EA025586B1 - Оптимизированный синтез чистых, неполиморфных кристаллических жёлчных кислот с заданным размером частиц - Google Patents
Оптимизированный синтез чистых, неполиморфных кристаллических жёлчных кислот с заданным размером частиц Download PDFInfo
- Publication number
- EA025586B1 EA025586B1 EA201300647A EA201300647A EA025586B1 EA 025586 B1 EA025586 B1 EA 025586B1 EA 201300647 A EA201300647 A EA 201300647A EA 201300647 A EA201300647 A EA 201300647A EA 025586 B1 EA025586 B1 EA 025586B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- udca
- polymorphic modification
- polymorphic
- liver disease
- pharmaceutical composition
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
- C07J9/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane containing a carboxylic function directly attached or attached by a chain containing only carbon atoms to the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
- C07J7/008—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms substituted in position 21
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
- Y10T428/00—Stock material or miscellaneous articles
- Y10T428/29—Coated or structually defined flake, particle, cell, strand, strand portion, rod, filament, macroscopic fiber or mass thereof
- Y10T428/2982—Particulate matter [e.g., sphere, flake, etc.]
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к чистой полиморфной модификации нор-УДХК или бис-нор-УДХК или их фармацевтически приемлемой соли. Изобретение дополнительно предлагает фармацевтическую композицию, содержащую полиморфную модификацию изобретения и способ получения полиморфной модификации. Изобретение включает фармацевтическое применение полиморфной модификации или фармацевтической композиции изобретения.
Description
Изобретение относится к фармацевтическому пригодному для производства синтезу, исключительно применимому для лечения жёлчного пузыря и печени, который включает нор-урсодезоксихолевую кислоту (нор-УДХК) или ее фармацевтически приемлемые соли или их производное.
Предшествующий уровень техники
Нор-УДХК и бис-нор-УДХК являются аналогами урсодезоксихолевой кислоты с изменёнными физико-химическими свойствами, такими как растворимость, критическая концентрация мицеллообразования или гидрофильность (Коба с1 а1., Όί§ Όίβ апб 9с1спес5. 1989). Способ синтеза 24-нор-5в-холан-23овой кислоты уже был описан ЗсЫешдай и НоГтапп (1оита1 οί ί·ίρί6 КевеагсЬ, 1988). В пробирке эксперименты продемонстрировали свою эффективность на животных моделях холестатического заболевания печени (РСТ/ЕР2005/052178). Способ получения нор-урсодезоксихолевой кислоты описан в ЕР 0624595 В1. Однако в этом документе ничего не говорится относительно характерных химических и физических свойств, чистоты, степени кристалличности и размера частиц синтезированной нор-урсодезоксихолевой кислоты.
Применение жёлчных кислот, особенно урсодезоксихолевой кислоты, при лечении холестатических заболеваний печени, подобных первичному билиарному циррозу, хорошо известно и опубликовано уже в восьмидесятых годах прошлого века (Роироп е1 а1., Ьапсе!, 1987). Хотя использование имеющихся в настоящее время фармацевтических препаратов приводит к успешному лечению только подмножества пациентов, требуется помощь пациентам, которые не реагируют на терапию урсодезоксихолевой кислотой или страдают от холестатических заболеваний печени или метаболических заболеваний, которые не поддаются лечению урсодезоксихолевой кислотой.
В зависимости от величины рН растворителя жёлчные кислоты имеют низкую растворимость. Достаточно хорошая растворимость жёлчных кислот в кишечном тракте является необходимым условием для успешного медикаментозного лечения. Растворимость может быть улучшена образованием соли норурсодезоксихолевой кислоты. Второй целью является препарат с достаточной биодоступностью. Высокая скорость растворения вне организма является необходимым условием для достаточной биодоступности. Микронизация, например производство фармацевтического препарата с очень небольшим заданным размером частиц (> 60% диаметром менее 10 мкм), является известным методом повышения скорости растворения. Известным, но сложным процессом получения микронизированных частиц, является тщательный размол.
Дополнительной целью настоящего изобретения является создание физически чистого, т.е. кристаллического препарата, который является термодинамически стабильным.
Целью настоящего изобретения является синтез новой формы нор-урсодезоксихолевой кислоты высокого качества подходящей чистоты, характеристиками размера частиц и которая применима для лечения холестатических или метаболических заболеваний печени. Искомая кристаллическая форма должна быть получена стабильным и воспроизводимым способом с изменяемым масштабом производства.
Так как кристаллические модификации вещества представляют различные кристаллические структуры с потенциально различными свойствами, основная цель изобретения состоит в определении и выборе термодинамически стабильной полиморфной модификации/монокристагщической формы норУДХК, которая не превращается в другие полиморфные модификации. Данная определённая модификация нор-УДХК должна обладать значительными химическими и физическими преимуществами по сравнению с метастабильными формами и поэтому должна быть предпочтительным веществом для дальнейшей химической и фармацевтической разработки.
Кроме того, желательно получить нор-урсодезоксихолевую кислоту подходящего размера и морфологии частиц, так как габитус кристалла влияет на важные параметры переработки, такие как текучесть, объёмная плотность и сжимаемость. Микронизация нор-урсодезоксихолевой кислоты является предпочтительной для увеличения скорости растворения соединения и тем самым пероральной биодоступности.
Условия процесса очистки и кристаллизации должны давать соответствующую твёрдую форму норурсодезоксихолевой кислоты с надёжной и воспроизводимой полиморфной чистотой, химической чистотой, габитусом кристаллов и выходом. Микронизации путем размола для контроля размера кристаллов нор-урсодезоксихолевой кислоты можно избежать. Таким образом, может быть предотвращено обычное явление при микронизации, а именно аморфизация.
Опубликованный способ синтеза нор-УДХК не соответствует фармацевтическим требованиям. В частности, способ очистки не является эффективным для достижения искомого качества продукта с точки чистоты, химической чистоты, формы кристаллов и выхода полиморфной модификации. Обычные способы очистки не позволяют получить полиморф нор-урсодезоксихолевой кислоты очень высокой химической чистоты, например, так, чтобы общее количество примесей составляло менее 0,05%. Кроме того, известные способы не приводят к такому размеру частиц, чтобы значение Ό50 составляло менее 10 мкм без микронизации. Кроме того, микронизация разрушала бы полиморфную чистоту продукта.
Сущность изобретения
Изобретение предлагает масштабируемый и промышленный процесс получения, который приводит к нор-УДХК с искомыми характеристиками качества и фармацевтической применимостью. Изобретатели
- 1 025586 неожиданно установили, что очистка и необязательно перекристаллизация калиевой соли норурсодезоксихолевой кислоты с последующим выделением свободной кислоты даёт новую физически чистую и термодинамически стабильную кристаллическую форму нор-УДХК (форма А).
В первом аспекте настоящее изобретение относится к чистой полиморфной модификации норУДХК или ее фармацевтически приемлемой соли, как определено в формуле изобретения. Полиморфная модификация является термодинамически стабильной.
Предпочтительно нор-УДХК или ее фармацевтически приемлемая соль находится в безводной форме. То есть кристаллы полиморфа, по существу, не содержат воды. Количество воды в кристаллах, как правило, составляет менее 1%, предпочтительно менее 0,5%, более предпочтительно менее 0,1%, относительно общей массы кристаллов.
Полиморфная модификация характеризуется пиками на порошковой рентгеновской дифрактограмме при 11,9, 14,4, 15,3, 15,8 и 16,6 ± 0,2° 2-тета. Предпочтительно полиморфная модификация характеризуется дифрактограммой, представленной на фиг. 4 для формы А.
Вторым аспектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, включающая полиморфную модификацию, описанную в заявке. Определённый размер частиц фармацевтической композиции предпочтительно составляет заданное распределение частиц по размеру, причём, по меньшей мере, 60% частиц имеют размер <10 мкм.
Третьим аспектом изобретения является применение полиморфной модификации настоящего изобретения или фармацевтической композиции настоящего изобретения для лечения холестатических болезней печени. Холестатические заболевания печени предпочтительно выбраны из группы, состоящей из первичного билиарного цирроза (РВС), первичного склерозирующего холангита (Р8С), аутоиммунного гепатита (ΑΙΗ) и перекрывающихся синдромов, в том числе ΑΙΗ-перекрывающихся синдромов.
Полиморфная модификация или фармацевтическая композиция, описанные в заявке, также могут быть использованы для лечения метаболических заболеваний печени. Метаболические заболевания печени могут быть неалкогольным стетогепатитом или алкогольным стетогепатитом.
Фармацевтическая композиция настоящего изобретения может быть предназначена для перорального, парентерального, подкожного, внутривенного, внутримышечного, назального, ингаляционного, местного или ректального применения. Обычно она будет содержать один или несколько фармацевтически приемлемых наполнителей.
Четвёртым аспектом настоящего изобретения является способ получения чистой полиморфной модификации нор-УДХК или ее фармацевтически приемлемой соли, включающий следующие стадии: кристаллизации калиевой соли нор-УДХК и; необязательно растворения соли калия в растворителе и подкисления раствора для получения чистой нор-УДХК.
Растворитель, в котором растворяется калиевая соль, предпочтительно представляет собой смесь воды и ацетона, и осаждение проводят подкислением раствора до рН 1-2.
Способ, описанный в заявке, приводит к формированию единственной твёрдой формы нор-УДХК, кристаллическая структура которой может быть названа как моноклинная С2, плотной упаковки без полостей, доступных для растворителя. Описанный способ не приводит к образованию полиморфной модификации нор-УДХК. Превращение в другие полиморфные модификации также не наблюдается. Кристаллическая структура нор-УДХК, полученной синтетическим путём, оказывается термодинамически стабильной формой.
