CN103298825A - 具有所限定粒径的纯的非多晶型的结晶胆汁酸的优化合成 - Google Patents
具有所限定粒径的纯的非多晶型的结晶胆汁酸的优化合成 Download PDFInfo
- Publication number
- CN103298825A CN103298825A CN201180063073XA CN201180063073A CN103298825A CN 103298825 A CN103298825 A CN 103298825A CN 201180063073X A CN201180063073X A CN 201180063073XA CN 201180063073 A CN201180063073 A CN 201180063073A CN 103298825 A CN103298825 A CN 103298825A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- udca
- thing
- polycrystalline thing
- bis
- crystal formation
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
- C07J9/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane containing a carboxylic function directly attached or attached by a chain containing only carbon atoms to the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
- C07J7/008—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms substituted in position 21
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
- Y10T428/00—Stock material or miscellaneous articles
- Y10T428/29—Coated or structually defined flake, particle, cell, strand, strand portion, rod, filament, macroscopic fiber or mass thereof
- Y10T428/2982—Particulate matter [e.g., sphere, flake, etc.]
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及一种Nor-UDCA或Bis-nor-UDCA或其药学上可接受的盐的纯的多晶物。本发明进一步提供了一种包含本发明的多晶物的药物组合物,和用于制备所述多晶物的方法。本发明包括所述多晶物或所述药物组合物的药物用途。
Description
技术领域
本发明涉及一种药学上的、适于合成的、特别是适合于治疗胆汁和肝脏疾病的产品,所述产品包含Nor-熊去氧胆酸(Nor-UDCA),双-nor-熊去氧胆酸(Bis-nor-UDCA)或其药学上可接受的盐或衍生物。
背景技术
Nor-UDCA和Bis-Nor-UDCA为熊去氧胆酸类似物,其具有修饰过的理化学特性,如溶解度、临界胶束浓度、或亲水性(Roda等,《消化系统疾病和科学(Dig Dis and Sciences)》,1989)。24-nor-5β-胆-23-烷酸的合成方法已经被Schteingart和Hofmann公开(《脂质研究杂志(Journal of LipidResearch)》,1988)。体外实验证明了其在胆汁淤积性肝病动物模型中的疗效(PCT/EP2005/052178)。制备Nor-UDCA的方法已在EP0624595B1中公开。然而,该文献对未提及所合成的Nor-UDCA的特征化学和物理性质、纯度、结晶程度、粒径。
胆汁酸,尤其是熊去氧胆酸,在胆汁淤积性肝病如原发性胆汁性肝硬化的治疗中的应用是众所周知的,且在上世纪八十年代已被发表(Poupon等人,Lancet,1987)。而使用目前可用的药物制剂只能成功治疗一个亚群的患者,因此对于对熊去氧胆酸治疗不响应的或者患有不能使用熊去氧胆酸治疗的胆汁淤积性肝病或代谢性疾病的患者是有需要的。
取决于所用溶剂的pH值,胆汁酸溶解度低。胆汁酸在肠道中有足够好的溶解度是成功药物治疗的先决条件。通过Nor-UDCA的盐的形式可以提高溶解度。第二个目的是提供一种具有足够口服生物利用度的制剂。体外溶出速率高是足够的口服生物利用度的先决条件。微细化,例如用非常小的所限定的粒径(直径小于10μm的>60%)来制备药物制剂,是提高溶解速率的既定的方法。众所周知,实现微细化颗粒的精细工艺就是通过大量的研磨。
本发明的另一个目的是提供一种物理上纯的(如结晶)热力学上稳定的制剂。
本发明的目的是合成一种高质量的Nor-UDCA或Bis-Nor-UDCA新晶型,其具有良好的纯度、粒度特性,并且适用于胆汁淤积性或代谢性肝病的治疗。所希望的晶体形式可以一致性和可重复性的方式通过规模化和工业化的生产方法而获得。
由于物质的晶体修饰表现出具有潜在的不同属性的不同晶体结构,因此本发明的主要目的是确定并选择热力学稳定的多晶/单晶形式的Nor-UDCA,其不会转换到另一种多晶形式。Nor-UDCA的这种特殊修饰相对于亚稳态晶型应表现出可观的化学和物理优势,并因此应作为用于进一步化学和药物开发的首选物质。
此外,生产具有一致粒径和形态的Nor-UDCA是所希望的,因为晶体习性会影响重要的工艺参数,如流动性、容积密度和压缩性。优选Nor-UDCA的微细化以提高该化合物的溶解速率并且由此提高口服生物利用度。
纯化和结晶工艺的条件应能产生出相应固体形式的具有可靠的且可重复性的多晶纯度、化学纯度、晶体习性和收率的Nor-UDCA。可避免通过研磨微细化来控制Nor-UDCA的晶体大小。因此,防止了微细化时的普遍现象,即无定形化。
已公布的合成Nor-UDCA的方法无法满足制药的要求。尤其是,该纯化线路在多晶纯度、化学纯度、晶体习性和产量方面无法有效地达到所希望的产品质量。常规的纯化方法无法得到具有非常高化学纯度的,例如杂质的总量小于0.05%的Nor-UDCA或Bis-nor-UDCA多晶物。此外,不进行微细化,已知的方法不会形成D50值小于10μm的粒径。此外,微细化将会破坏所述产物的多晶纯度。
发明内容
本发明提供了一种可规模化和工业化的生产方法,所述方法可产生具有所希望质量属性的和药物适用性的Nor-UDCA制剂或Bis-nor-UDCA制剂。本发明人惊奇地发现,纯化并任选地重结晶Nor-UDCA钾盐,随后进行游离酸的沉淀,可提供一种新的物理纯度的和热力学稳定的Nor-UDCA晶型(“A晶型”)。
在第一方面,本发明因此涉及一种纯的Nor-UDCA或Bis-nor-UDCA或其药学上可接受的盐的多晶物。所述多晶物是热力学稳定的。
优选地,所述Nor-UDCA、Bis-nor-UDCA或其药学上可接受的盐是其无水的形式。也就是说,所述多晶物晶体基本上不含水。所述晶体中水的量通常是小于1%、优选小于0.5%、更优选小于0.1%,基于该晶体的总重量。
所述多晶物以11.9、14.4、15.3、15.8和16.6±0.2度的2θ的XRPD峰表征。优选地,所述多晶物以如图4所示“A晶型”XRPD图谱表征。
本发明的第二方面为包含本文所述多晶物的药物组合物。所述药物组合物优选具有特定粒径分布,其中至少60%的颗粒具有小于10μm的尺寸。
本发明的第三个方面是本发明多晶物或药物组合物在治疗胆汁淤积性肝病中的应用。优选地,所述胆汁淤积性肝病选自由原发性胆汁性肝硬化(PBC)、原发性硬化性胆管炎(PSC)、自身免疫性肝炎(AIH)和重叠综合征,包括AIH重叠综合征组成的组。
