ITMI20012572A1 - Microgranuli di acido ursodesossicolico - Google Patents
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Description
Descrizione dell'invenzione industriale dal titolo :
"Microgranuli di acido ursodesossicolico ”
STATO DELL'ARTE
Gli acidi biliari ed in particolare l’acido ursodesossicolico sono efficaci nel trattamento delle dispepsie biliari, della cirrosi biliare e delle epatopatie croniche colestatiche.
Una grossa limitazione all’utilizzo in terapia di questi principi attivi è il loro sapore fortemente amaro che non si riesce a mascherare in modo adeguato attraverso l'aggiunta di dolcificanti e/o aromatizzanti. Pertanto, le formulazioni di acidi biliari presenti in commercio sono prevalentemente costituite da capsule e compresse da deglutire, che non possono essere utilizzate in ambito pediatrico o da pazienti che siano incapaci di deglutire.
Una tecnica nota per migliorare la palatabilità di un principio attivo dal sapore sgradevole consiste nel rivestimento di formulazioni del principio attivo con polimeri organici. Tuttavia, l’utilizzo di questa tecnica è problematico nel caso degli acidi biliari sia perché il sapore amaro da cui sono caratterizzati è particolarmente intenso sia perché, a causa della loro già scarsa solubilità, l’applicazione di un rivestimento polimerico potrebbe portare ad una modifica nel profilo di dissoluzione di questi principi attivi compromettendone la biodisponibilità.
E’ quindi sentita l’esigenza di sviluppare formulazioni orali di acido ursodesossicolico dal sapore gradevole che possano essere somministrate in ambito pediatrico o a pazienti con difficoltà di deglutizione e che siano caratterizzate da una buona biodisponibilità. SOMMARIO
La richiedente ha ora sorprendentemente trovato che microgranuli di acido ursodesossicolico in cui il principio attivo è intimamente miscelato con un plasticizzante e un copolimero dell’acido (met)acrilico, sono caratterizzati da una buona palatabilità e da una biodisponibilità sostanzialmente identica a quella del principio attivo contenuto in formulazioni già disponibili in commercio. Detti microgranuli sono particolarmente adatti per la preparazione di formulazioni per somministrazione orale, ad esempio sospensioni o compresse masticabili.
DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL’INVENZIONE
Costituiscono oggetto della presente invenzione microgranuli per la somministrazione orale dell’acido ursodesossicolico caratterizzati dal fatto che comprendono, intimamente miscelati, acido ursodessossicolico, un agente plasticizzante e un copolimero farmaceuticamente accettabile dell’acido (met)acrilico avente peso molecolare medio compreso tra 100.000 e 850.000.
Preferibilmente, i microgranuli secondo la presente invenzione hanno una distribuzione granulometrica media compresa tra 50 e 700 pm.
Il suddetto copolimero può essere anionico, cationico o neutro.
Preferibilmente il copolimero anionico è scelto dal gruppo comprendente: a) un copolimero acido metacrilico-metilmetacrilato avente un rapporto gruppi acidi/gruppi esterificati di 1 :1 e un peso molecolare medio di 135.000, ad esempio quello presente in commercio con il marchio Eudragit<® >L100;
b) un copolimero acido metacrilico-etilmetacrilato avente un rapporto gruppi acidi/gruppi esterificati di 1 :1 e un peso molecolare medio di 250.000, ad esempio, Eudragit<® >L100-55.
Il copolimero cationico è preferibilmente un copolimero butilmetacrilatodimetilaminoetilmetacrilato-metilmetacrilato avente un rapporto tra i tre monomeri rispettivamente di 1 :2:1 e peso molecolare medio di 150.000, ad esempio quello presente in commercio con il marchio Eudragit<® >E. Il copolimero neutro è preferibilmente un copolimero etilacrilatometilmetacrilato avente un rapporto tra i due monomeri di 1 :1 e peso molecolare medio di 800.000.
Il copolimero è presente nei microgranuli dell’invenzione in quantità preferibilmente compresa tra 4 e 10% quella di principio attivo.
