KR20140101753A - 이바브라딘 염산염 ｉｖ형 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 이바브라딘 염산염 IV형, 이의 약학 조성물, 이의 제조 방법 및 약학적 활성 성분으로서 이것의 용도에 관한 것이다.

Description

이바브라딘 염산염 ＩＶ형{IVABRADINE HYDROCHLORIDE FORM IV}
본 발명은 이바브라딘 염산염 IV형, 이의 제조 방법, 치료 활성 성분으로서의 이의 용도 및 이것을 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다.
이바브라딘, (+)-3-[3-[N-[4,5-디메톡시벤조시클로부탄-1(S)-일메틸]-N-메틸아미노]프로필]-7,8-디메톡시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤자제핀-2-온은 하기 구조식 (I)으로 표시된다.
Figure pct00001
이바브라딘 및 이의 약학적으로 허용되는 산 부가염, 더 구체적으로 이의 염산염은 매우 가치있는 약물학적 및 치료적 특성, 특히 서맥 특성을 가져, 협심증 펙토리, 심근 경색 및 관련 심박 장애와 같은 심근 허혈증의 여러가지 임상 상태의 치료 또는 예방에서 및 또한 심박 장애, 특히 상심실성 심박 장애를 수반하는 여러가지 병리에서 및 심부전에서 유용한 화합물이다.
이바브라딘은 정상 동성 리듬을 갖는 관상 동맥 질환 환자에서 만성 안정형 협심증 펙토리의 치료용으로 Corlentor® 및 Procolaran®이란 상표명으로 시판되고 있다.
이바브라딘 및 이의 약학적으로 허용되는 산 부가염, 더 구체적으로 이의 염산염의 제조 및 치료적 용도는 유럽 특허 출원 EP0534859호에 개시되었었다.
EP0534859호는 이바브라딘 및 이의 염산염의 합성 방법을 개시한다. 135∼140℃의 융점을 갖는 아세토니트릴 중에 재결정화된 생성물이 개시되어 있다.
EP1589005호는 PXRD를 특징으로 하는 이바브라딘 염산염의 α 결정형 및 이의 제조 방법을 개시한다.
EP1695965호는 PXRD를 특징으로 하는 이바브라딘 염산염의 β 결정형 및 이의 제조 방법을 개시한다.
EP1695710호는 PXRD를 특징으로 하는 이바브라딘 염산염의 βd 결정형 및 이의 제조 방법을 개시한다.
EP1707562호는 PXRD를 특징으로 하는 이바브라딘 염산염의 일수화물 γ결정형 및 이의 제조 방법을 개시한다.
EP1695709호는 PXRD를 특징으로 하는 이바브라딘 염산염의 γd 결정형 및 이의 제조 방법을 개시한다.
EP1775288호는 PXRD를 특징으로 하는 이바브라딘 염산염의 수화된 형태, γ결정형 및 이의 제조 방법을 개시한다.
EP1775287호는 PXRD를 특징으로 하는 이바브라딘 염산염의 γd 결정형 및 이의 제조 방법을 개시한다.
WO2008/125006호는 PXRD를 특징으로 하는 이바브라딘 염산염의 결정형 및 이의 제조 방법을 개시한다.
CN101768117호는 PXRD를 특징으로 하는 이바브라딘 염산염의 결정형 및 이의 제조 방법을 개시한다.
CN101805289호는 PXRD를 특징으로 하는 이바브라딘 염산염의 ω 결정형 및 이의 제조 방법을 개시한다.
WO2011/098582호는 PXRD를 특징으로 하는 이바브라딘 염산염의 결정형 및 이의 제조 방법을 개시한다.
WO2008/146308, CN101463008, CN101597261 및 CN102050784호는 이바브라딘 염산염의 무정형 및 이의 제조 방법을 개시한다.
약물의 다형 거동은 약학 및 약리학에서 매우 중요할 수 있다. 다형성은 물질이 상이한 결정 변형으로 결정화하는 능력인데, 이들 결정 변형 각각은 동일한 화학 구조를 가지나 결정 격자 안의 분자의 배열 또는 구조가 상이하다. 다형에 의하여 나타나는 물리적 특성의 차이는 보관 안정성, (조제물 및 제품 제조에서 중요한) 압축성 및 밀도, 및 용해 속도(생체이용성을 결정하는 중요한 인자)와 같은 약학 파라미터에 영향을 준다. 안정성 차이는 화학적 반응성 또는 역학적 변화 또는 둘다에서의 변화에 기인하는 것일 수 있다. 예컨대, 하나의 다형에서 유래하는 제형은 다른 다형에서 유래하는 다른 제형과 컴파운딩될 때 더 빠르게 변색될 수 있다. 또는 역학적으로 선호되는 다형은 열역학적으로 더 안정한 다형태로 자발적으로 변환하므로 정제가 보관시에 부서질 수 있다. 가용성/용해성 차이의 결과, 극단적인 경우에는, 일부 다형 전이는 효능 부족을 나타낼 수 있고 또는 다른 극단적인 경우에는 독성을 나타낼 수 있다. 또한, 결정의 물리적 특성은 가공에서 중요할 수 있는데, 예컨대, 한 다형은 더 용매화물을 형성하기 쉽거나 또는 불순물을 여과 및 세정하기가 어려울 수 있다.