本文所述多晶物或所述药物组合物也可用于代谢性肝病的治疗。所述代谢性肝病可以是非酒精性脂肪性肝炎或酒精性脂肪性肝炎。
本发明所述药物组合物可以被配制用于口服、非肠道、皮下、静脉内、肌内、鼻腔、吸入性、表皮或直肠给药。它通常包括一种或多种药学上可接受的辅料。
本发明的第四方面是一种Nor-UDCA或Bis-nor-UDCA或其药学上可接受的盐的纯的多晶物的制备方法,其包括以下步骤:将Nor-UDCA或Bis-nor-UDCA的钾盐结晶;和任选地将所述钾盐溶解于溶剂中,并酸化所述溶液以得到纯的Nor-UDCA或Bis-nor-UDCA。
溶解所述钾盐的溶剂优选为水和丙酮的混合物;并且通过酸化该溶液至pH为1-2的范围进行沉淀。
本文所述方法形成了Nor-UDCA(或Bis-nor-UDCA)的单一固体晶型的形成,该晶体结构被定义为没有任何溶剂可入空隙的密堆积的单斜晶系C2。所述方法未显示多晶Nor-UDCA或Bis-nor-UDCA的形成。也未观察到转化为其他多晶物。从所述合成路线得到的Nor-UDCA晶体结构被证明是热力学稳定的晶型。
进一步,Nor-UDCA从它的钾盐中析出的条件是这样的,即所期望粒径的晶体可以从一步法制备工艺中直接获得。因此不需要额外的研磨步骤以控制晶体的粒径。考虑到高能耗操作,如碾(grinding)和研磨(milling)(微细化)通常导致Nor-UDCA非晶化,从而降低多晶纯度和化学纯度,该方法具有很大的优势。
此外,通过本方法,具有药学纯的品质的Nor-UDCA的收率为起始物料的至少45%,因此与已公开的方法相比是非常高的。
总之,惊奇地发现,所述制备Nor-UDCA的方法可形成单一多晶、纯的和结晶物质,且不需要微细化,正如例如在制备UDCA的过程中所建立的当前用于胆汁淤积性肝病治疗的制剂,所述方法相应地适用于Bis-nor-UDCA的制剂。
本发明在权利要求中被限定。本发明进一步涉及以下方面(1)-(17):
(1)Nor-UDCA或Bis-nor-UDCA或其药学上可接受的盐的纯的多晶物。
(2)项(1)的多晶物,其是热力学稳定的。
(3)项(1)或(2)的多晶物,其中,所述Nor-UDCA、Bis-nor-UDCA或其药学上可接受的盐是无水形式。
(4)项(1)至(3)中任一项的多晶物,以在11.9、14.4、15.3、15.8和16.6±0.2度的2θ的XRPD峰表征。
(5)项(4)所述的多晶物,以如图5所示的XRPD图谱表征。
(6)包含项(1)至(5)中任一项所述的多晶物的药物组合物。
(7)项(6)所述的药物组合物,其中,所述药物组合物中的粒径分布包括至少60%的尺寸小于10μm的颗粒。
(8)项(1)至(5)中任一项所述的多晶物,或项(6)或(7)所述的药物组合物,用于胆汁淤积性肝病的治疗。
(9)项(8)所述的多晶物或药物组合物,其中,所述胆汁淤积性肝病选自由原发性胆汁性肝硬化(PBC)、原发性硬化性胆管炎(PSC)、自身免疫性肝炎(AIH)和重叠综合征,包括AIH重叠综合征组成的组。
(10)根据项(1)至(5)中任一项所述的多晶物,或项(6)或(7)所述的药物组合物,用于代谢性肝病和/或动脉硬化的治疗。
(11)项(10)所述的多晶物或药物组合物,其中,所述代谢性肝病是非酒精性脂肪性肝炎。
(12)项(10)所述的多晶物或药物组合物,其中,所述代谢性肝病是酒精性脂肪性肝炎。
(13)项(6)-(12)中任一项所述的药物组合物,其是配制用于口服、非肠道、皮下、静脉内、肌内、鼻腔、表皮或直肠给药。
(14)项(6)-(13)中任一项所述的药物组合物,其包括一种或多种药学上可接受的辅料。
(15)一种制备Nor-UDCA或Bis-nor-UDCA或其药学上可接受的盐的纯的多晶物的方法,包括以下步骤:
-将Nor-UDCA或Bis-nor-UDCA的钾盐结晶;和
-任选地将所述钾盐溶解于溶剂中并酸化所述溶液以得到纯的Nor-UDCA或Bis-nor-UDCA。
(16)项(15)所述方法,其中所述的溶剂是水和丙酮的混合物,并且其中通过酸化所述溶液至pH为1-2的范围内进行沉淀。
(17)项(15)或(16)所述方法,还包括以下步骤:将式(A)的化合物,
转化成式(B)的化合物
(b)将式(B)的化合物转化为式(C)的化合物
(c)将式(C)的化合物转化为式(D)的化合物粗晶
(d)在该环境下用KOH处理式(D)化合物的粗晶,以使Nor-UDCA或Bis-nor-UDCA的钾盐结晶;
其中n是0或1。
多晶物
本发明提供了Nor-UDCA或Bis-nor-UDCA或其药学上可接受的盐的纯的多晶物。所述多晶物是热力学稳定的。
多晶性被定义为物质以一种以上晶格排列方式结晶的能力。多晶性可以影响药物的固态性质的许多方面。物质的不同晶体修饰可以在许多方面,如它们的溶解度、溶解速率和最终的生物利用度,而彼此间具有相当地不同。药物和分子晶体的多晶性的详尽处理在如Byrn(Byrn,S.R.,Pfeiffer,R.R.,Stowell,J.G.,“药物固态化学”,SSCI公司,西拉斐特,印第安纳州,1999),Brittain,H.G.(“药物固体的多晶性”,马塞尔〃德克尔公司,纽约,巴塞尔,1999)或Bernstein(Bernstein,J.,“在分子晶体中的多晶性”,牛津大学出版社,2002)中给出。
术语晶体是指活性药物成分(API)的任何非无定形的形式。术语“无定形”是指所述API不具有类似晶体结构的长程有序的形式。表现为无定形形式的材料的原子或分子是以非均匀阵列的方式排列。例如可能用粉末X-射线衍射区分化合物的晶体形式和无定形。
如本文所述术语“晶体多晶物”或“多晶物”是指活性药物成分的特定晶型,其可以通过分析方法例如X-射线粉末衍射或IR光谱表征。
优选地,所述Nor-UDCA、Bis-nor-UDCA或其药学上可接受的盐是无水形式。也就是说,所述多晶物晶体基本上不含水。基于所述晶体的总重量,所述晶体中水的量通常是小于1%,优选小于0.5%,更优选小于0.1%。
多晶物是本发明意义上的“纯的”,如果它适于药物应用,且包含少于2%的杂质。基于所述制剂的总重量,本发明的多晶物中的杂质的量通常是小于2%,优选小于1%,更优选小于0.5%,更优选小于0.1%。基于所述制剂的总重量,本发明的多晶物中任何单一杂质的量优选为小于0.1%,更优选少于0.05%,最优选小于0.03%。在第一实施方式中,基于所述Nor-UDCA的总重量,Nor-UDCA多晶物中杂质的总量为小于2%,优选小于1%,更优选小于0.5%,更优选小于0.1%。基于所述Nor-UDCA的总重量,Nor-UDCA多晶物中任何单一杂质的量优选为小于0.1%,更优选少于0.05%,最优选小于0.03%。在第二实方式中,基于所述Bis-nor-UDCA的总重量,Bis-nor-UDCA多晶物中杂质的总量为小于2%,优选小于1%,更优选小于0.5%,更优选小于0.1%。基于所述Bis-nor-UDCA的总重量,Bis-nor-UDCA多晶物中任何单一杂质的量优选为小于0.1%,更优选少于0.05%,最优选小于0.03%。
可以按照如本文的实施例2中所描述来测定杂质。Nor-UDCA的杂质分布可以按已知杂质和未知杂质进行说明。已知杂质是熊去氧胆酸(UDCA)和3α,7β-二羟基-24-nor-5β-胆-23-酰胺(酰胺)。UDCA,也被称为杂质A,其是合成Nor-UDCA的起始原料,而酰胺,也称为作为杂质B,表示Nor-UDCA合成的步骤3中形成的中间体。未知杂质可能来自合成路线,也可能来自Nor-UDCA的降解。
本发明的多晶物优选是单一多晶态的,即它基本上是由单一的多晶物组成,和/或具有多晶纯度。本发明的多晶物中无定形Nor-UDCA(或Bis-nor-UDCA,分别地)的量通常是可以忽略不计的。优选地,本发明的多晶物中例如通过XRPD检测不到无定形Nor-UDCA或Bis-nor-UDCA。更优选地,本发明的多晶物基本上不含无定形Nor-UDCA(或Bis-nor-UDCA,分别地)。最优选的本发明的多晶物不包含任何无定形Nor-UDCA(或Bis-nor-UDCA,分别地)。基于所述Nor-UDCA(或Bis-nor-UDCA,分别地)的总重量,本发明的多晶物中A晶型的多晶物的量为优选至少99%,更优选至少99.5%,更优选至少99.9%,最优选基本上100%。
