KR20000069899A - 속방성 및 미각 차폐성 약제학적 용량 형태 - Google Patents

속방성 및 미각 차폐성 약제학적 용량 형태 Download PDF

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디. 제이. 우드, 스피겔 알렌 제이
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Abstract

본 발명은 약제학적 활성 성분, 저치환된 하이드록시프로필 셀룰로스 및 미세결정성 셀룰로스[여기서, 미세결정성 셀룰로스는, 코어의 총 중량을 기준으로하여, 26.0 중량% 이상의 양으로 함유된다]를 함유한 코어; 코어상에 형성되고 수용성 중합체를 함유하는 내부 피복층; 및 내부 피복층상에 형성되고 침불용성 중합체를 함유하는 외부 피복층을 포함하는, 속방성 및 미각 차폐성 약제학적 용량 형태를 제공한다. 이런 경구 용량 형태를 제조하는 방법이 또한 개시된다.

Description

속방성 및 미각 차폐성 약제학적 용량 형태{RAPIDLY RELEASING AND TASTE-MASKING PHARMACEUTICAL DOSAGE FORM}
경구 투여되는 많은 약의 쓴맛은 여러 측면에서 불리하다. 예를 들면, 약의 불괘한 맛은 복용상의 곤란성을 야기하거나 환자가 투약을 회피하게 되어 낮은 환자 순응성을 초래한다. 따라서, 미각 차폐 기술은 매우 중요시되고 있으며 많은 연구자들에 의해 개발되고 있다. 미각 차폐성은 일반적으로 활성 성분을 갖는 입자상에 미각 차폐층을 형성함으로써 이루어진다. 그러나, 미각 차폐층은 약물 방출 프로필을 열악하게 할 수 있다. 따라서, 배합 디자인은 우수한 미각 차폐성 및 우수한 약물 방출성을 갖는 경구 용량 형태를 제공하는 것이 어렵다.
유럽 특허 출원 제 EP 0409254 호는 불쾌한 맛을 차폐하는 약제학적 속방성 경구 입제를 개시한다. 당해 약제학적 속방성 경구 입제는 코어, 및 코어를 피복하는 필름층을 포함하며, 코어는 적어도 불쾌한 맛을 갖는 약물 및 수팽윤제를 함유하며, 필름층은 적어도 에틸셀룰로스 및 수용성 물질을 함유한다. 그러나, 이 기술은 일반적으로 우수한 약물 방출성을 성취하기 위해 최종 제품의 가열(예를 들면, 10 내지 20시간; 60 내지 75℃)을 필요로 한다. 가열 처리는 이런 고온에서 분해 또는 용융될 수 있는 열 민감성 약에 대해서는 바람직하지 않다. 또한, 이 기법에서, 미각 차폐 유효 시간은 20초 이상인 것으로 기술되어 있다. 이런 기간은 인공 치아를 갖는 환자에 대해 완전한 미각 차폐 효과를 제공하기에 불충분하다. 또한, 종래의 기술은 충분한 미각 차폐 효과를 제공하기 위해 인체에 해로운 아세톤 및 염소 용매(예를 들면, 염화 메틸렌)의 사용이 불가피하다.
일본 특허 출원 공개 공보 제 88-258809 호는 쓴맛의 활성 성분을 갖는 코어 입자상에서 외층 1 내지 10 중량%를 형성하고 외층상에서 침불용성층 3 내지 10 중량%를 형성함으로써 제조된 미세 과립을 개시한다. 그러나, 이 기술은 중성 및 알칼리성 pH 매질중에서 속방성을 갖는 미세 과립을 제공할 수 없다. 이것은 외층을 구성하는 중합체가 매질의 pH에 강하게 의존하는 용해도를 가져서 중성 및 알칼리성 pH 매질에서 용해될 수 없거나 분열될 수 없기 때문이다.
따라서, 약물 방출성 및 미각 차폐성이 개선된 경구 용량 형태가 제공된다면 바람직하다.
발명의 요약
본 발명은 약제학적 활성 성분, 저치환된 하이드록시프로필 셀룰로스 및 미세결정성 셀룰로스[여기서, 미세결정성 셀룰로스는, 코어의 총 중량을 기준으로하여, 26.0 중량% 이상의 양으로 함유된다]를 함유하는 코어; 코어상에 형성되고 수용성 중합체를 함유하는 내부 피복층; 및 내부 피복층상에 형성되고 침불용성 중합체를 함유하는 외부 피복층을 포함하는, 속방성 및 미각 차폐성 약제학적 용량 형태(또는 약제학적 제제)를 제공한다. 본 발명의 용량 형태에서, 코어, 내부 피복층 및 외부 피복층은 바람직하게는 각각, 용량 형태의 총 중량을 기준으로하여, 49.9 내지 95.1 중량%, 0.1 내지 45.3 중량% 및 4.8 내지 50.0 중량%로 함유된다. 용량 형태는 또한 외부 피복층상에 형성된 당피복층을 포함할 수 있다. 코어는 바람직하게는 구형이고, 이의 평균 입경은 80 내지 400 μm, 더욱 바람직하게는 100 내지 300 μm이다.