약학 물질의 가장 중요한 고체 상태 특성은 이것이 수성 유체 중에 용해하는 속도이다. 환자의 위액 중에서의 활성 성분의 용해 속도는 경구 투여되는 활성 성분이 혈류에 도달되는 속도의 상한을 부과하므로 치료적으로 중요할 수 있다. 화합물의 고체 상태 다형태는 또한 압밀에서의 그 거동 및 그 보관 안정성에 영향을 줄 수 있다.
이들 실제적인 물리적 특성은 단위 셀 중의 분자의 구조 및 배향에 의하여 영향을 받는데, 이것은 물질의 특별한 다형태를 규정한다. 다형태는 무정질 물질 (또는) 다른 다형태와 상이한 열적 거동을 유발할 수 있다.
약학적으로 유용한 화합물의 신규한 다형태의 발견은 약품의 성능 특성을 개선할 새로운 기회를 제공한다. 이것은 조제학자가 예컨대 표적 방출 프로파일 또는 다른 원하는 특성을 갖는 약물의 약학 제형을 설계하는 데 갖는 목록을 확장한다.
임의의 다른 다형은 준안정성이어서 더 안정한 형태로 변환될 수 있으므로, 시판되는 조제물에서 통상적으로 가장 안정한 다형태가 바람직하다. 가장 안정한 다형을 간과하면 보관 동안 상변환으로 인한 시판 제품의 불량이 유발될 수 있다. 늦게 나타나는 안정한 다형은 개발 타임라인에 큰 타격을 줄 수 있다. 준안정 상태에서 안정 상태로의 이동에서 상당한 활성 에너지 장벽을 극복하여야 한다면 준안정성 형태가 수년간 지속될 수 있으나, 이 활성화 에너지 장벽은 수분, 촉매, 불순물, 부형제 또는 온도에 의하여 감소될 수 있어 안정한 상태로의 변환이 자발적으로 일어난다. 안정한 형태의 시드가 또한 변환을 가속시킬 수 있다. 따라서, 정제 제조에서 열역학적으로 불안정한 변형을 이용하는 것은 때때로 보관 후 이러한 조제물에서 원치 않는 변화가 일어나는 이유가 된다. 따라서, 이바브라딘 염산염의 열역학적으로 안정한 다형태 및 이의 제조 방법이 필요하다.
Haleblian 및 McCrone에 의하여 개시된 방법은 실온에서 가장 안정한 다형을 결정하는 데 사용될 수 있다. 이 방법은 가장 안정한 다형은 또한 주어진 온도 및 압력에서 덜 가용성이라는 사실을 이용한다. 두 다형의 결정이 포화 용액 중에 존재하는 경우, 가장 안정한 형태는 덜 안정한 것을 희생하여 성장할 것이다. 이 방법은 용액 상 변환 또는 용매 매개 변환이라 불린다.
따라서, 제약 산업에서 사용하기 적당하고 경구 투여용의 정제, 캡슐, 씹어먹는 정제, 산제 등과 같은 엄격한 제약 표준에 부응하는 고체형 이바브라딘 제제의 용이한 제조를 가능하게 하는 대체 이바브라딘 염산염의 순수한 결정형이 요구된다.
미국 및 국제 보건 등록 기관의 보건 등록 요건, 예컨대 FDA의 우수 의약품 제조 관리 기준("GMP") 요건에 따라 포유동물에 투여하기 위한 이바브라딘 염산염 IV형을 함유하는 약학 조성물을 제조하기 위하여, 가능한 순수하고 특히 일정한 물리적 특성을 갖는 형태로서 이바브라딘 염산염 IV형을 제조할 필요가 있다.
발명의 개요
본 출원인은 약물인 이바브라딘 염산염이 어떤 실험적 분리 또는 정제 조건에서 열역학적으로 안정한 다형태로 존재한다는 것을 발견하였다(이바브라딘 염산염 IV형). 이 결정형은 안정하고 취급하기 용이하다. 종래의 이바브라딘 염산염과 비교하여 상기 안정한 결정형의 개선된 물리적 특성은, 제조 역량 증대 및 약학 제제의 제조에 사용하기 적당한 화합물의 제공을 포함한다.
본 출원인은 이바브라딘 염산염이 열역학적으로 덜 안정한 다형 또는 다형 혼합물로서 존재한다는 것을 발견하였다. 이러한 혼합물은 엄격한 GMP 요건 때문에 허용되지 않는 상황인 가변적 물리적 특성을 갖는 가변적 조성(즉, 다형의 퍼센트량이 가변적)의 가변적 혼합물로서 존재하는 이바브라딘 염산염 IV형의 제조를 유도할 수 있다.
