KR20180080433A - 아리피프라졸 무수물의 신규 dh 결정다형 및 이의 제조방법 - Google Patents

아리피프라졸 무수물의 신규 dh 결정다형 및 이의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 아리피프라졸의 신규 결정다형인 DH-1형, DH-2형, DH-3형과 상기 결정다형의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명에서 제공하는 아리피프라졸의 신규 결정다형은 안정성 및 비흡습성 등의 물리화학적 성질이 우수하여 아리피프라졸 함유 의약품 제조에 유용하다.

Description

아리피프라졸 무수물의 신규 DH 결정다형 및 이의 제조방법 {Novel Polymorphic DH Form of Aripiprazole Anhydride and Preparing Method of the Same}
본 발명은 아리피프라졸 무수물의 신규 결정다형인 DH-1형, DH-2형, DH-3형과 상기 결정다형의 제조방법에 관한 것이다.
아리피프라졸(Aripiprazole)은 7-{4-[4-(2,3-디클로로페닐)-1-피페라지닐]-부톡시}-3,4-디하이드로카보스티릴 또는 7-{4-[4-(2,3-디클로로페닐)-1-피페라지닐]-부톡시}-3,4-(2H)-퀴놀리논으로 명명된다. 이러한 아리피프라졸(Aripiprazole)의 화학구조는 하기 화학식 1로 표시될 수 있다.
[화학식 1]
Figure pat00001

아리피프라졸(Aripiprazole)은 도파민 D2 및 D3 수용체와 세로토닌 5-HT1A 및 5-HT2A 수용체에 대한 길항작용을 가지는 항정신병약물로서, 현재 정신분열증 치료용 약물로서 상업화되어 있다.
아리피프라졸(Aripiprazole)은 일본공개특허공보 1990-191256호(특허문헌 1)에 정신분열증 치료용 카르보스티릴 유도체로서 처음으로 공개되었다. 상기 특허문헌 1의 실시예 1에서는 에탄올 재결정에 의해 아리피프라졸 무수물을 수득하는 방법이 개시되어 있다.
또한, 제4회 분리기술 일본-한국 심포지움 (비특허문헌 1)의 회보에는 아리피프라졸 무수물 결정이 결정형 I형 및 결정형 Ⅱ형으로 존재함을 개시하였다. 비특허문헌 1에 의하면 아리피프라졸 무수물의 결정형 I형의 경우, 아리피프라졸의 에탄올 용액으로부터 재결정하거나 또는 아리피프라졸 수화물을 80℃에서 가열함으로써 제조하였다. 그러나 아리피프라졸 무수물의 결정형 I형은 흡습성이 높아 수분 안정성이 낮은 단점이 있다. 이처럼 흡습성이 높은 화합물은 합성공정 및 제형화 과정에서 수분에 노출되지 않도록 공정을 설계하여야 하는 번거러움이 있으며, 수분에 노출되면 무수물 결정이 수화 형태로 전환될 수 있다. 수화 형태의 아리피프라졸은 무수 형태보다 생체이용성이 떨어지는 단점이 있다고 보고되어 있다. 또한, 비특허문헌 1에 의하면 아리피프라졸 무수물의 결정형 Ⅱ형의 경우, 아리피프라졸 무수물의 결정형 I형을 130 ~ 140℃에서 15 시간 동안 가열함으로써 제조하였다. 그러나 이 방법은 고온에서 장시간 작업해야 하는 단점이 있어 대량 생산에 적용하기에 한계가 있다.
상기 비특허문헌 1에 개시된 결정형들의 분말 X-선 회절 분석한 결과는 하기 표 1에 나타낸 바와 같다.
구 분 XRD, 2θ(°)
결정형 I 16.8, 19.6, 20.6, 22.3, 25.1
결정형 Ⅱ 16.5, 18.7, 21.9, 22.4, 23.5
또한, 국제공개특허공보 WO2003-026659호(특허문헌 2)에서는 흡습성이 감소된 아리피프라졸의 결정다형으로서 수화물 결정형 A, 무수물 결정형 B, 무수물 결정형 C, 무수물 결정형 D, 무수물 결정형 E, 무수물 결정형 F, 및 무수물 결정형 G가 제시되고 있다. 그러나 이들 결정형을 제조하기 위해서는 고온의 온도에서 장시간 가열하여야 하므로 대량생산 및 공정에 있어 효율이 떨어진다.
