的哌嗪化合物的量为1-1.5摩尔/摩尔式(2)代表的喹诺酮化合物。
13、权利要求1的制备阿立哌唑的方法，其中水的用量为按重量计3-50份水/份式(2)代表的喹诺酮化合物；式(3)代表的哌嗪化合物的量为1-1.5摩尔/摩尔式(2)代表的喹诺酮化合物；反应在室温至200℃下进行1-10小时。
14、权利要求13的制备阿立哌唑的方法，其中无机碱性化合物的用量为0.5-6摩尔/摩尔式(2)代表的喹诺酮化合物；水的用量为按重量计5-15份水/份式(2)代表的喹诺酮化合物；式(3)代表的哌嗪化合物的量为1-1.5摩尔/摩尔式(2)代表的喹诺酮化合物；反应在80℃至150℃下进行1-10小时。
15、权利要求14的制备阿立哌唑的方法，其中无机碱性化合物的用量为1.1摩尔/摩尔式(2)代表的喹诺酮化合物；水的用量为按重量计10份水/份式(2)代表的喹诺酮化合物；式(3)代表的哌嗪化合物的量为1.1摩尔/摩尔式(2)代表的喹诺酮化合物；反应在90℃至95℃下进行4小时。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP002996/2003 | 2003-01-09 | ||
| JP2003002996 | 2003-01-09 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN1590377A CN1590377A (zh) | 2005-03-09 |
| CN1263742C true CN1263742C (zh) | 2006-07-12 |
Family
ID=32652780
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CNB2004100020641A Expired - Lifetime CN1263742C (zh) | 2003-01-09 | 2004-01-09 | 阿立哌唑的制备方法 |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6995264B2 (zh) |
| EP (1) | EP1480953B2 (zh) |
| JP (2) | JP5797090B2 (zh) |
| KR (1) | KR100583667B1 (zh) |
| CN (1) | CN1263742C (zh) |
| AR (1) | AR042702A1 (zh) |
| AT (1) | ATE308524T1 (zh) |
| AU (1) | AU2003288755C1 (zh) |
| BR (2) | BR0305500A (zh) |
| CA (2) | CA2458929C (zh) |
| DE (1) | DE60302139T3 (zh) |
| DK (1) | DK1480953T4 (zh) |
| EG (1) | EG23557A (zh) |
| ES (1) | ES2250919T5 (zh) |
| HK (1) | HK1073110A1 (zh) |
| MX (1) | MXPA04002519A (zh) |
| MY (1) | MY129831A (zh) |
| SI (1) | SI1480953T2 (zh) |
| TW (1) | TWI258470B (zh) |
| WO (1) | WO2004063162A1 (zh) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005058835A2 (en) * | 2003-12-16 | 2005-06-30 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Methods of preparing aripiprazole crystalline forms |
| US7714129B2 (en) * | 2003-12-16 | 2010-05-11 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Methods of preparing anhydrous aripiprazole form II |
| MXPA06008828A (es) * | 2004-02-05 | 2007-04-25 | Teva Pharma | Proceso para preparar aripiprazol. |
| US7507823B2 (en) | 2004-05-06 | 2009-03-24 | Bristol-Myers Squibb Company | Process of making aripiprazole particles |
| KR101041551B1 (ko) * | 2004-10-08 | 2011-06-15 | 수벤 라이프 사이언시스 리미티드 | 아리피프라졸 제조를 위해 유용한 신규 중간체와 신규중간체 및 아리피프라졸 제조 방법 |
| US20060079689A1 (en) * | 2004-10-12 | 2006-04-13 | Vladimir Naddaka | Processes for preparing and purifying carbostyril compounds such as aripiprazole and 7-(4-halobutoxy)-3,4-dihydro-2(1H)-quinolinones |
| EP1812397A1 (en) * | 2004-11-18 | 2007-08-01 | Synthon B.V. | Process of making crystalline aripiprazole |
| CN1303068C (zh) * | 2005-01-11 | 2007-03-07 | 中国人民解放军第二军医大学 | 一种阿立哌唑的制备方法 |
| TWI320783B (en) | 2005-04-14 | 2010-02-21 | Otsuka Pharma Co Ltd | Heterocyclic compound |
| JP2009508859A (ja) * | 2005-09-15 | 2009-03-05 | エラン ファーマ インターナショナル リミテッド | ナノ粒子アリピプラゾール製剤 |