본 출원인은 예상치 않게 놀랍게도 일정한 물리적 특성을 갖는 신규한 이바브라딘 염산염의 안정하고 순수한 결정형(이바브라딘 염산염 IV형)을 얻었다.
본 발명의 이바브라딘 염산염 IV형은 더 농후하게 고수율로 얻어진다. 또한, 이용되는 건조 조건이 공정의 안정성에 영향을 주지 않으며, 그 제조 공정이 일관되게 재현가능하고 양호하므로 용이하게 공업화할 수 있다. 또한, 생성되는 결정형(IV형) 또는 다른 특성에서의 변화가 관찰되지 않고 수득 공정 동안 사용되는 톨루엔과 같은 용매를 제거할 수 있다.
또한, 본 출원인은 이바브라딘 염산염 IV형이 안정한 용해 프로필을 보인다는 것을 발견하였다. 이바브라딘 염산염 IV형은 즉방성 정제를 얻는 데 특히 적당하다. 이들 정제는 직접 압축, 건식 조립 및/또는 습식 조립을 포함하는 종래의 공지된 공정으로 제조할 수 있다. 습식 조립 공정은 유기 용매, 아세톤 또는 (에탄올, 메탄올 및 이소프로필알콜과 같은) 알콜 및 이들의 조합을 이용하여 실시한다.
또한, 이들 정제는 종래의 상이한 부형제들로 코팅될 수 있다. 통상 사용되는 코팅 제제는 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC) 및 히드록시프로필셀룰로오스(HPC)와 같은 셀룰로오스의 유도체, Eudragit®와 같은 폴리(메틸 메타크릴레이트)(PMMA)의 유도체, 폴리비닐 알콜(PVA) 및 폴리비닐 알콜의 유도체이다.
따라서, 본 발명의 한 양태는 이바브라딘 염산염 IV형에 관한 것이다.
다른 실시양태에서, 본 발명은, CuKα 방사선을 이용하여 측정되고 8.74, 15.55, 17.17, 19.89 및 24.29의 2θ(±0.2) 피크를 포함하는 분말 X선 회절을 갖는, 상기 정의한 바와 같은 이바브라딘 염산염 IV형에 관한 것이다.
다른 실시양태에서, 본 발명은, CuKα 방사선을 이용하여 측정되고 8.11, 8.74, 15.55, 17.17, 19.18, 19.89, 21.82, 22.49, 24.29 및 24.53의 2θ(±0.2) 피크를 포함하는 분말 X선 회절을 갖는, 상기 정의한 바와 같은 이바브라딘 염산염 IV형에 관한 것이다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 실질적으로 도 1에 도시된 바와 같은 분말 X선 회절을 갖는 상기 정의된 바와 같은 이바브라딘 염산염 IV형에 관한 것이다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 153℃부터 157℃까지 하나의 흡열 피크를 나타내는 시차 주사 열량 측정 서모그램을 갖는 상기 정의된 바와 같은 이바브라딘 염산염 IV형에 관한 것이다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 실질적으로 도 2에 도시된 바와 같은 시차 주사 열량계 서모그램을 갖는 상기 정의된 바와 같은 이바브라딘 염산염 IV형에 관한 것이다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 Malvern Mastersizer 2000 레이저 회절 도구를 이용하여 레이저 회절에 의하여 측정할 때 0.1∼600 ㎛, 바람직하게는 10∼100 ㎛의 평균 입도를 갖는 상기 정의된 바와 같은 이바브라딘 염산염 IV형에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 실질적으로 상기 개시된 결정형인 이바브라딘 염산염에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는
a) 톨루엔, 에탄올, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트 및 이들의 혼합물을 포함하는 용매계에 이바브라딘 염산염을 슬러리화하는 단계
를 포함하는, 상기 정의한 바와 같은 이바브라딘 염산염 IV형의 제조 방법에 관한 것이다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 용매계가 2종 이상의 용매를 포함하는 상기 정의한 바와 같은 방법에 관한 것이다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 용매계가 톨루엔을 포함하고 에탄올, 아세톤 및 에틸 아세테이트에서 선택되는 제2 용매를 포함하는 상기 정의한 바와 같은 방법에 관한 것이다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 단계 (a)의 온도가 60℃ 미만, 바람직하게는 10℃∼60℃, 바람직하게는 40℃ 미만, 더 바람직하게는 10℃∼30℃, 더욱 더 바람직하게는 20℃∼25℃인 상기 정의한 바와 같은 방법에 관한 것이다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 단계(a)를 수행하는 반응 시간이 48시간 미만, 바람직하게는 24시간 미만인 상기 정의한 바와 같은 방법에 관한 것이다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 단계(a)에서 용매계(리터) 대 이바브라딘 염산염 IV형(킬로그램)의 비율이 5∼50, 바람직하게는 8∼12인 상기 정의한 바와 같은 방법에 관한 것이다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 단계(a)의 용매계가 실질적으로 톨루엔인 상기 정의한 바와 같은 방법에 관한 것이다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 단계(a)의 실시 후 b) 이바브라딘 염산염 IV형을 분리하는 단계를 더 포함하는 상기 정의한 바와 같은 방법에 관한 것이다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 단계 b의 실시 후 c) 분리된 이바브라딘 염산염 IV형을 진공압, 바람직하게는 25 mm Hg 내지 760 mm Hg 미만, 더 바람직하게는 50 mm Hg 내지 200 mm Hg의 압력에서, 45℃ 내지 70℃의 온도에서 건조하는 단계를 더 포함하는 상기 정의한 바와 같은 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는
a) 톨루엔, 에탄올, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트 및 이들의 혼합물을 포함하는 용매계에 이바브라딘 염산염을 슬러리화하는 단계,
b) 이바브라딘 염산염 IV형을 분리하는 단계, 및
