SK89599A3 - Rapidly releasing and taste-masking pharmaceutical dosage form - Google Patents

Rapidly releasing and taste-masking pharmaceutical dosage form Download PDF

Info

Publication number
SK89599A3
SK89599A3 SK895-99A SK89599A SK89599A3 SK 89599 A3 SK89599 A3 SK 89599A3 SK 89599 A SK89599 A SK 89599A SK 89599 A3 SK89599 A3 SK 89599A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
weight
core
dosage form
coating layer
pharmaceutical dosage
Prior art date
Application number
SK895-99A
Other languages
English (en)
Inventor
Akinori Itoh
Toshiyuki Niwa
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of SK89599A3 publication Critical patent/SK89599A3/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5015—Organic compounds, e.g. fats, sugars
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka farmaceutickej dávkovacej formy s rýchlym uvoľňovaním a maskujúcej chuť a spôsobu jej výroby. Vynález sa týka najmä farmaceutickej dávkovacej formy, ktorú možno podávať orálne, ktorá nie je horká a vykazuje zlepšené vlastnosti uvoľňovania v gastrointestinálnom trakte.
Doterajší stav techniky
Horká chuť radu liečiv podávaných orálne je nevýhodná v niekoľkých ohľadoch. Nepríjemná chuť liečiv vyvoláva napríklad ťažkosti pri prehítani alebo vedie pacientov k tomu, aby sa vyhýbali braniu svojich liekov. Výsledkom toho je nízka kompliancia pacientov. Spôsoby maskovania chuti sa teda považujú za veľmi dôležité a ich vývojom sa zaoberá mnoho výskumných pracovníkov. Zamaskovanie chuti sa zvyčajne dosahuje tak, že sa na častici s účinnou látkou vytvorí vrstva, ktorá maskuje chuť. Vrstva maskujúca chuť však môže byť príčinou zlého profilu uvoľňovania liečiva. Je teda ťažké navrhnúť formuláciu, ktorá by poskytla dávkovacie formy s dobrými vlastnosťami maskovania chuti a dobrými vlastnosťami uvoľňovania liečiva.
V európskej patentovej prihláške EP 0 409 254 sa opisuje časticový farmaceutický prípravok na orálne podávanie s rýchlym uvoľňovaním a maskovanou nepríjemnou chuťou. Tento orálny časticový farmaceutický prípravok pozostáva z jadra a filmového obalu, ktorým je jadro potiahnuté, jadro obsahuje aspoň liečivo s nepríjemnou chuťou a činidlo napučiavajúce vo vode a filmový obal obsahuje aspoň etylcelulózu a vo vode rozpustnú látku. Výroba takého prípravku však zvyčajne vyžaduje zohrievanie konečného výrobku (napríklad na 60 až 75 °C 10 až 20 hodín), aby sa dosiahli dobré vlastnosti uvoľňovania liečiva. Spracovanie teplom je nežiaduce pre liečivá citlivé na teplo, ktoré sa pri takto vysokých teplotách môžu rozkladať alebo sa môžu taviť. Ďalej sa uvádza, že použitím tohto postupu je účinný čas maskovania viac ako 20 sekúnd. Tento čas nie je dostatočný na dosiahnutie úplného zamaskovania chuti pri niektorých pacientoch, ako sú pacienti s umelým chrupom. Aby sa dosiahol dostatočný maskujúci účinok, nemožno sa pri vyššie uvedenom postupe vyhnúť použitiu acetónu a chlórovaného rozpúšťadla (napríklad metylénchloridu) , čo poškodzuje ľudský organizmus.
V japonskej vyloženej patentovej prihláške č. S63258809 sa opisujú jemné granuly, ktoré sa pripravujú tak, že sa na jadrovej častici obsahujúcej prísadu s horkou chuťou vytvorí vonkajšia vrstva, ktorá tvorí 1 až 10 % hmotnostných, a na tejto vonkajšej vrstve sa vytvorí vrstva nerozpustná v slinách, ktorá tvorí 3 až 10 % hmotnostných. Tento postup však nemôže poskytnúť jemné granuly s rýchlym uvoľňovaním v médiu s neutrálnym a alkalickým pH. To je spôsobené tým, že polymér, ktorý tvorí vonkajšiu vrstvu má rozpustnosť silno závislú od pH média a nemôže sa rozpúšťať a byť rozrušený v médiu s neutrálnym a alkalickým pH.
Bolo by teda žiaduce vyvinúť orálnu dávkovaciu formu so zlepšeným uvoľňovaním liečiva a maskovanou chuťou.
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu je farmaceutická dávkovacia forma (alebo farmaceutický prípravok) s rýchlym uvoľňovaním a maskujúca chuť, ktorá zahŕňa jadro obsahujúce farmaceutický účinnú látku, nízkosubstituovanú hydroxypropylcelulózu a mikrokryštalickú celulózu, pričom množstvo mikrokryštalickej celulózy je aspoň 26,0 % hmotnostného vzhľadom na celkovú hmotnosť jadra; vnútornú obalovú vrstvu vytvorenú na jadre, ktorá obsahuje vo vode rozpustný polymér; a vonkajšiu obalovú vrstvu vytvorenú na vnútornej obalovej vrstve, pričom vonkajšia obalová vrstva obsahuje polymér nerozpustný v slinách. V prednostnom uskutočnení v dávkovacej forme podľa tohto vynálezu tvorí jadro 49,9 až 95,1 % hmotnostného, vnútorná obalová vrstva tvorí 0,1 až 45,3 % hmotnostného a vonkajšia obalová vrstva tvorí 4,8 až 50,0 % hmotnostného, vždy vzhľadom na celkovú hmotnosť dávkovacej formy. Dávkovacia forma môže ďalej obsahovať cukornú obalovú vrstvu vytvorenú na vonkajšej obalovej vrstve. Jadro má prednostne guľovitý tvar a priemerný priemer častice 80 až 400 pm, výhodnejšie 100 až 300 pm.