적합한 내부 피복층은 70.0 내지 100 중량%의 수용성 중합체, 예를 들면 하이드록시프로필메틸 셀룰로스, 및 30.0 중량%의 수불용성 중합체, 예를 들면 (1) 에틸 아크릴레이트/메틸 메타크릴레이트 공중합체, (2) 에틸 아크릴레이트/메틸 메타크릴레이트/트리메틸아미노에틸 메타크릴레이트 공중합체를 포함한다. 적합한 외부 피복층은 70.0 내지 100 중량%의 침불용성 중합체, 예를 들면 (3) 부틸 메타크릴레이트/(2-디메틸아미노에틸)메타크릴레이트/메틸 메타크릴레이트 공중합체, 및 30.0 중량% 이하의 수용성 또는 수불용성 공중합체를 포함한다.
본 발명에 따라, 약물 방출성 및 미각 차폐성(예를 들면, 50초 이상)이 개선된 경구 용량 형태가 제공될 수 있다.
본 발명은 또한 상기 언급된 바와 같은 용량 형태를 제조하는 방법을 제조하고, 이 방법은 약제학적 활성 성분, 저치환된 하이드록시프로필 셀룰로스 및 미세결정성 셀룰로스를 함유하는 코어 물질을 혼합하고 혼합된 코어 물질을 순서에 따라 습윤 교반 과립화, 건조 처리 및 체 처리하여 코어 입자를 수득하고; 수용성 중합체를 함유하는 수용액으로 분무함으로써 내부 피복층을 코어 입자상에 형성하고; 이어서 침불용성 중합체를 함유하는 수용액으로 분무함으로써 외부 피복층을 내부 피복층상에 형성함을 포함한다. 이 방법은 신체에 해로운 용매(예를 들면, 아세톤 및 염소 용매, 예를 들면 염화 메틸렌, 클로로포름 및 염화 메틸) 없이 수행될 수 있다. 따라서, 이 방법은 안전성 및 생태학적 견지에서 유리하다.
본 발명은 속방성(速放性) 및 미각 차폐성 약제학적 용량 형태 및 그의 제조 방법에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 위장관내에서 약물 방출성이 개선되며 쓴맛 없이 경구 투여될 수 있는 약제학적 용량 형태에 관한 것이다.
본 발명에서, 경구 용량 형태는 3개 이상의 층, 즉 약제학적 활성 성분, 저치환된 하이드록시프로필 셀룰로스 및 미세결정성 셀룰로스를 함유하는 코어(또한 코어 입자로서 지칭됨); 수용성 중합체를 함유하는 내부 피복층 및 침불용성 중합체를 함유하는 외부 피복층을 포함한다.
쓴맛이 나지 않는 것들도 사용될 수 있지만, 본 발명에 통상적으로 사용되는 활성 성분은 쓴맛이 난다. 본 발명에 유용한 활성 성분은 예를 들면 플루코나졸과 같은 항진균제, 아세트아미노펜 및 아세틸살리실산과 같은 통증 경감제, 디펜하이드라민, 독실아민 숙시네이트 및 메클리진과 같은 항히스타민제, 슈도에페드린 하이드로클로라이드와 같은 충혈제거제, 실데나필과 같은 항임포텐스제, 아지트로마이신, 에리트로마이신 및 세폴로스포린과 같은 항생제, 설타미실린 토실레이트 및 아목시실린 트리하이드레이트와 같은 페니실린, 설박탐 나트륨과 같은 효소 억제제, 니페디핀, 독사조신 메실레이트 및 암로디핀 베실레이트와 같은 혈압강하제, 글리피지드와 같은 항당뇨제, 피르부테롤 하이드로클로라이드 및 테오필린과 같은 기관지활장제, 피록시캄 및 테니다프와 같은 항염증제, 서타랄린 하이드로클로라이드와 같은 항우울제, 탄산 칼슘 및 산화 마그네슘과 같은 항산제, 세티리진과 같은 비진정제성 항히스타민제, 및 디기톡시 및 디곡신과 같은 강심제를 포함한다.
본원에 사용된 "미세결정성 셀룰로스"는 알파 셀룰로스를 처리함으로써 제조된 정제된, 부분적으로 해중합된 셀룰로스를 의미한다. 미세결정성 셀룰로스의 예는 상표명 아비셀(Avicel, 등록상표)(아사히 케미칼 인더스트리(Asahi Chemical Industry) 제조), 세올루스(Ceolus, 등록상표)(아사히 케미칼 인더스트리 제조), 비바셀(Vivacel, 등록상표)(요트 레텐마이어 운트 죄네 게엠바하(J Rettenmaier & Sohne GmbH) 제조) 및 엠코셀(Emcocel, 등록상표)(에드워드 멘델 캄파니 인코포레이티드(Edward Mendell Co. Inc) 제조)로 시판되는 것이다. 적합한 미세결정성 셀룰로스는 상표면 아비셀(등록상표) PH-101, PH-102, PH-301 및 PH-302(아사히 케미칼 인더스트리 제조))로 시판되는 것 및 이들 셀룰로스의 둘 이상의 혼합물을 포함한다. 아비셀(등록상표) PH-101이 가장 바람직하다.