c) 분리된 이바브라딘 염산염 IV형을 진공압, 바람직하게는 25 mm Hg 내지 760 mm Hg 미만, 더 바람직하게는 50 mm Hg 내지 200 mm Hg의 압력에서, 45℃ 내지 70℃의 온도에서 건조하는 단계
를 포함하는 상기 정의한 바와 같은 이바브라딘 염산염 IV형의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는
i) 톨루엔, 에탄올, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트 및 이들의 혼합물을 포함하는 용매계에서 이바브라딘 유리 염기 용액을 교반하는 단계;
ii) 상기 용액을 60℃ 미만, 바람직하게는 10℃ 내지 60℃, 더 바람직하게는 40℃ 미만, 더 바람직하게는 10℃ 내지 40℃의 온도에서 유지하는 단계;
iii) 염산 용액을 첨가하여 이바브라딘 염산염을 얻는 단계;
iv) 이바브라딘 염산염 IV형으로 시딩하는 단계;
v) 이바브라딘 염산염 IV형을 분리하는 단계; 및
vi) 분리된 이바브라딘 염산염 IV형을 진공압, 바람직하게는 25 mm Hg 내지 760 mm Hg 미만, 더 바람직하게는 50 mm Hg 내지 200 mm Hg의 압력에서, 45℃ 내지 70℃의 온도에서 건조하는 단계
를 포함하는 상기 정의한 바와 같은 이바브라딘 염산염 IV형의 제조 방법에 관한 것이다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 단계(i)의 용매계가 톨루엔인 상기 정의한 바와 같은 방법에 관한 것이다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 단계(iii)의 염화수소산의 용액이 에탄올 종 연산 용액인 상기 정의한 바와 같은 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는
i') 톨루엔, 에탄올, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트 및 이들의 혼합물을 포함하는 용매계에서 이바브라딘 유리 염기 용액을 교반하는 단계;
ii') 상기 용액을 60℃ 미만, 바람직하게는 10℃ 내지 60℃, 더 바람직하게는 40℃ 미만, 더 바람직하게는 10℃ 내지 40℃의 온도에서 유지하는 단계;
iii') 이바브라딘 염산염 IV형으로 시딩하는 단계;
iv') 염산 용액을 첨가하여 이바브라딘 염산염을 얻는 단계;
v') 이바브라딘 염산염 IV형을 분리하는 단계; 및
vi') 분리된 이바브라딘 염산염 IV형을 진공압, 바람직하게는 25 mm Hg 내지 760 mm Hg 미만, 더 바람직하게는 50 mm Hg 내지 200 mm Hg의 압력에서, 45℃ 내지 70℃의 온도에서 건조하는 단계
를 포함하는 상기 정의한 바와 같은 이바브라딘 염산염 IV형의 제조 방법에 관한 것이다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 단계(i')의 용매계가 톨루엔인 상기 정의한 바와 같은 방법에 관한 것이다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 단계(iv')의 염화수소산의 용액이 에탄올 중 염산 용액인 상기 정의한 바와 같은 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 상기 정의한 바와 같은 이바브라딘 염산염 IV형 및 적어도 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 경구 투여용의 상기 정의한 바와 같은 약학 조성물에 관한 것이다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 정제 형태의 상기 정의한 바와 같은 약학 조성물에 관한 것이다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 필름 코팅정의 형태인 상기 정의한 바와 같은 약학 조성물에 관한 것이다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 코팅 제제에 관한 것으로, 바람직하게는 이들 코팅 제제는 셀룰로오스의 유도체, 더 바람직하게는 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC) 및 히드록시프로필셀룰로오스(HPC), 폴리(메틸 메타크릴레이트)(PMMA)의 유도체, 더 바람직하게는 Eudragit®, 폴리비닐 알콜(PVA) 및 폴리비닐 알콜의 유도체이다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 5 내지 9 mg의 이바브라딘 염산염 IV형을 함유하는 상기 정의한 바와 같은 약학 조성물에 관한 것이다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 약 5 mg의 이바브라딘(5.390 mg의 이바브라딘 염산염 IV형에 상당함)을 유리 염기로서 함유하는 필름 코팅정에 관한 것이다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 약 7.5 mg의 이바브라딘(8.085 mg의 이바브라딘 염산염 IV형에 상당함)을 유리 염기로서 함유하는 필름 코팅정에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 직접 압축, 건조 조립 및/또는 습식 조립 기술을 이용하는 것을 특징으로 하는 상기 정의한 바와 같은 약학 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 유기 용매, 바람직하게는 아세톤, (에탄올, 메탄올 및 이소프로필알콜과 같은) 알콜 또는 이들의 조합을 이용하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 습식 조립 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 치료에 사용하기 위한 상기 정의한 바와 같은 이바브라딘 염산염 IV형 또는 상기 정의한 바와 같은 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 서맥, 심근허혈증, 상심실성 심박 장애, 정상 동성 리듬을 갖는 관상 동맥 질환 성인에서 만성 안정성 협심증 펙토리, 심근 경색증, 심부전 및 관련 심박 장애의 치료에 사용하기 위한 상기 정의한 바와 같은 이바브라딘 염산염 IV형 또는 상기 정의한 바와 같은 약학 조성물에 관한 것이다.