Vhodná vnútorná obalová vrstva obsahuje 70,0 až 100 % hmotnostných vo vode rozpustného polyméru, ako hydroxypropylmetylcelulózy, a až 30,0 % hmotnostného polyméru nerozpustného vo vode, ako je (1) kopolymér etylakrylátu a metylmetakrylátu, (2) kopolymér etylakrylátu, metylmetakrylátu a trimetylamónioetylmetakrylátu. Vhodná vonkajšia obalová vrstva obsahuje 70,0 až 100 % hmotnostných polyméru nerozpustného v slinách, ako je (3) kopolymér butylmetakrylátu, (2-dimetylaminoetyl)metakrylátu a metylmetakrylátu, a až 30,0 % hmotnostného kopolyméru rozpustného vo vode alebo nerozpustného vo vode.
Orálna dávkovacia forma podľa tohto vynálezu vykazuje zlepšené vlastnosti uvoľňovania liečiva a maskovania chuti (napríklad viac ako 50 sekúnd).
Predmetom vynálezu je aj spôsob výroby vyššie opísanej dávkovacej formy, ktorého podstata spočíva v tom, že sa zmiešajú zložky jadra obsahujúce farmaceutický účinnú látku, nízkosubstituovanú hydroxypropylacelulózu a mikrokryštalickú celulózu a vzniknutá zmes sa v uvedenom poradí podrobí granulácii za vlhka pri miešaní a ďalej sušeniu a preosiatiu, čím sa získajú jadrové častice; na jadrových časticiach sa rozprašovaním vodného roztoku obsahujúceho vo vode rozpustný polymér vytvorí vnútorná obalová vrstva; a potom sa na vnútornej obalovej vrstve rozprašovaním vodného roztoku obsahujúceho polymér nerozpustný v slinách vytvorí vonkajšia obalová vrstva. Tento postup možno uskutočňovať za neprítomnosti rozpúšťadla, ktoré poškodzuje ľudský organizmus (napríklad acetónu a chlórovaného rozpúšťadla, ako je metylénchlorid, chloroform a tetrachlórmetán). Tento postup je teda výhodný z bezpečnostného a ekologického hľadiska.
Nasleduje podrobný opis vynálezu.
Orálna dávkovacia forma podľa vynálezu zahŕňa aspoň tri vrstvy, t.j. jadro (ktoré sa označuje aj ako jadrová častica) obsahujúce farmaceutický účinnú látku, nízkosubstituovanú hydroxypropylcelulózu a mikrokryštalickú celulózu; vnútornú obalovú vrstvu obsahujúcu vo vode rozpustný polymér a vonkajšiu obalovú vrstvu obsahujúcu polymér nerozpustný v slinách.
Účinné látky, ktoré sa zvyčajne používajú v dávkovacej forme podľa vynálezu, majú horkú chuť. Možno však použiť aj láky, ktoré nemajú horkú chuť. Ako príklady účinných látok možno uviesť antifungálne činidlá, ako je flukonazol, analgetiká, ako je acetaminofén a kyselina acetylsalicylová, antihistaminiká, ako je difenhydramín, doxylamínsukcinát a meklizin, látky znižujúce prekrvenie, ako je pseudoefedrínhydrochlorid, látky na liečenie impotencie, ako je sildenafil, antibiotiká, ako je azitromycín, erytromycín a cefalosporin, penicilíny, ako je sultamicilín tosylát a amoxicilin trihydrát, inhibítory enzýmov, ako je sulbaktam sodium, anihypertenzíva, ako je nifedipín, doxazosín mesylát a amlodipín besylát, antidiabetiká, ako je glipizid, bronchodilatanciá, ako je pirbuterolhydrochlorid a teofylin, protizápalové činidlá, ako je piroxikam a tenidap, antidepresiva, ako je sertralínhydrochlorid, antacidá, ako je uhličitan vápenatý a oxid horečnatý, nesedativne antihistaminiká, ako je cetirizin, a kardiotoniká, ako je digitoxín a digoxin.
Pod pojmom „mikrokryštalická celulóza sa rozumie purifikovaná, čiastočne depolymerizovaná celulóza pripravená spracovaním alfa-celulózy. Mikrokryštalická celulóza sa predáva napríklad pod názvom Avicel<R) (výrobca Asahi Chemical Industry), Ceolus<R> (výrobca Asahi Chemical Industry), Vivacel(R’ (výrobca J. Rettenmaier & Sóhne GmbH) a Emocel(R) (výrobca Edward Mendell Co. Inc.). Ako príklady vhodných mikrokryštalických celulóz možno uviesť mikrokryštalická celulózu, ktorá je na trhu pod názvom Avicel(R) PH-101, PH102, PH-301 a PH-302 (výrobca Asahi Chemical Industry) a zmesi dvoch alebo viacerých týchto celulóz. Najväčšia prednosť sa dáva mikrokryštalickej celulóze Avicel<R) PH-101.
Pod pojmom „nízkosubstituovaná hydroxypropylcelulóza sa rozumie nizkosubstituovaný poly(hydroxypropyl)éter celulózy, ktorý obsahuje najmenej 5,0 % a najviac 16,0 % hydro xypropoxyskupín vzhľadom na sušinu. Ako príklad nízkosubstituovanej hydroxypropylcelulózy možno uviesť hydroxypropylcelulózu LH-31 (výrobok firmy Shin-Etsu Co. Ltd.).
Ak je to žiaduce, možno k vyššie uvedeným zložkám jadra pridávať ďalšie prídavné látky. Takými prídavnými látkami sú napríklad spojivá, ako hydroxypropylmetylcelulóza alebo hydroxypropylcelulóza, maskujúce činidlá, ako glukonát vápenatý, oxid horečnatý, a lubrikanty, ako mastenec a stearan horečnatý.
Jadrové častice v dávkovacej forme podľa vynálezu majú prednostne guľovitý tvar s priemernou veľkosťou (priemerom) 80 až 400 μιη, výhodnejšie 100 až 300 μπι. Guľovitosť jadier je prednostne 0,85 až 1,0, výhodnejšie 0,9 až 1,0. Výhodnosť použitia guľovitých jadier spočíva v tom, že pri následnom obaľovaní vnútornou a vonkajšou vrstvou možno zvýšiť účinnosť obaľovania.