本发明的多晶物是热力学稳定的。本发明的多晶物被发现在所有类型的结晶模式中具有高发性,并且还从不同的纯溶剂和混合物中形成。即使在以碾(使蒸气扩散到固体上)或通过冷冻干燥溶液的蒸发(冷却/蒸发实验)以擦除A晶型的记忆效应所产生的无定形的Nor-UDCA开始的结晶实验中,对分离的固体进行XRPD分析显示获得了优势A晶型。令人惊讶的是,本发明允许A晶型单一晶体的生长。
本发明的多晶物的粒径分布优选是至少60%的晶体具有小于10μm的粒径。
本发明的多晶物优选具有小于10μm的D50。例如,D50可为0.5μm至10μm,更优选为1μm至9μm,更优选为2μm至8μm,最优选为3μm至7μm的范围。本发明的多晶物优选地具有小于30μm的D90。例如,所述D90可为2μm到30μm,更优选为5μm到25μm,更优选为8μm至20μm,最优选为10μm至18μm的范围。本发明的多晶物优选具有小于30μm的D95。例如,所述D95可为3μm至30μm,更优选为6μm到28μm,更优选为9μm至25μm,最优选为10μm到20μm的范围。
以体积计,D50,D90和D95分别代表粒径分布的中位数或第50百分位,第90百分位和第95百分位数。即,D50(D90;D95)是有关分布的值,即50%(90%;95%)的颗粒具有该值或更小值的体积。
所述粒径分布可以按照本文所述的实施例3和/或根据欧洲药典(欧洲药典),第6.6版,第2.9.31节,优选用Malvern仪器的Mastersizer2000进行测定。该评价通常用Fraunhofer模型进行。
所述多晶物的制备方法
制备本发明的多晶物的方法优选包括以下步骤:
将式(A)的化合物,
转化成式(B)的化合物
(b)将式(B)的化合物转化为式(C)的化合物
(c)将式(C)的化合物转化为式(D)的化合物粗晶
(d)该环境下用KOH处理式(D)的化合物的粗晶,使Nor-UDCA或Bis-nor-UDCA的钾盐结晶;
其中n是0或1。
步骤(d)中获得的钾盐可以被转化成纯的化合物(D),通过将所述钾盐溶解于溶剂中,并酸化所述溶液,以得到纯的化合物(D)晶体。
当n=1时,式(A)的起始化合物是UDCA,并且式(D)的产物是Nor-UDCA。
当n=0时,式(A)的起始化合物是Nor-UDCA,并且式(D)的产物是Bis-nor-UDCA。
所述溶剂优选为2-丙醇和水的混合物,其中可先加入2-丙醇,然后加入水直至所述钾盐完全溶解。
在以下本发明方法的优选实施方式中,对其突出优点进行了说明。下面步骤的每一个,和其子步骤的每一个,可与本发明的其他实施方式结合。特别是,下面的实施方式中的任何特征可与上述的实施方式结合。
步骤1:制备3α,7β-二甲酰氧基-5β-胆24-烷酸(I)
a)方法描述(保护)
UDCA添加到甲酸和甲苯中(>3小时于65-75℃;温度降低至18℃-22℃)。分离甲苯相,甲酸/水相被排出。浓缩甲苯相(≤65℃),并在55至65℃下迅速加入正庚烷使产物结晶。将反应混合物冷却至10℃至15℃并搅拌。将悬浮液过滤、用正庚烷洗涤、在最高50℃下干燥(LOD:≤1.0%)。获得产物I为白色固体。
b)与公开的合成比较差异
高氯酸被排除以简化本方法,乙酸酐的加入被排除以避免强有力的气体的形成。为了获得更纯的产物以及更好的结晶方法,将反应混合物原位萃取到甲苯中,并且将产物从甲苯/正庚烷中结晶。此外,可使用商售的水性甲酸并且避免了需要无水反应条件。而且,从甲苯/庚烷中沉淀作为进一步纯化产物的方法。此外,此步骤形成了约85%的提高的产率。
步骤2:制备3α,7β-二羟基-24-nor-5β-胆-23-腈(II)
a)方法描述(重排)
三氟乙酸,产物I,和三氟乙酸酐混合(>40分钟在15至25℃下)。将反应混合物搅拌并冷却,同时添加亚硝酸钠(1.5至3小时在15至25℃下)。非常温和地将反应混合物加热至35至40℃,并保持温度恒定>45分钟。然后,将温度升高到44至48℃,并保持恒定30分钟。冷却至<22℃后,添加甲苯和水。进行相分离,水/酸相被排出。将水加入到甲苯相,分离后排出。<50℃下蒸馏除去甲苯,得到高度粘稠油状物。乙醇、正庚烷和28%NaOH加入到所述油状物中,加热至55-65℃1.5小时,然后产物II开始结晶。添加水,悬浮液冷却至16-22℃。将悬浮液过滤,将滤饼用乙醇/水洗涤,然后用正庚烷洗涤、并在<50℃下干燥(LOD:≤1.0%)。获得产物II,为白色至淡黄色固体。
b)与公开的合成比较差异
降低三氟乙酸的体积以最小化有害且昂贵的化学品的使用。为了优化安全性和纯度,添加亚硝酸钠和加热过程中的温度间隔和时间间隔进行了修改。对操作程序进行了修改以在生产规模上更具操作性并提高纯度。将反应混合物用甲苯萃取,之后用乙醇/水/正庚烷中的氢氧化钠进行完全脱保护。产物从碱性的乙醇/水/正庚烷中结晶。这与Schteingart(1988)发表的方法,即产物不结晶因此没有纯化步骤的方法,形成对比。
修改后的方法获得的收率是约80%。
步骤3:制备3α,7β-二羟基-24-nor-5β-胆-23-烷酸(III)
a)方法描述(水解)产物II、正丙醇和氢氧化钠(小球)在不锈钢反应器中混合。反应混合物搅拌并加热回流至水解完全(>20小时)。加入水并且蒸馏除去正丙醇/水,温度保持在45℃以上。加入甲苯-水,同时有效地搅拌反应混合物,温度保持在55至65℃。用30%HCl调pH值至1.0-2.0。产物III(通过紫外检测器在290nm处检测包括杂质的粗Nor-UDCA,产率为大约95%)在pH值调整过程中从该两相体系中结晶。将悬浮液冷却至18-22℃。将悬浮液过滤,滤饼用水和正庚烷洗涤,并在最高50℃下干燥(LOD:≤1.0%)。
b)与公开的合成比较差异
通过将乙醇:水1:1的溶剂改为纯正丙醇溶剂,并将氢氧化钾改为氢氧化钠的方式,使反应时间显著缩短。溶剂的体积也减少了。工作程序中去除了洗涤和萃取,取而代之的是产物直接从水和甲苯的两相体系中结晶。这种方法更加简洁:这节省了时间,减少了有毒溶剂,使用无毒材料,从而在改进的控制下结晶。来自这种两相体系中的结晶具有极好的产品质量,产率为至少90%。
步骤4:准备3α,7β-二羟基-24-nor-5β-胆-23-烷酸钾盐(Nor-UDCA
钾盐,IV)
a)方法描述(纯化)
将产物III、2-丙醇和1当量的氢氧化钾混合并加热至70-80℃。缓慢地加入水直到得到溶液。该溶液是淡黄色至黄色的且略混浊。加入活性炭和珍珠岩,将该溶液趁热过滤。在40-80℃下减压蒸馏除去2-丙醇/水。通过加入2-丙醇,继续蒸馏直至水的含量为≤2%。此后,将悬浮液冷却至5-15℃(≥4小时)。温度被降至0-5℃和滤出产物IV,用2-丙醇洗涤,并在≤50℃下减压干燥。得到产物IV,为白色固体。在得到的钾盐不够纯的情况下,可以重结晶:产物IV和2-丙醇混合并加热至75-80℃。加入水直至得到溶液。在40-80℃下减压蒸出2-丙醇/水。在蒸馏过程中产物IV开始结晶。再次,继续蒸馏直至水的含量为≤2%。加入2-丙醇,将悬浮液冷却至5-15℃(≥4小时)。温度被降至0-5℃和滤出产物V,用2-丙醇洗涤,并在≤50℃下减压干燥。重复重结晶、直到纯度检测符合要求(得到药物纯的产物V,并且收率非常高≥98%,证明纯化非常高效)。
b)与公开的合成比较差异
描述了合成的一种新的纯化步骤,未在现有技术中公开。
步骤5:制备纯Nor-UDCA(VI)
a)方法描述(最终沉淀)
产物V、水和丙酮在22-28℃下搅拌得到溶液。将该溶液过滤。缓慢加入30%HCl将反应混合物的pH值调整到1.0-2.0。产物VI立即开始结晶。将悬浮液冷却至18-24℃,滤出,用注射用水、注射用水/丙酮、正庚烷洗涤,在≤50℃下减压干燥(LOD:≤0.8%)。收率是至少90%。
b)与公开的合成比较差异