상기 정의에서, "진공하에"라는 표현은 기재를 둘러싸는 공기(기체) 압력이 대기압 아래로 감소된 상태를 의미한다. 바람직하게는 "진공하에"라는 표현은 25 mm Hg 내지 760 mm Hg(760 mm Hg는 포함되지 않음), 더 바람직하게는 50 mm Hg 내지 200 mm Hg의 압력을 의미한다.
발명의 상세한 설명
본 발명의 한 실시양태는 이바브라딘 염산염의 열역학적으로 안정한 다형태를 포함한다. 이 형태는 대략 하기 표에서와 같이 특징적인 피크(°2θ)를 나타내는 구리 X선 공급원으로 측정한 X선 회절도 및 추가로 시차 주사 열량 측정법(DSC)에 의하여 측정할 때 하나의 흡열 피크 약 155℃를 특징으로 할 수 있다.
Figure pct00002

본 발명은 또한 톨루엔, 에탄올, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트 및 이들의 혼합물에서 선택되는 슬러리 용매에 이바브라딘 염산염을 슬러리화하는 단계를 포함하는 이바브라딘 염산염의 청구된 결정형의 제조 방법을 포함한다. 톨루엔은 바람직한 슬러리 용매이고 단독으로 또는 에탄올, 아세톤 및 에틸 아세테이트에서 선택되는 제2 용매와 함께 사용될 수 있다.
본 발명은 또한 슬러리화 단계 후 분리된 이바브라딘 염산염을 760 mm Hg 미만의 압력 및 약 65℃의 온도에서 건조시키는 단계를 추가로 포함하는 이바브라딘 염산염의 청구된 결정형의 제조 방법을 포함한다.
본 발명에 개시된 이바브라딘 염산염의 청구된 결정형의 제조 방법은 임의로 본 발명에 개시된 이바브라딘 염산염의 신규한 결정형으로 시딩하는 단계를 포함할 수 있다.
시차 주사 열량 측정(DSC) 분석은 Mettler-Toledo DSC-822e 열량계를 이용하여 실시되었다. 실험 조건: 40 μL 부피의 알루미늄 도가니, 50 mL/min 유량의 건조 질소 분위기, 10℃/min의 가열 속도. 열량계는 99.99% 순도의 인듐으로 보정하였다. 인스트루먼트는 상이한 서모그램을 나타낼 수 있다. 본 발명은 이 DSC 인스트루먼트를 이용하여 얻어진 본원에 개시된 서모그램 값 뿐만 아니라 다른 유형의 DSC 인스트루먼트를 이용하여 얻어진 등가의 서모그램 값을 특징으로 한다.
열중량분석(TGA)은 Mettler-Toledo TGA-851e 열천칭에서 실시하였다. 실험 조건: 70 mL 부피의 알루미나 도가니, 50 mL/분 유량의 무수 질소 분위기, 10℃/min의 가열 속도.
이바브라딘 염산염 IV형 PXRD 분석: 20 ㎛ 두께의 폴리에스테르 필름 사이에 분말 샘플을 끼우고 이하의 실험 조건에서 초점 거울 및 편평한 샘플 투과 형상을 갖는 수렴형 빔의 구성에서 반경 240 mm의 PANalytical X'Pert PRO MPD θ/θ 분말 회절계에서 분석하였다: Cu K α 방사선(l = 1.5418
Figure pct00003
); 워크 파워(work power): 45 kV 및 40 mA; 0.4 mm의 빔 높이를 규정하는 입사 빔 슬릿; 입사 및 회절 빔 0.02 라디안 솔러 슬릿; PIXcel 검출기: 활성 길이 = 3.347
Figure pct00004
; 2θ/θ는 0.026 °2θ의 스텝 사이즈 및 스텝당 75초의 측정 시간을 가지고 2∼40°2θ를 스캔.