Vhodné jadrá (označované aj ako jadrové častice) v dávkovacej forme podľa vynálezu obsahujú 0,1 až 73,5, prednostne 20,0 až 40,0 % hmotnostného účinnej látky, 26,0 až 99/4, výhodnejšie 28,0 až 80,0, najvýhodnejšie 30,0 až 60,0 % hmotnostného mikrokryštalickej celulózy a 0,5 až 34,0, výhodnejšie 3,0 až 30,0 % hmotnostného nízkosubstituovanej hydroxypropylcelulózy, vždy vzhľadom na celkovú hmotnosť jadra. Použitím jadrových časíc s týmito pomermi zložiek možno dosiahnuť dobrý profil uvoľňovania liečiva. V prípade, že množstvo mikrokryštalickej celulózy je mimo vyššie uvedených rozmedzí, môže dôjsť k zníženiu guľovitosti výsledných jadrových častíc, čo vedie k zníženiu účinnosti obaľovania .
Podía vynálezu sa na vyššie opísaných jadrových časticiach vytvorí vnútorná obalová vrstva. Účelom vnútornej obalovej vrstvy je uhladenie povrchu jadra a ľahké oddelenie vonkajšej obalovej vrstvy od kyslého roztoku účinnej láky, ako je citrát sildenafilu (s pH asi 3,85). Vhodná vnútorná obalová vrstva obsahuje 70,0 až 100 % hmotnostných vo vode rozpustného polyméru a až 30,0 % hmotnostných polyméru nerozpustného vo vode.
Pod pojmom „vo vode rozpustný polymér sa rozumie zvyčajný polymér na použitie vo farmácii s rozpustnosťou vo vode vyššou ako 10 mg/ml. Ako vhodné vo vode rozpustné polyméry možno uviesť hydroxypropylmetylcelulózu, hydroxypropylcelulózu, polyvinylpyrolidón a polyvinylalkohol. Z polymérov rozpustných vo vode sa na účely tohto vynálezu najväčšia prednosť dáva hydroxypropylmetylcelulóze a hydroxypropylcelulóze. Pod pojmom „vo vode nerozpustný polymér sa rozumie zvyčajný polymér na použitie vo farmácii s rozpustnosťou vo vode nanajvýš 10 mg/ml. Ako vhodné vo vode rozpustné polyméry možno uviesť napríklad etylcelulózu, metakrylátové polyméry a aminoalkylmetakrylátové kopolyméry, ako kopolymér etylakrylátu a metylmetakrylátu a kopolymér etylakrylátu, metylmetakrylátu a trimetylamónioetylmetakrylátu. Možno používať vo vode nerozpustné polyméry, ktoré sú dostupné na trhu. Také vo vode nerozpustné polyméry sa predávajú napríklad pod názvom Aquacoat (výrobca Asahi Chemical Industry), Eudragit NE a Eudragit RS (výrobca Rohm Pharma).
Ak je to žiaduce, možno k zložkám vnútornej obalovej vrstvy pridávať ďalšie prídavné látky, ako napríklad lubrikant, ako je stearan horečnatý alebo mastenec.
Na vyššie opísanej vnútornej vrstve sa potom vytvorí vonkajšia obalová vrstva. Hlavný účinok vonkajšej obalovej vrstvy spočíva v maskovaní chuti, kedy zabraňuje uvoľneniu účinnej látky z obaleného liečiva v ústach pacienta. Vhodná vonkajšia obalová vrstva obsahuje 70,0 až 100 % hmotnostných polyméru nerozpustného v slinách a až 30,0 % hmotnostných vo vode rozpustného polyméru alebo polyméru nerozpustného vo vode, vždy vzhladom na celkovú hmotnosť vonkajšej obalovej vrstvy. Pod pojmom „polymér nerozpustný v slinách sa rozumie zvyčajný syntetický polymér na použitie vo farmácii, ktorého rozpustnosť je pri neutrálnom pH (6,0 až 7,5) nižšia ako 10 mg/ml a pri kyslom pH (1,2 až 5,0) vyššia ako 10 mg/ml. Ako príklady vhodných polymérov nerozpustných v slinách možno uviesť napríklad aminoalkylmetakrylátové kopolyméry, ako kopolymér butylmetakrylátu, (2-dimetylaminoetyl)metakrylátu a metylmetakrylátu a polyvinylacetáldietylaminoacetát. Možno používať polyméry dostupné na trhu. Také polyméry sú na trhu pod názvom Eudragit E (výrobca Rôhm Pharma) a AEA (Sankyo) (výrobca Sankyo). Ako príklady vhodných vo vode rozpustných polymérov, ktoré sa používajú ako zložky vonkajšej obalovej vrstvy, možno uviesť napríklad hydroxypropylmetylcelulózu a hydroxypropylcelulózu. Ako príklady polymérov nerozpustných vo vode vhodných na použitie ako zložka vonkajšej obalovej vrstvy možno uviesť etylcelulózu a Eudragit RS.
V orálnej dávkovacej forme podlá tohto vynálezu môže jadro tvoriť 49,9 až 95,1 (výhodnejšie 60,0 až 87,0) % hmotnostného, vnútorná obalová vrstva môže tvoriť 0,1 až
45,3 (výhodnejšie 4,0 až 31,0) % hmotnostného a vonkajšia obalová vrstva môže tvoriť 4,8 až 50,0 (výhodnejšie 9,0 až 36,0) % hmotnostného, vždy vzhladom na celkovú hmotnosť dávkovacej formy. Pomer zložiek možno stanoviť v závislosti od druhu účinnej látky, druhu použitých polymérov, požadovaného profilu uvoľňovania liečiva a pod. Výsledné obalené liečivá s vyššie uvedeným pomerom zložiek zvyčajne poskytujú dobrý profil uvoľňovania liečiva a dobre maskujú chuť.
Ďalej sa opisuje spôsob výroby vyššie uvedených orálnych dávkovacích foriem.