Кроме того, условия осаждения нор-УДХК из её калиевой соли таковы, что кристаллы искомого размера частиц могут быть получены непосредственно в одну стадию способа получения. Следовательно, дополнительной стадии размола для контроля размера частиц кристаллов не требуется. Значительным преимуществом, которое следует учесть, является то, что энергоёмкие операции, такие как измельчение и размол (микронизация), обычно приводят к аморфизации нор-УДХК, к снижению тем самым полиморфной и химической чистоты.
Кроме того, выход фармакопейной нор-УДХК в результате этого способа составляет по меньшей мере 45% от исходного материала и, следовательно, очень высок по сравнению с опубликованными способами.
Таким образом, неожиданно было обнаружено, что описанный способ получения нор-УДХК приводит к единственной полиморфной модификации чистого и кристаллического вещества и не требует микронизации, как это было установлено, например, при производстве УДХК, используемого в настоящее время для лечения холестатических заболеваний печени. Описанный способ соответственно применим для получения бис-нор-УДХК.
Настоящее изобретение определено формулой изобретения. Настоящее изобретение также относится к следующим аспектам (1)-(17):
(1) чистая полиморфная модификация нор-УДХК или ее фармацевтически приемлемая соль;
(2) полиморфная модификация по п.(1), которая является термодинамически стабильной;
(3) полиморфная модификация по п.(1) или (2), где указанная нор-УДХК или ее фармацевтически приемлемая соль находится в безводной форме;
(4) полиморфная модификация по любому из пп.(1)-(3), характеризующаяся пиками на порошковой
- 2 025586 рентгеновской дифрактограмме при 11,9, 14,4, 15,3, 15,8 и 16,6 ± 0,2° 2-тета;
(5) полиморфная модификация по п.(4), характеризующаяся порошковой рентгеновской дифрактограммой, представленной на фиг. 5;
(6) фармацевтическая композиция, содержащая полиморфную модификацию по любому из пп.(1)-(5);
(7) фармацевтическая композиция по п.(6), где распределение частиц по размерам в фармацевтической композиции включает по меньшей мере 60% частиц размером <10 мкм;
(8) полиморфная модификация по любому из пп.(1)-(5) или фармацевтическая композиция по п.(6) или (7) для лечения холестатических болезней печени;
(9) полиморфная модификация или фармацевтическая композиция по п.(8), где холестатические заболевание печени выбраны из группы, состоящей из первичного билиарного цирроза (РВС), первичного склерозирующего холангита (Р8С), аутоиммунного гепатита (ΑΙΗ) и перекрывающихся синдромов, включая ΑΙΗ-перекрывающиеся синдромы;
(10) полиморфная модификация по любому из пп.(1)-(5) или фармацевтическая композиция по пп.(6) или (7) для лечения метаболических заболеваний печени и/или артериосклероза;
(11) полиморфная модификация или фармацевтическая композиция по п.(10), где метаболическое заболевание печени является неалкогольным стетогепатитом;
(12) полиморфная модификация или фармацевтическая композиция по п.(10), где метаболическое заболевание печени является алкогольным стетогепатитом;
(13) фармацевтическая композиция по любому из пп.(6)-(12), которая предназначена для перорального, парентерального, подкожного, внутривенного, внутримышечного, назального, местного или ректального применения;
(14) фармацевтическая композиция по любому из пп.(6)-(13), содержащая один или большее число фармацевтически приемлемых наполнителей;
(15) способ получения чистой полиморфной модификации нор-УДХК или ее фармацевтически приемлемой соли, включающий следующие стадии:
кристаллизации калиевой соли нор-УДХК; и необязательно растворения калиевой соли в растворителе и подкисления раствора для получения чистой нор-УДХК;
(16) способ по п.(15), где указанный растворитель является смесью воды и ацетона и где осаждение проводят подкислением раствора до рН 1-2;
(17) способ по п.(15) или (16), дополнительно включающий следующие стадии:
(Ь) превращения соединение формулы (В) в соединение формулы (С)
(с) превращения соединение формулы (С) в соединение формулы (Ό) в неочищенной форме
- 3 025586
и (Е) обработку соединения формулы (Ό) в неочищенной форме КОН в условиях для кристаллизации калиевой соли нор-УДХК; где η равно 1.
Осуществление изобретения
Полиморфная модификация.
Настоящее изобретение обеспечивает чистую полиморфную модификацию нор-УДХК или ее фармацевтически приемлемой соли. Полиморфная модификация является термодинамически стабильной.
Полиморфизм определяется как способность вещества кристаллизоваться в более чем одной кристаллической решётке. Полиморфизм может влиять на многие свойства твёрдого препарата. Различные кристаллические модификации вещества могут значительно отличаться друг от друга во многих отношениях, таких как их растворимость, скорость растворения и, наконец, биодоступность. Исчерпывающее исследование полиморфизма в фармакопейных и молекулярных кристаллах приведено, например, в Вугп (Вугп З.Р.. РГсГГсг Р.Р.. З1о\\с11 ί.Ο.. ЗоБЕ-З1а1с СЬеш151ту оГ ЭгидЕ. 88С1 1пс., ХУсЧ БаГаусИс. 1пЕ., 1999), ВгШат Н.С., Ро1утогрЙ5ш ίη РЬаттассиЕса1 ЗоБЕк, Магсс1 Эекксг. 1пс., №\ν Уогк, Вакс1, 1999) ог ВсгпЛст (ВсгтДст ί., Ро1утотрЙ5т т Мо1сси1аг СгуЧаЕ. ОхГогЕ итусгЩу Ргскк, 2002).
Термин кристаллический относится к любой неаморфной форме активного фармацевтического ингредиента (АР1). Термин аморфная форма относится к форме АР1, в которой отсутствует дальний порядок, подобный кристаллической структуре. Атомы или молекулы материала, присутствующего в аморфной форме, расположены в решётке неоднообразно. Возможно отличить аморфные от кристаллических форм соединения, например, с помощью метода порошковой дифрактометрии. Термин кристаллическая полиморфная модификация или полиморфная модификация, используемый в настоящем описании, относится к определённой кристаллической форме активного фармацевтического ингредиента, которая может быть охарактеризована аналитическими методами, такими как, например, порошковая дифрактометрия или ИК-спектроскопия.
Предпочтительно нор-УДХК или ее фармацевтически приемлемая соль находится в безводной форме. То есть полиморфная модификация кристаллов, по существу, не содержит воды. Количество воды в кристаллах, как правило, менее 1%, предпочтительно менее 0,5%, более предпочтительно менее 0,1%, относительно общей массы кристаллов.
Полиморф является чистым в значении настоящего изобретения, если он является подходящим для фармацевтического применения и содержит менее 2% примесей. Количество примесей в полиморфе настоящего изобретения, как правило, менее 2%, предпочтительно менее 1%, более предпочтительно менее 0,5%, более предпочтительно менее 0,1% относительно общей массы препарата. Количество любой отдельной примеси в полиморфе настоящего изобретения, предпочтительно составляет менее 0,1%, более предпочтительно менее 0,05%, наиболее предпочтительно менее 0,03% относительно общей массы препарата. В первом осуществлении изобретения общее количество примесей в полиморфе нор-УДХК составляет менее 2%, предпочтительно менее чем 1%, более предпочтительно менее 0,5%, более предпочтительно менее 0,1% относительно общей массы нор-УДХК. Количество любой отдельной примеси в полиморфе нор-УДХК предпочтительно составляет менее 0,1%, более предпочтительно менее 0,05%, наиболее предпочтительно менее 0,03% относительно общей массы нор-УДХК.
Примеси могут быть определены, как описано в примере 2. Профиль примесей нор-УДХК определяется известными и неизвестными примесями. Известными примесями являются урсодезоксихолевая кислоты (УДХК) и 3а,7в-дигидрокси-24-нор-5в-холан-23-амид (амид). УДХК также обозначаемая как примесь А, является исходным материалом синтеза нор-УДХК в то время как амид, также обозначаемый как примесь В, является интермедиатом образующимся на стадии 3 синтеза нор-УДХК. Неизвестные примеси могут возникнуть в результате синтеза, но также при разложении нор-УДХК.
Полиморфная модификация настоящего изобретения предпочтительно является единственной полиморфной модификацией, т.е. по существу, она состоит из единственного полиморфа и/или обладает полиморфной чистотой. Количество аморфной нор-УДХК в полиморфной модификации настоящего изобретения обычно является незначительным. Предпочтительно аморфная нор-УДХК в полиморфной модификации настоящего изобретения не определяется методом порошковой дифрактометрии. Более предпочтительно полиморфная модификация изобретения, по существу, не содержит аморфной норУДХК. Наиболее предпочтительно полиморфная модификация изобретения совсем не содержит аморфной нор-УДХК. Количество полиморфной модификации формы А в полиморфной модификации настоящего изобретения предпочтительно составляет по меньшей мере 99%, более предпочтительно по мень- 4 025586 шей мере 99,5%, более предпочтительно по меньшей мере 99,9%, наиболее предпочтительно, по существу, 100% относительно общей массы нор-УДХК.
Полиморфная модификация настоящего изобретения является термодинамически стабильной. Полиморфная модификация изобретения часто встречается при всех видах кристаллизации и также формируется из различных чистых растворителей и их смесей. Даже в экспериментах по кристаллизации, начиная с аморфной формы нор-УДХК, сформированной измельчением (для диффузии паров на твёрдые вещества) или выпариванием лиофилизированного раствора (эксперименты охлаждение/испарение) для подавления эффекта памяти формы А, метод порошковой дифрактометрии, проведённый на выделенных твёрдых веществах, показал, что получена преимущественно форма А. Неожиданно оказалось, что изобретение позволяет выращивать монокристаллы формы А.