본 발명의 문맥에서 사용될 때 용어 "약"은 특정된 양의 ±10%를 의미한다. 본 발명의 목적에서, X선 회절 패턴에 대하여, 보정, 샘플 또는 도구에 따라, 2q에서의 피크는 ±0.2도(에러)까지 이동할 수 있다. 한 실시양태에서, X선 회절 패턴의 모든 피크는 +0.2도까지 또는 -0.2도까지 이동한다. 에러 범위 내에서의 X선 회절 패턴 또는 피크는 동일하거나 실질적으로 유사하다고 간주된다.
푸리에 변환 적외선-감쇠 전반사(FT-IR-ATR) 스펙트럼을, 보편적인 감쇠 전반사(ATR) 샘플링 악세사리를 갖는 퍼킨 엘머 스펙트럼 원/100 FT-IR 분광기(UATR1BOUNCE를 갖는 SPECTRUM100)에 등록하였다. 샘플을 ATR 플레이트 상에 놓고 650-4000 cm-1 범위에서 측정을 실시한다. 용어 "IR 또는 IR 스펙트럼"은 본 맥락에서 사용될 때 상기 언급한 조건에서 등록된 스펙트럼을 의미한다.
본 발명의 맥락에서 사용될 때 용어 "MiBK"는 메틸 이소부틸 케톤을 의미한다.
본 발명의 맥락에서 사용될 때 용어, 용어 "MEK"는 메틸 에틸 케톤을 의미한다.
본 발명의 목적에서, 주어진 임의의 범위는 범위의 하한점 및 상한점을 모두 포함한다.
이하의 도면 및 실시예는 본 발명의 범위를 예시한다.
도 1은 이바브라딘 염산염의 신규한 결정형의 x선 회절도를 나타낸 것이다.
도 2는 이바브라딘 염산염의 신규한 결정형의 DSC 서모그램을 나타낸 것이다.
도 3은 이바브라딘 염산염의 신규한 결정형의 IR을 나타낸 것이다.
도 4는 이바브라딘 염산염의 신규한 결정형의 TGA 분석을 나타낸 것이다.
실시예
제조예 1.
결정질 이바브라딘 염산염
결정질 이바브라딘 염산염을 특허 EP0534859호에 개시된 공정에 따라 얻었다.
제조예 2.
이바브라딘 염산염 α형
이바브라딘 염산염 α형을 특허 EP1589005호에 개시된 공정에 따라 얻었다.
제조예 3.
이바브라딘 염산염 δ형
δ형을 특허 EP1956005호에 개시된 공정에 따라 얻었다.
제조예 4.
이바브라딘 염산염 δd형
δd형을 특허 EP1775287호에 개시된 공정에 따라 얻었다.
제조예 5.
이바브라딘.
이바브라딘을 특허 EP0534859호에 개시된 공정에 따라 얻었다.
실시예 1.
이바브라딘 염산염 IV형.
1.6%의 칼피셔 값을 갖는 제조예 1의 결정질 이바브라딘 염산염 15.0 g을 20∼25℃의 온도에서 4일 동안 750 ml의 톨루엔으로 슬러리화하였다. 고체 생성물을 분리하고 진공하에 45℃의 온도에서 건조시켰다. 얻어진 결정질 생성물은 그 구조를 확인하는 PXRD를 특징으로 하였다(HPLC 순도: 99.8%, 수율: 86%).
실시예 2-7.
이바브라딘 염산염 IV형.
실시예 1에 개시된 공정에 따라 실시예 2 내지 7을 실시하였다. 모든 경우 IV형의 수득이 PXRD로 확인되었다.
Figure pct00005

실시예 8.
이바브라딘 염산염 IV형.
15.0 g의 이바브라딘 염산염을 20∼25℃의 온도에서 1일 동안 750 ml의 톨루엔으로 슬러리화하였다. 고체 생성물을 분리하고 진공하에 45℃의 온도에서 건조시켰다. 얻어진 결정질 생성물은 그 구조를 확인하는 PXRD를 특징으로 하였다(수율: 85%).
실시예 9.
이바브라딘 염산염 IV형.
0.5 g의 이바브라딘 염산염을 20∼25℃의 온도에서 25 ml의 에틸 아세테이트로 슬러리화하였다. 실시예 1에서 얻어진 생성물로 시딩 후 현탁액을 4일 동안 슬러리화하였다. 고체 생성물을 분리하고 진공하에 45℃의 온도에서 건조시켰다. 얻어진 결정질 생성물은 그 구조를 확인하는 PXRD를 특징으로 하였다(수율: 88%).
실시예 10-20.
이바브라딘 염산염 IV형.
그 제조예에 따라 제조된 이바브라딘 HCl을 실온에서 용매 중에 현탁시켰다. 현탁액을 20∼25℃의 온도에서 슬러리화하였다. 고체 생성물을 여과하고 진공하에 건조시키고 PXRD에 의해 분석하였다.
Figure pct00006

실시예 21.
이바브라딘 염산염 IV형.