Najprv sa pripraví jadro alebo jadrové časice tak, že sa zmiešajú zložky jadra obsahujúce farmaceutický účinnú látku, nizkosubstituovanú hydroxypropylcelulózu a mikrokryštalickú celulózu a vzniknutá zmes sa v uvedenom poradí podrobí granulácii za vlhka pri miešaní a ďalej sušeniu a preosiatiu. Spôsoby výroby jadrových častíc, ktoré možno použiť na účely tohto vynálezu, sú dobre opísané v Kokai H06-56700. Pri takom spôsobe sa napríklad prášková účinná látka, ako je citrát sildenafilu, zmieša v mise granulátora s mikrokryštalickou celulózou, L-HPC a ďalšími prídavnými látkami, ako sú maskovacie činidlá (napríklad glukonát vápenatý), spojivá (napríklad hydroxypropylmetylcelulóza) a lubrikanty (napríklad mastenec). Vzniknutá zmes sa po pridaní vody 10 až 60 minút granuluje pri teplote miestnosti použitím postupu granulácie za vlhka pri miešaní, ktorý je odborníkom v tomto odbore známy. Granulované jadrové častice možno vysušiť v sušiarni s fluidnou vrstvou a preosiať, čím sa získajú v podstate guľovité jadrové častice. V prednostnom uskutočnení možno jadrové častice frakcionovať, aby sa získali jemné častice s priemernou veľkosťou 80 až 400, prednostne 100 až 300 μιη.
Takto pripravené jadrové častice možno obaliť vnútornou obalovou vrstvou tak, že sa na jadrové častice rozprašovaním nanáša vodný roztok obsahujúci vo vode rozpustný polymér a následne obaliť vonkajšou obalovou vrstvou tak, že sa na vnútornú obalovú vrstvu rozprašovaním nanáša vodný roztok obsahujúci polymér nerozpustný v slinách.
Jadrové častice možno obaľovať tak, že sa na ne v centrifugačnom fluidnom granulátore (napríklad v CF-granulátore vyrábanom pod názvom CF-360 firmou Freund, Inc.) rozprašovaním nanáša vodný roztok, ktorý sa skladá z polyméru rozpustného vo vode, polyméru nerozpustného vo vode, vody a ďalších prídavných látok, ako je mastenec. Podmienky obaľovania možno stanoviť v závislosti od druhu použitého granulátora, druhu zložiek, pomeru zložiek a pod. V prípade, že sa použije vyššie uvedený CF-granulátor, možno ako vhodné podmienky uviesť: teplotu vzduchu v štrbine 30 až 70 °C, rýchlosť vzduchu v štrbine 200 až 350 litrov/min, frekvenciu otáčania 100 až 200 min-1, rýchlosť rozprašovania 2 až 7 g/min a tlak rozprašovacieho vzduchu 0,2 až 0,4 MPa. Potom možno častice vysušiť napríklad v sušiarni s fluidnou vrstvou alebo v lieskovej sušiarni.
Jadrové častice možno ďalej obaľovať tak, že sa na ne v centrifugačnom fluidnom granulátore (napríklad v CF-granulátore vyrábanom pod názvom CF-360 firmou Freund, Inc.) rozprašovaním nanáša vodný etanolický roztok (napríklad 80% etanol), ktorý sa skladá z polyméru nerozpustného v slinách, etanolu, vody a ďalších prídavných látok, ako je mastenec. Podmienky obaľovania možno stanoviť v závislosti od druhu použitého granulátora, druhu zložiek, pomeru zložiek a pod., pričom možno použiť podobné podmienky, ako sú opísané vyššie. Po nanesení roztoku možno častice vysušiť napríklad v sušiarni s fluidnou vrstvou a potom vytvrdiť v sušiarni, čím sa získajú trojvrstvové jadrové častice podľa vynálezu.
Aby sa dosiahla dobrá chuť a pocit v ústach, možno okrem toho vytvoriť na vonkajšej obalovej vrstve trojvrstvových častíc cukornú obalovú vrstvu. Na vytvorenie takej cukornej vrstvy možno použiť známe spôsoby obaľovania. Napríklad možno na trojvrstvové častice rozprašovaním naniesť roztok pozostávajúci zo sacharózy a D-manitolu vo vode za primeraných podmienok. Pre dobrý pocit v ústach možno pridať xantánovú živicu (polysacharid získaný z prírodného zdroja). Množstvo cukorného obalu môže byť v rozmedzí od 15,0 do 270,0 % hmotnostného vzhľadom na celkovú hmotnosť obalenej častice tvorenej jadrom a vnútornou a vonkajšou obalovou vrstvou. Farmakologické dávkovacie formy podľa vynálezu možno použiť vo forme jemných granúl, tabliet, práškov na orálne suspenzie, toboliek a pod.
Vynález sa bližšie objasňuje v nasledovných príkladoch uskutočnenia a porovnávacích príkladoch. Tieto príklady majú výhradne ilustratívny charakter a rozsah vynálezu v žiadnom ohľade neobmedzujú.
Príklady uskutočnenia vynálezu
V nasledovných príkladoch uskutočnenia a porovnávacích príkladoch sa používajú ďalej uvedené látky.
Zložky jadra:
účinná zložka - citrát sildenafilu
L-HPC - nízkosubstituovaná hydroxypropylcelulóza (LH-31, Shin Etsu)
MCC - mikrokryštalická celulóza (Avicel PH101, Asahi Chemical Industry)
HPMC - hydroxypropylmetylcelulóza 2910 ako spojivo (TC-5E,
Shin Etsu)
Glukonát vápenatý (Tomita Pharmaceuticals)
Vnútorná obalová vrstva:
polymér rozpustný vo vode - HPMC - hydroxypropylmetylcelulóza 2910 (ETC-5E, Shin Etsu) polymér nerozpustný vo vode: metakrylátový kopolymér (Eudragit NE30D, Rôhm Pharma)
Vonkajšia obalová vrstva:
polymér nerozpustný v slinách - aminoalkylmetakrylátový kopolymér (Eudragit E100, Rôhm Pharma)
Ak je to nutné, pridajú sa ďalšie excipienty, ako je mastenec a stearan horečnatý, hydroxypropylmetylcelulóza a etylcelulóza.