L’agente plasticizzante è preferibilmente scelto dal gruppo comprendente gliceriltriacetato, trietilcitrato e polietilenglicole 1500.
Opzionalmente, i microgranuli dell'invenzione possono inoltre comprendere un agente lubrificante, preferibilmente talco o magnesio stearato.
I microgranuli dell’invenzione sono insapori e, come verrà descritto in dettaglio negli esempi che seguono, possiedono un profilo di dissoluzione sostanzialmente identico a quella dell’acido ursodesossicolico puro. Inoltre, formulazioni comprendenti i microgranuli dell’invenzione presentano una biodisponibilità sostanzialmente identica a quella di formulazioni comprendenti l’acido ursodesossicolico come tale.
Costituisce un ulteriore oggetto della presente invenzione un procedimento per la preparazione dei microgranuli sopradescritti e comprendente i seguenti stadi:
i) prepararazione di una sospensione acquosa comprendente il copolimero, l’agente plastificante e opzionalmente il lubrificante; ii) caricamento dell’acido ursodesossicolico in un dispositivo a letto fluido ed esecuzione di una granulazione spruzzando la sospensione preparata nello stadio i).
Preferibilmente, la sospensione dello stadio i) ha una concentrazione compresa tra 10 e 20% p/v. Preferibilmente, detta sospensione contiene una quantità di copolimero compresa tra 4 e 10% rispetto alla quantità di acido ursodesossicolico che viene sottoposto a granulazione nello stadio ii), e una quantità totale di copolimero, agente plastificante e lubrificante compresa tra 5 e 12% rispetto alla quantità di principio attivo nello stadio ii). E’ stato infatti osservato che queste percentuali di eccipienti portano a microgranuli insapori ed aventi caratteristiche ottimali per la loro successiva utilizzazione, ad esempio per la preparazione di sospensioni stabili.
Preferibilmente la granulazione viene eseguita nelle seguenti condizioni operative:
temperatura di aria in ingresso: tra 55 e 65°C
velocità aria in entrata: tra 1200 e 1400 g/m
velocità pompa: tra 12 e 20 g/m
pressione aria di spruzzo: tra 1 .5 e 3 bar.
Costituiscono un ulteriore oggetto della presente invenzione formulazioni farmaceutiche per somministrazione orale comprendenti i suddetti microgranuli insieme ad adatti eccipienti e/o diluenti.
Tra queste particolarmente preferite sono formulazioni in polvere per la preparazione estemporanea di sospensioni e formulazioni a dosi singole masticabili. Costituiscono inoltre oggetto della presente invenzione formulazioni farmaceutiche in forma di sospensioni preparate per sospensione in un adatto veicolo, preferibilmente in acqua, delle suddette formulazioni in polvere.
Qualora i microgranuli dell’invenzione contengano un copolimero anionico o cationico, detti eccipienti possono comprendere un correttore di pH. Nel caso delle suddette formulazioni in polvere il correttore di pH deve avere caratteristiche tali da dare alla sospensione ricostituita un pH diverso da quello di solubilizzazione del polimero. Nel caso invece di formulazioni masticabili il correttore di pH deve avere caratteristiche tali da impedire la solubilizzazione del copolimero durante la permanenza nella bocca. In particolare, quando il suddetto polimero è anionico, detto correttore di pH è preferibilmente un acido farmaceuticamente accettabile, preferibilmente scelto dal gruppo comprendente acido citrico e acido tartarico.
I suddetti eccipienti possono comprendere inoltre anche agenti dolcificanti e/o aromatizzanti per rendere piacevole il sapore della formulazione.
Agenti dolcificanti preferiti sono saccarosio, mannitolo, fruttosio, sorbitolo, saccarina tra cui particolarmente preferito è il mannitolo che, nel caso di formulazioni in polvere, conferisce una buona scorrevolezza al prodotto.