본원에 사용된 "저치환된 하이드록시프로필 셀룰로스"는 건조 기준으로하여, 5.0 % 이상 16.0 % 이하의 하이드록시프로폭시기를 함유한, 셀룰로스의 저치환된 폴리(하이드록시프로필) 에테르를 의미한다. 저치환된 하이드록시프로필 셀룰로스의 예는 상표명 LH-31(신에쓰 캄파니 리미티드(Shin-Etsu Co. Ltd) 제조)로 시판되는 것을 포함한다.
경우에 따라, 다른 첨가제는 상기 언급된 코어 물질에 첨가될 수 있다. 이런 첨가제는 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 또는 하이드록시프로필 셀룰로스와 같은 결합제, 칼슘 글루코네이트, 산화 마그네슘과 같은 차폐제, 및 활석 및 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제를 포함한다.
본 발명에 사용된 코어 입자는 바람직하게는 구형이고, 80 내지 400 μm, 더욱 바람직하게는 100 내지 300 μm의 평균 입경을 갖는다. 바람직하게는, 코어는 0.85 내지 1.0, 더욱 바람직하게는 0.9 내지 1.0의 구형도를 가질 수 있다. 본 발명에 사용된 구형 코어 입자는 피복 효율이 내층 및 외층의 후속 피복으로 개선될 수 있다는 점에서 유리하다.
본 발명에 사용된 적합한 코어(또한 코어 입자로서 지칭됨)는 코어 물질의 총 중량을 기준으로하여, 0.1 내지 73.5 중량%, 더욱 바람직하게는 20.0 내지 40.0 중량%의 활성 성분; 26.0 내지 99.4 중량%, 더욱 바람직하게는 28.0 내지 80.0 중량%, 가장 바람직하게는 30.0 내지 60.0 중량%의 미세결정성 셀룰로스; 및 0.5 내지 34.0 중량%, 더욱 바람직하게는 3.0 내지 30.0 중량%의 저치환된 하이드록시프로필 셀룰로스를 포함한다. 이들 성분비를 갖는 코어 입자의 사용은 우수한 약물 방출 프로필을 제공할 수 있다. 미세결정성 셀룰로스의 양이 상기 언급된 수준 밖이면, 생성된 코어 입자의 구형도는 감소되어 피복 효율을 감소시킬 수 있다.
본 발명에서, 내부 피복층은 상기 언급된 코어 입자상에 형성된다. 내부 피복층의 형성 목적은 코어 표면을 부드럽게 하고 실데나필 시트레이트와 같은 활성 성분의 산성 용액(약 pH 3.85)으로부터 외부 피복층을 쉽게 분리하는 것이다. 적합한 내부 피복층은 70.0 내지 100 중량%의 수용성 중합체 및 30.0 중량% 이하의 수불용성 중합체를 포함한다.
본원에 사용된 "수용성 중합체"란 용어는 수중에서 10 mg/ml보다 큰 용해도를 갖는, 약제학적 용도를 위한 통상적인 중합체를 의미한다. 적합한 수용성 중합체는 예를 들면 하이드록시프로필메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리도르 및 폴리비닐 알콜을 포함한다. 본원에 사용되는 가장 바람직한 수용성 중합체는 하이드록시프로필메틸 셀룰로스 및 하이드록시프로필 셀룰로스이다. 본원에 사용된 "수불용성 중합체"란 용어는 수중에서 10 mg/ml 이하의 용해도를 갖는, 약제학적 용도를 위한 통상적인 중합체를 의미한다. 적합한 수불용성 중합체는 예를 들면 에틸셀룰로스, 메타크릴레이트 공중합체 및 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체, 예를 들면 에틸 아크릴레이트/메틸 메타크릴레이트 공중합체 및 에틸 아크릴레이트/메틸 메타크릴레이트/트리메틸암모니오에틸 메타크릴레이트 공중합체를 포함한다. 상업적으로 시판되는 수불용성 중합체가 사용될 수 있다. 이런 수불용성 중합체는 상표명 아쿠아코트(Aquacoat)(아사히 케미칼 인더스트리 제조), 유드라기트(Eudragit) NE 및 유드라기트 RS(룀 파르마(Rohm Pharma) 제조)로 시판되는 것이다.
경우에 따라, 다른 첨가제가 내부 피복 물질에 첨가될 수 있다. 이런 첨가제는 예를 들면 마그네슘 스테아레이트 또는 활석과 같은 윤활제를 포함한다.