Príklad 1 (1) Výroba jadrových častíc
Účinná látka (citrát sildenafilu, 210,66 g) sa v mise granulátora zmieša s mikrokryštalickou celulózou (300 g), LHPC (97,2 g), glukonátom vápenatým (64,8 g) a hydroxypropylmetylcelulózou 2910 (7,2 g) ako spojivom. Pomer množstiev použitých zložiek je uvedený v tabuľke 1. Zmes sa po 30 minútach po pridaní vody (699,0 g) podrobí granulácii za vlhka na princípe miešania a hnetenia (vertikálny granulátor, VG-05, Powrex) pri teplote miestnosti (frekvencia otáčania listu miešadla 200 min-1, frekvencia otáčania priečneho vrtulového miešadla 3600 min1) . Granulované jadra sa vysušia v sušiarni s fluidnou vrstvou (Multiplex, MP-01, Powrex, Japonsko) a preosejú. Získajú sa jadrové častice s priemernou veľkosťou 177 až 297 μιη.
Frakcionované jemné jadrové častice (177 až 297 μπι ) sa obalia troma vrstvami (vnútornou vrstvou, vonkajšou vrstvou a cukornou vrstvvou) použitím centrifugačného fluidného granulátora (CF-granulátor, CF-360, Freund).
(2) Obaľovanie vnútornou vrstvou
Na jadrové častice (360,0) g pripravené v stupni (1) sa v cenrifugačnom fluidnom granulátore rozprašovvaním nanesie roztok pozostávajúci z TC-5E (30,2 g), Eudragitu NE30D (20,1 g) a 378,2 g vody. Ku granulátu sa pridá mastenec a stearan horečnatý, aby sa zabránilo elektrostatickej agregácii častíc. Hmotnostný pomer použitých zložiek je uvedený v tabuľke 1. Obaľovanie sa uskutočňuje za nasledovných podmienok: teplota vzduchu v štrbine 70 °C, rýchlosť vzduchu v štrbine 250 litrov/min, frekvencia otáčania 150 min’1, rýchlosť rozprašovania 3,4 g/min a tlak rozprašovacieho vzduchu 0,3 MPa. Po nanesení roztoku sa častice sušia 25 minút v sušiarni s fluidnou vrstvou (Multiplex, MP-01, Powrex) pri teplote na vstupe 80 °C a na výstupe 50 °C).
(3) Obaľovanie vnútornou vrstvou
Eudragit E100 (66,5 g) rozpustený v 950,2 g vodného etanolického roztoku (80 % etanol) sa nanesie na častice obalené vnútornou vrstvou (190,0 g) použitím CF-granulátora (teplota vzduchu v štrbine 34 °C, rýchlosť vzduchu v štrbine
300 litrov/min, frekvencia otáčania 140 min’1, rýchlosť rozprašovania 5,0 g/min). Stupeň obalenia vonkajšou vrsvou sa nastaví tak, ako sa uvádza v tabuľke 1. Po nástreku sa častice premiestnia do sušiarne s fluidnou vrstvou a povlak sa vytvrdzuje za rovnakých podmienok, ako sa uvádzajú vyššie, aby sa zvýšil ochranný účinok. Získajú sa trojvrstvové produkty.
(E) Obaľovanie cukornou vrstvou
V niektorých príkladoch a porovnávacích príkladoch sa trojvrstvové produkty získané v stupni (3) obalia prídavným cukorným obalom. Také obaľovanie sa konkrétne uskutočňuje takto: Na obalené častice (137,8 g) sa v CF-granulátore rozprašovaním nanesie roztok pozostávajúci zo sacharózy (170,5 g) a D-manitolu (55,0 g) vo vode (138,0 g), čím sa vytvorí cukorná vrstva, ktorá upravuje chuť. Pracuje sa za rovnakých podmienok ako pri ochrannom obaľovaní s výnimkou teploty vzduchu v štrbine, ktorá je 50 °C. Prídavok aspartámu (11,5 g) dodá jemným časticiam sladkú chuť. Na dosiahnutie dobrého pocitu v ústach je užitočné použiť xantánovú živicu (0,4 g), čo je polysacharid získaný z prírodného zdroja. Počas sprejového nanášania sa v práškovom stave dodá oxid titaničitý (7,7 g) a aróma (0,4 g)). Po vysušení v sušiarni s fluidnou vrstvou (teplota na výstupe 67 °C) a preosiati (< 500 μιη) sa získa produkt obalený cukornou vrstvou. Množstvo každej zložky je uvedené v tabuľke l(a).
Príklady 2 až 5 a porovnávací príklad
Spôsobom opísaným v príklade 1 sa pripravia orálne dávkovacie formy, pričom sa zmení množstvo jednotlivých zložiek, ako sa uvádza v tabuľkách l(a) až l(c).