Secondo una applicazione preferita gli eccipienti utilizzati per la preparazione delle suddette formulazioni in polvere per la preparazione estemporanea di sospensioni comprendono almeno un agente addensante tale da conferire alla sospensione ricostituita sufficiente stabilità fisica. Detto agente addensante è preferibilmente scelto dal gruppo comprendente amido di mais, cellulosa microcristallina e sodio carbossimetilcellulosa.
Una formulazione in polvere particolarmente preferita comprende microgranuli dell’invenzione in cui il copolimero è anionico miscelati con i seguenti eccipienti: mannitolo, acido citrico monoidrato, sodio saccarinato, amido di mais, cellulosa microcristallina e almeno un agente aromatizzante.
Un’ulteriore formulazione in polvere preferita comprende microgranuli in cui il copolimero è cationico miscelati con i seguenti eccipienti: mannitolo, sodio saccarinato, amido di mais, cellulosa microcristallina e almeno un agente aromatizzante.
Una formulazione masticabile particolarmente preferita comprende microgranuli dell’invenzione in cui il copolimero è anionico, sorbitolo, acido citrico, maltolo e almeno un agente aromatizzante
Le formulazioni in polvere dell’invenzione vengono preparate attraverso miscelazione a secco dei componenti o secondo altre procedure note nell’arte. Allo scopo di aumentare la stabilità della polvere ottenuta al termine della lavorazione il contenuto di umidità è preferibilmente <2%. La polvere da ricostituire può essere ripartita in bustine monodose oppure in un flacone multidose e viene aggiunta ad una opportuna quantità di acqua, a formare una sospensione, al momento dell’uso. Le formulazioni masticabili dell'invenzione vengono preparate per miscelazione dei microgranuli dell’invenzione con opportuni eccipienti seguita da compressione della polvere risultante.
Preferibilmente le formulazioni dell’invenzione contengono 150 o 300mg di acido ursodesossicolico per dosaggio unitario.
I seguenti esempi sono riportati a scopo illustrativo ma non limitativo della presente invenzione
ESEMPIO 1
Si aggiungono 0.236 Kg di triacetina a 8 Kg di una sospensione al 30% di Eudragit® L100-55 in acqua e si lascia sotto agitazione per 30 minuti. Separatamente si sospendono 0.236 Kg di talco in 7.5 I di acqua e si lascia sotto agitazione per 30 minuti. Si aggiunge quindi la sospensione acquosa di talco a quella dell’Eudragit<®>, si agita prima velocemente per 5 minuti e poi lentamente per altre 2 ore. Si lascia quindi riposare fino a scomparsa della schiuma.
Si caricano 30 Kg di acido ursodesossicolico in un granulatore a letto fluido e si procede alla granulazione spruzzando la sospensione preparata sopra, nelle seguenti condizioni operative:
temperatura di aria in ingresso: 60°C
velocità aria in entrata: 1300g/m
velocità pompa: 15g/m
pressione aria di spruzzo: 2 bar
Si ottengono 32.872 Kg di microgranuli avente diametro compreso tra 50 e 700 μηι.
ESEMPIO 2
E’ stata preparata la seguente formulazione in polvere, adatta alla preparazione estemporanea di sospensioni:
Microgranuli preparati nell’esempio 1: 32.872 Kg
Mannitolo: 138.577 Kg
Acido citrico monoidrato: 2.026 Kg
Sodio saccarinato: 0.385 Kg
Amido di mais: 2.11 Kg
Avicel RC 581 : 21.1 Kg
Aroma crema: 2.93 Kg
Procedimento:
Si aggiungono nell’ordine mannitolo, microgranuli di acido ursodesossicolico, amido di mais, acido citrico, sodio saccarinato, Avicel RC 581 ed aroma crema in un miscelatore e si lascia miscelare per 30 minuti.
Il granulato ottenuto viene dosato in bustine in quantità pari ad 1 g, equivalente a 150 mg di acido ursodesossicolico, o 2 g, equivalente a 300 mg di acido ursodesossicolico.