상기 특허문헌 2에 개시된 결정형들의 분말 X-선 회절 분석한 결과는 하기 표 2에 나타낸 바와 같다.
구 분 XRD, 2θ(°)
결정형 A 12.6, 15.4, 17.3, 18.0, 18.6, 22.5, 24.8
결정형 B 11.0, 16.6, 19.3, 20.3, 22.1
결정형 C 12.6, 13.7, 15.4, 18.1, 19.0, 20.6, 23.5, 26.4
결정형 D 8.7, 11.6, 16.3, 17.7, 18.6, 20.3, 23.4, 25.0
결정형 E 8.0, 13.7, 14.6, 17.6, 22.5, 24.0
결정형 F 11.3, 13.3, 15.4, 22.8, 25.2, 26.9
결정형 G 10.1, 12.8, 15.2,17.0, 17.5, 19.1, 20.1, 21.2, 22.4, 23.3, 24.5, 25.8
또한, 국제공개특허공보 WO2005-009990호(특허문헌 3)에서는 저흡습성을 가지는 아리피프라졸 결정형 Ⅲ형이 개시되어 있다. 상기 아리피프라졸 결정형 Ⅲ형은 분말 X-선 회절분석하여 얻은 2θ 특성 피크 값이 8.8, 11.2, 11.4, 11.9, 13.6, 14.4, 15.0, 15.9, 16.4, 17.8, 18.7, 20.4, 20.8, 21.4, 22.2, 23.5, 25.0, 25.9 및 26.5°로 개시되어 있다.
이상에서 살펴본 바에 의하면, 아리피프라졸 약제 개발을 위하여 안정성 및 비흡습성 등의 물리화학적 성질이 우수운 새로운 아리피프라졸 결정형의 개발이 필요하다.
일본공개특허공보 1990-191256호 "카보스티릴 유도체" 국제공개특허공보 WO2003-026659호 "저흡습성 아리피프라졸 약물 물질 및 이의 제조방법" 국제공개특허공보 WO2005-009990호 "아리피프라졸 결정형"
The 4th Japanese-Korean Symposium on Separation Technology, 1996년 10월 6~8일
본 발명은 아리피프라졸 무수물의 결정형 DH-1형, DH-2형, 또는 DH-3형의 신규 결정형을 제공하는 것을 목적으로 한다.
구체적으로, 본 발명은 균일한 입자크기를 가지며, 흡습성이 개선된 신규의 아리피프라졸 무수물의 결정형을 제공한다.
또한, 본 발명은 아리피프라졸 무수물의 결정형 DH-1형, DH-2형, 또는 DH-3형을 제조하는 방법을 제공하는 것을 다른 목적으로 한다.
상기한 과제 해결을 위하여, 본 발명은 분말 X-선 회절분석도에서 상대강도가 20% 이상인 2θ 회절각(±0.2°)이 12.620, 15.020, 15.404, 16.938, 17.320, 18.040, 18.659, 19.397, 20.439, 21.758, 22.422, 24.741, 27.463, 29.921, 30.498, 35.620, 35.780°이고; 시차주사 열량분석도(DSC)에서 최대흡열피크가 138.99℃(±0.2℃)에 존재하고; 열중량 분석도(TGA)에서 294.66℃(±0.2℃)에서 흡열피크를 나타내고, 300℃에서 44.87 %의 중량손실을 나타내는 아리피프라졸 무수물의 결정형 DH-1형을 제공한다.
또한, 본 발명은 분말 X-선 회절분석도에서 상대강도가 9% 이상인 2θ 회절각(±0.2°)이 17.280, 17.761, 17.959, 19.461, 21.901, 22.924, 23.139, 24.026, 24.319 및 27.680°이고; 시차주사 열량분석도(DSC)에서 최대흡열피크가 139.05℃(±0.2℃)에 존재하고; 열중량 분석도(TGA)에서 292.61℃(±0.2℃)에서 흡열피크를 나타내고, 300℃에서 43.38 %의 중량손실을 나타내는 아리피프라졸 무수물의 결정형 DH-2형을 제공한다.