Tabuľka 1 (a)
Príklad 1 Príklad 2
Množ- Podiel Podiel Množ- Podiel Podiel
stvo zložky zložky stvo zložky zložky
zložky v j ad- v oba- zložky v j ad- v oba-
(mg/g) re lénom (mg/g) re lénom
(%) produk- (%) produk-
te (%) te ! (%)
Jadro
Sildenafil 70,22 30,99 19,531 70,220 33,403 28,575
Mastenec - - - 5,500 2,616 2,238
L-HPC 32,40 14,30 9,012 6,500 3,092 2,645
MCC 100,0 44,13 27,813 88,000 41,861 35,811
HPMC 2,40 1,06 0,668 - - -
Glukonát 21,60 9,53 6,008 40,000 19,028 16,277
vápenatý
Celkom 226,62 100,0 63,032 210,220 100,000 85,546
Vnútorná vrstva
HPMC 19,00 5,284 3,770 1,534
NE-30D 3,80 1,057 7,819 3,182
Stearan
horečnatý - - - -
Mastenec 3,80 1,057 — —
Celkom 26,60 7,398 11,589 4,716
Vonkajšia vrstva
E100 88,62 24,648 22,730 9,25
TC-5E - - - -
Mastenec 17,70 4,923 - -
Stearan
horečnatý — — 1,200 0,488
Celkom 106,32 29,571 23,930 9,738
Medzisúčet 359,54 100,00 245,739 100,000
Cukorný obal
Sacharóza 444,96 123,758 -
D-Manitol 143,50 39,912 27,000 10,987
Primojel 3,800 1,546
Xantánová
živica 1,00 0,278 0,040 0,016
Aspartám 30,00 8,344 10,700 4,355
Aróma 1,00 0,278 - -
Oxid
titaničitý 20,00 5,563 — -
Celkom 640,46 178,133 41,540 16,904
Úplný súčet
1000,00
278,134 278,279
116,904
Tabuľka 1 (b)
Pri klad 3 Pri klad 4
Množ- Podiel Podiel Množ- Podiel Podiel
stvo zložky zložky stvo zložky zložky
zložky v j ad- v oba- zložky v j ad- v oba-
(mg/g) re lénom (mg/g) re lénom
(%) produk- (%) produk-
te (%) te (%)
Jadro
Sildenafil 70,22 32,356 25,548 71,84 30,531 18,857
Mastenec 4,40 2,028 1, 601 - - -
L-HPC 9,40 4,331 3, 420 57,97 24,637 15,216
MCC 110,40 50,871 40,167 76,57 32,541 20,099
HPMC 1,00 0,461 0,364 6,82 2,898 1,790
Glukonát 21,60 9, 953 7,859 22,10 9,393 5,801
vápenatý
Celkom 217,02 100,0 78,959 235,30 100,000 i 61,763
Vnútorná vrstva
HPMC 18,10 6,584 18,91 4,964
NE-30D 3, 62 1,317 3,79 0,995
Stearan
horečnatý - - 0,16 0,042
Mastenec 3,79 0,995
Celkom 21,72 7, 901 26,65 6,996
Vonkajšia vrstva
E100 35,81 13,030 91,68 24,065
TC-5E - - - -
Mastenec - - 26,20 6,877
Stearan
horečnatý 0,30 0,110 1,14 0,299
Celkom 36,11 13,140 119,02 31,241
Medzisúčet 274,85 100,00 380,97 100,000
Cukorný obal
Sacharóza 533,15 193,979 427,03 112,090
D-Manitol 140,00 50,937 140,00 36,748
Primojel - - - -
Xantánová
živica 1,00 0,364 1,00 0,263
Aspartám 30,00 10,915 30, 00 7,875
Aróma 1,00 0,364 1,00 0,263
Oxid
titaničitý 20,00 7,277 20,00 5,250
Celkom 725,15 263,836 619,03 162,49
Úplný súčet
1000,00
363,836 1000,00
262,489
Tabuľka 1 (c)
Príklad 5 P o r o v p r í k 1 n á v a ad 1 c í
Množ- Podiel Podiel Množ- Podiel Podiel
stvo zložky zložky stvo zložky zložky
zložky v j ad- v oba- zložky v jad- v oba-
(mg/g) re lénom (mg/g) re lénom
(%) produk- (% ) produk-
te (%) te (%)
Jadro
Sildenafil 71,84 30,531 19,589 70,22 30,801 15,865
Mastenec - - - - - -
L-HPC 57,97 24,637 15,807 21,60 9,475 4,880
MCC 76,57 32,541 20,879 110,40 48,425 24,944
HPMC 6,82 2,898 1,860 1,30 0,570 0,294
Glukonát
vápenatý 22,10 9,393 6,025 21,60 9,475 4,880
Polysor-
bate 80 0,76 0,333 0,172
Kyselina
citrónová 2,10 0,921 0,474
Celkom 235,30 100,000 l 64,160 227,98 100,000 51,509
Vnútorná vrstva
HPMC 18,91 5,156 18,91 4,272
NE-30D 3,79 1,033 3,79 0,856
Stearan
horečnatý 0,16 0,044 - -
Mastenec 3,79 1,033 1,37 0,310
Celkom 26,65 7,266 24,07 5,438
Vonkajšia vrstva
E100 73,35 20,001 189,05 42,714
TC-5E 18,34 5,001 - -
Mastenec 13,10 3,572 - -
Stearan
horečnatý — — 1,50 0,339
Celkom 104,79 28,574 190,55 43,053
Medzisúčet 366,74 100,00 442,60 100,000
Cukorný obal
Sacharóza 441,26 120,320 365,40 82,558
D-Manitol 140,00 38,174 140,00 31,631
Primojel - - - -
Xantánová
živica 1,00 0,273 1,00 0,226
Aspartám 30,00 8,180 30,00 6,778
Aróma 1,00 0,273 1,00 0,226
Oxid
titaničitý 20,00 5,453 20,00 4,519
Celkom 633,26 172,673 557,40 125,94
Úplný súčet
1000,00
272,673
1000,00
225,938
Skúšky (1) Skúška horkosti
Päť účastníkov skúšky si 1 minútu udržiava v ústach troj- alebo štvorvrstvové produkty pripravené vyššie opísanými postupmi. Meria sa čas, ktorý uplynie do okamihu, kedy pocítia horkosť. Na hodnotenie sa použije priemerný čas (v sekundách). Požadovaný čas maskovania chuti je viac ako 50 sekúnd. Výsledky sú uvedené v tabuľke 2.
(2) Skúška uvoľňovania liečiva
V súlade so smernicou japonského ministra zdravotníctva a sociálnej starostlivosti sa disolučná skúška uskutočňuje v každom z troch médií (s pH 1,2; 4,0 a 6,5). Ďalej sa uskutočnia aj disolučné skúšky v médiách s pH 5,0; 5,5 a 6,0, ktoré slúžia na odhad rozpustnosti in vivo pri nižšej kyslosti a v prostredí mimo žalúdka človeka. Skúšky uvoľňovania liečiva z častíc sa uskutočňujú podľa japonského liekopisu (Japanese Pharmacopeia) metódou s lopatkovým miešadlom v 900 ml média pri 37 °C. Troj- alebo štvorvrstvové produkty pripravené vyššie opísanými postupmi sa rozdelia v médiu konštantným miešaním pri frekvencii otáčania 100 min'1. Ako médium sa pri tejto skúške použije 1. kvapalina podľa skúšky dezintegrácie v kvapaline japonského liekopisu (Japanese Pharmacopoeia 13, pH 1,2), 0,lM acetátový tlmivý roztok (pH 4,0) a 0,05M fosfátové tlmivé roztoky (pH 5,5; 6,0 a 6,5). Liberačné vlastnosti sa hodnotia ako množstvo liečiva, ktoré sa uvoľní po 5, 10 a 15 minútach po vložení produktov do každého média. Výsledky sú uvedené v tabuľke 2.