Распределение размера частиц полиморфной модификации изобретения предпочтительно является таким, что по меньшей мере 60% кристаллов имеют размер частиц менее 10 мкм.
Ό50 полиморфной модификации настоящего изобретения предпочтительно составляет менее 10 мкм. Например, Ό50 может находиться в диапазоне 0,5-10 мкм, более предпочтительно 1-9 мкм, более предпочтительно 2-8 мкм, наиболее предпочтительно 3-7 мкм. Ό90 полиморфной модификации настоящего изобретения предпочтительно составляет менее 30 мкм. Например, Ό90 может составлять 2-30 мкм, более предпочтительно 5-25 мкм, более предпочтительно 8-20 мкм, наиболее предпочтительно 10-18 мкм. Ό95 полиморфной модификации настоящего изобретения предпочтительно составляет менее 30 мкм. Например, Ό95 может составлять 3-30 мкм, более предпочтительно 6-28 мкм, более предпочтительно 9-25 мкм, наиболее предпочтительно 10-20 мкм.
Ό50, Ό90 и Ό95 представляют медиану или 50-, 90- и 95-й процентиль распределения частиц по размеру, соответственно по объёму. То есть Ό50 (Ό90; Ό95) представляет собой такую величину распределения, что 50% (90, 95%) частиц имеют это значение объёма или менее.
Распределение размера частиц может быть определено, как описано в примере 3, и/или согласно Еигореап РЬаттасоре1а (РЬ. Еиг.), ейШоп 6.6, 8есИоп 2.9.31, предпочтительно с использованием МаЧсгδίζθτ 2000 Ьу Макет ЬтгишепК Оценка обычно проводится с помощью модели Фраунгофера.
Способ получения полиморфной модификации.
Способ получения полиморфной модификации изобретения предпочтительно включает следующие стадии:
(а) превращения соединения формулы (А)
в соединение формулы (В)
- 5 025586 и
(й) обработку соединения формулы (Ό) в неочищенной форме с помощью КОН в условиях кристаллизации калиевой соли нор-УДХК;
где η равно 1.
Калиевая соль, полученная на стадии (й), может быть превращена в чистую форму соединения (Ό) растворением калиевой соли в растворителе, подкислением раствора так, чтобы получить кристаллы чистого соединения (Ό).
При η=1, исходное соединение формулы (А) представляет собой УДХК и продукт формулы (Ό) представляет собой нор-УДХК.
Растворитель предпочтительно является смесью 2-пропанола и воды, причём 2-пропанол может быть добавлен первым, затем вода до полного растворения калиевой соли.
Далее описаны предпочтительные осуществления способа изобретения, выделяя его преимущества. Каждая из последующих стадий и каждая из их подстадий могут быть объединены с другими осуществлениями настоящего изобретения. В частности, любой из признаков последующих осуществлений может быть объединён с вышеописанными осуществлениями.
Стадия 1. Получение 3а,7в-диформилокси-5в-холан-24-овой кислоты (I)
(a) Описание процесса (защита).
УДХК добавляют к муравьиной кислоте и толуолу (>3 ч при температуре 65-75°С, снижают температуру до 18-22°С). Фазу толуола отделяют и фазу муравьиная кислота/вода отбрасывают. Фазу толуола концентрируют (<65°С) и быстро добавляют η-гептан при 55-65°С для кристаллизации продукта. Реакционную смесь охлаждают до температуры 10-15°С и перемешивают. Суспензию фильтруют, промывают η-гептаном и сушат максимум при 50°С (ЬОЭ <1,0%). Продукт I получают в виде белого твёрдого вещества.
(b) Различия при сравнении с опубликованным синтезом.
Хлорную кислоту исключают для упрощения процесса и добавление уксусного ангидрида исключают, чтобы избежать мощного выделения газа. Чтобы получить более чистый продукт и улучшенный процесс кристаллизации реакционной смеси на месте экстрагируют толуолом и полученный продукт кристаллизуют из толуол/η-гептан. Кроме того, коммерческая водная муравьиная кислота может быть использована и необходимости в безводных условиях реакции можно было бы избежать. Осаждение из смеси толуол/гептан, кроме того, служит способом дополнительной очистки продукта. Эта стадия дополнительно приводит к повышенному выходу около 85%.
Стадия 2. Получение 3а,7в-дигидрокси-24-нор-5в-холан-23-нитрила (II)
а) Описание процесса (перегруппировка).
Трифторуксусная кислота, продукт I и ангидрид трифторуксусной кислоты смешивают (>40 мин при температуре 15-25°С). Реакционную смесь перемешивают и охлаждают, при этом добавляют нитрит натрия (1,5-3 ч при температуре 15-25°С). Реакционную смесь очень осторожно нагревают до температуры 35-40°С и температуру поддерживают постоянной в течение >45 мин. Затем температуру повышают до 44-48°С и поддерживают постоянной 30 мин. После охлаждения до температуры <22°С добавляют толуол и воду. Фазы разделяют и водную/кислую фазу отбрасывают. Воду добавляют к фазе толуола и отбрасывают после разделения. Толуол отгоняют при <50°С с получением высоковязкого масла. ΕΐΟΗ, н-гептан и 28% ΝαΟΗ добавляют к маслу, нагревают до температуры 55-65°С в течение 1,5 ч, и продукт II начинает кристаллизоваться. Добавляют воду и полученную суспензию охлаждают до температуры 1622°С. Суспензию фильтруют, осадок на фильтре промывают ΕΐΟΗ/вода затем η-гептаном и сушат <50°С (ЬОЭ <1,0%). Продукт II получают в виде от белого до светло-жёлтого твёрдого вещества.
- 6 025586
Ь) Различия по сравнению с опубликованным синтезом.
Объём трифторуксусной кислоты снижают, чтобы минимизировать использование вредных и дорогих химических веществ. Для оптимизации безопасности и чистоты температурные интервалы и интервалы времени в ходе добавления нитрита натрия и нагрева изменены. Процедуру изменяют, чтобы её можно было применять в промышленном масштабе и повысить чистоту. Реакционную смесь экстрагируют толуолом и затем полностью снимают защиту гидроксидом натрия в смеси этанол/вода/п-гептан. Продукт кристаллизуют из щелочной смеси этанол/вода/п-гептан. Это отличается от опубликованного ЗсЙешдай (1988) способа без кристаллизации продукта и, следовательно, без стадии очистки.
Выходы, полученные модифицированным процессом, составляет около 80%.
Стадия 3. Получение 3а,7в-дигидрокси-24-нор-5в-холан-23-овая кислота (III)
a) Описание процесса (гидролиз).
Продукт II, н-пропанол и гидроксида натрия (гранулы) смешивают в стальном реакторе. Реакционную смесь перемешивают и кипятят с обратным холодильником до завершения гидролиза (>20 ч). Добавляют воду и фазу н-пропанол/вода отгоняют, поддерживая температуру выше 45°С. Добавляют толуол-воду и реакционную смесь интенсивно перемешивают и температуру поддерживают постоянной 565°С. Доводят рН 30% НС1 до 1,0-2,0. Продукт III (неочищенная нор-УДХК, включающая примеси, с выходом около 95% УФ определение при 290 нм) кристаллизуют из двухфазной системы при корректировке рН. Суспензию охлаждают до 18-22°С. Суспензию фильтруют и осадок на фильтре промывают водой и п-гептаном и сушат при температуре максимум 50°С(ЬОЭ< 1,0%).
b) Различия при сравнении с опубликованным синтезом.
Время реакции значительно снижают заменой растворителя смеси этанол:вода 1:1 на чистый нпропанол и заменой гидроксида калия на гидроксид натрия. Объём растворителя также уменьшается. Промывку и экстракцию исключают из методики, а вместо этого продукт кристаллизуют непосредственно из двухфазной системы воды и толуола. Этот способ намного более простой: он сберегает время, снижает количество токсичных растворителей, использует нетоксичные материалы и, следовательно, кристаллизацию легче контролировать. Кристаллизация из этой двухфазной системы даёт продукт отличного качества с выходом по меньшей мере 90%.
Стадия 4. Получение калиевой соли 3а,7в-дигидрокси-24-нор-5в-холан-23-овой кислоты (калиевая соль нор-УДХК, IV)
а) Описание процесса (очистка).
Продукт III, 2-пропанол и один эквивалент гидроксида калия смешивают и нагревают до температуры 70-80°С. Медленно добавляют воду до получения раствора. Раствор светло-жёлтый до жёлтого и слегка мутный. Добавляют активированный уголь и перлит и раствор фильтруют горячим. Отгоняют при пониженном давлении 2-пропанол/вода при 40-80°С. Добавлением 2-пропанола отгонку продолжают до содержания воды <2%. Затем суспензию охлаждают до 5-15°С (>4 ч). Температуру понижают до 0-5°С и продукт IV отфильтровывают, промывают 2-пропанолом и сушат при пониженном давлении <50°С. Продукт IV получают в виде белого твёрдого вещества. В случае если полученная калиевая соль недостаточно чистая, она может быть перекристаллизована.
Продукт IV и 2-пропанол смешивают и нагревают до температуры 75-80°С. Воду добавляют до получения раствора. 2-Пропанол/вода отгоняют при пониженном давлении при 40-80°С. В ходе перегонки продукт IV начинает кристаллизоваться. Опять же, перегонку продолжают до содержания воды <2%. Добавляют 2-пропанол и суспензию охлаждают до температуры 5-15°С (>4 ч). Температуру понижают до 0-5°С и продукт V отфильтровывают, промывают 2-пропанолом и сушат при пониженном давлении <50°С. Перекристаллизацию повторяют до достижения соответствующих результатов анализа на чистоту
- 7 025586 (продукт V получается фармакопейной чистоты и с очень высоким выходом >98%, доказательство очень эффективной очистки).