ESEMPIO 3
Sono state preparate compresse masticabili aventi la seguente composizione:
Microgranuli preparati nell’Esempio 1 : 32.872Kg
Sorbitolo: 112 Kg
Acido citrico: 2.03 Kg
Maltolo: 0.1 Kg
Aroma caramello: 2.36 kg
Aroma panna: 0.64 Kg
Procedimento:
In un miscelatore Manes si aggiungono, nell’ordine, microgranuli di acido ursodesossicolico, acido citrico, maltolo, aroma caramello e aroma panna, quindi si lascia miscelare per trenta minuti. Il granulato viene quindi compresso a formare compresse masticabili da 1.5 g, ciascuna contenente 300 mg di acido ursodesossicolico.
ESEMPIO 4
Si aggiungono 0.432 Kg di triacetina, 5Kg di Eudragit® EPO, 0.432 Kg di Talco, 0.304 Kg di sodio laurilsolfato, 0.505 Kg di Pharsil 21046 V.P.(simeticone al 30%) a 26.5 Kg dì acqua, si agita velocemente per 5 minuti e poi lentamente per altre 2 ore. Si lascia quindi riposare fino a scomparsa della schiuma.
Si caricano 30 Kg di acido ursodesossicolico in un granulatore a letto fluido e si procede alla granulazione spruzzando la sospensione preparata sopra, nelle seguenti condizioni operative:
temperatura di aria in ingresso: 60°C
velocità aria in entrata: 1300g/m
velocità pompa: 15g/m
pressione aria di spruzzo: 2 bar
Si ottengono 35.9 Kg di microgranuli avente diametro compreso tra 50 e 700 pm.
ESEMPIO 5
E’ stata preparata la seguente formulazione, adatta alla preparazione estemporanea di sospensioni:
Microgranuli preparati nell’esempio 4: 35.9 Kg
Mannitolo: 136.357 Kg
Sodio saccarinato: 0.385 Kg
Amido di mais: 2.1 1 Kg
Avicel RC 581 : 21.1 Kg
Aroma crema: 2.93 Kg
Procedimento: Si aggiungono nell’ordine mannitolo, microgranuli di acido ursodesossicolico, amido di mais, sodio saccarinato, avicel RC 581 ed aroma crema in un miscelatore e si lascia miscelare per 30 minuti.
Il granulato ottenuto viene dosato in bustine da 1 g, equivalente a 150 mg di acido ursodesossicolico, o da 2 g, equivalenti a 300 mg di acido ursodesossicolico.
ESEMPIO 6
Vengono preparati dei microgranuli con lo stesso procedimento descritto nell’Esempio 1 , sostituendo l’Eudragit® L100-55 con l'Eudragit NE 30 D. ESEMPIO 7
Valutazione della velocità di dissoluzione dei microqranuli di acido ursodesossicolico in funzione del pH.
La velocità di dissoluzione del principio attivo dai microgranuli preparati nell’Esempio 1 è stata valutata, a confronto con la velocità di dissoluzione del principio attivo puro, a diversi valori di pH.
2 g dei microgranuli dell’Esempio 1 sono stati posti nella vaschetta termostatata a 37°C±0.5°C dì un dissolutore Sotax AT6, apparecchio paddle, in 900 mi di soluzione tampone, mantenuta in agitazione a 100rpm. Come mezzo di dissoluzione si sono utilizzate le seguenti soluzioni tampone:
Tampone a pH 1.1 :
12 mi di HCI 37% in 2 I di acqua
Tampone a pH 5.5:
5.195 g di KH2P04 in 900 mi di acqua , portati a pH 5.5 per aggiunta di H3P04 al 10% e quindi diluiti a 11 con acqua
Tampone a pH 6:
5.195 g di KH2P04 in 900 mi di acqua , portati a pH 6 per aggiunta di NaOH 1 N e quindi diluiti a 1 I con acqua
Tampone a pH 6.5
5.195 g di KH2P04 in 900 mi di acqua , portati a pH 6.5 per aggiunta di NaOH 1 N e quindi diluiti a 1 I con acqua.