이어서, 외부 피복층은 상기 언급된 내층상에 형성된다. 외부 피복층은 주로 환자가 피복된 약을 입에 넣었을 때 활성 성분이 방출되지 않게 하는 미각 차폐 효과를 갖는다. 적합한 외부 피복층은 외부 피복층의 총 중량을 기준으로하여, 70.0 내지 100 중량%의 침불용성 중합체 및 30.0 중량% 이하의 수용성 또는 수불용성 중합체를 포함한다. 본원에 사용된 "침용해성 중합체"란 용어는 중성 pH(6.0 내지 7.5)에서 10 mg/ml 미만 및 산성 pH(1.2 내지 5.0)에서 10 mg/ml보다 큰 용해도를 갖는, 약제학적 용도를 위한 통상적인 합성 중합체를 의미한다. 적합한 침불용성 중합체는 예를 들면 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체, 예를 들면 부틸 메타크릴레이트/(2-디메틸아미노에틸)메타크릴레이트/메틸 메타크릴레이트 공중합체 및 폴리비닐아세탈 디에틸아미노아세테이트를 포함한다. 상업적으로 시판되는 중합체가 사용될 수 있다. 이런 중합체는 상표명 유드라기트 E(룀 파르마 제조) 및 상표명 AEA(상쿄(Sankyo))(상쿄 제조)로 시판되는 것들을 포함한다. 외피복 물질로서 사용되는 적합한 수용성 중합체는 예를 들면 하이드록시프로필메틸 셀룰로스 및 하이드록시프로필 셀룰로스를 포함한다. 내부 피복 물질로서 사용되는 적합한 수불용성 중합체는 예를 들면 에틸셀룰로스 및 유드라기트 RS를 포함한다.
본 발명의 경구 용량 형태에서, 코어, 내부 피복층 및 외부 피복층은 각각 용량 형태의 총 중량을 기준으로하여, 49.9 내지 95.1 중량%(더욱 바람직하게는 60.0 내지 87.0 중량%), 0.1 내지 45.3 중량%(더욱 바람직하게는 4.0 내지 31.0 중량%, 가장 바람직하게는 4.0 내지 10.0 중량%) 및 4.8 내지 50.0 중량%(더욱 바람직하게는 9.0 내지 36.0 중량%)의 양으로 함유될 수 있다. 성분비는 사용되는 활성 성분의 종류, 사용되는 중합체의 종류, 목적하는 약물 방출 프로필 등에 따라 결정될 수 있다. 일반적으로, 상기 성분비로 생성된 피복 약은 우수한 약물 방출 프로필 및 미각 차폐 효과를 제공할 수 있다.
상기 언급된 용량 형태를 제조하는 방법은 하기 기술될 것이다.
첫 번째로, 코어 또는 코어 입자는 약제학적 활성 성분, 저치환된 하이드록시프로필 셀룰로스 및 미세결정성 셀룰로스를 함유하는 코어 물질을 혼합하고 혼합된 코어 물질을 순서에 따라 습윤 교반 과립화, 건조 처리 및 체 처리하여 제조될 수 있다. 본 발명에 사용될 수 있는 코어 입자를 제조하는 방법은 일본 특허 공개공보 제 94-56700 호에 잘 기술되어 있다. 예를 들면, 실데나필 시트레이트와 같은 활성 성분의 분말은 과립기의 용기내에서 미세결정성 셀룰로스, L-HPC 및 다른 첨가제, 예를 들면 차폐제(예를 들면, 칼슘 글루코네이트), 결합제(예를 들면, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스), 윤활제(예를 들면, 활석)와 혼합된다. 이어서, 혼합물은 당해 분야의 숙련자에게 공지된 습윤 교반 과립화에 의해 실온의 물을 첨가한 후 10 내지 60분동안 과립화된다. 과립화된 코어 입자는 유동층 건조기로 건조되고 체질하여 실질적으로 구형의 코어 입자를 수득한다. 바람직하게는, 코어 입자를 분별하여 80 내지 400 μm, 바람직하게는 100 내지 300 μm의 평균 입경을 갖는 미세 입자를 수득할 수 있다.
이어서, 이렇게 제조된 코어 입자는 수용성 중합체를 함유하는 수용액으로 분무하여 코어 입자상에 내부 피복층으로 피복되고, 이어서 침불용성 중합체를 함유하는 수용액으로 분무하여 내부 피복층상에 외부 피복층으로 피복될 수 있다.
코어 입자는 원심 유동화 과립기(예를 들면, 프로인트 인코포레이티드(Freund, Inc.)에 의해 제조된 상표명 CF-360의 CF-과립기)내에서 수용성 중합체, 수불용성 중합체, 물, 및 활석과 같은 다른 첨가제로 이루어진 수용액으로 분무하여 피복될 수 있다. 피복 조건은 사용되는 과립기의 종류, 성분의 종류, 성분비 등에 따라 결정될 수 있다. 상기 CF-과립기를 사용할 때, 적합한 조건은 30 내지 70℃의 슬릿 공기 온도; 200 내지 350 l/분의 슬릿 공기 속도; 100 내지 200 rpm의 회전 속도; 2 내지 7 g/분의 분무 속도; 및 2 내지 4 kg/cm2의 분무 공기 압력일 수 있다. 분무 후, 입자는 예를 들면 유동층 건조기 또는 트레이 건조기로 건조될 수 있다.