Ь) Различия при сравнении с опубликованным синтезом.
Описана новая стадии очистки, не опубликованная в известном уровне техники.
Стадия 5. Получение чистой нор-УДХК (VI)
a) Описание процесса (конечное осаждение).
Продукт V, воду и ацетон смешивают при 22-28°С для получения раствора. Раствор фильтруют. Доводят рН реакционной смеси до 1,0-2,0 медленным добавлением 30% НС1. Продукт VI немедленно начинает кристаллизоваться. Суспензию охлаждают до 18-24°С, отфильтровывают, промывают водой для инъекций, вода для инъекций/ацетон и η-гептаном и сушат при пониженном давлении при температуре <50°С (ЬОИ <0,8%). Выход составляет по меньшей мере 90%.
b) Различия при сравнении с опубликованным синтезом.
В опубликованной методике нор-УДХК очищают ионообменной хроматографией и перекристаллизацией из метанол/ацетон. Установлено, что наиболее эффективным способом очистки является формирование и/или альтернативно перекристаллизация калиевой соли нор-УДХК из 2-пропанол/вода с последующим осаждением свободной кислоты из смеси вода/ацетон. Этот способ очистки оказался очень эффективным в удалении обоих известных примесей А (амид) и В (УДХК), также как и неизвестных примесей.
Наконец, после просеивания нор-УДХК синтезируется высокого качества с заданным распределением размера частиц (60% <10 мкм), что требуется для фармацевтического применения.
Фармацевтические композиции.
Изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей полиморфные модификации настоящего изобретения.
Фармацевтическая композиция может содержать один или более подходящих наполнителей, которые являются фармацевтически приемлемыми.
Согласно специальному осуществлению настоящего изобретения полиморфная модификация может быть приготовлена для перорального или внутривенного применения, причём эти рецептуры дополнительно включают фармацевтически приемлемые носители, вспомогательные вещества, наполнители и/или среды.
Твёрдые лекарственные формы для перорального применения могут включать таблетки, предпочтительно шипучие или жевательные таблетки, капсулы, пилюли, порошки и гранулы. В таких твёрдых лекарственных формах полиморфная модификация может быть смешана с обычно используемыми веществами, такими как сахароза, маннит, сорбит, крахмал и производные крахмала, целлюлоза и производные целлюлозы (например, микрокристаллическая целлюлоза), ди-кальций фосфат, лактоза, коллоидный безводный диоксид кремния, тальк, смазывающие агенты (например, стеарат магния, макрогол), разрыхлители и буферные добавки. Таблетки и пилюли также могут быть получены с энтеросолюбильным покрытием для предотвращения влияния на ΑΡΙ желудочных кислот и ферментов.
Жидкие лекарственные формы для перорального применения могут включать фармацевтически приемлемые эмульсии, растворы, суспензии и сиропы, включающие инертные разбавители, обычно используемые в известном уровне технике, такие как вода или смеси этанол/вода. Эти лекарственные формы могут включать микрокристаллическую целлюлозу, альгиновую кислоту или альгинат натрия, метилцеллюлозу и т.п.для регулировки реологических свойств, подсластители/ароматизаторы и/или использование сорбиновой кислоты или других подходящих антимикробных консервантов. При применении в виде назального аэрозоля или ингаляции композиции в соответствии с настоящим изобретением могут быть приготовлены в виде растворов в физиологическом растворе с использованием бензилового спирта или других подходящих консервантов, промоторов абсорбции для повышения биодоступности, фторуглеродов и/или других солюбилизирующих или диспергирующих агентов.
Суппозитории для ректального применения ΑΡΙ могут быть приготовлены смешиванием полиморфной модификации с подходящим нераздражающим наполнителем, таким как твёрдый жир, какаомасло и полиэтиленгликоли, которые являются твёрдыми при комнатной температуре, но жидким при ректальной температуре, так что они будут плавиться в прямой кишке и высвобождать ΑΡΙ и необязательно других активных соединений, присутствующих в указанных суппозиториях.
Препараты для инъекций, например стерильные инъецируемые водные или маслянистые суспензии, могут быть приготовлены в соответствии с известным уровнем техники с использованием подходящих
- 8 025586 диспергирующих агентов, смачивающих агентов и/или суспендирующих агентов. Стерильный инъецируемый препарат может также представлять собой стерильный инъецируемый раствор или суспензию в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе. Среди приемлемых носителей и растворителей могут быть использованы вода и изотонический раствор хлорида натрия. Стерильные нелетучие масла обычно используют также в качестве растворителя или суспендирующей среды.
Лекарственные формы, содержащие полиморфную модификацию изобретения, могут дополнительно включать обычные наполнители, предпочтительно фармацевтически приемлемые органические или неорганические вещества-носители, которые не взаимодействуют с активным соединением. Подходящие фармацевтически приемлемые носители включают, например, воду, растворы солей, спирт, масла, предпочтительно растительные масла, полиэтиленгликоли, желатин, лактозу, амилозу, стеарат магния, поверхностно-активные вещества, парфюмерное масло, жирные кислоты, моноглицериды и диглицериды жирных кислот, сложные эфир жирных кислот, растворённые в петролейном эфире, гидроксиметилцеллюлозу, поливинилпирролидон и т.п. Фармацевтические препараты могут быть стерилизованы и при необходимости смешаны со вспомогательными агентами, например смазывающими веществами, консервантами, стабилизаторами, смачивающими агентами, эмульгаторами, солями, регулирующими осмотическое давление, буферы, красители, ароматизаторы и/или ароматическими веществами и т.п., которые не вызывают вредных реакций с активными соединениями. Для парентерального применения особенно подходящие носители включают растворы, предпочтительно масляные или водные растворы, а также суспензии, эмульсии или имплантаты.
Различные системы доставки известны и могут быть использованы для применения ΑΡΙ, в том числе, например, инкапсулирование в липосомы, эмульсии, микрочастицы, микрокапсулы и микрогранулы (см., например, ΕΡ 1317925). Требуемую лекарственную форму можно применять в виде однократной дозы или в форме с замедленным высвобождением. Необходимую лекарственную форму можно дополнительно вводить в форме из микрокапсул в непосредственной, замедленной, длительной или пролонгированной форме высвобождения, полученной путём нанесения покрытия на матрицу композиции и т.п.
Биодоступность ΑΡΙ может быть усилена микронизацией препарата с использованием обычных методов, таких как измельчение, размол и сушка распылением в присутствии подходящих наполнителей или добавок, таких как фосфолипиды или поверхностно-активные вещества. Однако в определённом осуществлении размол и измельчение не требуются, так как полиморфная модификация изобретения уже имеет соответствующий размер частиц.
ΑΡΙ может быть приготовлен в форме фармацевтически приемлемой соли. Фармацевтически приемлемые соли ΑΡΙ предпочтительно включают соли металлов, в частности соли щелочных металлов или других фармацевтически приемлемых соли. Фармацевтически приемлемые основно-аддитивные соли включают соли металлов, полученные из лития, алюминия, кальция, магния, калия, натрия и цинка, или органические соли, полученные из первичных, вторичных и третичных аминов и циклических аминов.
Фармацевтическая композиция предпочтительно содержит эффективное количество нор-УДХК и фармацевтически приемлемый носитель и/или вспомогательное вещество.
В соответствии с предпочтительным осуществлением настоящего изобретения фармацевтическая композиция содержит 10-8000 мг, предпочтительно 25-5000 мг, более предпочтительно 50-1500 мг, в частности 250-500 мг нор-УДХК.
В среднем нор-УДХК и/или ее фармацевтически приемлемые соли предпочтительно могут быть назначены пациенту в количестве от 25 мг до 5 г, предпочтительно от 100 мг до 2,5 г, в частности от 80,0 мг до 1,5 г в день. Однако наиболее предпочтительно пациенту назначают 1 г нор-УДХК и/или фармацевтически приемлемых солей и сложных эфиров. Следует также отметить, что нор-УДХК и/или ее фармацевтически приемлемые соли могут быть назначены индивидууму в количестве 1-3000 мг/день, предпочтительно 10-2000 мг/день, более предпочтительно 100-1500 мг/день, например 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 750, 800, 900, 1000, 1100, 1200, 1300, 1400 или 1500 мг/день, в частности 500, или 750, или 1000, или 1500 мг/день. Указанное количество предпочтительно назначают однократно или возможно более чем одной дозой (по меньшей мере 2, 3, 4, 5 или 10 доз) в день. Препарат или фармацевтическая композиция настоящего изобретения могут быть назначены в течение более одной недели, предпочтительно более четырёх недель, более предпочтительно более шести месяцев, наиболее предпочтительно более одного года, в частности пожизненно.
Нор-УДХК или ее соли могут применяться не только в сочетании с фармацевтически приемлемыми носителями и в лекарственных формах, как описано в заявке, но, конечно, также в комбинации с одним или большем числом дополнительных активных ингредиентов (например, урсодезоксихолевая кислота, ΝδΑΙΌ, такие как сулиндак и ибупрофен), которые также известны как эффективные против того же или аналогичного заболевания, подлежащего лечению (например, урсодезоксихолевая кислота) или против другого заболевания, которое предпочтительно может быть результатом заболевания печени.
Фармацевтическое применение полиморфной модификации.