또한, 본 발명은 분말 X-선 회절분석도에서 상대강도가 6% 이상인 2θ 회절각(±0.2°)이 9.522, 10.780, 14.319, 16.497, 16.857, 17.643, 19.142, 19.502, 20.102, 20.258, 21.378, 21.860, 22.542, 22.760, 23.986, 24.255, 25.700, 26.038, 26.595, 27.019, 27.281, 28.080, 29.016, 31.437°이고; 시차주사 열량분석도(DSC)에서 최대흡열피크가 139.54℃(±0.2℃)에 존재하고; 열중량 분석도(TGA)에서 291.95℃(±0.2℃)에서 흡열피크를 나타내고, 300℃에서 43.45 %의 중량손실을 나타내는 아리피프라졸 무수물의 결정형 DH-3형을 제공한다.
또한, 본 발명은 아리피프라졸 무수물의 결정형 DH-1형의 제조방법으로서,
A1) 아리피프라졸 무수물 1 g 기준으로 메틸렌 클로라이드 1 ~ 5 mL를 혼합한 후에, 36 ~ 40℃로 가열하여 완전히 용해시키는 과정;
B1) 36 ~ 40℃가 유지되는 아리피프라졸 용액에 테트라하이드로퓨란(THF) 8 ~ 15 mL를 투입하는 과정;
C1) 테트라하이드로퓨란(THF) 투입 후에는 용액의 온도를 상온으로 낮추고 300 ~ 350 rpm 교반속도로 교반하는 과정;
D1) 교반 후에는 침전된 결정을 여과하고 건조하여 아리피프라졸 무수물의 결정형 DH-1형을 수득하는 과정; 을 포함하는 아리피프라졸 무수물의 결정형의 제조방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 아리피프라졸 무수물의 결정형 DH-2형의 제조방법으로서,
A2) 아리피프라졸 무수물 1 g 기준으로 메틸렌 클로라이드 1 ~ 5 mL를 혼합한 후에, 36 ~ 40℃로 가열하여 완전히 용해시키는 과정;
B2) 36 ~ 40℃가 유지되는 아리피프라졸 용액에 에탄올(EtOH) 8 ~ 15 mL를 투입하는 과정;
C2) 에탄올(EtOH) 투입 후에는 용액의 온도를 상온으로 낮추고 300 ~ 350 rpm 교반속도로 교반하는 과정;
D2) 교반 후에는 침전된 결정을 여과하고 건조하여 아리피프라졸 무수물의 결정형 DH-2형을 수득하는 과정; 을 포함하는 아리피프라졸 무수물의 결정형의 제조방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 아리피프라졸 무수물의 결정형 DH-3형의 제조방법으로서,
A3) 아리피프라졸 무수물 1 g 기준으로 메틸렌 클로라이드 1 ~ 5 mL를 혼합한 후에, 36 ~ 40℃로 가열하여 완전히 용해시키는 과정;
B3) 77 ~ 82℃가 유지되는 아리피프라졸 용액에 아세토니트릴 8 ~ 15 mL를 투입하는 과정;
C3) 아세토니트릴 투입 후에는 용액의 온도를 상온으로 낮추고 300 ~ 350 rpm 교반속도로 교반하는 과정;
D3) 교반 후에는 침전된 결정을 여과하고 건조하여 아리피프라졸 무수물의 결정형 DH-3형을 수득하는 과정; 을 포함하는 아리피프라졸 무수물의 결정형의 제조방법을 제공한다.
본 발명이 제공하는 아리피프라졸 무수물의 결정형 DH-1형, DH-2형, 또는 DH-3형은 균일한 입자크기를 가지며, 흡습성이 낮아서 약학적 제형을 설계하는 것이 용이하다.