또한, 코어 입자는 원심 유동화 과립기(예를 들면, 프로인트 인코포레이티드에 의해 제조된 상표명 CF-360의 CF-과립기)내에서 침불용성 중합체, 에탄올, 물, 및 활석과 같은 다른 첨가제로 이루어진 에탄올성 수용액(예를 들면, 80 %의 EtOH)으로 분무하여 피복될 수 있다. 피복 조건은 사용되는 과립기의 종류, 성분의 종류, 성분비 등에 따라 결정될 수 있다. 상기 언급된 바와 유사한 조건이 사용될 수 있다. 분무 후, 입자를 예를 들면 유동층 건조기로 건조시키고 이어서 오븐 경화하여 본 발명의 3층 코어 입자를 수득할 수 있다.
또한, 우수한 미각 및 입 감촉을 이루기 위해, 당 피복층은 이렇게 제조된 3층 입자의 외부 피복층상에 형성될 수 있다. 공지된 피복 방법은 이런 당피복층을 형성하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들면, 3층 입자는 적당한 조건하에서 수중에 용해된 수크로스 및 D-만니톨로 이루어진 분무 용액에 의해 제공될 수 있다. 크산검(천연 원료로부터 생성된 폴리사카라이드)이 우수한 입 감촉을 제공하기 위해 첨가될 수 있다. 당피복층의 양은 코어, 내부 피복층 및 외부 피복층으로 이루어진 피복된 입자의 총 중량을 기준으로하여, 15.0 내지 270.0 중량%일 수 있다. 본 발명의 약리학적 용량 형태는 미세 과립, 정제, POS(경구 현탁액을 위한 분말), 캡슐 등의 형태로 사용될 수 있다.
본 발명은 다음의 실시예 및 비교 실시예를 참고로하여 보다 상세하게 기술될 것이다.
(사용된 물질)
다음의 물질을 실시예 및 비교 실시예에 사용했다.
코어 물질:
활성 성분: 실데나필 시트레이트
L-HPC: 저치환된 하이드록시프로필 셀룰로스(LH-31; 신에쓰)
MCC: 미세결정성 셀룰로스(아비셀 PH101, 아사히 케미칼 인더스트리)
HPMC: 결합제로서 하이드록시 메틸 셀룰로스 2910(TC-5E, 신에쓰)
칼슘 글루코네이트(토미타 파마세티칼즈(Tomita Pharmaceuticals)).
내부 피복층:
수용성 중합체:
HPMC: 하이드록시 메틸 셀룰로스 2910(TC-5E, 신에쓰)
수불용성 중합체: 메타크릴레이트 공중합체(유드라기트 NE30D, 룀 파르마)
외부 피복층:
침불용성 중합체: 상표명 유드라기트 E100(룀 파르마)의 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체
필요한 경우, 다른 부형제, 예를 들면 활석 및 마그네슘 스테아레이트, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 및 에틸셀룰로스가 첨가된다.
실시예 1
(1) 코어 입자의 제조:
활성 성분(실데나필 시트레이트, 210.66 g)을 과립기의 용기내에서 미세결정성 셀룰로스(300 g), L-HPC(97.2 g) 칼슘 글루코네이트(64.8 g), 및 결합제로서 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 2910(7.2 g)과 혼합했다. 사용된 성분의 양 및 비는 표 1에 나타난다. 이어서, 실온의 물(699.0 g)을 첨가한 후, 30분동안 혼합물을 습윤 교반 과립화 방법(수직 과립기, VG-05, 파우렉스(Powrex))에 의해 과립화했다(블레이드 속도, 200 rpm; 횡축 속도, 3600 rpm). 과립화된 코어를 유동층 건조기(FBD)(멀티플렉스(Multiplex), MP-01, 파우렉스, 일본)로 건조시키고, 체질하여 177 내지 297 μm의 평균 직경을 갖는 코어 입자를 수득했다.
분별된 코어 미세 입자(177 내지 297 mm)를 원심 유동화 과립기(CF-과립기, CF-360, 프로인트)를 사용하여 3층(내층, 외층, 당층)으로 피복했다.
(2) 내층의 피복:
상기 단계 (1)에서 제조된 코어 입자(360.0 g)를 원심 유동화 과립기(CF-과립기, CF-360, 프로인트)내에서 TC-5E(30.2 g), 유드라기트 NE30D(20.1 g) 및 378.2 g의 물로 이루어진 피복 용액으로 분무하여 피복했다. 각 입자의 정전기적 응집을 보호하기 위해, 활석 및 마그네슘 스테아레이트를 첨가했다. 사용된 성분의 양 및 비는 표 1에 나타난다. 사용된 조건은 다음과 같았다: 슬릿 공기 온도, 70℃; 슬릿 공기 속도, 250 l/분; 회전 속도, 150 rpm; 분무 속도, 3.4 g/분; 및 분무 공기 압력, 3.0 kg/cm2. 분무 후, 입자를 25분동안 유동층 건조기(멀티플렉스, MP-01, 파우렉스)로 건조시켰다(유입, 80℃, 배출, 50℃).