Заболевания печени, подлежащие лечению, в соответствии с настоящим изобретением могут быть холестатическими болезнями печени, предпочтительно первичным склерозирующим холангитом (Р8С), первичным билиарным циррозом печени (РВС) или прогрессивным семейным внутрипеченочным холе- 9 025586 стазом, в частности прогрессивным семейным внутрипеченочным холестазом 1, 2 и 3 типа, муковисцидозом, медикаментозным холестазом или нехолестатическими заболеваниями печени, такими как хронический вирусный гепатит (В, С, Ό), алкогольный и неалкогольный стеатогепатит, аутоиммунный гепатит, гемохроматоз, болезнь Вильсона и дефицит альфа-1-антитрипсина.
ΑΡΙ изобретения могут быть использованы отдельно или в комбинации с другими противовоспалительными средствами, такими как ΝδΑΙΌ (например, ибупрофен, сулиндак) и/или в сочетании с урсодезоксихолевой кислотой или 5-аминосалициловой кислотой.
В соответствии с другим предпочтительным осуществлением настоящего изобретения заболевание печени является первичным склерозирующим холангитом (Р8С) и/или первичным билиарным циррозом (РВС).
В соответствии с другим предпочтительным осуществлением настоящего изобретения заболевание, подлежащее лечению, представляет собой метаболическое заболевание, например неалкогольный стетогепатит, диабет и/или гиперлипидемия. В соответствии другим предпочтительным осуществлением настоящего изобретения заболевание, подлежащее лечению, представляет собой атеросклероз.
Примеры
Пример сравнения.
Изучены различные свойства нор-УДХК, синтезированной в соответствии с ЗсШсищаП и НоГтапп 1оигиа1 оГ Όίρίά КезеагсЕ Уо1. 29(10), 1387-1395.
Химическая чистота.
Профиль химических примесей синтезированной нор-УДХК оценивали с помощью ВЭЖХ/ΚΙ (Рефрактометрический детектор). Получены следующие результаты:
Примесь А | 0,15% |
Примесь В | < 0,03% (отчетная пороговая величина) |
Неизвестная примесь 1 (РРТ-0.53) | 0,51% |
Неизвестная примесь 2 (ККТ=0,84) | 0,09% |
Всего | 0,75% |
Общее количество примесей не должно превышать 0,05%, если соединение используется для фармацевтических целей. Нор-УДХК, синтезированная в соответствии с 5>сЕ1етдаг1 и НоГтапп, не отвечает этому требованию. Опробована дополнительная очистка соединения повторяющейся перекристаллизацией. Однако не удалось снизить общее количество примесей до менее 0,05%.
Распределение размера частиц.
Размер частиц полученных кристаллов анализируют с помощью микроскопии. Средний размер частиц составляет 13,37 мкм, т.е. 50% кристаллов имеет размер 13,37 мкм или менее, 60% кристаллов имеют размер частиц 15,64 мкм или менее, 95% частиц имеют размер частиц 46,64 мкм или менее. Менее 30% частиц имеют размер частиц 10 мкм или менее. Это распределение размера частиц не подходит для предполагаемого фармацевтического препарата. Размол/микронизация является нежелательным, так как это привело бы к снижению полиморфной чистоты и/или термодинамической стабильности нор-УДХК.
Пример 1. Полиморфная чистота синтезированной нор-УДХК.
Скрининг полиморфной модификации проводят в две фазы. В фазе 1 синтезированная нор-УДХК, обозначенная как форма А, была охарактеризована порошковой дифрактометрией, цифровым анализом изображений, термическим анализом (И8С и ΤΟΜδ). Чистоту материала проверяют с помощью ВЭЖХ/ΚΙ. Краткое изложение аналитических методов приведено в табл. 1. Качественное определение растворимости в 20 растворителях осуществляется для получения данных для выбора растворителей для кристаллизации, предназначенных для использования для анализа полиморфной модификации. Кроме того, твёрдые вещества выделяют выпариванием растворов, используемых в экспериментах по растворимости, анализируют методом порошковой дифрактометрии и цифровым анализом изображения для получения информации о потенциальном формировании новых форм нор-УДХК (см. табл. 2). Испытания по размолу проводят для определения экспериментальных условий для этого режима кристаллизации. Аморфный материал, используемый в качестве исходного материала, специально получаемого лиофильной сушкой из раствора 1,4-диоксан/вода (95/5%) и размолом (шаровая мельница) для экспериментов по охлаждение/испарения и диффузии пара в твёрдых веществах. В фазе 2, выполняют 217 экспериментов, разделённых различными режимами кристаллизации.
Применяемые режимы кристаллизации:
комбинированные эксперименты по кристаллизации охлаждением/испарением с исходным аморфным веществом;
кристаллизация с предварительным добавлением антирастворителя; эксперименты с суспензией при двух температурах; диффузия пара в раствор;
диффузия пара в аморфных твёрдых веществах; кристаллизация размолом с 24 растворителями и одной сушкой.
По окончанию экспериментов проводят порошковую дифрактометрию и цифровой анализ изобра- 10 025586 жений со всеми кристаллизованными твёрдыми веществами. После определения устойчивых форм оценка их природы и относительной стабильности по сравнению с исходным материалом формы проверяют термическим анализом и повторной порошковой дифрактометрией после хранения.
Результаты анализа полиморфной модификации нор-УДХК показывают, что форма А часто встречается для всех типов режимов кристаллизации и также образуется из различных чистых растворителей и смесей (см. фиг. 1). Даже в экспериментах по кристаллизации исходя из аморфной формы нор-УДХК, полученной размолом или выпариванием лиофильной сушкой для устранения эффекта памяти формы А, порошковая дифрактометрия, выполненная с выделенными твёрдыми веществами, показывает, что получена в основном форма А. Оказалось, что легко вырастить монокристаллы формы А, рост монокристаллов наблюдается в экспериментах по диффузии пара в раствор. Что предполагает, что постепенное увеличение пересыщения при медленной диффузии антирастворителя играет роль в обеспечении роста кристаллов формы А. Обычно наблюдаются крупные кристаллы. Кристаллическую структуру нор-УДХК определяют по рентгенодифракционным данным монокристалла при 294К, который кристаллизуется в моноклинной сингонии с пространственной группой С2 (Ζ' = 2) (см. табл. 3). Кристаллическая структура нор-УДХК успешно уточнена с ООР 1,002 (см. табл. 3). Упаковка кристалла и схема Н-связей нор-УДХК представлена на фиг. 2. В нор-УДХК существуют только внутримолекулярные Н-связи, формирующие периодически повторяющиеся мономеры. Н-связи образуются между различными гидроксильными группами. Молекулы нор-УДХК плотно упакованы с зигзагообразной структурой и без каких-либо пустот, доступных для растворителя (см. фиг. 3).
Три дополнительные нестабильные формы (форма В, форма С1 и форма С2) были идентифицированы в экспериментах охлаждение/испарение. Форма С1 также получена из антирастворителя в последующем эксперименте комбинированного охлаждения/испарения. Порошковые дифрактограммы трёх форм похожи, даже очень похожи в случае формы С1 и С2, что указывает на возможность изоморфных типов структур. Форма С1 достаточно стабильна, чтобы обеспечить определение её сольватированной природы. Из-за их нестабильности природа формы В и формы С2 не может быть определена. Сходные дифрактограммы, также как сходная молекулярная структура растворителей для кристаллизации, из которых кристаллизуются формы, позволяют полагать, что формы В и С2 имеют сольватированную структуру.
Идентифицируются три дополнительные неустойчивые смеси (форма А плюс1, форма А плюс2 и форма А плюсЗ). Смесь формы А плюс1 представляет собой смесь формы А с другой возможной формой, полученной в экспериментах охлаждение/испарение. Смесь формы А плюс2 представляет собой смесь формы А с другой возможной формой, полученной в экспериментах с суспензией при низкой температуре. Смесь формы А плюс3 представляет собой смесь формы А с другой возможной формой, полученной после десольватации или превращения формы С1 (полученная в экспериментах охлаждение/испарение) при хранении в условиях окружающей среды. Из-за низкого содержания в смеси и нестабильности, природа трёх возможных форм, присутствующих в смеси, не может быть определена. Список форм нор-УДХК, обнаруженных при скрининге полиморфной модификации, представлены в табл. 4 и на фиг. 4. Установленные условия синтеза чистой нор-УДХК (очистка и перекристаллизация калиевой соли нор-УДХК с последующим выделением свободной кислоты), однако, обеспечивают только физически чистое и термодинамически стабильное кристаллическое вещество, т.е. форму А.