본 발명이 제공하는 아리피프라졸 무수물의 결정형은 약학적 제형으로 제조하여 장시간 동안 유통 보관하여도 수화물로 쉽게 전환되지 않으므로, 보관 중에 약효 감소의 염려가 없다.
본 발명이 제공하는 제조방법에 의하면 고순도의 아리피프라졸 무수물의 결정형을 고수율로 생산이 가능하며, 특히 상업적 대량생산이 용이하다.
도 1은 아리피프라졸 무수물의 결정형 DH-1형의 SEM 사진이다.
도 2는 아리피프라졸 무수물의 결정형 DH-1형의 DSC 스펙트럼이다.
도 3은 아리피프라졸 무수물의 결정형 DH-1형의 XRD 스펙트럼이다.
도 4는 아리피프라졸 무수물의 결정형 DH-1형의 TGA 스펙트럼이다.
도 5는 아리피프라졸 무수물의 결정형 DH-2형의 SEM 사진이다.
도 6은 아리피프라졸 무수물의 결정형 DH-2형의 DSC 스펙트럼이다.
도 7은 아리피프라졸 무수물의 결정형 DH-2형의 XRD 스펙트럼이다.
도 8은 아리피프라졸 무수물의 결정형 DH-2형의 TGA 스펙트럼이다.
도 9는 아리피프라졸 무수물의 결정형 DH-3형의 SEM 사진이다.
도 10은 아리피프라졸 무수물의 결정형 DH-3형의 DSC 스펙트럼이다.
도 11은 아리피프라졸 무수물의 결정형 DH-3형의 XRD 스펙트럼이다.
도 12는 아리피프라졸 무수물의 결정형 DH-3형의 TGA 스펙트럼이다.
이와 같은 본 발명은 하기의 구체적인 실시예에 의거하여 보다 상세히 설명하기로 한다.
[실시예]
참조예 1. 아리피프라졸 무수물의 결정형 I형의 제조
일본공개특허공보 1990-191256호(특허문헌 1)의 실시예 1에 기재된 방법으로 아리피프라졸 무수물의 결정형 I형을 수득하였다.
구체적으로 아세토니트릴 600 mL에 7-(4-브로모 부톡시)-3,4-디히드로카르보스티릴 47 g 및 요오드화나트륨 35 g을 현탁시킨 후에 30분간 환류하였다. 상기 현탁액에 1-(2,3-디클로로페닐)피페라진 40 g 및 트리에틸아민 33 mL을 첨가하고 3시간 더 환류하였다. 용매를 증발 제거한 후 수득된 잔류물을 클로로포름에 녹이고 물로 세척한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 증발 건조시키고 수득된 잔류물을 에탄올로 2번 재결정한 후에 80℃에서 40시간 건조시켜 아리피프라졸 무수물 (융점 139.0 ~ 139.5℃) 57.1 g을 수득하였다.
상기 참조예 1에서 제조된 아리피프라졸 무수물의 결정형 I형을 분말 X-선 회절 스펙트럼 분석한 결과, 특징적인 2θ 회절각(±0.2°) 피크가 16.8, 19.6, 20.6, 22.3 및 25.1에서 관측되었다.
참조예 2. 아리피프라졸 무수물의 결정형 Ⅱ형의 제조
제4회 분리기술 일본-한국 심포지움 (비특허문헌 1)의 회보에 기재된 방법으로 아리피프라졸 무수물의 결정형 Ⅱ형을 수득하였다.
구체적으로 아리피프라졸 무수물을 80% 에탄올 수용액으로 재결정하여 수화물 결정을 수득한 후에, 수화물 결정을 80℃에서 30시간 건조하여 아리피프라졸 무수물의 결정형 Ⅱ형을 수득하였다.
상기 참조예 2에서 제조된 아리피프라졸 무수물의 결정형 Ⅱ형을 분말 X-선 회절 스펙트럼 분석한 결과는 비특허문헌 1의 기재 사항과 일치하였다.