| EP1919453A2 (en) * | 2005-12-22 | 2008-05-14 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Processes for reducing particle size of aripiprazole |
| US20070149782A1 (en) * | 2005-12-23 | 2007-06-28 | Michael Brand | Methods of preparing a crystalline form of 7-(4-chlorobutoxy)-3,4-dihydro-2(1h)-quinolinone and the use thereof in the synthesis of Aripiprazole |
| US20070238876A1 (en) * | 2006-04-10 | 2007-10-11 | Neera Tewari | Process for the preparation of aripiprazole |
| RU2497819C2 (ru) | 2007-05-21 | 2013-11-10 | Ривайва Фармасьютикалс, Инк. | Композиции, синтез и способы применения атипичных нейролептиков на основе хинолина |
| EP2299814A4 (en) | 2008-05-27 | 2011-06-15 | Reviva Pharmaceuticals Inc | COMPOSITIONS, SYNTHESIS AND METHOD FOR USE OF ANTIPSYCHOTICS ON PIPERAZINE BASIS |
| CN101781246B (zh) * | 2009-01-15 | 2012-02-29 | 成都康弘药业集团股份有限公司 | 一种合成阿立哌唑的改进方法 |
| KR101705727B1 (ko) | 2009-02-26 | 2017-02-10 | 레비바 파마슈티칼스, 아이엔씨. | 아릴피페라진 유도체의 조성물, 합성, 및 사용 방법 |
| JOP20200109A1 (ar) | 2012-04-23 | 2017-06-16 | Otsuka Pharma Co Ltd | مستحضر قابل للحقن |
| WO2016181406A1 (en) * | 2015-05-08 | 2016-11-17 | Davuluri Ramamohan Rao | Improved process for the preparation of aripiprazole with reduced particle size |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS54130587A (en) * | 1978-03-30 | 1979-10-09 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | Carbostyryl derivative |
| DE3034237A1 (de) † | 1979-09-18 | 1981-04-16 | Otsuka Pharmaceutical Co. Ltd., Tokyo | Carbostyrilderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende, antihistaminisch wirkende mittel |
| US5006528A (en) * | 1988-10-31 | 1991-04-09 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Carbostyril derivatives |
| JP2608788B2 (ja) * | 1988-10-31 | 1997-05-14 | 大塚製薬 株式会社 | 精神分裂病治療剤 |
| JP4060523B2 (ja) † | 1999-11-24 | 2008-03-12 | 大塚製薬株式会社 | カルボスチリル誘導体の製造法 |
| AR033485A1 (es) † | 2001-09-25 | 2003-12-26 | Otsuka Pharma Co Ltd | Sustancia medicinal de aripiprazol de baja higroscopicidad y proceso para la preparacion de la misma |
-
2003
- 2003-12-18 CA CA002458929A patent/CA2458929C/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-12-18 CA CA002676216A patent/CA2676216A1/en not_active Abandoned
- 2003-12-18 ES ES03780889T patent/ES2250919T5/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-12-18 AT AT03780889T patent/ATE308524T1/de active
- 2003-12-18 BR BR0305500-0A patent/BR0305500A/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-12-18 MX MXPA04002519A patent/MXPA04002519A/es active IP Right Grant
- 2003-12-18 AU AU2003288755A patent/AU2003288755C1/en not_active Ceased
- 2003-12-18 KR KR1020047003990A patent/KR100583667B1/ko active IP Right Grant
- 2003-12-18 TW TW092135997A patent/TWI258470B/zh not_active IP Right Cessation
- 2003-12-18 BR BRPI0305500-0A patent/BRPI0305500B1/pt unknown