Tampone a pH 7.5
5.195 g di KH2P04 in 900 mi di acqua , portati a pH 7.5 per aggiunta di NaOH 1 N e quindi diluiti a 1 I con acqua.
Tampone a pH 8.5
5.195 g di KH2P04 in 900 mi di acqua, portati a pH 8.5 per aggiunta di NaOH 1 N e quindi diluiti a 1 I con acqua.
Sono stati eseguiti prelievi da 20 mi a intervalli di 30 minuti, ripristinando ogni volta il volume iniziale con tampone preriscaldato a 37°C. La quantità di principio attivo nei campioni prelevati è stata poi valutata tramite HPLC. In dettaglio, i campioni prelevati sono stati filtrati e 10 mi del filtrato sono stati posti in un matraccio da 20 mi. Si sono poi aggiunti 3 mi di standard interno, preparato per diluizione di 100 mg di acido colico in 100 mi di metanolo, si è portato il volume a 20 mi con metanolo e, dopo agitazione, si sono analizzati 50 μΙ della soluzione ottenuta tramite HPLC. Lo standard utilizzato è stato preparato nel seguente modo: 33.5mg di acido ursodesossicolico sono stati sciolti in 100 mi di metanolo. A 10 mi di questa soluzione sono stati quindi aggiunti 3 mi dello standard interno sopradescritto e 7 mi di metanolo.
Il seguente grafico illustra i risultati ottenuti, espressi come percentuale di principio attivo passato in soluzione dopo 2 ore a diversi valori di pH:
ESEMPIO 8
Studio biodisponibilità e bioeguivalenza in volontari sani.
La biodisponibilità della formulazione dell’Esempio 2 in bustine da 150 mg e 300 mg è stata valutata in volontari sani a confronto con la biodisponibilità di una formulazione di acido ursodesossicolico in capsule da 150 mg e 300 mg già presente in commercio (URSILON®).
In particolare, è stato condotto uno studio in aperto e cross-over randomizzato su 24 volontari sani, 12 soggetti di sesso maschile e 12 soggetti di sesso femminile.
Ai volontari, a digiuno da almeno 8 ore è stata somministrata, in modo randomizzato, ognuna delle 4 formulazioni con un intervallo di almeno 7 giorni tra una somministrazione e l’altra.
Prima dell'assunzione di ciascuna dose di acido ursodesossicolico (tempo 0) e dopo 1 , 2, 3, 4, 6, 8, e 24 ore, sono stati praticati prelievi di sangue venoso (circa 7 mi), mediante puntura in asepsi di vena antecubitale, in condizione di stasi venosa.
I campioni di sangue sono stati trasferiti subito dopo il prelievo in provette eparinate, si è seguita una centrifugazione ed il plasma è stato raccolto e conservato a -20°C.
Le concentrazioni piasmatiche di acido ursodesossicolico nei diversi campioni raccolti sono state determinate mediante un metodo immunoenzimatico precedentemente utilizzato e validato (Roda et al.
1994-1995, Simoni et al. 1995).
Sono state quindi valutate:
• Le aree sottese alle curve concentrazione- tempo (AUC), stimate con il metodo dei trapezoidi e con estrapolazione all'infinito, oltre l’ultimo punto sperimentale preso in esame.
• La concentrazione massima (Cmax).
• Il tempo di concentrazione massima (Tmax) e l’emivita biologica (Ti/2) Risultati ottenuti
1 ) Bioequivalenza
Nella Tabella 1 sono riportati i valori medi di AUC e Cmax (in forma logaritmica, LN) rilevati nei 24 soggetti, divisi per trattamento e per dose.
Dall'analisi della varianza emerge un effetto dose (p<0.01 ), a conferma che le concentrazioni piasmatiche misurate sono in stretta dipendenza dai dosaggi e non dal tipo di formulazione. Non è stata evidenziata nessuna interazione formulazione-dose.
Nel disegno cross-over la verifica delle fonti di variazione: soggetti (24), trattamenti (4), periodi (4) e sequenze (4) non ha evidenziato variazioni statisticamente significative per l'effetto sequenza e periodo, ma ha confermato l'effetto dei 4 trattamenti (p<0.01 ) sulla base dei diversi dosaggi.