실시예 1. 아리피프라졸 무수물의 결정형 DH-1형의 제조
상기 참조예 1에서 제조된 아리피프라졸 무수물의 결정형 DH-1형 1 g에 메틸렌 클로라이드(MC) 2 mL를 넣고 40℃로 가열하여 완전히 용해시켰다. 40℃의 아리피프라졸 용액에 테트라하이드로퓨란(THF) 10 mL를 천천히 투입한 후에, 용액의 온도를 상온으로 낮추어 2시간동안 350 rpm 교반속도로 교반하였다. 침전된 결정을 여과하고, 60℃에서 24시간동안 감압, 건조하여 표제화합물 0.93 g (수율 93%, 순도 99.81%)을 수득하였다.
상기 실시예 1에서 수득한 아리피프라졸 무수물의 결정형 DH-1형에 대한 SEM 사진, DSC 스펙트럼, XRD 스펙트럼 및 TGA 스펙트럼은 도 1 내지 도 4에 각각 나타내었다.
도 1의 전자주사현미경(SEM) 사진에 의하면 아리피프라졸 무수물의 결정형 DH-1형은 그 크기가 균일하고, 크리스탈 모양을 가지는 것으로 확인되고 있다.
도 2의 시차주사 열량계(DSC)로 분석한 결과, 아리피프라졸 무수물의 결정형 DH-1형은 최대 흡열피크가 138.99℃(±0.2℃)에서 관측되었다.
도 3의 분말 X-선 회절 스펙트럼에 의하면, 아리피프라졸 무수물의 결정형 DH-1형은 상대강도가 20% 이상인 특징적인 2θ 회절각(±0.2°) 피크가 12.620, 15.020, 15.404, 16.938, 17.320, 18.040, 18.659, 19.397, 20.439, 21.758, 22.422, 24.741, 27.463, 29.921, 30.498, 35.620, 35.780 °에서 관측되었다.
[결정형 DH-1형의 X선 회절각도]
Figure pat00002
도 4의 열중량 분석도(TGA)(가열속도 5℃/분)에 의하면, 아리피프라졸 무수물의 결정형 DH-1형은 294.66℃(±0.2℃)에서 흡열피크를 나타내었고, 300℃에서 44.87 %의 중량손실이 관측되었다.
실시예 2. 아리피프라졸 무수물의 결정형 DH-2형의 제조
상기 참조예 1에서 제조된 아리피프라졸 무수물의 결정형 DH-1형 1 g에 메틸렌 클로라이드(MC) 2 mL를 넣고 40℃로 가열하여 완전히 용해시켰다. 40℃의 아리피프라졸 용액에 에탄올(EtOH) 10 mL를 천천히 투입한 후에, 용액의 온도를 상온으로 낮추어 2시간동안 350 rpm 교반속도로 교반하였다. 침전된 결정을 여과하고, 60℃에서 24시간동안 감압, 건조하여 표제화합물 0.92 g (수율 92%, 순도 99.80%)을 수득하였다.
상기 실시예 2에서 수득한 아리피프라졸 무수물의 결정형 DH-2형에 대한 SEM 사진, DSC 스펙트럼, XRD 스펙트럼 및 TGA 스펙트럼은 도 5 내지 도 8에 각각 나타내었다.
도 5의 전자주사현미경(SEM) 사진에 의하면 아리피프라졸 무수물의 결정형 DH-2형은 그 크기가 균일하고, 크리스탈 모양을 가지는 것으로 확인되고 있다.
도 6의 시차주사 열량계(DSC)로 분석한 결과, 아리피프라졸 무수물의 결정형 DH-2형은 최대 흡열피크가 139.05℃(±0.2℃) 근처에서 관측되었다.
도 7의 분말 X-선 회절 스펙트럼에 의하면, 아리피프라졸 무수물의 결정형 DH-2형은 상대강도가 9% 이상인 특징적인 2θ 회절각(±0.2°) 피크가 17.280, 17.761, 17.959, 19.461, 21.901, 22.924, 23.139, 24.026, 24.319 및 27.680°에서 관측되었다.