Tabuľka 2
Príklad Porovnávací Požadovaná
12345 príklad hodnota
Skúška horkosti • (skúška uvolnovania liečiva)
čas (s) >120 >55 >75 >120 >53 >120 >50 s
RA (t, pH 1,2 po 5 mín) 103,1
RA (t, pH 1,2 po 10 mín) 101,6
RA (t, pH 1,2 po 20 mín) 102,2 >75 1
RA (1, pH 4,0 po 5 min) 87,7 71,3 90,4
RA (t, pH 4,0 po 10 min) 98,8 86,7 83,5 98,7 90,4
RA (t, pH 4,0 po 20 min) 100,0 95,7 95,5 99,3 99,7 >75 »
RA (1, pH 4,0 po 5 min)
RA (t, pH 4,0 po 10 min) 95,8
RA (1, pH 4,0 po 20 min) 95,6 90,5 86,6 90,5 93,9 74,3 >75 1
RA (t, pH 6,0 po 5 min)
RA (t, pH 6,0 po 10 min) 87,0
RA (t, pH 6,0 po 20 min) 87,7 >75 t
RA (t, pH 6,5 po 2,5 min) 2,0 2,1 18,2
RA (1, pH 6,5 po 5 min) 20,3 31,1 43,5 8,9 49,0
RA (t, pH 6,5 po 20 min) 44,9 33,1 45,6 37,5 60,3 5,4 >30 1
Ako je zrejmé z tabuľky 2, povrdilo sa, že orálne dávkovacie formy podľa tohto vynálezu (príklad 1 až 5) dobre maskujú chuť a vykazujú dobrý profill uvoľňovania liečiva.
Čas, kedy účastníci pocítili horkú chuť, bol pri formách zo všetkých príkladov dlhší ako 50 sekúnd. Ďalej sa zistilo, že orálne dávkovacie formy podľa tohto vynálezu majú profil uvoľňovania liečiva s rýchlym nástupom v médiu s pH v rozmedzí od 1,2 do 5,5 (žalúdočná šťava). Uvádza sa, že hodnota pH v prázdnom žalúdku u 30 subjektov kolíše od menej ako 2 do 5,5. Taktiež sa potvrdilo, že profil uvoľňovania liečiva pri produktoch podľa vynálezu bol uspokojivý v médiu s pH v rozmedzí od 1,2 do 5,5 a dokonca aj v prípade prostredia ľudského organizmu s nižšou kyslosťou alebo nekyslého.
Hodnota pH slín je u normálnych ľudí asi 6,5, takže uvoľnenie malého množstva liečiva po 2,5 minútach miešania od vloženia do média s pH 6,5 je výhodné. Profily uvoľňovania produktov podľa vynálezu pri pH 6,5 vykazujú esovitý priebeh, t.j. že rýchle uvoľňovanie začne po niekoľkých minútach. Tento profil uvoľňovania je dobrý, pretože niektorí pacienti vysokého veku majú žalúdočné šťavy s pH približne 6,5. V tomto prípade by liečivo malo byť po 20-minútovom miešaní uvoľnené na viac ako 30 %. Požadovaná disolučná hodnota v čase 20 minút je 30 % (pH 6,5) a nie 75 % (pH 1,2; 4,0; 5,5; 6,0), pretože rozpustnosť sildenafilu je pri pH
6,5 nízka. Všetky produkty podľa vynálezu vykázali pri pH
6,5 po 20-minútovom miešaní vyššie ako 30% uvoľnenie liečiva na rozdiel od produktu z porovnávacieho príkladu, ktorý vykázal uvoľnenie liečiva len 5,4 %.
Potvrdilo sa teda, že orálne dávkovacie formy podľa vynálezu majú dobré vlastnosti pri uvoľňovaní liečiva a maskovaní chuti.

Claims (10)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Farmaceutická dávkovacia forma s rýchlym uvoľňovaním a maskujúca chuť, vyznačujúca sa tým, že zahŕňa jadro obsahujúce farmaceutický účinnú látku, nízkosubstituovanú hydroxypropylcelulózu a mikrokryštalickú celulózu, pričom množstvo mikrokryštalickej celulózy je aspoň 26,0 % hmotnostného vzhladom na celkovú hmotnosť jadra; vnútornú obalovú vrstvu vytvorenú na jadre, ktorá obsahuje vo vode rozpustný polymér; a vonkajšiu obalovú vrstvu vytvorenú na vnútornej obalovej vrstve, pričom vonkajšia obalová vrstva obsahuje polymér nerozpustný v slinách.
  2. 2. Farmaceutická dávkovacia forma podlá nároku 1, vyznačujúca sa tým, že jadro tvorí 49,9 až 95,1 % hmotnostného, vnútorná obalová vrstva tvorí 0,1 až
    45,3 % hmotnostného a vonkajšia obalová vrstva tvorí 4,8 až 50,0 % hmotnostného, vždy vzhľadom na celkovú hmotnosť dávkovacej formy.
  3. 3. Farmaceutická dávkovacia forma podlá nároku 1, vyznačujúca sa tým, že jadro tvorí 60,0 až 87,0 % hmotnostného, vnútorná obalová vrstva tvorí 4,0 až 31,0 % hmotnostného a vonkajšia obalová vrstva tvorí 9,0 až 36,0 % hmotnostného, vždy vzhľadom na celkovú hmotnosť dávkovacej formy.