- 2003-12-18 SI SI200330153T patent/SI1480953T2/sl unknown
- 2003-12-18 WO PCT/JP2003/016256 patent/WO2004063162A1/en active IP Right Grant
- 2003-12-18 DE DE60302139T patent/DE60302139T3/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-12-18 EP EP03780889A patent/EP1480953B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-12-18 DK DK03780889.6T patent/DK1480953T4/da active
-
2004
- 2004-01-05 AR ARP040100006A patent/AR042702A1/es not_active Application Discontinuation
- 2004-01-05 EG EG2004010004A patent/EG23557A/xx active
- 2004-01-08 MY MYPI20040043A patent/MY129831A/en unknown
- 2004-01-08 US US10/752,490 patent/US6995264B2/en active Active
- 2004-01-09 CN CNB2004100020641A patent/CN1263742C/zh not_active Expired - Lifetime
-
2005
- 2005-07-11 HK HK05105804A patent/HK1073110A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2011
- 2011-11-04 JP JP2011241871A patent/JP5797090B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2014
- 2014-03-06 JP JP2014043786A patent/JP2014148511A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN1263742C (zh) | 阿立哌唑的制备方法 | |
| EP1954679B1 (en) | A new intermediate for making montelukast and related compounds | |
| CN112544621B (zh) | 一种制备2-(4-氯苯氧基)-丙氧胺的方法 | |
| WO2006064269A2 (en) | Salts of leukotriene antagonist montelukast | |
| CN103254211A (zh) | 一种制备维卡格雷及其衍生物的方法 | |
| WO2008077305A1 (fr) | Composés de quinoléine, intermédiaires, procédés de préparation et utilisations de ceux-ci | |
| EP1687273A1 (en) | Process for preparation of chiral amlodipine salts | |
| CN115466212B (zh) | 一种2-三氟甲基喹啉类化合物及其合成方法和应用 | |
| WO2008026220A1 (en) | A process for purification of 7-(4-bromobutoxy)-3,4 dihydrocarbostyril, an intermediate for manufacture of aripirazole | |
| US20100130744A1 (en) | Process for the preparation of aripiprazole | |
| EP1845088B1 (en) | An improved process for the preparation of aripipirazole | |
| CN114573512A (zh) | 一种合成c2-二氟烷基苯并咪唑衍生物的方法 | |
| CN103172564B (zh) | 阿立哌唑的制备方法 | |
| CN105985346B (zh) | 一种新的替格瑞洛化合物制备方法及其中间体化合物 | |
| KR20180080433A (ko) | 아리피프라졸 무수물의 신규 dh 결정다형 및 이의 제조방법 | |
| CN1391570A (zh) | 具有抑制tnf活性的苯基－和吡啶基－四氢吡啶 | |
| JP4902945B2 (ja) | アリピプラゾールの製造法 | |
| CN1304373C (zh) | 阿立哌唑的制备方法和中间体 | |
| SK50372006A3 (sk) | Spôsob prípravy 7-hydroxy-3,4-dihydrokarbostyrilu | |
| CN1275944C (zh) | （s）－6，7－二甲氧基－1，2，3，4－四氢异喹啉－3－羧酸的制备方法 | |
| CN1505620A (zh) | 提纯苄丙酮香豆素酸、苄丙酮香豆素碱金属盐及相应笼形包合物的方法 | |
| CN116804012A (zh) | 一种咪唑并吡啶类化合物及其制备方法 | |
| CN115894440A (zh) | 奥布替尼化合物的晶型及其制备方法 | |
| CN115286491A (zh) | 一种2-[2-(6-溴己氧基)乙氧基甲基]-1,3-二氯苯的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: DE Ref document number: 1073110 Country of ref document: HK |
|
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CX01 | Expiry of patent term |
Granted publication date: 20060712 |
|
| CX01 | Expiry of patent term |