[결정형 DH-2형의 X선 회절각도]
Figure pat00003
도 8의 열중량 분석도(TGA)(가열속도 5℃/분)에 의하면, 아리피프라졸 무수물의 결정형 DH-2형은 292.61℃(±0.2℃)에서 흡열피크를 나타내었고, 300℃에서 43.38 %의 중량손실이 관측되었다.
실시예 3. 아리피프라졸 무수물의 결정형 DH-3형의 제조
상기 참조예 1에서 제조된 아리피프라졸 무수물의 결정형 DH-1형 1 g에 메틸렌 클로라이드(MC) 2 mL를 넣고 40℃로 가열하여 완전히 용해시켰다. 40℃의 아리피프라졸 용액에 아세토니트릴 10 mL를 천천히 투입한 후에, 용액의 온도를 상온으로 낮추어 2시간동안 350 rpm 교반속도로 교반하였다. 침전된 결정을 여과하고, 60℃에서 24시간동안 감압, 건조하여 표제화합물 0.92 g (수율 92%, 순도 99.81%)을 수득하였다.
상기 실시예 3에서 수득한 아리피프라졸 무수물의 결정형 DH-3형에 대한 SEM 사진, DSC 스펙트럼, XRD 스펙트럼 및 TGA 스펙트럼은 도 9 내지 도 12에 각각 나타내었다.
도 9의 전자주사현미경(SEM) 사진에 의하면 아리피프라졸 무수물의 결정형 DH-3형은 그 크기가 균일하고, 크리스탈 모양을 가지는 것으로 확인되고 있다.
도 10의 시차주사 열량계(DSC)로 분석한 결과, 아리피프라졸 무수물의 결정형 DH-3형은 최대 흡열피크가 139.54℃(±0.2℃) 근처에서 관측되었다.
도 11의 분말 X-선 회절 스펙트럼에 의하면, 아리피프라졸 무수물의 결정형 DH-3형은 상대강도가 6% 이상인 특징적인 2θ 회절각(±0.2°) 피크가 9.522, 10.780, 14.319, 16.497, 16.857, 17.643, 19.142, 19.502, 20.102, 20.258, 21.378, 21.860, 22.542, 22.760, 23.986, 24.255, 25.700, 26.038, 26.595, 27.019, 27.281, 28.080, 29.016, 31.437°에서 관측되었다.
[결정형 DH-3형의 X선 회절각도]
Figure pat00004
도 12의 열중량 분석도(TGA)(가열속도 5℃/분)에 의하면, 아리피프라졸 무수물의 결정형 DH-3형은 291.95℃(±0.2℃)에서 흡열피크를 나타내었고, 300℃에서 43.45 %의 중량손실이 관측되었다.
[실험예]
실험예 1. 흡습율 비교 시험
상기 실시예 1 내지 3에서 수득한 아리피프라졸 무수물의 결정형 DH-1형, DH-2형 및 DH-3형과, 상기 참조예 1에서 제조된 아리피프라졸 무수물의 결정형 DH-1형, 상기 참조예 2에서 제조된 아리피프라졸 무수물의 결정형 Ⅱ형에 대하여 흡습량을 비교하였다.
준비된 샘플 각각을 온도 60℃ 및 습도 100%로 유지되는 데시케이터에 넣고 24 시간 동안 방치시킨 후, 수분 흡습량을 측정하여 비교하였다. 그 결과는 하기 표 3에 나타내었다.
Figure pat00005
구 분 수분 함량 (%) 흡습율(%)
초기 24 시간 후
실시예1 3.94 4.91 24.62
실시예2 3.57 4.77 33.61
실시예3 0.03 0.03 0
참조예1 0.04 3.28 8100
참조예2 0.04 1.78 4350
상기 표 3의 결과에 의하면, 본 발명에 따른 아리피프라졸 무수물의 결정형 DH-1형, DH-2형 및 DH-3형은 흡습율이 낮아서 수분에 안정하다는 것을 알 수 있다. 특히 아리피프라졸 무수물의 결정형 DH-3형의 경우 초기 수분 함량이 0.03% 매우 낮았고, 24시간 후에도 수분함량의 변화가 전혀 없었음을 확인할 수 있다.