在公开的方法中,Nor-UDCA通过离子交换柱层析,并从甲醇/丙酮中重结晶进行纯化。最有效的纯化方法被确定为Nor-UDCA钾盐从2-丙醇/水中形成和/或可选择地重结晶,然后从水/丙酮中沉淀游离酸。此纯化方法被证明对除去已知杂质A(酰胺)和B(UDCA)以及未知杂质是非常有效的。最后,筛分后,合成了药物应用所需的具有所限定粒径度分布(60%<10μm)的高品质的Nor-UDCA。
药物组合物
本发明还涉及包含本发明多晶物的药物组合物。
该药物组合物可包含一种或多种药学上可接受的合适的辅料。
根据本发明的一个特殊实施方式,所述多晶物可以被配制用于口服或静脉注射给药,其中,这些制剂进一步包含药学上可接受的载体、佐剂、辅料和/或赋形剂。
用于口服给药的固体剂型包括片剂,优选泡腾剂或咀嚼片剂、胶囊、丸剂、粉剂和颗粒剂。在这些固体剂型中,所述多晶物可以与常用物质共混,如蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇、淀粉和淀粉衍生物、纤维素和纤维素衍生物(如微晶纤维素)、磷酸二钙、乳糖、胶态无水二氧化硅、滑石、润滑剂(如硬脂酸镁、聚乙二醇)、崩解剂和缓冲剂。片剂和丸剂也可以用肠溶包衣制备,以防止该API被胃酸和酶影响。
用于口服给药的液体剂型可包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液和糖浆,其含有本领域中常用的惰性稀释剂,例如水或乙醇/水混合物。这些剂型可含有微晶纤维素、藻酸或藻酸钠、甲基纤维素和类似物以调整流变性能、甜味剂/调味剂,和/或采用山梨酸或其它合适的抗菌防腐剂。通过鼻腔气雾剂或吸入剂给药时,根据本发明的组合物可被制备为生理盐水溶液,使用苄醇或其他合适的防腐剂、吸收促进剂以提高生物利用率、碳氟化合物和/或其他增溶剂或分散剂。
用于该API直肠给药的栓剂可以通过混合所述多晶物和合适的无刺激性辅料制备,如在室温下为固体但在直肠温度下为液体的硬质脂肪、可可脂和聚乙二醇,这样它们将在直肠中熔融并释放该API和任选地所述栓剂中的其他活性化合物。
注射制剂,例如无菌注射水溶液或油性悬浮液,可以根据公知技术使用合适的分散剂、湿润剂和/或悬浮剂配制。所述无菌注射制剂也可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液或悬浮液。可使用的可接受的赋形剂和溶剂中是水和等渗氯化钠溶液。无菌固定油也通常用作溶剂或悬浮介质。
含有本发明的多晶物的剂型还可以进一步包括常规的辅料,优选不与活性化合物反应的药学上可接受的有机或无机载体物质。合适的药学上可接受的载体包括,例如,水、盐溶液、醇、油,优选的植物油、聚乙二醇、明胶、乳糖、直链淀粉、硬脂酸镁、表面活性剂、香料油、脂肪酸单甘油酯和二甘油酯、石油醚(petroethral)脂肪酸酯、羟甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等。该药物制剂可以被灭菌,并且如果希望,可以与辅助剂混合,如不有害地与所述活性化合物反应的润滑剂、防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂,影响渗透压的盐、缓冲剂、着色剂、调味剂和/或芳香物质等。对于非肠道应用,特别适合的赋形剂由溶液、优选油或水溶液、以及悬浮液、乳液或植入物组成。
各种递送系统是已知的并且可以用来给药所述API,包括例如,包封在脂质体、乳液、微粒、微胶囊和微粒(参见,例如,EP1317925)。所需的剂量可以以单一单元或以持续释放的形式给药。所需的剂型还可以以多个单元的形式,以立即、持续、延长(prolonged),或延长(extended)释放的形式给药,其是通过如基质配方和类似物进行包衣制备的。
可以通过在合适的辅料或试剂例如磷脂或表面活性剂的存在下用常规技术如碾、研磨和喷雾干燥使所述配方微细化来增强所述API的生物利用度。然而,在一个特殊的实施方式中,不需要碾和研磨,因为本发明所述多晶物已经有合适的粒径。
所述API可以以药物学上可接受的盐的形式被配制。所述API的药学上可接受的盐包括优选地金属盐,特别是碱金属盐,或其他药学上可接受的盐。药学上可接受的碱加成盐包括由锂、铝、钙、镁、钾、钠和锌制成的金属盐,或由伯、仲和叔胺和环胺制备的有机盐。
所述药物组合物包括优选地有效量的Nor-UDCA或Bis-nor-UDCA和药学上可接受的载体和/或辅料。
根据本发明的优选实施方式,所述药物组合物包含10-8000毫克,优选25-5000毫克,更优选50-1500毫克,特别地250-500毫克的Nor-UDCA或Bis-nor-UDCA。
平均而言,Nor-UDCA、Bis-nor-UDCA和/或其药学上可接受的盐可优选地以25毫克-5克,优选地100毫克-2.5克,特别地80.0毫克-1.5克的量每天对患者给药。然而,最优选地,1克Nor-UDCA、Bis-nor-UDCA和/或其药学上可接受的盐和酯对患者给药。进一步注意的是,Nor-UDCA、Bis-nor-UDCA和/或其药学上可接受的盐可以1-3000毫克/天,优选地10-2000毫克/天,更优选地100-1500毫克/天,例如,100、200、300、400、500、600、700、750、800、900、1000、1100、1200、1300、1400或1500毫克/天,特别地500或750或1000或1500毫克/天对个体给药。所述的量优选给药每天一次或可能一次以上的剂量(至少是2、3、4、5或10的剂量)。根据本发明的药物或药物组合物可以给药一个星期以上,优选地四个星期以上,更优选地6个月以上,最优选地一年以上,特别地终身地。
Nor-UDCA、Bis-nor-UDCA或其盐不仅可以与药学上可接受的载体联合并以如本文所述的剂型给药,当然也可以与一种或多种额外的活性成分联合给药(例如,熊去氧胆酸、NSAID,如舒林酸和布洛芬),所述活性成分也已知有效对抗相同或类似的待治疗的疾病(例如熊去氧胆酸)或者对抗另一种疾病,其优选地可能是肝病的结果。
所述多晶物的药物用途
根据本发明的待治肝病是胆汁淤积性肝病,优选地原发性硬化性胆管炎(PSC)、原发性胆汁性肝硬化(PBC)或渐进性家族性肝内胆汁淤积,特别地渐进性家族性肝内胆汁淤积1、2和3型、囊性纤维化、药物诱导的胆汁淤积,或非胆汁淤积性肝病,如慢性病毒性肝炎(B、C、D)、酒精性和非酒精性脂肪性肝炎、自身免疫性肝炎、血色病、Wilson病和α-1-抗胰蛋白酶缺乏症。
本发明的API可单独地或与其他消炎药物联合使用,如NSAID(例如布洛芬、舒林酸)和/或与熊去氧胆酸或5-氨基水杨酸联合使用。
根据本发明的另一个优选实施方式,所述肝病是原发性硬化性胆管炎(PSC)和/或原发性胆汁性肝硬化(PBC)。
根据本发明的另一个优选实施方式,所述待治疾病是代谢疾病,例如非酒精性脂肪性肝炎、糖尿病和/或高脂血症。根据本发明的另一个优选实施方式,所述待治疾病为动脉硬化。
具体实施方式
实施例
参考实施例
根据Schteingart和Hofmann(1988)《脂质研究杂志(Journal of LipidResearch)》卷29(10)1387-1395合成的Nor-UDCA的各种属性被研究。
化学纯度
通过HPLC/RI对所述合成的Nor-UDCA的化学杂质分布进行评估。得到的结果如下:
杂质A | 0.15% |
杂质B | ≤0.03%(报告阈值) |
未知杂质1(RRT=0.53) | 0.51% |
未知杂质2(RRT=0.84) | 0.09% |
总计 | 0.75% |
如果该化合物是用于药学目的,杂质的总量应小于0.05%。根据Schteingart和Hofmann合成的Nor-UDCA无法满足这一要求。试图通过反复重结晶进一步纯化该化合物。然而将杂质的总含量减少到小于0.05%是不可能的。
粒径分布
获得的晶体的粒径用显微镜分析。中值粒径为13.37μm,即50%的晶体为13.37μm或更小的尺寸。60%的晶体为15.64μm或更小的粒径。95%的颗粒为46.64μm或更小的粒径。小于30%的颗粒具有10μm或更小的粒径。这种粒径分布不适合于所想要的药物制剂。研磨/微细化是不希望的,因为这会导致Nor-UDCA的多晶纯度和/或热力学稳定性降低。