La scomposizione dell'effetto trattamento rilevata nel disegno cross-over è stata verificata con il t-test per dati appaiati, tra dosi-tra formulazioni diverse: nessuna differenza statisticamente significativa è stata evidenziata, a conferma che l'effetto è dovuto all'azione dei dosaggi e non al tipo di formulazione.
I parametri AUC e Cmax sono stati analizzati mediante test di Schuirman (two one-sided t-tests), ottenendo i risultati riportati in Tabella 2.
I dati ottenuti confermano le formulazioni prese in esame sono bioequivalenti, in quanto l'intervallo di confidenza risulta essere compreso tra 0.8 e 1 .25 con un test power >90%.
2) Tmax e T1/2
La valutazione del Tmax, basata sui valori espressi in ore, è stata effettuata con il test non parametrico di Friedman.
Non è stata evidenziata nessuna differenza statisticamente significativa, pertanto si desume che il Tmax non vari rispetto alle dosi somministrate (Tabella 3).
Sono state inoltre confrontate le formulazioni all'interno delle singole dosi, mediante il test non parametrico di Wilcoxon. Non è stata evidenziata nessuna differenza statisticamente significativa.
I dati ottenuti dimostrano che i valori di Tmax non variano con il tipo di formulazione somministrata.
Sono stati inoltre analizzati i T1/2 otenuti con le diverse formulazioni.
Dai valori medi di eliminazione dei rispetivi tratamenti si rileva una sostanziale sovrapposizione (2.5 - 3 ore). Questo ha indoto ad eseguire un confronto mediante il t-test per dati appaiati, per verificare un’eventuale variazione all'interno delle singole dosi. Tale confronto non ha evidenziato nessuna differenza statisticamente significativa. I dati otenuti dimostrano che le diverse formulazioni non modificano la velocità di scomparsa del principio ativo.
Claims (1)
- RIVENDICAZIONI 1. Microgranuli per la somministrazione orale dell’acido ursodesossicolico caratterizzati dal fatto che comprendono, intimamente miscelati, acido ursodessossicolico, un agente plasticizzante e un copolimero farmaceuticamente accettabile dell’acido (met)acrilico avente peso molecolare medio compreso tra 100.000 e 850.000 2. Microgranuli secondo la rivendicazione 1 caratterizzati dal fatto che hanno una distribuzione granulometrica media compresa tra 50 μιτι e 700 μιτι. 3. Microgranuli secondo la rivendicazione 1 caratterizzati dal fatto che detto copolimero è un copolimero anionico, cationico o neutro. 4. Microgranuli secondo la rivendicazione 3 caratterizzati dal fatto che detto copolimero anionico è scelto dal gruppo comprendente: a) un copolimero acido metacrilico-metilmetacrilato avente un rapporto gruppi acidi/gruppi esterificati di 1 :1 e un peso molecolare medio di 135.000; b) un copolimero acido metacrìlico-etilmetacrilato avente un rapporto gruppi acidi/gruppi esterificati di 1 :1 e un peso molecolare medio di 250.000. 5. Microgranuli secondo la rivendicazione 3 caratterizzati dal fatto che detto copolimero cationico è un un copolimero butilmetacrilatodimetilaminoetilmetacrilato-metilmetacrilato avente un rapporto tra i tre monomeri rispettivamente di 1 :2:1 e peso molecolare medio di 150.000. 6. Microgranuli secondo la rivendicazione 3 caratterizzati dal fatto che detto copolimero neutro è un copolimero etilacrilato-metilmetacrilato avente un rapporto tra i due monomeri di 1:1 e peso molecolare medio di 800.000. 7. Microgranuli secondo la rivendicazione 1 caratterizzati dal fatto che comprendono detto copolimero in quantità compresa tra 4 e 10% rispetto alla quantità di acido ursodessossicolico. 8. Microgranuli secondo la rivendicazione 1 caratterizzati dal fatto che detto agente plasticizzante è scelto dal gruppo comprendente gliceriltriacetato, trietilcitrato e polietilenglicole 1500. 