실험예 2. 열과 수분에 대한 안정성 비교 시험
상기 실시예 1 내지 3에서 수득한 아리피프라졸 무수물의 결정형 DH-1형, DH-2형 및 DH-3형과, 상기 참조예 1에서 제조된 아리피프라졸 무수물의 결정형 DH-1형, 상기 참조예 2에서 제조된 아리피프라졸 무수물의 결정형 Ⅱ형에 대하여 열과 수분에 대한 안정성을 비교하였다.
준비된 샘플 각각 1 mg을 아세토나이트릴/메탄올/물/아세트산 (30/10/60/1 부피비) 10 mL에 녹여 시료액을 준비하였다. 표준액은 USP 표준품 1 mg을 아세토나이트릴/메탄올/물/아세트산 (30/10/60/1 부피비) 10 mL에 녹여 준비하였다.
하기 분석조건에 의해 HPLC 분석하여 시료액과 표준액의 피크면적으로 유효성분의 함량을 계산하였다. 가속조건(온도 40±1℃, 상대습도 75%) 및 장기보존조건(온도 20±1℃, 상대습도 60%)에서 1일, 2주, 4주, 4개월에 걸쳐 그 유효성분의 함량 변화를 측정하였다. 그 결과는 하기 표 4에 나타내었다.
[액체크로마토그래피(HPLC)의 분석 조건]
컬럼: 4.6mm X 150mm, 5um, 80Å pore size
컬럼온도: 40℃
검출기: UV Detector (217 nm)
유속: 1.2 mL/min
시간: 40 분
이동상: 아세토나이트릴/메탄올/물/아세트산 (30/10/60/1 부피비)
보관기기 : Constant Temp & Humid Chamber SH-201S (제조사:ACT)
구 분 보관조건 함량(%)
1일 2주 4주 4개월
실시예 1 가속시험 99.81 99.49 99.11 -
장기보존시험 99.81 99.80 99.66 99.53
실시예 2 가속시험 99.80 99.47 99.22 -
장기보존시험 99.80 99.79 99.65 99.51
실시예 3 가속시험 99.81 99.78 99.75 -
장기보존시험 99.81 99.81 99.80 99.79
참조예 1 가속시험 99.80 99.50 99.19 -
장기보존시험 99.80 99.78 99.72 99.54
참조예 2 가속시험 99.82 99.49 99.26 -
장기보존시험 99.82 99.81 99.70 99.52
상기 표 4의 결과에 의하면, 본 발명에 따른 아리피프라졸 무수물의 결정형 DH-1형, DH-2형 및 DH-3형은 열과 수분에 대한 안정성이 우수하였음을 확인할 수 있다. 특히 아리피프라졸 무수물의 결정형 DH-3형의 경우 4개월 장기보존시험 후에 열과 수분에 대한 안정성이 탁월하였음을 확인할 수 있다.

Claims (13)

  1. 분말 X-선 회절분석도에서 상대강도가 20% 이상인 2θ 회절각(±0.2°)이 12.620, 15.020, 15.404, 16.938, 17.320, 18.040, 18.659, 19.397, 20.439, 21.758, 22.422, 24.741, 27.463, 29.921, 30.498, 35.620, 35.780°인 아리피프라졸 무수물의 결정형 DH-1형.
  2. 제 1 항에 있어서,
    시차주사 열량분석도(DSC)에서 최대흡열피크가 138.99℃(±0.2℃)에 존재하는 아리피프라졸 무수물의 결정형 DH-1형.
  3. 제 1 항에 있어서,
    열중량 분석도(TGA)에서 294.66℃(±0.2℃)에서 흡열피크를 나타내었고, 300℃에서 44.87 %의 중량손실을 나타내는 아리피프라졸 무수물의 결정형 DH-1형.
  4. 분말 X-선 회절분석도에서 상대강도가 9% 이상인 2θ 회절각(±0.2°)이 10.076, 17.280, 17.761, 17.959, 19.461, 21.901, 22.924, 23.139, 24.026, 24.319 및 27.680°인 아리피프라졸 무수물의 결정형 DH-2형.