实施例1:合成的Nor-UDCA的多晶纯度
多晶体筛选研究分两个阶段进行。在第1阶段,合成的Nor-UDCA指定为A晶型,用XRPD、数字成像、热分析(DSC和TGMS)表征。所述材料的纯度通过HPLC/RI检测。表1中提供了所述分析方法的总结。用20种溶剂进行定性溶解度测定,以拟合数据来选择多晶体筛选中使用的结晶溶剂。此外,通过蒸发溶解度实验所用的溶液而回收的固体用XRPD和数字成像进行分析,以获取新型Nor-UDCA的潜在结构形成的信息(参见表2)。进行碾(grinding)试验以支持该结晶方式的实验空间的定义。通过从1,4-二氧己环/水(95/5%)溶液冷冻干燥、通过碾(球磨)有目的地生产用作起始原料的无定形材料,用于“冷却/蒸发和蒸气扩散到固体实验”。在第2阶段,进行了217个实验,所述实验被分成交叉的不同的结晶方式。所实施的结晶方式为:
·以无定形材料开始的结合冷却/蒸发的结晶实验
·正向抗溶剂添加的结晶
·在两个温度的浆料实验
·蒸气扩散到溶液
·蒸气扩散到无定形固体
·用24种溶剂和一次干燥通过碾结晶。
实验完成后,对所有结晶固体进行XRPD和数字成像分析。接着鉴定稳定的晶型,经存储后,它们相对于起始原料晶体的性质和相对稳定性的评估通过热分析和XRPD再分析来检验。
Nor-UDCA的多晶筛选的结果表明,A晶型被发现在所有类型的结晶方式中具有高发生性,还可从不同的纯溶剂和混合物中形成(参见图1)。即使在使用通过碾或通过冷冻干燥溶液的蒸发以擦除A晶型记忆效应产生的无定形Nor-UDCA作为起始原料的结晶实验中,对所述分离出的固体进行XRPD分析表明主要得到A晶型。似乎是A晶型单晶容易生长,因为在蒸气扩散到溶液中的实验中观察到单晶生长。这表明,通过抗溶剂的缓慢扩散时间逐渐提高过饱和在A晶型晶体的生长中起到了重要作用,通常观察到的晶体习性是块状习性(bulky-like)。Nor-UDCA的晶体结构通过在294K处收集的单晶X-射线衍射数据来测定,所述晶体结构并以C2空间群(Z'=2)的单斜晶系进行结晶(见表3)。Nor-UDCA的晶体结构已用1.002GOF成功地进行了提炼(见表3)。图2给出了Nor-UDCA的晶体堆积和H-键合形式。Nor-UDCA仅表现为分子内氢键形成单体的周期性重复。不同羟基之间形成氢键。Nor-UDCA分子以“之”字图案(zigzag pattern)密堆积,并且没有任何溶剂进入空隙(见图3)。
冷却/蒸发实验中确定了三种额外的不稳定晶型(B晶型,C1晶型和C2晶型)。C1晶型也从抗溶剂及随后的组合的冷却/蒸发实验中获得。三种晶型的XRPD相似,C1晶型和C2晶型甚至高度相似,这表明成为结构同构类型的可能性。C1晶型足够稳定,以允许对其溶剂化性质的测定。由于其不稳定性,B晶型和C2晶型的性质无法确定。由于具有XRPD图谱的相似性,以及从中结晶出晶体的结晶溶剂分子结构的相似性,人们可能会认为,B晶型和C2晶型也是溶剂化结构。
三种额外的不稳定混合物(A晶型+1、A晶型+2和A晶型+3)被确定。所述混合物A晶型+1是A晶型与另一种可能从冷却/蒸发实验中获得晶型的混合物。所述混合物A晶型+2是A晶型和另一种可能在低温浆料实验中获得的晶型的混合物。所述混合物A晶型+3是A晶型和另一种在环境条件下储存过程中C1晶型(从冷却/蒸发实验中获得)去溶剂化或转变而获得的晶型的混合物。由于其在混合物中少量存在和不稳定性,在所述混合物中出现的所述三种潜在晶型的性质不能确定。
在所述多晶筛选研究过程中发现的Nor-UDCA晶型的总结列于表4和图4。所建立的用于合成纯Nor-UDCA(Nor-UDCA钾盐的纯化和重结晶,随后游离酸的沉淀)的条件却仅提供物理纯和热力学稳定的结晶物质,即A晶型。
表1:多晶筛选中使用的分析方法
表2:Nor-UDCA的溶解度评估结果
溶剂 | 溶解度(mg/ml) | 晶型(通过XRPD) |
戊烷 | <13 | A晶型 |
环己烷 | <14 | A晶型 |
N-甲基-2-吡咯烷酮 | 404 | A晶型 |
叔丁基甲基醚 | <13 | 未测定 |
1,4-二氧己环 | 21 | A晶型 |
1,2-二甲氧基乙烷 | <14 | A晶型 |
2 -丁酮 | <14 | A晶型 |
二甲基亚砜 | 207 | 未测定 |
水 | <12 | A晶型 |
1,2-乙二醇 | <14 | 未测定 |
2,2,2-三氟乙醇 | 21 | A晶型 |
氯仿 | <14 | A晶型 |
甲醇 | 70 | A晶型 |
硝基苯 | <13 | A晶型 |
二氯甲烷 | <13 | A晶型 |
丙酮 | <14 | A晶型 |
四氢呋喃 | 41 | A晶型 |
硝基甲烷 | <13 | 未测定 |
甲苯 | <12 | A晶型 |
乙腈 | <13 | A晶型 |
图1显示起始原料和从不同结晶实验中得到的A晶型的XRPD图谱。注:图1中A晶型起始原料表示具有所限定粒径的纯的、多晶、结晶的Nor-熊去氧胆酸,用于所述多晶筛选研究。
表3:Nor-UDCA的A晶型的单晶数据和结构精修
图2描述了Nor-UDCA A晶型的晶体堆积和氢键排布。注:框表示nor-UDCA(A晶型)的单晶堆积。
图3描述了Nor-UDCA晶体的两个对称的独立分子的分子结构和原子编号方案。
表4:多晶筛选研究过程中发现的Nor-UDCA晶型的总结
附注:
·AS:抗溶剂实验,随后冷却/蒸发
·*:在环境条件下的储存过程中C1晶型去溶剂化和/或转化
图4描述了获得的Nor-UDCA新晶型的XRPD图谱和A晶型的XRPD图谱的对比。注意:图4中A晶型起始原料表示具有所限定粒径的纯的、多晶、结晶的Nor-熊去氧胆酸。XRPD图谱的解释显示于图4中:
除A晶型之外,分离了A晶型和其他晶型的三种潜在混合物。所述固体的XRPD图谱中附加峰(所述峰不是A晶型XRPD的特定峰)的出现表明新的晶型的存在。由于XRPD分析显示在所述混合物中主要晶型是A晶型的事实,潜在的混合物被指定为A晶型+1、A晶型+2和A晶型+3。
指定为A晶型+1的混合物在用苯甲醚和甲醇的冷却/蒸发实验完成后发现的。其XRPD图谱显示三个附加峰(靠近A晶型的峰),约在8.77°、14.70°和20.51°(2θ)。在环境条件下储存在井中(well)和实验小瓶(experimental vials)中的固体的XRPD再分析显示所述混合物于7天内完全转化为A晶型。
指定为A晶型+2的混合物在5℃用氯仿的浆料实验完成后被发现。所述固体的XRPD图谱与A晶型相比显示了5个附加峰在约6.41°、12.75°、12.89°、14.72°和17.06°(2θ)。在环境条件下储存在井中的固体的XRPD再分析显示所述混合物在11天内完全转化成A晶型,但在实验小瓶中的是稳定的(在相同的时间间隔之内)。
指定为A晶型+3的混合物是C1晶型在环境条件下存储7天转换后被确定的(2,2,2-三氟乙醇和甲苯的抗溶剂实验)。潜在混合物A晶型+3的XRPD图谱与A晶体的相比显示了三个附加峰,在6.74°、7.15°和10.25°(2θ)。
B晶型在用1,4-二氧己环和四氢呋喃的冷却/蒸发实验完成后被确认。从C1和C2晶型的常见主强峰也出现在B晶型的XRPD图谱中这一点上看,B晶型的XRPD图谱与C1和C2晶型的XRPD图谱是类似的。然而,由于择优取向效果存在,将B晶型包括在相同的同构类晶型中(如C1和C2晶型)不是直接可能的。B晶型的XRPD再分析表明,它在环境条件下存储在井中以及实验小瓶中10天之内转化成A晶型。
C1晶型在用对二甲苯和甲醇的冷却/蒸发实验中被发现。在环境条件下储存在测量井中的固体的XRPD分析显示该晶型于7天内转化成A晶型。C1晶型也在用2,2,2-三氟乙醇和甲苯的抗溶剂实验中被发现。此外,在这种情况下,该晶型于存储在小瓶中7天内转化为A晶型。
图5分别示出了A晶型的XRPD图谱。所述多晶以在11.9、14.4、15.3、15.8、16.6±0.2°的2θXRPD峰表征,并且具有在图5中所示的一般外观。
实施例2:合成的Nor-UDCA的化学纯度