(3) 외층의 피복:
950.2 g의 에탄올성 수용액(80 %의 EtOH)에 용해된 유드라기트 E100(66.5 g)을 도포하여 CF-과립기로 내층 피복된 입자(190.0 g)상에 피복했다(슬릿 공기 온도, 34℃; 슬릿 공기 속도, 300 l/분; 회전 속도, 140 rpm; 분무 속도, 5.0 g/분). 외층의 피복 수준을 표 1에 나타난 바와 같이 조정했다. 분무 후, 입자를 FBD로 이동시키고, 보호 효과를 증가시키기 위해 상기 기술된 바와 같은 조건하에서 오븐-경화하여 3층 생성물을 수득했다.
(4) 당층의 피복:
몇몇 실시예 및 비교 실시예에서, 추가의 당층 피복을 상기 단계 (3)에서 제조된 바와 같이 3층 생성물상에 형성했다. 더욱 구체적으로, 물(138.0 g)에 용해된 수크로스(170.5 g) 및 D-만니톨(55.0 g)로 이루어진 분무 용액에 의해 피복된 입자(137.8 g)를 CF-과립기에 제공하여 미각을 조정하기 위한 당층을 형성했다. 사용된 조건은 슬릿 공기 온도가 50℃였던 것을 제외하고는, 보호 피복에서와 같았다. 아스파탐(11.5 g)을 첨가하여 미세 입자에 단맛을 제공했다. 천연 원료로부터 생성된 폴리사카라이드인 크산검(0.4 g)은 우수한 입 감촉에 유용하다. 분무하는 동안, 이산화 티탄(7.7 g) 및 향료(0.4 g)를 분말 상태로 공급했다. FBD에서 건조시키고(배출 공기, 67℃) 체질한 후(500 mm 미만), 당층 피복된 생성물을 수득했다. 각 성분의 양은 표 1a에 나타난 바와 같다.
실시예 2 내지 5 및 비교 실시예
각 성분의 양을 표 1a 내지 표 1c에 나타난 바와 같이 변화시킨 것을 제외하고는, 실시예 1에 지시된 바와 같은 방법으로 경구 용량 형태를 제조했다.
실시예 1 실시예 2
성분의 양(mg/g) 코어 성분의% 피복된 생성물의 % 성분의 양(mg/g) 코어 성분의% 피복된 생성물의 %
코어 물질
실리데나필 70.22 30.99 19.531 70.220 33.403 28.575
활석 - - - 5.500 2.616 2.238
L-HPC 32.40 14.30 9.012 6.500 3.092 2.645
MCC 100.00 44.13 27.813 88.000 41.861 35.811
HPMC 2.40 1.06 0.668 - - -
Ca 글루코네이트 21.60 9.53 6.008 40.000 19.028 16.277
계 226.62 100.00 63.032 210.220 100.000 85.546
내층
HPMC 19.00 5.284 3.770 1.534
NE-30D 3.80 1.057 7.819 3.182
Mg-St - - - -
활석 3.80 1.057 - -
계 26.60 7.398 11.589 4.716
외층
E100 88.62 24.648 22.730 9.25
TC-5E - - - -
활석 17.70 4.923 - -
Mg-St - - 1.200 0.488
계 106.32 29.571 23.930 9.378
소계 359.54 100.00 245.739 100.000
당층
수크로스 444.96 123.758 -
D-만니톨 143 39.912 27.000 10.987
프리모젤 3.800 1.546
크산검 1.00 0.278 0.040 0.016
아스파탐 30.00 8.344 10.700 4.355
향료 1.00 0.278 - -
TiO2 20.00 5.563 - -
계 640.46 178.133 41.540 16.904
총계 1000.00 278.134 287.279 116.904
실시예 3 실시예 4
성분의 양(mg/g) 코어 성분의% 피복된 생성물의 % 성분의 양(mg/g) 코어 성분의% 피복된 생성물의 %
코어 물질
실리데나필 70.22 32.356 25.548 71.84 30.531 18.857
활석 4.40 2.028 1.601 - - -
L-HPC 9.40 4.331 3.420 57.97 24.637 15.216
MCC 110.40 50.871 40.167 76.57 32.541 20.099
HPMC 1.00 0.461 0.364 6.82 2.898 1.790
Ca 글루코네이트 21.60 9.953 7.859 22.10 9.393 5.801
계 217.02 100.000 78.959 235.30 100.000 61.763
내층
HPMC 18.10 6.584 18.91 4.964
NE-30D 3.62 1.317 3.79 0.995
Mg-St - - 0.16 0.042
활석 - - 3.79 0.995
계 21.72 7.901 26.65 6.996
외층
E100 35.81 13.030 91.68 24.065
TC-5E - - - -
활석 - - 26.20 6.877
Mg-St 0.30 0.110 1.14 0.299
계 36.11 13.140 119.02 31.241
소계 274.85 100.000 380.97 100.000
당층
수크로스 533.15 193.979 427.03 112.090
D-만니톨 140.00 50.937 140.00 36.748
프리모젤 - - - -
크산검 1.00 0.364 1.00 0.263
아스파탐 30.00 10.915 30.00 7.875
향료 1.00 0.364 1.00 0.263
TiO2 20.00 7.277 20.00 5.250
계 725.15 263.836 619.03 162.49
총계 1000.00 363.836 1000.00 262.489
실험
(1) 쓴맛 시험:
5명의 시험참여자는 1분동안 상기 과정에 의해 제조된 3층 또는 4층 제품을 입에 물고, 이들이 쓴맛을 느낄 때까지의 시간을 측정했다. 평균 시간(초)은 평가를 위해 사용되었다. 바람직한 차폐 시간은 50초 이상이었다. 결과는 표 2에 나타난다.
(2) 약물 방출 시험:
일본의 후생성 장관(MHW)에 의해 출판된 지침에 따라, 용해도 시험은 각각 3개의 매질(pH 1.2, 4.0 및 6.5)에서 수행되었다. 또한, pH 5.0, 5.5 및 6.0의 매질에서의 용해도 시험은 또한 저산성 위 및 비산성 위 인간의 생체내 용해를 예측하기 위해 조사되었다. 입자로부터의 방출 실험은 37℃에서 900 ml의 매질에서 일본 약전(JP) 패들 방법에 의해 실행되었다. 상기 과정으로 제조된 3층 또는 4층 제품을 100 rpm에서 일정하게 교반하면서 매질에 발랐다. 이 연구에 사용된 매질은 제 1 유체(붕괴 시험 유체, 일본 약전 13, pH 1.2), 0.1 M 아세테이트 완충액(pH 4.0) 및 0.05 M 포스페이트 완충액(pH 5.5, 6.0 및 6.5)이었다. 약물 방출성은 각 매질에 약을 도입한지 5, 10 및 15분 후 방출되는 약의 양으로서 평가되었다. 결과는 표 2에 나타난다.
실시예 비교 실시예 목적하는 값
1 2 3 4 5
쓴맛 시험(초) >120 >55 >75 >120 >53 >120 >50초
(약물 방출 시험)
RA(%, pH 1.2, 5분후) 103.1
RA(%, pH 1.2, 10분후) 101.6
RA(%, pH 1.2, 20분후) 102.2 >75 %
RA(%, pH 4.0, 5분후) 87.7 71.3 90.4
RA(%, pH 4.0, 10분후) 98.8 86.7 83.5 98.7 90.4
RA(%, pH 4.0, 20분후) 100.0 95.7 95.5 99.3 99.7 >75 %
RA(%, pH 5.5, 5분후)
RA(%, pH 5.5, 10분후) 95.8
RA(%, pH 5.5, 20분후) 95.6 90.5 86.6 90.5 93.9 74.3 >75 %
RA(%, pH 6.0, 5분후)
RA(%, pH 6.0, 10분후) 87.0
RA(%, pH 6.0, 20분후) 87.7 >75 %
RA(%, pH 6.5, 2.5분후) 2.0 2.1 18.2
RA(%, pH 6.5, 5분후) 20.3 31.1 43.5 8.9 49.0
RA(%, pH 6.5, 20분후) 44.9 33.1 45.6 37.5 60.3 5.4 >30 %
표 2에 나타나 바와 같이, 본 발명의 경구 용량 형태(실시예 1 내지 5)는 우수한 미각 차폐성 및 우수한 약물 방출 프로필을 갖는다는 것이 확인되었다.
보다 구체적으로, 시험참여자가 쓴맛을 느낄 때까지의 시간은 모든 실시예에서 50초 이상임을 나타냈다. 또한, 본 발명의 경구 용량 형태는 pH 1.2 내지 5.5(위액)의 범위내에서 매질의 빠른 개시 방출 프로필을 갖는다는 것이 밝혀졌다. 30명의 빈 위의 pH는 2 내지 5.5로 다양했다고 보고되었다. 또한, 1.2 내지 5.5의 pH값의 매질에서 본 발명의 생성물의 방출 프로필은 저산성 및 비산성 인간의 경우에서조차 만족스럽다는 것이 확인되었다.
또한, 일반 인간은 약 6.5의 pH의 침을 가지며, 따라서 pH 6.5의 매질에 투여하여 2.5분동안 교반한 후의 적은 약물 방출량이 바람직하다. 본 발명의 생성물의 pH 6.5에서의 프로필은 S자형 방출 패턴, 즉 수 분동안의 시간 지연 후 빠른 방출 프로필을 나타냈다. 몇몇 노령의 환자가 약 6.5의 pH의 위산을 갖기 때문에, 이것은 우수한 약물 방출 프로필이다. 이 경우에, 바람직하게는 약은 20분동안의 교반 후 30 % 이상의 양으로 방출되어야 한다. pH 6.5에서 실데나필의 용해도가 낮기 때문에, 20분에서의 바람직한 용해도값은 75 %(pH 1.2, 4.0, 5.5 및 6.0)보다는 30 %(pH 6.5)이다. 비교 실시예에서 제조된 생성물은 단지 5.4 %의 약물 방출율을 나타냈지만, 본 발명의 모든 생성물은 20분동안의 교반 후 pH 6.5에서 30 % 이상의 약물 방출율을 나타냈다.