  5. 제 4 항에 있어서,
    시차주사 열량분석도(DSC)에서 최대흡열피크가 139.05℃(±0.2℃)에 존재하는 아리피프라졸 무수물의 결정형 DH-2형.
  6. 제 4 항에 있어서,
    열중량 분석도(TGA)에서 292.61℃(±0.2℃)에서 흡열피크를 나타내었고, 300℃에서 43.38 %의 중량손실을 나타내는 아리피프라졸 무수물의 결정형 DH-2형.
  7. 분말 X-선 회절분석도에서 상대강도가 6% 이상인 2θ 회절각(±0.2°)이 9.522, 10.780, 14.319, 16.497, 16.857, 17.643, 19.142, 19.502, 20.102, 20.258, 21.378, 21.860, 22.542, 22.760, 23.986, 24.255, 25.700, 26.038, 26.595, 27.019, 27.281, 28.080, 29.016, 31.437° 아리피프라졸 무수물의 결정형 DH-3형.
  8. 제 7 항에 있어서,
    시차주사 열량분석도(DSC)에서 최대흡열피크가 139.54℃(±0.2℃)에 존재하는 아리피프라졸 무수물의 결정형 DH-3형.
  9. 제 7 항에 있어서,
    열중량 분석도(TGA)에서 291.95℃(±0.2℃)에서 흡열피크를 나타내었고, 300℃에서 43.45 %의 중량손실을 나타내는 아리피프라졸 무수물의 결정형 DH-3형.
  10. 제 7 항에 있어서,
    온도 60℃ 및 습도 100%의 조건에서 24시간 방치한 후의 수분 함량이 0.1 % 이하인 아리피프라졸 무수물의 결정형 DH-3형.
  11. A1) 아리피프라졸 무수물 1 g 기준으로 메틸렌 클로라이드 1 ~ 5 mL를 혼합한 후에, 36 ~ 40℃로 가열하여 완전히 용해시키는 과정;
    B1) 36 ~ 40℃가 유지되는 아리피프라졸 용액에 테트라하이드로퓨란(THF) 8 ~ 15 mL를 투입하는 과정;
    C1) 테트라하이드로퓨란(THF) 투입 후에는 용액의 온도를 상온으로 낮추고 300 ~ 350 rpm 교반속도로 교반하는 과정;
    D1) 교반 후에는 침전된 결정을 여과하고 건조하여 아리피프라졸 무수물의 결정형 DH-1형을 수득하는 과정;
    을 포함하는 아리피프라졸 무수물의 결정형의 제조방법.
  12. A2) 아리피프라졸 무수물 1 g 기준으로 메틸렌 클로라이드 1 ~ 5 mL를 혼합한 후에, 36 ~ 40℃로 가열하여 완전히 용해시키는 과정;
    B2) 73 ~ 78℃가 유지되는 아리피프라졸 용액에 에탄올(EtOH) 8 ~ 15 mL를 투입하는 과정;
    C2) 에탄올(EtOH) 투입 후에는 용액의 온도를 상온으로 낮추고 300 ~ 350 rpm 교반속도로 교반하는 과정;
    D2) 교반 후에는 침전된 결정을 여과하고 건조하여 아리피프라졸 무수물의 결정형 DH-2형을 수득하는 과정;
    을 포함하는 아리피프라졸 무수물의 결정형의 제조방법.
  13. A3) 아리피프라졸 무수물 1 g 기준으로 메틸렌 클로라이드 1 ~ 5 mL를 혼합한 후에, 36 ~ 40℃로 가열하여 완전히 용해시키는 과정;
    B3) 77 ~ 82℃가 유지되는 아리피프라졸 용액에 아세토니트릴 8 ~ 15 mL를 투입하는 과정;
    C3) 아세토니트릴 투입 후에는 용액의 온도를 상온으로 낮추고 300 ~ 350 rpm 교반속도로 교반하는 과정;
    D3) 교반 후에는 침전된 결정을 여과하고 건조하여 아리피프라졸 무수물의 결정형 DH-3형을 수득하는 과정;
    을 포함하는 아리피프라졸 무수물의 결정형의 제조방법.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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