通过HPLC/RI评估所合成的Nor-UDCA的化学杂质分布。该方法包括的仪器条件汇总于表5。合成中可能的副产物是杂质A、杂质B、杂质C、杂质D、杂质E和杂质F。杂质A为起始原料熊去氧胆酸(UDCA)。杂质B为3α,7β-二羟基-24-nor-5β-胆-23-酰胺,由不完全腈水解形成的中间体。杂质C是Nor-鹅去氧胆酸(Nor-CDCA),这是起始原料UDCA中的主要杂质。杂质D是胆酸(CA),是起始原料UDCA中的另一种主要杂质。杂质E是甲酰基保护的UDCA其不发生所希望的反应。这只是理论上的潜在杂质,因为甲酰保护基可通过碱处理而裂解掉,其结果再次产生杂质A。杂质F是3α,7β-二羟基-24-nor-5β-胆-23-腈,所述合成中的另一中间体。建立的纯化方法的效率通过三批Nor-UDCA的HPLC纯度分析的结果证明(见表6)。通过Nor-UDCA钾盐的重结晶和随后的游离酸沉淀有效地除去潜在的已知和未知的杂质从而产生化学纯的Nor-UDCA。
表5:纯化方法,包括仪器条件
表6:Nor-UDCA的纯度测定结果
1表示分析方法的定量限
实施例3:合成的Nor-UDCA的粒径
游离酸的沉淀形成具有一致的和所限定的粒径分布的Nor-UDCA颗粒。避免了通过研磨的微细化以控制Nor-UDCA的晶体大小。三批的Nor-UDCA的粒径测量结果表明通过建立的沉淀条件可以直接得到所希望的小于10μm的粒径(见表7)。
表7:通过激光衍射Nor-UDCA的粒径测定结果(设备:马尔文激光衍射仪;方法:干法;系统细节:有效焦距(lense range)300毫米,光束长度10.00毫米)
总结:
本发明是从2-丙醇和水的混合物中形成和重结晶所述Nor-UDCA钾盐,然后通过从水和丙酮的混合物中沉淀所述游离酸。通过所述钾盐的所述纯化方法被证明是非常有效地除去两个已知的杂质以及未知的杂质。
总之,所述方法高效地提供了具有所限定粒径的Nor-UDCA的化学纯的、单一多晶的、晶体制备。
Claims (23)
1.一种Nor-UDCA或Bis-nor-UDCA,或其药学上可接受的盐的化学纯的多晶物,其中化学杂质的总量是小于0.5%,并且至少60%的所述多晶物的颗粒具有<10μm的尺寸。
2.权利要求1所述的多晶物,其中化学杂质的总量是小于0.1%。
3.权利要求2所述的多晶物,其中化学杂质的总量是小于0.05%。
4.权利要求1-3中任一所述的多晶物,其是热力学稳定的。
5.权利要求1-4中任一所述的多晶物,其中所述Nor-UDCA、Bis-nor-UDCA,或其药学上可接受的盐是其无水形式。
6.权利要求1-5中任一所述的多晶物,其以在11.9、14.4、15.3、15.8和16.6±0.2度的20的XRPD峰表征。
7.权利要求6所述的多晶物,其以如图5所示的XRPD图谱表征。
8.权利要求1-7中任一所述的多晶物,其不包含可检测量的无定形Nor-UDCA或Bis-nor-UDCA。
9.权利要求1-8中任一所述的多晶物,其具有小于10μm的体积加权平均颗粒直径D50。
10.权利要求1-9中任一所述的多晶物,其具有小于30μm的体积加权平均颗粒直径D95。
11.一种药物组合物,其包含权利要求1-10中任一所述的多晶物。
12.权利要求11所述的药物组合物,其中所述药物组合物中的粒径分布包括至少60%的颗粒具有<10μm的尺寸。
13.权利要求1-10中任一所述的多晶物,或权利要求11或12所述的药物组合物,用于胆汁淤积性肝病的治疗。
14.权利要求13所述多晶物或所述药物组合物,其中所述胆汁淤积性肝病选自由原发性胆汁性肝硬化(PBC)、原发性硬化性胆管炎(PSC)、自身免疫性肝炎(AIH)和重叠综合征,包括AIH重叠综合征组成的组。
15.权利要求1-10中任一所述的多晶物,或权利要求11或12所述的药物组合物,用于代谢性肝病和/或动脉硬化的治疗。
16.权利要求15所述的多晶物或所述药物组合物,其中,所述代谢性肝病是非酒精性脂肪性肝炎。
17.权利要求15所述的多晶物或所述药物组合物,其中,所述代谢性肝病是酒精性脂肪性肝炎。
18.权利要求11-17中任一所述的药物组合物,其被配制用于口服、非肠道、皮下、静脉内、肌内、鼻腔、表皮或直肠给药。
19.权利要求11-18中任一所述的药物组合物,其包括一种或多种药学上可接受的辅料。
20.一种制备Nor-UDCA或Bis-nor-UDCA,或其药学上可接受的盐的纯的多晶物的方法,包括以下步骤:
-将Nor-UDCA或Bis-nor-UDCA的钾盐结晶;和
-任选地将所述钾盐溶解于溶剂中并酸化所述溶液以得到纯的Nor-UDCA或Bis-nor-UDCA。
21.权利要求20所述的方法,其中所述的溶剂是水和丙酮的混合物,并且其中所述沉淀是通过酸化所述溶液至pH值为1-2的范围内进行的。
23.权利要求20-22中任一所述的方法,其特征在于,其不包括研磨步骤和/或微细化步骤。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP10193143A EP2468762A1 (en) | 2010-11-30 | 2010-11-30 | Optimized synthesis of pure, non-polymorphic, crystalline bile acids with defined particle size |
EP10193143.4 | 2010-11-30 | ||
PCT/EP2011/071406 WO2012072689A1 (en) | 2010-11-30 | 2011-11-30 | Optimized synthesis of pure, non-polymorphic, crystalline bile acids with defined particle size |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN103298825A true CN103298825A (zh) | 2013-09-11 |
CN103298825B CN103298825B (zh) | 2016-11-23 |
Family
ID=44275998
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201180063073.XA Active CN103298825B (zh) | 2010-11-30 | 2011-11-30 | 具有所限定粒径的纯的非多晶型的结晶胆汁酸的优化合成 |
Country Status (25)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US9512167B2 (zh) |
EP (2) | EP2468762A1 (zh) |
JP (2) | JP6276592B2 (zh) |
CN (1) | CN103298825B (zh) |
AU (1) | AU2011334928B2 (zh) |
BR (1) | BR112013013179B1 (zh) |
CA (1) | CA2818984C (zh) |
CY (1) | CY1118036T1 (zh) |
DK (1) | DK2646457T3 (zh) |
EA (1) | EA025586B1 (zh) |
ES (1) | ES2597652T3 (zh) |
HK (1) | HK1187351A1 (zh) |
HR (1) | HRP20161187T1 (zh) |
HU (1) | HUE029847T2 (zh) |
IL (1) | IL226616A (zh) |
LT (1) | LT2646457T (zh) |
ME (1) | ME02480B (zh) |
NZ (2) | NZ610862A (zh) |
PL (1) | PL2646457T3 (zh) |
PT (1) | PT2646457T (zh) |
RS (1) | RS55211B1 (zh) |
SI (1) | SI2646457T1 (zh) |