요약하면, 본 발명의 경구 용량 형태는 우수한 약물 방출성 및 우수한 미각 차폐성을 갖는다는 것이 실증되었다.

Claims (11)

  1. 약제학적 활성 성분, 저치환된 하이드록시프로필 셀룰로스 및 미세결정성 셀룰로스[여기서, 미세결정성 셀룰로스는, 코어의 총 중량을 기준으로하여, 26.0 중량% 이상의 양으로 함유된다]를 함유하는 코어; 코어상에 형성되고 수용성 중합체를 함유하는 내부 피복층; 및 내부 피복층상에 형성되고 침불용성 중합체를 함유하는 외부 피복층을 포함하는, 속방성 및 미각 차폐성 약제학적 용량 형태.
  2. 제 1 항에 있어서,
    코어, 내부 피복층 및 외부 피복층이 각각, 용량 형태의 총 중량을 기준으로하여, 49.9 내지 95.1 중량%, 0.1 내지 45.3 중량% 및 4.8 내지 50.0 중량%로 함유되어 있는 용량 형태.
  3. 제 1 항에 있어서,
    코어, 내부 피복층 및 외부 피복층이 각각, 용량 형태의 총 중량을 기준으로하여, 60.0 내지 87.0 중량%, 4.0 내지 31.0 중량% 및 9.0 내지 36.0 중량%로 함유되어 있는 용량 형태.
  4. 제 1 항에 있어서,
    코어, 내부 피복층 및 외부 피복층으로 이루어진 피복 입자의 총 중량을 기준으로하여, 15.0 내지 270.0 중량%의 양으로 외부 피복층상에 형성된 당피복층에 의해 추가로 피복되는 용량 형태.
  5. 제 1 항에 있어서,
    코어가 구형이고, 80 내지 400 μm의 평균 입경을 갖는 용량 형태.
  6. 제 1 항에 있어서,
    코어가, 코어 물질의 총 중량을 기준으로하여, 0.1 내지 73.5 중량%의 활성 성분, 26.0 내지 99.4 중량%의 미세결정성 셀룰로스 및 0.5 내지 34.0 중량%의 저치환된 하이드록시프로필 셀룰로스를 포함하는 용량 형태.
  7. 제 1 항에 있어서,
    코어가, 코어 물질의 총 중량을 기준으로하여, 20.0 내지 40.0 중량%의 활성 성분, 30.0 내지 60.0 중량%의 미세결정성 셀룰로스 및 3.0 내지 30.0 중량%의 저치환된 하이드록시프로필 셀룰로스를 포함하는 용량 형태.
  8. 제 1 항에 있어서,
    내부 피복층이, 내부 피복층의 총 중량을 기준으로하여, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스 및 하이드록시프로필 셀룰로스로부터 선택된 수용성 중합체 70.0 내지 100 중량%; 및 에틸셀룰로스, 메타크릴레이트 공중합체 및 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체로부터 선택된 수불용성 중합체 30.0 중량% 이하를 포함하는 용량 형태.
  9. 제 1 항에 있어서,
    외부 피복층이, 내부 피복층의 총 중량을 기준으로하여, 폴리비닐아세탈 디에틸아미노아세테이트 및 부틸 메타크릴레이트/(2-디메틸아미노에틸)메타크릴레이트/메틸 메타크릴레이트 공중합체로부터 선택된 침불용성 중합체 70.0 내지 100.0 중량%; 및 하이드록시프로필메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 에틸셀룰로스, 에틸 아크릴레이트/메틸 메타크릴레이트/트리메틸아미노에틸 메타크릴레이트 공중합체로부터 선택된 수용성 또는 수불용성 공중합체 30 중량% 이하를 포함하는 용량 형태.
  10. 약제학적 활성 성분, 저치환된 하이드록시프로필 셀룰로스 및 미세결정성 셀룰로스를 함유하는 코어 물질을 혼합하고 혼합된 코어 물질을 순서에 따라 습윤 교반 과립화, 건조 처리 및 체 처리하여 코어 입자를 수득하고; 수용성 중합체를 함유하는 수용액으로 분무함으로써 내부 피복층을 코어 입자상에 형성하고; 이어서 침불용성 중합체를 함유한 수용액으로 분무함으로써 외부 피복층을 내부 피복층상에 형성함을 포함하는, 제 1 항에 따르는 용량 형태의 제조 방법.
  11. 제 10 항에 있어서,
    인체에 해로운 용매 없이 수행되는 방법.
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