Таблица 1. Аналитические методики, используемые в скрининге полиморфной модификации
(а) Порошковая дифрактометрия (порошковая рентгеновская дифракция) | |
Оборудование: | Пластины устанавливают в Вгикег ΟΑϋϋδ дифрактометре, снабжённом Нн81аг двумерным детектором. |
Калибровка: | Шкалу калибруют с использованием бегената серебра для больших межплоскостных расстояний и корунд для коротких межплоскостных расстояний. |
Сбор данных: | Результаты получают при комнатной температуре с использованием монохроматического СиКй излучения в диапазоне 20 1,5 - 41,5°. Дифрактограмму регистрируют в двух диапазонах 2Θ (1,5°<2θ<21,5° в первом цикле и 19,5°<2θ<41,5° во втором) со временем экспозиции 90 с для каждого цикла . |
(Ь) Термический анализ__ _____________ _______ • Дифференциальная Характеристики плавления получают ив О5С термограмм, сканирующая калориметрия: полученных, с помощью дифференциального сканирующего калориметра ОС5822е (МеК1ег-ТоЫо ОтЬН, 8\νίΐζβΓΐ3ηά). О5С822е калибруют по температуре и энтальпии с небольшим образцом индия (т.п. = 156,бсС; ΔΗιΓ = 28.45 Джг' '). Образцы нагревают в О8С от 25°С до 300аС со скоростью нагрева 10°С/мин. Сухой газообразный Ν2 со скоростью потока 50 мл/мин продувают через Р5С оборудование в ходе
- 11 025586
измерения. | |
• Термогравиметрический анализ: | Потерю массы кристаллов за счёт растворителя или воды определяют по ТОА/5ОТА. Регистрация изменения массы образца в ходе нагрева с помощью анализатора ТОА/5ОТА851е (МеШег-ТоЫо ОтЬН, 8\У11гег1ап<1) даёт кривую зависимости массы от температуры. ТОА/ЗОТА851е калибруют по температуре индием и алюминием. Тигель с образцом нагревают для регистрации ТОА от 25 до 300°С со скоростью нагрева 10°С/мин. Сухой газообразный Ν2 используют для продувки. |
(с) Термогравиметрический анализ/масс-спектроскопня___
Для идентификации выделяющихся газов используют ТНегтозХаг С8О 301 Т2 квадрупольный масс-спектрометр (РГе1ГГег Уасиит ОтЬН, А5з1аг) соединенный кварцевым капилляром с установкой ТОА, Конечный предел обнаружения составляет 1О'Н мбар и чувствительность по Аг составляет 200 А/мбар. Измерения с детектированием нескольких ионов (МЮ) проводят при напряжении на канальном электронном умножителе 950 В.
(<ί) Цифровой анализ изображений и оптическая микроскопия_ _ .........
Цифровые изображения получают с использованием камеры РЫНрз РСУС 840К. ССО. Оптическую микроскопию изображений выполняют с использованием Ьеюа М29.5 стереомикроскопа, снабжённою цифровой камерой Ьеюа РС 300,. ........
(е) Динамическая сорбция пара___
Изотерму сорбции влаги получают с использованием ОУ8-1 системы (5иг£асе Меазигетеп1 8уз1ет5, Ьо1к1оп, ЦК).
(0 | НРЬС/ΚΙ | |
• | НРЕС Оборудование: | Мегск Атагоп ЬС-01, ЬаСНгот |
« | Колонка: | Υντιΐυι δ ΧΒΗά£ΰ С18 (250 х 4.6 мм; 5 мкм), Т - 40°С |
• | Подвижная фаза: | Изократический режим (АСН : МеОН : 5 мМ фосфатный буфер рН 3-30 :40:50 |
• | К.1-Детектор: | Мегск I .-7190 |
Таблица 2. Результаты оценки растворимости нор-УДХК
Растворитель | Растворимость (мг/мл) | Форма (по порошковой рентгенограмме) |
Пентан | <13 | Форма А |
Циклогексан | <14 | Форма А |
Т^-Метил-2-пирролидон | 404 | Форма А |
Трет-бутилметиловый эфир | <13 | Не определена |
1,4-Диоксан | 21 | Форма А |
1,2-Диметоксиэтан | <14 | Форма А |
2-Бутанон | <14 | Форма А |
Диметилсульфоксид | 207 | Не определена |
Вода | <12 | Форма А |
1,2-Этандиол | <14 | Не определена |
2,2,2-Трифторэтанол | 21 | Форма А |
Хлороформ | <14 | Форма А |
Метанол | 70 | Форма А |
Нитробензол | <13 | Форма А |
Дихлорметан | <13 | Форма А |
Ацетон | <14 | Форма А |
Тетрагидрофуран | 41 | Форма А |
Нитрометан | <13 | Не определена |
Толуол | <12 | Форма А |
Ацетонитрил | <13 | Форма А |
На фиг. 1 показана дифрактограмма исходного материала и формы А, полученной из различных экспериментов по кристаллизации. Примечание: исходный материал формы А на фиг. 1 означает чистую полиморфную модификацию, кристаллическую нор-урсодезоксихолевую кислоту с заданным размером частиц, используемых в описанном скрининге полиморфной модификации.
- 12 025586
Таблица 3. Рентгенодифракционные данные и уточнение структуры формы А нор-УДХК
Условное обозначение | Форма А |
Брутто-формула | |
Молекулярная масса | 378,53 |
Т[К] | 297 (2) |
λ [А] | 0,71073 |
Кристаллическая система | Моноклинная |
Пространственная группа | С2 |
Параметры ячейки | |
а [А] | 23,246(3) |
Ь[А] | 11,197(2) |
с [А] | 19,232(4) |
β[“] | 122,869(13) |
V [А3] | 4204,4(13) |
Ζ | 8 |
О„,и [г/см3] | 1,196 |
μ [мм1] | 0,080 |
Р(000) | 1664 |
Размер кристалла [мм3] | 0,45 x0,35 x0,25 |
Диапазон Θ | 3 -> 32,6 |
Число измеренных рефлексов | 23586 |
Число независимых рефлексов | 14414 [Кт< = 0,0541] |
Добротность Θ = 32,6 | 96,6% |
Макс, и мин пропускание | 0,9804 и 0,9651 |
Число | 14414/ 1 /505 |
рефлексов/ограничения/параметры | |
Критерий соответствия по Р2 | 0,980 |
Конечные К параметры [Ι>2σ(Ι)] | К1 =0,0679, \νΚ2- 0,1194 |
К параметры (все рефлексы) | 81 =0,1760, »82 = 0,1513 |
Параметр абсолютной структуры | 0,2(9) |
На фиг. 2 представлена кристаллическая упаковка и схема Н-связей формы А нор-УДХК. Примечание: прямоугольник обозначает упаковку элементарной ячейки нор-УДХК (форма А).
На фиг. 3 показана молекулярная структура и схема нумерации атомов на двух симметрично независимых молекулах в кристаллах нор-УДХК.
Таблица 4. Список форм нор-УДХК определённых при скрининге полиморфной модификации
Форма/ возможные формы и смеси | Стабильность по РФА | ТОМ8 (%)/ Потери растворителя природа/примечвние | Теоретическая потеря массы (%) | П8С эндотермы (°С) | Чистота по НРЬС/ КГ |
Форма А | Форма А | Безводный | - | Эндотермическое плавление 249,5 | 99,96% |
Форма А плюс! | Форма А | - | - | - | - |
Форма А плюс2 | Форма А | - | - | - | - |
Форма А плюс2 | Возможный сольват 26,52%> СНС1) 1,/4 молекулы СНСУ | 26,44 | Эндотермическое плавление 93 Эндотермическое плавление 105 Эн дотер м и ч е с кое плавление 251,3 | ||
Форма В | Форма А | - | - | - | - |
Форма С1 | Форма А | - | - | - | - |
Форма Слз | Возможный сольват П, 18% толуола 0,52 молекулы толуола | 11,24 | Эндотермическое плавление 91,8 Э н дотер м ич е с кое плавление 250,9 | ||
Форма А плюеЗ* | - | - | - | - | |
Форма С2 | Форма А | - | - | - | - |
Αδ: эксперимент с антирастворителем и последующим охлаждением/испарением;
*: форма С1 десольватированная и/или изменённая в процессе хранения в условиях окружающей среды.
Фиг. 4 представляет сравнение дифрактограммы полученных новых форм нор-УДХК и дифрактограммы формы А. Примечание: форма А исходного материала на фиг. 4 означает чистый полиморф кристаллической нор-урсодезоксихолевой кислоты с заданным размером частиц. Пояснения к дифрактограммам показаны на фиг. 4.
Помимо формы А, были выделены три возможных смеси формы А с другими формами. На присутствие новых форм указывает наличие дополнительных пиков на дифрактограммах твёрдых веществ, пики, которые не соответствуют дифрактограмме формы А. В связи с тем, что порошковая дифрактометрия показала, что преобладающей формой в смеси является форма А, возможные смеси обозначены: форма А плюс1, форма А плюс2 и форма А плюс3.
Смесь, обозначенная как форма плюс 1, обнаружена после завершения эксперимента охлаждение/испарение с анизолом и метанолом. Ее дифрактограмма показывает три дополнительные пика (ря- 13 025586 дом с пиками формы А) при около 8,77, 14,70 и 20,51° (2-тета). Повторная порошковая дифрактометрия твёрдых веществ, хранившихся в условиях окружающей среды открыто и в экспериментальном флаконе, показала, что смесь полностью превращается в форму А в течение 7 дней.
Смесь, обозначенная как форма А плюс 2, обнаружена после завершения эксперимента с суспензией при 5°С в хлороформе. Порошковая дифрактограмма твёрдого вещества показывает пять дополнительных пиков при около 6,41, 12,75, 12,89, 14,72 и 17,06° (2-тета) по сравнению с формой А. Повторная порошковая дифрактометрия твёрдых веществ, хранившихся в условиях окружающей среды открыто, показала, что смесь полностью превращается в форму А в течение 11 дней, но они остаются стабильными в экспериментальном флаконе (за то же время).
Смесь, обозначенная как форма А плюс 3, идентифицирована после превращения формы С1 (в экспериментах с антирастворителем с 2,2,2-трифторэтанолом и толуолом), который хранится в условиях окружающей среды в течение 7 дней. Порошковая дифрактограмма возможной смеси формы А плюс3 представляет три дополнительных пика при 6,74, 7,15 и 10,25 (2-тета) по сравнению с формой А.