UA (1) | UA112764C2 (zh) |
WO (1) | WO2012072689A1 (zh) |
ZA (1) | ZA201303820B (zh) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN111356459A (zh) * | 2017-09-28 | 2020-06-30 | 福尔克博士药物有限责任公司 | 去甲熊去氧胆酸用于减少肝脏脂肪的用途 |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2440680C (en) | 2001-03-12 | 2010-06-01 | Roberto Pellicciari | Steroids as agonists for fxr |
EP2468762A1 (en) * | 2010-11-30 | 2012-06-27 | Dr. Falk Pharma Gmbh | Optimized synthesis of pure, non-polymorphic, crystalline bile acids with defined particle size |
CN109963567A (zh) * | 2016-09-30 | 2019-07-02 | 英特塞普特医药品公司 | 胆汁酸衍生物的结晶形式 |
WO2021130232A1 (en) | 2019-12-23 | 2021-07-01 | Medizinische Universität Wien | Bile acid derivatives in the medical intervention of anxieties and/or stress symptoms |
US11655240B1 (en) * | 2022-05-10 | 2023-05-23 | Beijing Grand Johamu Pharmaceutical Company, Ltd. | Crystal form of compound and fumaric acid, pharmaceutical composition and method for treating coronavirus-induced diseases |
WO2024023669A1 (en) * | 2022-07-25 | 2024-02-01 | Shilpa Medicare Limited | Pharmaceutical compositions of nor-udca |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5512558A (en) * | 1993-05-08 | 1996-04-30 | Hoechst Aktiengesellschaft | Nor-bile acid derivatives, processes for their preparation and the use of these compounds as medicaments |
WO2006119803A1 (en) * | 2005-05-12 | 2006-11-16 | Medizinische Universität Graz | USE OF 24-nor-UDCA |
CN1908001A (zh) * | 2005-08-03 | 2007-02-07 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | 胆汁酸衍生物及其医药用途 |
WO2009013334A1 (en) * | 2007-07-25 | 2009-01-29 | Medizinische Universität Graz | Use of nor-bile acids in the treatment of arteriosclerosis |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ITMI20012572A1 (it) | 2001-12-06 | 2003-06-06 | Istituto Biochimico Italiano | Microgranuli di acido ursodesossicolico |
EP2468762A1 (en) * | 2010-11-30 | 2012-06-27 | Dr. Falk Pharma Gmbh | Optimized synthesis of pure, non-polymorphic, crystalline bile acids with defined particle size |
-
2010
- 2010-11-30 EP EP10193143A patent/EP2468762A1/en not_active Withdrawn
-
2011
- 2011-11-30 ES ES11788533.5T patent/ES2597652T3/es active Active
- 2011-11-30 JP JP2013541332A patent/JP6276592B2/ja active Active
- 2011-11-30 CA CA2818984A patent/CA2818984C/en active Active
- 2011-11-30 NZ NZ610862A patent/NZ610862A/en unknown
- 2011-11-30 AU AU2011334928A patent/AU2011334928B2/en active Active
- 2011-11-30 LT LTEP11788533.5T patent/LT2646457T/lt unknown
- 2011-11-30 UA UAA201308173A patent/UA112764C2/uk unknown
- 2011-11-30 DK DK11788533.5T patent/DK2646457T3/en active
- 2011-11-30 SI SI201130954A patent/SI2646457T1/sl unknown
- 2011-11-30 PL PL11788533T patent/PL2646457T3/pl unknown
- 2011-11-30 ME MEP-2016-230A patent/ME02480B/me unknown
- 2011-11-30 HU HUE11788533A patent/HUE029847T2/en unknown
- 2011-11-30 WO PCT/EP2011/071406 patent/WO2012072689A1/en active Application Filing
- 2011-11-30 CN CN201180063073.XA patent/CN103298825B/zh active Active
- 2011-11-30 RS RS20160858A patent/RS55211B1/sr unknown
- 2011-11-30 US US13/989,012 patent/US9512167B2/en active Active
- 2011-11-30 EP EP11788533.5A patent/EP2646457B1/en active Active
- 2011-11-30 BR BR112013013179-9A patent/BR112013013179B1/pt active IP Right Grant
- 2011-11-30 NZ NZ708988A patent/NZ708988A/en unknown
- 2011-11-30 PT PT117885335T patent/PT2646457T/pt unknown
- 2011-11-30 EA EA201300647A patent/EA025586B1/ru unknown