11.2 mg의 이바브라딘 HCl α형 및 실시예 1에 따라 제조된 10.0 mg의 IV형을 실온에서 MiBK 중에 현탁시켰다. 현탁액을 20∼25℃의 온도에서 3일 동안 슬러리화하였다. 고체를 여과하고 진공하에 건조시켰다. PXRD에 의한 분석은 분리된 결정질 이바브라딘 염산염이 그 신규한 결정형임을 확인하였다.
실시예 22-24.
이바브라딘 염산염 IV형.
실시예 22 내지 24를 실시예 21에 개시된 공정에 따라 실시하였다. 모든 경우 신규한 결정형의 수득이 PXRD에 의하여 확인되었다.
Figure pct00007

실시예 25.
이바브라딘 염산염 IV형.
90 mL의 톨루엔 중 6.9 g의 이바브라딘을 포함하는 용액을 약 40℃ 미만의 온도를 유지하면서 교반하였다. 에탄올 중 16 ml의 염화수소산 용액 1.75M을 첨가하였다. 상기 용액을 실시예 1에서 얻은 생성물로 시딩하였다. 약 40℃ 미만으로 온도를 유지하면서 20 시간 동안 교반함으로써 결정 성장을 촉진하였다. 얻어진 고체 생성물을 분리하고 65℃의 온도에서 진공 하에 건조시켰다.
얻어진 결정질 생성물은 그 구조를 확인하는 PXRD를 특징으로 하였다(HPLC 순도: 99.17%, 수율: 68%).
실시예 26.
이바브라딘 염산염 IV형의 정제.
하기 표에 열거된 성분을 이용하여 이바브라딘 염산염 IV형의 정제를 제조하였다.
Figure pct00008

스테아르산마그네슘 및 무수 콜로이드 실리카를 제외한 모든 성분을 혼합하였다. 최종적으로, 무수 콜로이드 실리카 및 스테아르산마그네슘을 첨가하고 혼합하였다. 배합물을 편심 타정기에서 압축하였다. 이바브라딘 염산염 IV형의 임의의 변환이 없음이 확인되었다.
실시예 27.
이바브라딘 염산염 IV형의 필름 코팅정.
하기 표에 언급된 성분의 개시된 비율로 정제를 제조하였다.
Figure pct00009
*건조 공정 동안 에탄올 증발
스테아르산마그네슘 및 무수 콜로이드 실리카를 제외한 모든 성분을 혼합하고 조립 용매로서 에탄올을 사용하여 조립하였다. 이어서, 과립의 습식 보정을 실시하였다. 얻어진 과립을 건조한 후 과립을 건식 보정하였다. 이후, 무수 콜로이드 실리카 및 스테아르산마그네슘을 첨가하고 혼합하였다. 윤활처리된 과립을 편심 타정기에서 압축하였다.
끝으로, 약 3%의 중량 증가까지 종래의 코팅 제제를 사용하여 정제를 코팅하였다.
이바브라딘 염산염 IV형의 임의의 변환이 없음이 확인되었다.

Claims (34)

  1. 이바브라딘 염산염 IV형.
  2. 제1항에 있어서, CuKα 방사선을 이용하여 측정되고, 8.74, 15.55, 17.17, 19.89 및 24.29의 2θ(±0.2) 피크를 포함하는 분말 X선 회절을 갖는 것인 이바브라딘 염산염 IV형.
  3. 제1항에 있어서, CuKα 방사선을 이용하여 측정되고, 8.11, 8.74, 15.55, 17.17, 19.18, 19.89, 21.82, 22.49, 24.29 및 24.53의 2θ(±0.2) 피크를 포함하는 분말 X선 회절을 갖는 것인 이바브라딘 염산염 IV형.
  4. 제1항에 있어서, 실질적으로 도 1에 도시된 바와 같은 분말 X선 회절을 갖는 것인 이바브라딘 염산염 IV형.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 153℃부터 157℃까지 하나의 흡열 피크를 나타내는 시차 주사 열량 측정 서모그램을 갖는 것인 이바브라딘 염산염 IV형.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 실질적으로 도 2에 도시된 바와 같은 시차 주사 열량 측정 서모그램을 갖는 것인 이바브라딘 염산염 IV형.
  7. a) 톨루엔, 에탄올, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트 및 이들의 혼합물을 포함하는 용매계에 이바브라딘 염산염을 슬러리화하는 단계
    를 포함하는, 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 이바브라딘 염산염 IV형의 제조 방법.
  8. 제7항에 있어서, 단계(a)의 용매계는 2종 이상의 용매를 포함하는 것인 방법.
  9. 제7항에 있어서, 단계(a)의 용매계는 톨루엔을 포함하고, 에탄올, 아세톤 및 에틸 아세테이트에서 선택되는 제2 용매를 포함하는 것인 방법.
  10. 제7항에 있어서, 단계(a)의 용매계는 톨루엔인 방법.
  11. 제7항에 있어서, 단계(a)의 온도는 60℃ 미만, 바람직하게는 10℃ 내지 60℃인 방법.
  12. 제11항에 있어서, 단계(a)의 온도는 10℃ 내지 30℃인 방법.