Форма В идентифицирована после завершения эксперимента охлаждение/испарение с 1,4диоксаном и тетрагидрофураном. Дифрактограмма формы В та же, что и формы С1 и С2 в том смысле, что основные интенсивные пики, общие для форм С1 и С2, также присутствуют в дифрактограмме формы В. Однако включение формы В в тот же класс изоморфных форм (в виде формы С1 и С2) напрямую невозможно из-за наличия эффекта предпочтительной ориентации. Повторная дифрактометрия формы В показала, что она превращается в течение 10 дней в форму А при хранении в ячейке и в экспериментальных флаконах в условиях окружающей среды.
Форма С1 обнаружена в экспериментах охлаждение/испарение с п-ксилолом и метанолом. Дифрактограмма твёрдого вещества, хранившегося в условиях окружающей среды, в измерительной ячейке показывает, что форма превращается в форму А в течение 7 дней. Форма С1 также обнаружена в экспериментах с антирастворителем 2,2,2-трифторэтанолом и толуолом. Также в этом случае форма превращается в форму А в течение 7 дней хранения в ячейке.
Фиг. 5 отдельно представляет дифрактограмму формы А. Полиморфная модификация характеризуется дифрактограммой с пиками при 11,9, 14,4, 15,3, 15,8, 16,6 ± 0,2° 2-тета и с общим видом, представленным на фиг. 5.
Пример 2. Химическая чистота синтезированной нор-УДХК.
Профиль химических примесей синтезированной нор-ДХК оценивали с помощью НРЬС/ΚΙ (ВЭЖХ/рефрактометрический детектор). Метод включает параметры оборудования, представленные в табл. 5. Возможными побочными продуктами синтеза являются примесь А, примесь В, примесь С, примесь Ό, примесь Е и примесь Р. Примесь А является исходным материалом урсодезоксихолевой кислотой (УДХК). Примесь В является 3а,7в-дигидрокси-24-нор-5в-холан-23-амидом, интермедиат образующийся при неполном гидролизе нитрила. Примесь С является нор-хенодезоксихолевой кислотой (норСЭСЛ). которая является одной из основных примесей в исходном материале УДХК. Примесь Ό является холевой кислотой (ХК), другой основной примесью в исходном материале УДХК. Примесь Е является УДХК, защищенной формильной группой, которая не вступает в искомую реакцию. Это есть только теоретически возможная примесь при отщеплении формильных защитных групп обработкой щелочью, которая в результате снова даёт примесь А. Примесь Р является 3а,7в-дигидрокси-24-нор-5в-холан-23нитрилом, другим интермедиатом синтеза. Эффективность разработанных способов очистки демонстрируют результаты анализа ВЭЖХ чистоты трёх партий нор-УДХК (см. табл. 6). Эффективное удаление потенциально известных и неизвестных примесей перекристаллизацией калиевой соли нор-УДХК и последующее осаждение свободной кислоты даёт химически чистую нор-УДХК.
Таблица 5. Методы определения чистоты, включая параметры оборудования
НРЬС/К1
* | Колонка: | \Уа1ег5 Зуттеггу С18 250 х 4.6 мм, 5 мкм |
♦ | Подвижная фаза: | 30 Ацетонтрил 40 Метанол 50 5 мМ Фосфатный буфер рН 3,0 |
• | Температура: | 40°С |
• | Детектирование: | Рефрактометрический детектор |
• | Скорость потока: | 0,8 мл/мин |
• | Вводимый объём: | 150 мкл |
Таблица 6. Результаты определения чистоты иор-УДХК
Партия 40019721 | Партия 40019902 | Партия 40019898 | |
Примесь А | £ 0.03%' | < 0.03% | < 0.03% |
Примесь В | < 0.03% | < 0.03% | < 0.03% |
Все другие примеси | < 0.03% | < 0.03% | <0.03% |
Общее количество примесей | < 0.03% | < 0.03% | < 0.03% |
1 Представляет предел количественного определения.
Пример 3. Размер частиц синтезированной нор-УДХК.
Осаждение свободной кислоты приводит к частицам нор-УДХК соответствующего и заданного
- 14 025586 распределения по размерам. Измельчения путём размола для контроля размера кристаллов нор-УДХК можно избежать. Результаты измерений размера частиц трёх партий нор-УДХК показывают, что искомый размер частиц менее 10 мкм может быть получен непосредственно в установленных условиях осаждения (см. табл. 7).
Таблица 7
Размер частиц | Партия 40019721 | Партия 40019902 | Партия 40019898 |
1 мкм < ΓΧν, 0,5) < 8 цт | 6,4 мкм | 6,7 мкм | 5,4 мкм |
Итоги.
Здесь представлены формирование и перекристаллизация калиевой соли нор-УДХК из смеси 2пропанола и воды с последующим осаждением свободной кислоты из смеси воды и ацетона. Этот способ очистки с использованием калиевой соли является очень эффективным в удалении как известных примесей, так и неизвестных примесей. В заключение, описанный способ является высокоэффективным в обеспечении химической чистоты, получении кристаллической нор-УДХК с заданным размером частиц.
Claims (15)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Полиморфная модификация нор-УДХК, где по меньшей мере размер 60% частиц полиморфной модификации составляет <10 мкм, и где указанная полиморфная модификация характеризуется дифрактограммой с пиками при 11,9, 14,4, 15,3, 15,8 и 16,6 ± 0,2° 2-тета, и где никакая аморфная нор-УДХК в указанной полиморфной модификации не определяется методом порошковой рентгеновской дифрактометрии (ΧΡΡΌ).
- 2. Полиморфная модификация по п.1, где общее количество химических примесей составляет менее 0,5%, предпочтительно менее 0,1%, более предпочтительно менее 0,05%.
- 3. Полиморфная модификация по п.1 или 2, где указанная нор-УДХК находится в безводной форме.
- 4. Полиморфная модификация по п.1, характеризующаяся дифрактограммой, представленной на фиг. 5.
- 5. Полиморфная модификация по любому из пп.1-4, имеющая взвешенный по объёму средний диаметр частиц Ό50 менее 10 мкм и/или взвешенный по объёму средний диаметр частиц Ό95 менее 30 мкм.
- 6. Фармацевтическая композиция для лечения холестатического и/или метаболического заболевания печени и/или артериосклероза, содержащая полиморфную модификацию по любому из пп.1-5.
- 7. Фармацевтическая композиция по п.6, где распределение частиц по размерам в фармацевтической композиции включает по меньшей мере 60% частиц с размером <10 мкм.
- 8. Применение полиморфной модификации по любому из пп.1-5 в лечении холестатического заболевания печени, где холестатическое заболевание печени предпочтительно выбрано из группы, состоящей из первичного билиарного цирроза (РВС), первичного склерозирующего холангита (Ρ8Ο), аутоиммунного гепатита (ΑΙΗ) и перекрывающих синдромов, включая ΑΙΗ-перекрывающие синдромы.
- 9. Применение фармацевтической композиции по п.6 или 7 в лечении холестатического заболевания печени, где холестатическое заболевание печени предпочтительно выбрано из группы, состоящей из первичного билиарного цирроза (РВС), первичного склерозирующего холангита (Ρ8Ο), аутоиммунного гепатита (ΑΙΗ) и перекрывающих синдромов, включая ΑΙΗ-перекрывающие синдромы.
- 10. Применение полиморфной модификации по любому из пп.1-5 в лечении метаболического заболевания печени и/или артериосклероза, где метаболическое заболевание печени предпочтительно выбирают из неалкогольного и алкогольного стетогепатита.
- 11. Применение фармацевтической композиции по п.6 или 7 в лечении метаболического заболевания печени и/или артериосклероза, где метаболическое заболевание печени предпочтительно выбирают из неалкогольного и алкогольного стетогепатита.
- 12. Фармацевтическая композиция по любому из пп.6-9, которая предназначена для перорального, парентерального, подкожного, внутривенного, внутримышечного, назального, местного или ректального введения и/или которая содержит один или несколько фармацевтически приемлемых наполнителей.
- 13. Способ получения чистой полиморфной модификации нор-УДХК, включающий следующие стадии:кристаллизация калиевой соли нор-УДХК из смеси 2-пропанол/вода; и растворение калиевой соли в растворителе, выбранном из смеси воды и ацетона, и подкисление раствора до рН 1-2 для получения чистой нор-УДХК.
- 14. Способ по п.13, дополнительно включающий следующие стадии:(а) взаимодействие соединения формулы (А)- 15 025586 с муравьиной кислотой в толуоле с получением соединения формулы (В) (Ь) обработка полученного соединения формулы (В) нитритом натрия в присутствии трифторуксусной кислоты (ТРА) и ангидрида трифторуксусной кислоты (ТРАА) с последующей обработкой реакционной смеси 28% ЫаОН в смеси этанол/вода/н-гептан с получением соединения формулы (С) (с) взаимодействие полученного соединения формулы (С) с гидроксидом натрия в н-пропаноле с последующей кристаллизацией продукта из смеси толуол/вода добавлением 30% НС1 с получением соединения формулы (Ό) в неочищенной форме (й) обработка соединения (Ό) в неочищенной форме 85% КОН в условиях кристаллизации калиевой соли нор-УДХК;где п равно 1.