9. Microgranuli secondo la rivendicazione 1 caratterizzati dal fatto che comprendono inoltre un agente lubrificante. 10. Microgranuli secondo la rivendicazione 9 caratterizzati dal fatto che detto agente lubrificante è scelto dal gruppo comprendente talco e magnesio stearato. 11. Procedimento per la preparazione di microgranuli secondo la rivendicazione 1 comprendente i seguenti stadi : i) preparazione di una sospensione acquosa comprendente il copolimero, l’agente plastificante ed opzionalmente l'agente lubrificante; ii) caricamento dell’acido ursodesossicolico in un dispositivo a letto fluido ed esecuzione di una granulazione spruzzando la sospensione preparata nello stadio i) 12. Procedimento secondo la rivendicazione 11 in cui nella granulazione dello stadio ii) vengono utilizzate le seguenti condizioni operative: temperatura di aria in ingresso: tra 55 e 65°C velocità aria in entrata: tra 1200 e 1400 g/m velocità pompa: tra 12 e 20 g/m pressione aria dì spruzzo: tra 1.5 e 3 bar 13. Procedimento secondo la rivendicazione 11 in cui la sospensione dello stadio i) ha una concentrazione compresa tra 10 e 20% p/v. 14. Procedimento secondo la rivendicazione 11 in cui la quantità di copolimero nella sospensione dello stadio i) è compresa tra 4 e 10% la quantità di acido ursodesossicolico nello stadio ii) 15. Procedimento secondo la rivendicazione 11 in cui la quantità totale di copolimero, agente plasticizzante e agente lubrificante nella sospensione dello stadio i) è compresa tra 5 e 12% la quantità di acido ursodesossicolico nello stadio ii) 16. Formulazione farmaceutica per somministrazione orale comprendente microgranuli secondo la rivendicazione 1 insieme ad adatti eccipienti e/o diluenti. 17. Formulazione secondo la rivendicazione 16 comprendente 150 o 300 mg di acido ursodesossicolico per dosaggio unitario. 18. Formulazione secondo la rivendicazione 16 in cui detti microgranuli comprendono un copolimero anionico o cationico e detti eccipienti comprendono un correttore di pH. 19. Formulazione secondo la rivendicazione 18 in cui detto copolimero carico è anionico e detto correttore di pH è un acido farmaceuticamente accettabile. 20. Formulazione secondo la rivendicazione 19 in cui detto acido farmaceuticamente accettabile è acido citrico o acido tartarico. 21 . Formulazione secondo la rivendicazione 16 in forma di polvere per la preparazione estemporanea di sospensioni. 22. Formulazione secondo la rivendicazione 21 in cui detti eccipienti comprendono almeno un agente addensante. 23. Formulazione secondo la rivendicazione 22 in cui detto agente addensante è preferibilmente scelto dal gruppo comprendente amido di mais, cellulosa microcristallina e sodio carbossimetilcellulosa. 24. Formulazione secondo la rivendicazione 21 in cui detti microgranuli comprendono un copolimero anionico e detti eccipienti comprendono mannitolo, acido citrico monoidrato, sodio saccarinato, amido di mais, cellulosa microcristallina e un agente aromatizzante. 25. Formulazione secondo la rivendicazione 21 in cui detti microgranuli comprendono un copolimero cationico e detti eccipienti comprendono mannitolo, sodio saccarinato, amido di mais, cellulosa microcristallina e un agente aromatizzante. 26. Formulazione secondo la rivendicazione 16 ottenuta per sospensione in acqua di una formulazione secondo la rivendicazione 21 . 27. Formulazione secondo la rivendicazione 16 in forma di compressa masticabile. 28. Formulazione secondo la rivendicazione 26 in cui detti microgranuli comprendono un copolimero anionico e detti eccipienti comprendono sorbitolo, acido citrico, maltolo e almeno un agente aromatizzante. (MAU/lm)
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