-
2013
- 2013-05-24 ZA ZA2013/03820A patent/ZA201303820B/en unknown
- 2013-05-28 IL IL226616A patent/IL226616A/en active IP Right Grant
-
2014
- 2014-01-10 HK HK14100306.3A patent/HK1187351A1/zh unknown
-
2016
- 2016-09-15 CY CY20161100918T patent/CY1118036T1/el unknown
- 2016-09-16 HR HRP20161187TT patent/HRP20161187T1/hr unknown
- 2016-11-11 US US15/349,541 patent/US10000526B2/en active Active
-
2017
- 2017-01-13 JP JP2017003772A patent/JP6594917B2/ja active Active
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5512558A (en) * | 1993-05-08 | 1996-04-30 | Hoechst Aktiengesellschaft | Nor-bile acid derivatives, processes for their preparation and the use of these compounds as medicaments |
WO2006119803A1 (en) * | 2005-05-12 | 2006-11-16 | Medizinische Universität Graz | USE OF 24-nor-UDCA |
CN1908001A (zh) * | 2005-08-03 | 2007-02-07 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | 胆汁酸衍生物及其医药用途 |
WO2009013334A1 (en) * | 2007-07-25 | 2009-01-29 | Medizinische Universität Graz | Use of nor-bile acids in the treatment of arteriosclerosis |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
ASHOK K. BATTA 等: "A convenient synthesis of dinorbile acids:Oxidative hydrolysis of norbile acid nitriles", 《STEROIDS》 * |
CLAUDIO D. SCHTEINGART 等: "Synthesis of 24-nor-5.beta.-cholan-23-oic acid derivatives: a convenient and efficient one-carbon degradation of the side chain of natural bile acids", 《JOURNAL OF LIPID RESEARCH》 * |
EMINA HALILBASIC 等: "Side Chain Structure Determines Unique Physiologic and Therapeutic Properties of norUrsodeoxycholic Acid in Mdr2-/- Mice", 《HEPATOLOGY》 * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN111356459A (zh) * | 2017-09-28 | 2020-06-30 | 福尔克博士药物有限责任公司 | 去甲熊去氧胆酸用于减少肝脏脂肪的用途 |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN103298825A (zh) | 具有所限定粒径的纯的非多晶型的结晶胆汁酸的优化合成 | |
JP2003506424A (ja) | プラバスタチンナトリウムの結晶 | |
WO2013124385A2 (en) | Solid forms of dabigatran etexilate mesylate and processes for their preparation | |
CN102471273B (zh) | 2-[[[2-[(羟基乙酰基)氨基]-4-吡啶基]甲基]硫代]-n-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3-吡啶甲酰胺苯磺酸盐、其晶体、其多晶型物以及用于制备其的方法 | |
WO2010060387A1 (zh) | 硝克柳胺化合物五种晶型、其制法和其药物组合物与用途 | |
CN104736540A (zh) | 培美曲塞及其赖氨酸盐的制备方法 | |
JP2005523874A (ja) | N−〔3−(3−シアノピラゾロ〔1,5−a〕ピリミジン−7−イル)フェニル〕−N−エチルアセタミド(ザレプロン)の精製方法、及び当該方法により得られうるザレプロンの結晶型 | |
RU2485121C1 (ru) | Новые кристаллические формы адефовира дипивоксила и способы его получения | |
CN101228126B (zh) | 结晶培哚普利的制备方法 | |
JP2020534331A (ja) | ((1s,2s,4r)−4−{4−[(1s)−2,3−ジヒドロ−1h−インデン−1−イルアミノ]−7h−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル}−2−ヒドロキシシクロペンチル)メチルスルファメートの共結晶形態、その製剤及び使用 | |
EP1608618A1 (en) | Process for the synthesis of amorphous atorvastatin calcium | |
EP1633364B1 (en) | Processes for the production of sildenafil base and citrate salt | |
AU2008209271B2 (en) | A novel crystalline mycophenolate sodium polymorph and processes to manufacture same | |
JPH09510735A (ja) | スピロスタニルグリコシド性結晶 | |
JPS63295561A (ja) | 2−キノロン誘導体 | |
US8952153B2 (en) | One pot process for preparing pemetrexed disodium | |
EP1641447B1 (en) | Method of purifying pravastatin | |
CN116514727A (zh) | 5-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶醋酸酯衍生物及其制备方法与应用 | |
CN112521405A (zh) | 一种培美曲塞二钠杂质化合物 | |
CN111116647A (zh) | 一种具有hdac抑制活性的磷酸类化合物及其制备方法与用途 | |
JPH07252213A (ja) | 吸収性良好なトシル酸スプラタストおよびその製造方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant |