JP2000514830A

JP2000514830A - 急速に放出し且つ味を隠蔽する医薬剤形

Info

Publication number: JP2000514830A
Application number: JP10530683A
Authority: JP
Inventors: 明徳伊藤; 敏幸丹羽
Original assignee: ファイザー製薬株式会社
Priority date: 1997-01-06
Filing date: 1997-11-20
Publication date: 2000-11-07
Anticipated expiration: 2017-11-20
Also published as: HUP0002744A3; TNSN98002A1; AP9801173A0; ATE238776T1; HUP0002744A2; ES2192265T3; HRP980005A2; ZA9829B; BG103541A; ID21806A; NO993315L; CA2277017C; AP802A; SK89599A3; PE27999A1; EP0941075B1; EA199900521A1; TR199901564T2; MA26464A1; HN1997000151A

Abstract

(57)【要約】本発明は、微結晶セルロースの量が、中核の全重量に基づき少なくとも２６．０重量パーセントである、薬学的に有効な成分、低置換ヒドロキシプロピルセルロースおよび微結晶セルロースを含有する中核;中核上に形成され水溶性ポリマーを含有する内側被覆層;ならびに内側被覆層上に形成され唾液に不溶性のポリマーを含有する外側被覆層を含む、急速に放出し且つ味を隠蔽する医薬剤形を提供する。このような経口剤形を調製する方法も開示される。

Description

【発明の詳細な説明】急速に放出し且つ味を隠蔽する医薬剤形技術分野本発明は、急速に放出し且つ味を隠蔽する医薬剤形、及びその製法に関する。更に詳しくは、本発明は、消化管における改善された薬物放出特性を有し苦みを感じることなく経口投与することのできる医薬剤形に関する。背景技術経口的に投与される苦みのある多くの薬物は、いくつかの面で不利である。例えば、不快な味の薬物は、飲み込むのを困難にするか又は患者が薬物服用を避けるようになり、それにより患者の低服薬遵守に帰する。従って、味を隠蔽する技術が、非常に重要であると考えられ、多くの研究者により開発されている。味の隠蔽は、通常、有効成分を有する粒子上に味を隠蔽する層を形成することにより達成される。しかしながら、味を隠蔽する層は、薬物放出プロフィールを悪くすることがある。従って、処方物設計は、良好な味隠蔽特性および良好な薬物放出特性を有する経口剤形を提供するのが困難である。ヨーロッパ特許出願ＥＰ０４０９２５４は、不快な味が隠蔽された急速放出経口粒子製剤を開示している。経口粒子製剤は、中核および中核を被覆するフィルム層を含み、中核は、少なくとも不快な味を有する薬物および水で膨潤する薬剤を含有し、フィルム層は、少なくともエチルセルロースおよび水溶性物質を含有する。しかしながら、この技術は、通常、良好な薬物放出特性を得るために最終製品の加熱（例えば、６０−７５℃で１０−２０時間）を必要とする。熱処理は、このような高い温度で分解または溶解するかもしれない熱感受性薬物には好ましくない。更に、この技術における有効隠蔽時間は、２０秒以上であると述べられている。このような時間では、義歯を有するような患者にとって完全な隠蔽効果を提供するのに十分ではない。また、前述の技術は、十分な隠蔽効果を提供するための、人体に有害であるアセトンおよび塩素溶媒（例えば、塩化メチレン）の使用を回避することができない。特開昭６３−２５８８０９は、苦みのある有効成分を有する中核粒子上に１から１０重量％の外層を形成し、外層上に３から１０重量％の唾液に不溶性の層を形成することにより調製した細かい顆粒剤を開示している。しかしながら、この技術は、中性およびアルカリ性のｐＨの媒体中で急速な放出特性を有する細かい顆粒剤を提供することができない。これは、外層を構成するポリマーが、媒体のｐＨに強く依存する溶解度を有し、中性およびアルカリ性のｐＨの媒体中で溶解および崩壊することができないからである。よって、改善された薬物放出特性および味隠蔽特性を有する経口剤形が提供されるとしたら望ましいことである。発明の簡単な開示本発明は、微結晶セルロースの量が、中核の全重量に基づき少なくとも２６．０重量パーセントである、薬学的に有効な成分、低置換ヒドロキシプロピルセルロースおよび微結晶セルロースを含有する中核；中核上に形成され水溶性ポリマーを含有する内側被覆層;ならびに内側被覆層上に形成され唾液に不溶性のポリマーを含有する外側被覆層を含む、急速に放出し且つ味を隠蔽する医薬剤形（または製剤）を提供する。本発明の剤形において、中核、内側被覆層および外側被覆層は、好ましくは、剤形の全重量に基づき、それぞれ、４９．９から９５．１、０．１から４５．３および４．８から５０．０重量パーセントの量で含まれる。剤形は、更に、外側被覆層上に形成されたショ糖被覆層を含んでも良い。中核は、好ましくは、球形であり、８０から４００マイクロメートル、更に好ましくは１００から３００マイクロメートルの平均粒子直径を有する。適切な内側被覆層は、７０．０から１００重量パーセントのヒドロキシプロピルメチルセルロースのような水溶性ポリマー、および３０．０重量パーセントまでの（１）アクリル酸エチル／メタクリル酸メチルコポリマー、（２）アクリル酸エチル／メタクリル酸メチル／メタクリル酸トリメチルアンモニオエチルコポリマーのような水に不溶性のポリマーを含む。適切な外側被覆層は、７０．０から１００重量パーセントの（３）メタクリル酸ブチル／（２−ジメチルアミノエチル）メタクリル酸塩／メタクリル酸メチルコポリマーのような唾液に不溶性のポリマー、および３０．０重量パーセントまでの水溶性または水に不溶性のコポリマーを含む。本発明によれば、改善された薬物放出特性および味隠蔽特性（例えば、５０秒を超える）を有する経口剤形を提供することができる。また、本発明は、薬学的に有効な成分、低置換ヒドロキシプロピルセルロースおよび微結晶セルロースを含有する中核材料を混合し、混合した中核材料を湿式攪拌顆粒化、乾燥処理及びふるい処理にこの順序で供して中核粒子を得；水溶性ポリマーを含有する水溶液を噴霧することにより中核粒子上に内側被覆層を形成し;そして次に唾液に不溶性のポリマーを含有する水溶液を噴霧することにより内側被覆層上に外側被覆層を形成することを含む、上述したような剤形を調製する方法も提供する。この方法は、人体に有害な溶媒（例えば、アセトンならびに塩化メチレン、クロロホルムおよび塩化メチルのような塩素溶媒）の非存在下で行うことができる。従って、この方法は、安全および生態学を考慮すると有利である。発明の詳細な説明本発明において、経口剤形は、少なくとも三層、即ち、薬学的に有効な成分、低置換ヒドロキシプロピルセルロースおよび微結晶セルロースを含有する中核（中核粒子とも称する）;水溶性ポリマーを含有する内側被覆層;ならびに唾液に不溶性のポリマーを含有する外側被覆層を含む。苦みのないものも用いることができるが、通常、本発明に用いる有効成分は、苦みを有する。本発明に有用な有効成分としては、例えば、フルコナゾールのような抗真菌剤、アセトアミノフェンおよびアセチルサリチル酸のような鎮痛剤、ジフェンヒドラミン、コハク酸ドキシラミンおよびメクリジンのような抗ヒスタミン剤、プソイドエフェドリン塩酸塩のような充血除去薬、シルデナフィル（si ldenafil）のような抗性交不能症薬、アジスロマイシン、エリスロマイシンおよびセフォロスポリン（cepholosporin）のような抗生物質、トシル酸スルタミシリンおよびアモキシシリン三水和物のようなペニシリン剤、スルバクタムナトリウムのような酵素阻害剤、ニフェジピン、メシル酸ドキサゾシンおよびベシル酸アムロジピンのような抗高血圧薬、グリピジドのような抗糖尿病薬、ピルブテロール塩酸塩およびテオフィリンのような気管支拡張薬、ピロキシカムおよびテニダプのような抗炎症薬、セルトラリン塩酸塩のような抗うつ薬、炭酸カルシウムおよび酸化マグネシウムのような酸中和剤、セチリジンのような非沈静の抗ヒスタミン剤、ならびにジギトキシンおよびジゴキシンのような強心薬が挙げられる。本明細書で用いる場合、"微結晶セルロース"は、アルファセルロースを処理することにより調製した、精製した部分的に解重合したセルロースを意味する。微結晶セルロースの例としては、アビセル（Avicel）^TM(旭化成工業により製造された)、セオラス(Ceolus)^TM(旭化成工業により製造された)、ビバセル(Vivacel) より製造された)、およびエムコセル(Emcocel)^TM(エドワードメンデル社(Edward Mendell Co.Inc)により製造された)の商標名で市販されているものがある。好適な微結晶セルロースとしては、アビセル^TMＰＨ−１０１、ＰＨ−１０２、ＰＨ −３０１およびＰＨ−３０２（旭化成工業により製造された）の商標名で市販されているもの並びにこれらのセルロースの２種以上の混合物が挙げられる。最も好ましいものは、アビセル^TMＰＨ−１０１である。本明細書で用いる場合、"低置換ヒドロキシプロピルセルロース"は、乾燥ベースで少なくとも５．０％で多くとも１６．０％のヒドロキシプロポキシ基を含むセルロースの低置換ポリ（ヒドロキシプロピル）エーテルを意味する。低置換ヒドロキシプロピルセルロースの例としては、ＬＨ−３１（信越株式会社により製造された）の商標名で市販されているものが挙げられる。所望であれば、他の添加物を、上述の中核材料に加えても良い。このような添加物としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、またはヒドロキシプロピルセルロースのような結合剤、グルコン酸カルシウム、酸化マグネシウムのようなマスキング剤ならびにタルクおよびステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤が挙げられる。本発明に用いる中核粒子は、好ましくは球形であり、８０から４００マイクロメートル、更に好ましくは１００から３００マイクロメートルの平均粒子直径を有する。好ましくは、中核は、０．８５から１．０、更に好ましくは０．９から１．０の真球度を有しても良い。本発明に用いる球状中核粒子は、次の内層および外層の被覆における被覆効率を改善することができるという点で有利である。本発明に用いる適切な中核（中核粒子とも称する）は、中核材料の全重量に基づく重量パーセントで、０．１から７３．５、更に好ましくは２０．０から４０．０重量パーセントの有効成分；２６．０から９９．４、更に好ましくは２８．０から８０．０、最も好ましくは３０．０から６０．０重量パーセントの微結晶セルロース；および０．５から３４．０、更に好ましくは３．０から３０．０重量パーセントの低置換ヒドロキシプロピルセルロースを含んでいる。これらの成分比を有する中核粒子の使用は、良好な薬物放出プロフィールを与えることができる。微結晶セルロースの量が、上述の水準の外側にある場合、その結果できた中核粒子の真球度が減少し、被覆効率の減少に帰することがある。本発明において、内側被覆層は、上述の中核粒子上に形成される。内側被覆層形成の目的は、中核表面の平滑化およびクエン酸シルデナフィルのような有効成分の酸性溶液（約ｐＨ３．８５）からの外側被覆層の容易な分離である。適切な内側被覆層は、７０．０から１００重量パーセントの水溶性ポリマー、および３０．０重量パーセントまでの水に不溶性のポリマーを含む。本明細書で用いる場合、"水溶性ポリマー"とは、水に１０ｍｇ／ｍｌを超す溶解度を有する、製薬用途用の従来のポリマーを意味する。適切な水溶性ポリマーとしては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドンおよびポリビニルアルコールが挙げられる。本発明に用いる最も好ましい水溶性ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースである。本明細書で用いる場合、" 水に不溶性のポリマー"とは、水に多くて１０ｍｇ／ｍｌの溶解度を有する、製薬用途用の従来のポリマーを意味する。適切な水に不溶性のポリマーとしては、例えば、エチルセルロース、メタクリル酸塩コポリマーならびにアクリル酸エチル／メタクリル酸メチルコポリマーおよびアクリル酸エチル／メタクリル酸メチル／メタクリル酸トリメチルアンモニオエチルコポリマーのようなメタクリル酸アミノアルキルコポリマーが挙げられる。商業的に入手可能な水に不溶性のポリマーを用いても良い。このような水に不溶性のポリマーとしては、アクアコート（Aquacoat）（旭化成工業により製造された）、ユードラギットＮＥり製造された）の商標名で市販されているものがある。所望であれば、内側被覆材料に他の添加物を加えても良い。このような添加物としては、例えば、ステアリン酸マグネシウムまたはタルクのような滑沢剤が挙げられる。次いで、外側被覆層を、上述の内層上に形成する。外側被覆層は、主として、患者が被覆薬物を口の中に含んでいる時に有効成分が放出されるのを防いで味を隠蔽する作用を有する。適切な外側被覆層は、外側被覆層の全重量に基づく重量パーセントで、７０．０から１００重量パーセントの唾液に不溶性のポリマーおよび３０．０重量パーセントまでの水溶性または水に不溶性のポリマーを含んでいる。本明細書で用いる場合、"唾液に不溶性のポリマー"とは、中性のｐＨ(６．０−７．５）で１０ｍｇ／ｍl未満および酸性のｐＨ（１．２−５．０）で１０ｍｇ／ｍｌを超える溶解度を有する、製薬用途用の従来の合成ポリマーを意味する。唾液に不溶性の適切なポリマーとしては、例えば、メタクリル酸ブチル／（２−ジメチルアミノエチル）メタクリル酸塩／メタクリル酸メチルコポリマーおよびジエチルアミノ酢酸ポリビニルアセタールのようなメタクリル酸アミノアルキルコポリマーが挙げられる。商業的に入手可能なポリマーを用いても良い。このようなポリマーとしては、ユードラギットＥ（ロームファルマにより製造された）の商標名およびＡＥＡ（三共）（三共により製造された）の商標名で市販されているものがある。外側被覆材料として用いるのに好適な水溶性ポリマーとしては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースが挙げられる。内側被覆材料として用いるのに好適な水に不溶性のポリマーとしては、例えば、エチルセルロースおよびユードラギットＲＳが挙げられる。本発明の経口剤形において、中核、内側被覆層および外側被覆層は、剤形の全重量に基づき、それぞれ、４９．９から９５．１（更に好ましくは６０．０から８７．０）、０．１から４５．３（更に好ましくは４．０から３１．０、最も好ましくは４．０から１０．０）および４．８から５０．０（更に好ましくは９．０から３６．０）重量パーセントの量で含まれても良い。成分比は、用いる有効成分の種類、用いるポリマーの種類、所望の薬物放出プロフィール等に依存して決定することができる。通常、その結果できた上記の成分比を有する被覆薬物は、良好な薬物放出プロフィールおよび味隠蔽効果を示すことができる。上述の経口剤形を調製する方法を、下記に述べる。初めに、中核または中核粒子は、薬学的に有効な成分、低置換ヒドロキシプロピルセルロースおよび微結晶セルロースを含有する中核材料を混合し、混合した中核材料を湿式攪拌顆粒化、乾燥処理及びふるい処理にこの順序で供することにより調製することができる。本発明に用いることのできる中核粒子の製法は、特開平０６−５６７００に十分に述べられている。例えば、クエン酸シルデナフィルのような有効成分の粉末を、造粒機の容器内で微結晶セルロース、Ｌ−ＨＰＣおよび、マスキング剤（例えば、グルコン酸カルシウム）、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、滑沢剤（例えば、タルク）のような他の添加物と混合する。次いで、当業者等に公知の湿式攪拌顆粒化法により、室温で水を加えた後、混合物を１０から６０分間顆粒化する。顆粒化した中核粒子を、流動層乾燥器で乾燥し篩にかけて実質的に球状の中核粒子を得ることができる。好ましくは、中核粒子を分別して８０から４００、好ましくは１００から３００マイクロメートルの平均粒子サイズを有する細かな粒子を得ることができる。次いで、このように調製した中核粒子を、水溶性ポリマーを含有する水溶液を噴霧することにより中核粒子上に内側被覆層を被覆し;そして次に唾液に不溶性のポリマーを含有する水溶液を噴霧することにより内側被覆層上に外側被覆層を被覆することができる。中核粒子は、遠心流動造粒機（例えば、フロイント社（Freund，Inc）により製造されたＣＦ−３６０の商標名のＣＦ−造粒機）中で、水溶性ポリマー、水に不溶性のポリマー、水および、タルクのような他の添加物から成る水溶液を噴霧することにより被覆することができる。被覆条件は、用いる造粒機の種類、成分の種類、成分比等に依存して決定することができる。上記のＣＦ−造粒機を用いる場合、好適な条件は、３０から７０℃のスリット空気温度；２００から３５０ｌ／分のスリット空気速度；１００から２００ｒｐｍの回転速度；２から７ｇ／分の噴霧速度；および２から４ｋｇ／ｃｍ²の噴霧空気圧であっても良い。噴霧後、粒子を、例えば、流動層乾燥器または箱形乾燥器で乾燥させることができる。更に、中核粒子は、遠心流動造粒機（例えば、フロイント社により製造されたＣＦ−３６０の商標名のＣＦ−造粒機）中で、唾液に不溶性のポリマー、エタノール、水および、タルクのような他の添加物から成る水性エタノール性溶液（例えば、８０％ＥｔＯＨ）を噴霧することにより被覆することができる。被覆条件は、用いる造粒機の種類、成分の種類、成分比等に依存して決定することができる。上述と同様の条件を用いることができる。噴霧後、粒子を、例えば、流動層乾燥器で乾燥し、次いで、オブンで硬化して本発明の三層中核粒子を得ることができる。更に、良好な味覚および口腔感覚を達成するために、このように調製した三層粒子の外側被覆層の上にショ糖被覆層を形成しても良い。公知の被覆法を用いてこのようなショ糖被覆層を形成することができる。例えば、合理的な条件下で水に溶解したショ糖およびＤ−マンニトールから成る溶液を噴霧することにより三層粒子に供給することができる。キサンタンガム（天然原料から得られるポリサッカライド）を加えて良好な口腔感覚を提供することができる。ショ糖被覆層の量は、中核、内側および外側被覆層から成る被覆粒子の全重量に基づき１５．０から２７０．０重量パーセントの範囲であっても良い。本発明の薬理学的剤形は、細かな顆粒剤、錠剤、ＰＯＳ（経口懸濁剤用散剤）、カプセル剤等の形態で用いることができる。実施例及び比較例以下の実施および比較例を参照にして本発明を更に詳細に説明する。（用いた材料）以下の材料を実施および比較例に用いた。中核材料：有効成分：クエン酸シルデナフィルＬ−ＨＰＣ：低置換ヒドロキシプロピルセルロース（ＬＨ−３１；信越）ＭＣＣ：微結晶セルロース（アビセルＰＨ１０１、旭化成工業）ＨＰＭＣ：結合剤としてヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（ＴＣ −５Ｅ、信越）グルコン酸カルシウム（富田製薬）。内側被覆層：水溶性ポリマー：ＨＰＭＣ：ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（ＴＣ−５Ｅ、信越）水に不溶性のポリマー:メタクルル酸塩コポリマー（ユードラギットＮＥ３０Ｄ、ロームファルマ）外側被覆層：唾液に不溶性のポリマー:ユードラギットＥ１００の商標名のメタクリル酸アミノアルキルコポリマー（ロームファルマ）。必要な場合、タルクおよびステアリン酸マグネシウムのような他の医薬品添加物、ヒドロキシプロピルメチルセルロースならびにエチルセルロースを加える。実施例１（１）中核粒子の製造：有効成分（クエン酸シルデナフィル、２１０．６６ｇ）を、造粒機の容器内で微結晶セルロース（３００ｇ）、Ｌ−ＨＰＣ（９７．２ｇ）、グルコン酸カルシウム（６４．８ｇ）および結合剤としてのヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（７．２ｇ）と混合した。用いた成分の量の比率を表１に示す。次いで、水（６９９．０ｇ）の添加後、室温で３０分間湿式攪拌顆粒化法（縦形造粒機、ＶＧ−０５．パウレックス(Powrex)）により、混合物を顆粒化した(羽根の回転数２００ｒｐｍ;クロススクリュ一回転数３６００ｒｐｍ)。顆粒化した中核を、流動層乾燥器（ＦＢＤ）（マルチプレックス(Multiplex)、ＭＰ−０１、パウレックス、日本）で乾燥し、篩にかけて１７７−２９７マイクロメートルの平均直径を有する中核粒子を得た。遠心流動造粒機（ＣＦ−造粒機、ＣＦ−３６０、フロイント社）を用いることにより、分別した細かな中核粒子（１７７−２９７ｍｍ）を三層（内層、外層、ショ糖層）で被覆した。（２）内層の被覆：遠心流動造粒機（ＣＦ−造粒機、ＣＦ−３６０、フロイント）中で、ＴＣ−５Ｅ（３０．２ｇ）、ユードラギットＮＥ３０Ｄ（２０．１ｇ）および３７８．２ｇの水から成る被覆溶液を噴霧することにより、上記の工程（１）で調製した中核粒子（３６０．０ｇ）を被覆した。タルクおよびステアリン酸マグネシウムを加えて各粒子の静電凝集を防いだ。用いた成分の量の比率を表１に示す。用いた条件は、以下の通りであった：スリット空気温度、７０℃;スリット空気速度、２５０ｌ／分；回転速度、１５０ｒｐｍ；噴霧速度、３．４ｇ／分；および噴霧空気圧、３．０ｋｇ／ｃｍ²。噴霧後、粒子を、流動層乾燥器（マルチプレックス、ＭＰ−０１、パウレックス）で２５分間乾燥した（入り口、８０℃；出口５０℃）。（３）外層の被覆：９５０．２ｇの水性エタノール性溶液（８０％ＥｔＯＨ）に溶解したユードラギットＥ１００（６６．５ｇ）を、ＣＦ−造粒機を用いた内層被覆粒子（１９０．０ｇ）上の被覆に供した（スリット空気温度、３４℃；スリット空気速度、３００ｌ／分；回転速度、１４０ｒｐｍ；噴霧速度、５．０ｇ／分）。外層の被覆水準を、表１に示した通りに調整した。噴霧後、粒子を、ＦＢＤに移し、保護作用を増すように上述したものと同じ条件でオブン硬化して三層製品を得た。（４）ショ糖層の被覆：いくつかの実施例および比較例において、上記工程（３）で調製したような三層製品上に更なるショ糖被覆層を形成した。更に詳しくは、ＣＦ−造粒機内で、水（１３８．０ｇ）に溶解したショ糖（１７０．５ｇ）およびＤ-マンニトール（５５．０ｇ）から成る溶液を噴霧することにより、被覆粒子（１３７．８ｇ）に供して味覚調整のためのショ糖層を形成する。用いた条件は、スリット空気温度が５０℃であることを除いては保護被覆時のものと同じであった。アスパルテーム（１１．５ｇ）を加えて細かな粒子に甘味を提供した。天然原料から得られるポリサッカライドであるキサンタンガム（０．４ｇ）は、良好な口腔感覚のために有用である。噴霧中、二酸化チタン（７．７ｇ）および着香料（０．４ｇ）を粉末状態で供給した。ＦＢＤ（出口空気：６７℃）内での乾燥および篩い分け（＜５００ｍｍ）後、ショ糖層被覆製品を得た。用いた各成分の量は、表１（ａ）に示す通りである。実施例２から５および比較例各成分の量を、表１（ａ）から１（ｃ）に示した通りに変えたことを除いては実施例１に示したものと同じ方法で、経口剤形を調製した。実験（１）苦み試験：５人のパネリストが、上記手法により調製した１ｇの三または四層の製品を１分間口の中に含み、苦みを感じるまでの時間を測定した。平均時間（秒で）を、評価に用いた。望ましい隠蔽時間は、５０秒以上である。結果を表２に示す。（２）薬物放出試験：日本の厚生大臣（ＭＨＷ）により公布された指針により、それぞれ３種の媒体（ｐＨ１．２、４．０および６．５）中で溶解試験を行った。更に、ｐＨ５．０、５．５、６．０の媒体中での溶解試験も、低および非胃液酸度のヒトのインビボでの溶解を予想するために調査した。粒子からの放出実験を、３７℃で９００ｍｌの媒体中で日本薬局方（ＪＰ）のパドル法により実施した。媒体を１００ｒｐｍで常に攪拌しながら、上記手法で調製した三または四層製品を拡散させた。この研究に用いた媒体は、第一液（崩壊試験液、日本薬局方１３、ｐＨ１．２）、０．１Ｍの酢酸バッファー（ｐＨ４．０）および０．０５Ｍの燐酸バッファー（ｐＨ５．５、６．０、６．５）であった。薬物放出特性を、各媒体への薬物の導入の５、１０および１５分後に放出された薬物の量として評価した。結果を表２に示す。表２に示すように、本発明の経口剤形（実施例１から５）は、良好な味隠蔽特性および良好な薬物放出プロフィールを有することが確認された。更に詳しくは、パネリスト達が苦みを感じるまでの時間は、全実施例において５０秒を越えることが示された。更に、本発明の経口剤形は、ｐＨ１．２からｐＨ５．５（胃液）の範囲内の媒体内で素早い放出開始プロフィールを有することが見出された。３０人の対象者の空腹時の胃のｐＨ値は、２未満から５．５まで変化することが報告された。また、１．２から５．５の範囲のｐＨ値の媒体における本発明の製品の放出プロフィールが、低および非酸度のヒトの場合でさえも満足の行くものであることが確認された。更に、健常人は、約６．５のｐＨ値の唾液を有しており、従って、ｐＨ６．５の媒体における投薬して２．５分攪拌後の少量の薬物放出は、好ましい。本発明の製品のｐＨ６．５での放出プロフィールは、Ｓ字状放出パターン、即ち、数分間の時間的ずれの後の素早い放出プロフィールを示した。これは、老齢の患者のいくらかは、約６．５のｐＨ値の胃液を有することから、良好な薬物放出プロフィールである。この場合、薬物は、好ましくは、２０分攪拌後３０％を超える量で放出されるのがよい。２０分における望ましい溶解度は、ｐＨ６．５でのシルデナフィルの溶解度が低いことから、７５％（ｐＨ１．２、４．０、５．５、６．０）よりもむしろ３０％（ｐＨ６．５）である。比較例で調製した製品は、わずか５．４の薬物放出パーセンテージしか示さなかったが、本発明の全ての製品は、ｐＨ６．５で２０分攪拌後、３０％を超える薬物放出パーセンテージを示した。まとめると、本発明の経口剤形は、良好な薬物放出特性および良好な味隠蔽特性を有することが実証された。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項【提出日】平成１１年１月２１日（１９９９．１．２１）【補正内容】請求の範囲１．急速に放出し且つ味を隠蔽する医薬剤形であって、微結晶セルロースの量が中核の全重量に基づき少なくとも２６．０重量パーセントである、薬学的に有効な成分、乾燥ベースで少なくとも５．０％で多くとも１６．０％のヒドロキシプロポキシ基を含む低置換ヒドロキシプロピルセルロース、および微結晶セルロースを含有する中核：中核上に形成され水溶性ポリマーを含有する内側被覆層 ;ならびに内側被覆層上に形成され唾液に不溶性のポリマーを含有する外側被覆層を含み、中核、内側被覆層および外側被覆層が、剤形の全重量に基づき、それぞれ、６０．０から８７．０、４．０から３１．０および９．０から３６．０重量パーセントの量で含まれる、前記医薬剤形。２．中核、内側および外側被覆層から成る被覆粒子の全重量に基づき、１５．０から２７０．０重量パーセントの量で外側被覆層上に形成されたショ糖被覆層により更に被覆されている、請求項１に記載の剤形。３．中核が、球形であり、８０から４００マイクロメートルの平均粒子直径を有する、請求項１に記載の剤形。４．中核材料の全重量に基づく重量パーセントで、中核が、０．１から７３．５重量パーセントの有効成分、２６．０から９９．４重量パーセントの微結晶セルロースおよび０．５から３４．０重量パーセントの低置換ヒドロキシプロピルセルロースを含む、請求項１に記載の剤形。５．中核が、中核材料の全重量に基づく重量パーセントで、２０．０から４０．０重量パーセントの有効成分、３０．０から６０．０重量パーセントの微結晶セルロースおよび３．０から３０．０重量パーセントの低置換ヒドロキシプロピルセルロースを含む、請求項１に記載の剤形。６．内側被覆層が、内側被覆層の全重量に基づく重量パーセントで、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースから選ばれる７０．０から１００重量パーセントの水溶性ポリマー;ならびにエチルセルロース、メタクリル酸塩コポリマーおよびメタクリル酸アミノアルキルコポリマーから選ばれる３０．０重量パーセントまでの水に不溶性のポリマーを含む、請求項１に記載の剤形。７．外側被覆層が、外側被覆層の全重量に基づく重量パーセントで、ジエチルアミノ酢酸ポリビニルアセタールおよびメタクリル酸ブチル／（２−ジメチルアミノエチル）メタクリル酸塩／メタクリル酸メチルコポリマーから選ばれる７０．０から１００重量パーセントの唾液に不溶性のポリマー;ならびにヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、アクリル酸エチル／メタクリル酸メチル／メタクリル酸トリメチルアンモニオエチルコポリマーから選ばれる３０重量パーセントまでの水溶性または水に不溶性のポリマーを含む、請求項１に記載の剤形。８．