  13. 제12항에 있어서, 단계(a)의 온도는 20℃ 내지 25℃인 방법.
  14. 제7항에 있어서, 단계(a)를 수행하는 반응 시간은 48시간 미만인 것인 방법.
  15. 제14항에 있어서, 단계(a)를 수행하는 반응 시간은 24시간 미만인 것인 방법.
  16. 제7항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 단계(a)에서 용매계(리터) 대 이바브라딘 염산염 IV형(킬로그램)의 비율은 5∼50인 것인 방법.
  17. 제16항에 있어서, 단계(a)에서 용매계(리터) 대 이바브라딘 염산염 IV형(킬로그램)의 비율은 8∼12인 것인 방법.
  18. 제7항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서,
    b) 이바브라딘 염산염 IV형을 분리하는 단계
    를 더 포함하는 것인 방법.
  19. 제18항에 있어서,
    c) 분리된 이바브라딘 염산염 IV형을 진공압에서 45℃ 내지 70℃의 온도에서 건조하는 단계
    를 더 포함하는 것인 방법.
  20. 제7항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서,
    i) 톨루엔, 에탄올, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트 및 이들의 혼합물을 포함하는 용매계에서 이바브라딘 유리 염기 용액을 교반하는 단계;
    ii) 상기 용액을 60℃ 미만, 바람직하게는 10℃ 내지 60℃, 더 바람직하게는 40℃ 미만, 더 바람직하게는 10℃ 내지 40℃의 온도에서 유지하는 단계;
    iii) 염산 용액을 첨가하여 이바브라딘 염산염을 얻는 단계;
    iv) 이바브라딘 염산염 IV형으로 시딩하는 단계;
    v) 이바브라딘 염산염 IV형을 분리하는 단계; 및
    vi) 분리된 이바브라딘 염산염 IV형을 진공압에서 45℃ 내지 70℃의 온도에서 건조하는 단계
    를 포함하는 이바브라딘 염산염 IV형의 제조 방법.
  21. 제7항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서,
    i') 톨루엔, 에탄올, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트 및 이들의 혼합물을 포함하는 용매계에서 이바브라딘 유리 염기 용액을 교반하는 단계;
    ii') 상기 용액을 60℃ 미만, 바람직하게는 10℃ 내지 60℃, 더 바람직하게는 40℃ 미만, 더 바람직하게는 10℃ 내지 40℃의 온도에서 유지하는 단계;
    iii') 이바브라딘 염산염 IV형으로 시딩하는 단계;
    iv') 염산 용액을 첨가하여 이바브라딘 염산염을 얻는 단계;
    v') 이바브라딘 염산염 IV형을 분리하는 단계; 및
    vi') 분리된 이바브라딘 염산염 IV형을 진공압에서 45℃ 내지 70℃의 온도에서 건조하는 단계
    를 포함하는 이바브라딘 염산염 IV형의 제조 방법.
  22. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 이바브라딘 염산염 IV형 및 적어도 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물.
  23. 제22항에 있어서, 경구 투여용인 약학 조성물.
  24. 제22항 또는 제23항에 있어서, 정제 형태인 약학 조성물.
  25. 제22항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 필름 코팅정의 형태인 약학 조성물.
  26. 제25항에 있어서, 코팅 제제가 셀룰로오스의 유도체, 폴리(메틸메타크릴레이트)의 유도체, 폴리비닐 알콜 및 폴리비닐 알콜의 유도체에서 선택되는 것인 약학 조성물.
  27. 제26항에 있어서, 코팅 제제가 히드록시프로필메틸셀룰로오스 및 히드록시프로필셀룰로오스인 약학 조성물.
  28. 제22항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 약 5 내지 약 9 mg의 이바브라딘 염산염 IV형을 함유하는 것인 약학 조성물.
  29. 제28항에 있어서, 약 5.390 mg의 이바브라딘 염산염 IV형을 함유하는 것인 약학 조성물.
  30. 제28항에 있어서, 약 8.085 mg의 이바브라딘 염산염 IV형을 함유하는 것인 약학 조성물.
  31. 제22항 내지 제30항 중 어느 한 항에 따른 조성물의 제조 방법으로서, 직접 압축, 건조 조립 및/또는 습식 조립 기술을 이용하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  32. 제31항에 있어서, 습식 조립 방법은 유기 용매, 바람직하게는 아세톤, 알콜 또는 이들의 조합을 이용하는 것을 포함하는 것인 방법.
  33. 치료에 사용하기 위한, 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 이바브라딘 염산염 IV형 또는 제22항 내지 제28항 중 어느 한 항에 따른 약학 조성물.
  34. 서맥, 심근허혈증, 상심실성 심박 장애, 정상 동성 리듬을 갖는 관상 동맥 질환 성인에서 만성 안정성 협심증 펙토리, 심근 경색증, 심부전 및 관련 심박 장애의 치료에 사용하기 위한, 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 이바브라딘 염산염 IV형 또는 제22항 내지 제28항 중 어느 한 항에 따른 약학 조성물.
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