- 15. Способ по любому из пп.13, 14, характеризующийся тем, что он не включает стадию размола и/или стадию микронизации.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP10193143A EP2468762A1 (en) | 2010-11-30 | 2010-11-30 | Optimized synthesis of pure, non-polymorphic, crystalline bile acids with defined particle size |
PCT/EP2011/071406 WO2012072689A1 (en) | 2010-11-30 | 2011-11-30 | Optimized synthesis of pure, non-polymorphic, crystalline bile acids with defined particle size |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA201300647A1 EA201300647A1 (ru) | 2014-01-30 |
EA025586B1 true EA025586B1 (ru) | 2017-01-30 |
Family
ID=44275998
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
EA201300647A EA025586B1 (ru) | 2010-11-30 | 2011-11-30 | Оптимизированный синтез чистых, неполиморфных кристаллических жёлчных кислот с заданным размером частиц |
Country Status (25)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US9512167B2 (ru) |
EP (2) | EP2468762A1 (ru) |
JP (2) | JP6276592B2 (ru) |
CN (1) | CN103298825B (ru) |
AU (1) | AU2011334928B2 (ru) |
BR (1) | BR112013013179B1 (ru) |
CA (1) | CA2818984C (ru) |
CY (1) | CY1118036T1 (ru) |
DK (1) | DK2646457T3 (ru) |
EA (1) | EA025586B1 (ru) |
ES (1) | ES2597652T3 (ru) |
HK (1) | HK1187351A1 (ru) |
HR (1) | HRP20161187T1 (ru) |
HU (1) | HUE029847T2 (ru) |
IL (1) | IL226616A (ru) |
LT (1) | LT2646457T (ru) |
ME (1) | ME02480B (ru) |
NZ (2) | NZ708988A (ru) |
PL (1) | PL2646457T3 (ru) |
PT (1) | PT2646457T (ru) |
RS (1) | RS55211B1 (ru) |
SI (1) | SI2646457T1 (ru) |
UA (1) | UA112764C2 (ru) |
WO (1) | WO2012072689A1 (ru) |
ZA (1) | ZA201303820B (ru) |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2002072598A1 (en) | 2001-03-12 | 2002-09-19 | Roberto Pellicciari | Steroids as agonists for fxr |
EP2468762A1 (en) * | 2010-11-30 | 2012-06-27 | Dr. Falk Pharma Gmbh | Optimized synthesis of pure, non-polymorphic, crystalline bile acids with defined particle size |
JP2019529481A (ja) * | 2016-09-30 | 2019-10-17 | インターセプト ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | 胆汁酸誘導体の結晶形態 |
EP3461485A1 (en) * | 2017-09-28 | 2019-04-03 | Dr. Falk Pharma Gmbh | Use of nor-ursodeoxycholic acid for reducing liver fat |
WO2021130232A1 (en) | 2019-12-23 | 2021-07-01 | Medizinische Universität Wien | Bile acid derivatives in the medical intervention of anxieties and/or stress symptoms |
US11655240B1 (en) * | 2022-05-10 | 2023-05-23 | Beijing Grand Johamu Pharmaceutical Company, Ltd. | Crystal form of compound and fumaric acid, pharmaceutical composition and method for treating coronavirus-induced diseases |
WO2024023669A1 (en) * | 2022-07-25 | 2024-02-01 | Shilpa Medicare Limited | Pharmaceutical compositions of nor-udca |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2009013334A1 (en) * | 2007-07-25 | 2009-01-29 | Medizinische Universität Graz | Use of nor-bile acids in the treatment of arteriosclerosis |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TW289020B (ru) * | 1993-05-08 | 1996-10-21 | Hoechst Sktiengesellschaft | |
ITMI20012572A1 (it) | 2001-12-06 | 2003-06-06 | Istituto Biochimico Italiano | Microgranuli di acido ursodesossicolico |
PT2392337E (pt) * | 2005-05-12 | 2015-11-02 | Medizinische Universität Graz | Utilização de 24-norudca |
CN100513415C (zh) * | 2005-08-03 | 2009-07-15 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | 胆汁酸衍生物及其医药用途 |
EP2468762A1 (en) * | 2010-11-30 | 2012-06-27 | Dr. Falk Pharma Gmbh | Optimized synthesis of pure, non-polymorphic, crystalline bile acids with defined particle size |
-
2010
- 2010-11-30 EP EP10193143A patent/EP2468762A1/en not_active Withdrawn
-
2011
- 2011-11-30 HU HUE11788533A patent/HUE029847T2/en unknown
- 2011-11-30 WO PCT/EP2011/071406 patent/WO2012072689A1/en active Application Filing
- 2011-11-30 RS RS20160858A patent/RS55211B1/sr unknown
- 2011-11-30 NZ NZ708988A patent/NZ708988A/en unknown
- 2011-11-30 EP EP11788533.5A patent/EP2646457B1/en active Active
- 2011-11-30 ME MEP-2016-230A patent/ME02480B/me unknown
- 2011-11-30 JP JP2013541332A patent/JP6276592B2/ja active Active
- 2011-11-30 EA EA201300647A patent/EA025586B1/ru unknown
- 2011-11-30 UA UAA201308173A patent/UA112764C2/uk unknown
- 2011-11-30 CA CA2818984A patent/CA2818984C/en active Active
- 2011-11-30 CN CN201180063073.XA patent/CN103298825B/zh active Active
- 2011-11-30 ES ES11788533.5T patent/ES2597652T3/es active Active
- 2011-11-30 SI SI201130954A patent/SI2646457T1/sl unknown
- 2011-11-30 BR BR112013013179-9A patent/BR112013013179B1/pt active IP Right Grant
- 2011-11-30 DK DK11788533.5T patent/DK2646457T3/en active
- 2011-11-30 LT LTEP11788533.5T patent/LT2646457T/lt unknown
- 2011-11-30 AU AU2011334928A patent/AU2011334928B2/en active Active
- 2011-11-30 NZ NZ610862A patent/NZ610862A/en unknown
- 2011-11-30 US US13/989,012 patent/US9512167B2/en active Active
- 2011-11-30 PL PL11788533T patent/PL2646457T3/pl unknown
- 2011-11-30 PT PT117885335T patent/PT2646457T/pt unknown
-
2013
- 2013-05-24 ZA ZA2013/03820A patent/ZA201303820B/en unknown
- 2013-05-28 IL IL226616A patent/IL226616A/en active IP Right Grant
-
2014
- 2014-01-10 HK HK14100306.3A patent/HK1187351A1/zh unknown
-
2016
- 2016-09-15 CY CY20161100918T patent/CY1118036T1/el unknown
- 2016-09-16 HR HRP20161187TT patent/HRP20161187T1/hr unknown
- 2016-11-11 US US15/349,541 patent/US10000526B2/en active Active
-
2017
- 2017-01-13 JP JP2017003772A patent/JP6594917B2/ja active Active
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2009013334A1 (en) * | 2007-07-25 | 2009-01-29 | Medizinische Universität Graz | Use of nor-bile acids in the treatment of arteriosclerosis |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
ASHOK K BATTA, SUBHASH C DATTA, G STEPHEN TINT, ET AL: "A convenient synthesis of dinorbile acids: oxidative hydrolysis of norbile acid nitriles.", STEROIDS., ELSEVIER SCIENCE PUBLISHERS, NEW YORK, NY., US, vol. 64, no. 11, 1 November 1999 (1999-11-01), US, pages 780 - 784, XP002652460, ISSN: 0039-128X * |
HALLILBASIC E, FIOROTTO R, FICKERT P, ET AL: "Side chain structure determines unique physiologic and therapeutic properties of norursodeoxycholic acid in Mdr2-/- mice.", HEPATOLOGY, WILEY, vol. 49, no. 6, 1 June 2009 (2009-06-01), pages 1972 - 1981, XP002652461, ISSN: 0270-9139 * |
SCHTEINGART CLAUDIO D, ET AL: "Synthesis of 24-nor-5.beta.-cholan-23-oic acid derivatives: a convenient and efficient one-carbon degradation of the side chain of natural bile acids", JOURNAL OF LIPID RESEARCH, AMERICAN SOCIETY FOR BIOCHEMISTRY AND MOLECULAR BIOLOGY, INC., US, vol. 29, no. 10, 1 January 1988 (1988-01-01), US, pages 1387 - 1395, XP002564155, ISSN: 0022-2275 * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US10000526B2 (en) | Optimized synthesis of pure, non-polymorphic, crystalline bile acids with defined particle size | |
US9309201B2 (en) | Process for preparating ivabradine hydrochloride form IV and methods of treatment of disease using ivabradine hydrochloride form IV | |
WO2020185812A1 (en) | Solid state forms of ripretinib | |
WO2009146325A1 (en) | Polymorphic and amorphous forms of lacosamide and amorphous compositions | |
CA2406982A1 (en) | Zolpidem hemitartrate | |
US20230167156A1 (en) | Solid state forms of voclosporin | |
US20090247542A1 (en) | Syntheses and preparations of polymorphs of crystalline aripiprazole | |
EP1940790A2 (en) | Polymorphic form of lercanidipine hydrochloride and process for the preparation thereof | |
US20100260851A1 (en) | Novel Polymorph of Atorvastatin Calcium and Use Thereof for the Preparation of Amorphous Atorvastatin Calcium | |
RU2619129C2 (ru) | Кристаллические сольваты гидрохлорида 6-(пиперидин-4-илокси)-2н-изохинолин-1-oha | |
WO2002038545A2 (en) | Crystalline ethanolate solvate form of zafirlukast, process for manufacture and pharmaceutical compositions thereof | |
US8598201B2 (en) | Polymorphs of 6-(piperidin-4-yloxy)-2H-isoquinolin-1-one hydrochloride | |
US20230271967A1 (en) | Solid state forms of fezolinetant and salts thereof | |
US20120059034A1 (en) | Novel crystalline hydrate, amorphous and polymorphic forms of dihydro-benzoxazole-6-yl-acetamide derivative and processes for their preparation | |
EP1768969B1 (en) | Crystalline mycophenolate sodium | |
NZ620864B2 (en) | Crystalline solvates of 6-(piperidin-4-yloxy)-2h-isoquinolin-1-one hydrochloride |