請求項１の剤形の製法であって、薬学的に有効な成分、低置換ヒドロキシプロピルセルロースおよび微結晶セルロースを含有する中核材料を混合し、混合した中核材料を湿式攪拌顆粒化、乾燥処理及びふるい処理にこの順序で供して中核粒子を得;水溶性ポリマーを含有する水溶液を噴霧することにより中核粒子上に内側被覆層を形成し；そして次に唾液に不溶性のポリマーを含有する水溶液を噴霧することにより内側被覆層上に外側被覆層を形成することを含む、前記製法。９．人体に有害な溶媒の非存在下で行う、請求項８に記載の方法。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ

Claims

【特許請求の範囲】１．急速に放出し且つ味を隠蔽する医薬剤形であって、微結晶セルロースの量が中核の全重量に基づき少なくとも２６．０重量パーセントである、薬学的に有効な成分、低置換ヒドロキシプロピルセルロースおよび微結晶セルロースを含有する中核；中核上に形成され水溶性ポリマーを含有する内側被覆層；ならびに内側被覆層上に形成され唾液に不溶性のポリマーを含有する外側被覆層を含む、前記医薬剤形。２．中核、内側被覆層および外側被覆層が、剤形の全重量に基づき、それぞれ、４９．９から９５．１、０．１から４５．３および４．８から５０．０重量パーセントの量で含まれる、請求項１に記載の剤形。３．中核、内側被覆層および外側被覆層が、剤形の全重量に基づき、それぞれ、６０．０から８７．０、４．０から３１．０および９．０から３６．０重量パーセントの量で含まれる、請求項１に記載の剤形。４．中核、内側および外側被覆層から成る被覆粒子の全重量に基づき、１５．０から２７０．０重量パーセントの量で外側被覆層上に形成されたショ糖被覆層により更に被覆されている、請求項１に記載の剤形。５．中核が、球形であり、８０から４００マイクロメートルの平均粒子直径を有する、請求項１に記載の剤形。６．中核材料の全重量に基づく重量パーセントで、中核が、０．１から７３．５重量パーセントの有効成分、２６．０から９９．４重量パーセントの微結晶セルロースおよび０．５から３４．０重量パーセントの低置換ヒドロキシプロピルセルロースを含む、請求項１に記載の剤形。７．中核が、中核材料の全重量に基づく重量パーセントで、２０．０から４０．０重量パーセントの有効成分、３０．０から６０．０重量パーセントの微結晶セルロースおよび３．０から３０．０重量パーセントの低置換ヒドロキシプロピルセルロースを含む、請求項１に記載の剤形。８．内側被覆層が、内側被覆層の全重量に基づく重量パーセントで、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースから選ばれる７０．０から１００重量パーセントの水溶性ポリマー；ならびにエチルセルロース、メタクリル酸塩コポリマーおよびメタクリル酸アミノアルキルコポリマーから選ばれる３０．０重量パーセントまでの水に不溶性のポリマーを含む、請求項１に記載の剤形。９．外側被覆層が、外側被覆層の全重量に基づく重量パーセントで、ジエチルアミノ酢酸ポリビニルアセタールおよびメタクリル酸ブチル／（２−ジメチルアミノエチル）メタクリル酸塩／メタクリル酸メチルコポリマーから選ばれる７０．０から１００重量パーセントの唾液に不溶性のポリマー;ならびにヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、アクリル酸エチル／メタクリル酸メチル／メタクリル酸トリメチルアンモニオエチルコポリマーから選ばれる３０．０重量パーセントまでの水溶性または水に不溶性のポリマーを含む、請求項１に記載の剤形。１０．請求項１の剤形の製法であって、薬学的に有効な成分、低置換ヒドロキシプロピルセルロースおよび微結晶セルロースを含有する中核材料を混合し、混合した中核材料を湿式攪拌顆粒化、乾燥処理及びふるい処理にこの順序で供して中核粒子を得;水溶性ポリマーを含有する水溶液を噴霧することにより中核粒子上に内側被覆層を形成し;そして次に唾液に不溶性のポリマーを含有する水溶液を噴霧することにより内側被覆層上に外側被覆層を形成することを含む、前記製法。１１．人体に有害な溶媒の非存在下で行う、請求項１０に記載の方法。