  4. 4. Farmaceutická dávkovacia forma podlá nároku 1, vyznačujúca sa tým, že je ďalej obalená cukornou obalovou vrstvou vytvorenou na vonkajšej obalovej vrstve, pričom množstvo cukorného obalu je v rozmedzí od 15,0 do 270,0 % hmotnostného vzhľadom na celkovú hmotnosť obalenej častice tvorenej jadrom a vnútornou a vonkajšou obalovou vrstvou.
  5. 5. Farmaceutická dávkovacia forma podlá nároku 1, vyznačujúca sa tým, že jadro má guľovitý tvar a priemerná veľkosť častice je 80 až 400 pm.
  6. 6. Farmaceutická dávkovacia forma podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že jadro obsahuje 0,1 až 73,5 % hmotnostného účinnej látky, 26,0 až 99,4 % hmotnostného mikrokryštalickej celulózy a 0,5 až 34,0 % hmotnostného nizkosubstituovanej hydroxypropylcelulózy, vždy vzhľadom na celkovú hmotnosť jadra.
  7. 7. Farmaceutická dávkovacia forma podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že jadro obsahuje 20,0 až 40,0 % hmotnostného účinnej látky, 30,0 až 60,0 % hmotnostného mikrokryštalickej celulózy a 3,0 až 30,0 % hmotnostného nízkosubstituovanej hydroxypropylcelulózy, vždy vzhľadom na celkovú hmotnosť jadra.
  8. 8. Farmaceutická dávkovacia forma podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že vnútorná obalová vrstva obsahuje 70,0 až 100 % hmotnostných vo vode rozpustného polyméru zvoleného zo súboru zahŕňajúceho * hydroxypropylmetylcelulózu a hydroxypropylcelulózu; a až
    30,0 % hmotnostného polyméru nerozpustného vo vode zvoleného zo súboru zahŕňajúceho etylcelulózu, metakrylátový kopolymér a aminoalkylmetylakrylátový kopolymér, vždy vzhľadom na celkovú hmotnosť vnútornej obalovej vrstvy.
  9. 9. Farmaceutická dávkovacia forma podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že vonkajšia obalová vrstva obsahuje 70,0 až 100 % hmotnostných polyméru nerozpustného v slinách zvoleného zo súboru zahŕňajúceho polyvinylacetáldietylaminoacetát, kopolymér butylmetakrylátu, (2-dimetylaminoetyl)metakrylátu a metylmetakrylátu; a až 30 % hmotnostných polyméru rozpustného alebo nerozpustného vo
    9 vode zvoleného zo súboru zahŕňajúceho hydroxypropylmetylcelulózu, hydroxypropylcelulózu, etylcelulózu a kopolymér etylakrylátu, metylmetakrylátu a trimetylamónioetylmetakrylátu, vždy vzhľadom na celkovú hmotnosť vonkajšej obalovej vrstvy.
  10. 10. Spôsob výroby farmaceutickej dávkovacej formy podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že sa zmiešajú zložky jadra obsahujúce farmaceutický účinnú látku, nizkosubstituovanú hydroxypropylcelulózu a mikrokryštalickú celulózu a vzniknutá zmes sa v uvedenom poradí podrobí granulácii za vlhka pri miešaní a ďalej sušeniu a preosiatiu, čím sa získajú jadrové častice; na jadrových časticiach sa sprejovým nanášaním vodného roztoku obsahujúceho vo vode rozpustný polymér vytvorí vnútorná obalová vrstva; a potom sa na vnútornej obalovej vrstve sprejovým nanášaním vodného roztoku obsahujúceho polymér nerozpustný v slinách vytvorí vonkajšia obalová vrstva.
    , 10. Spôsob podľa nároku 10, vyznačujúci sa tým, že sa uskutočňuje za neprítomnosti rozpúšťadla, ktoré poškodzuje ľudský organizmus.
SK895-99A 1997-01-06 1997-11-20 Rapidly releasing and taste-masking pharmaceutical dosage form SK89599A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IB9700003 1997-01-06
PCT/IB1997/001471 WO1998030209A1 (en) 1997-01-06 1997-11-20 Rapidly releasing and taste-masking pharmaceutical dosage form

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK89599A3 true SK89599A3 (en) 2000-12-11

Family

ID=11004515

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK895-99A SK89599A3 (en) 1997-01-06 1997-11-20 Rapidly releasing and taste-masking pharmaceutical dosage form

Country Status (36)

Country Link
EP (1) EP0941075B1 (sk)
JP (1) JP3350059B2 (sk)
KR (1) KR20000069899A (sk)
CN (1) CN1244119A (sk)
AP (1) AP802A (sk)
AR (1) AR008553A1 (sk)
AT (1) ATE238776T1 (sk)
AU (1) AU715867B2 (sk)
BG (1) BG103541A (sk)
BR (1) BR9714253A (sk)
CA (1) CA2277017C (sk)
CO (1) CO4650099A1 (sk)
DE (1) DE69721559T2 (sk)
DK (1) DK0941075T3 (sk)
EA (1) EA199900521A1 (sk)
ES (1) ES2192265T3 (sk)
HN (1) HN1997000151A (sk)
HR (1) HRP980005A2 (sk)
HU (1) HUP0002744A3 (sk)
ID (1) ID21806A (sk)
IL (1) IL130582A0 (sk)
IS (1) IS5095A (sk)
MA (1) MA26464A1 (sk)
NO (1) NO993315D0 (sk)
NZ (1) NZ336251A (sk)
OA (1) OA11072A (sk)
PA (1) PA8443301A1 (sk)
PE (1) PE27999A1 (sk)
PL (1) PL334439A1 (sk)
SK (1) SK89599A3 (sk)
TN (1) TNSN98002A1 (sk)
TR (1) TR199901564T2 (sk)
UY (1) UY24835A1 (sk)
WO (1) WO1998030209A1 (sk)
YU (1) YU31599A (sk)
ZA (1) ZA9829B (sk)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6200591B1 (en) * 1998-06-25 2001-03-13 Anwar A. Hussain Method of administration of sildenafil to produce instantaneous response for the treatment of erectile dysfunction
DE19834506A1 (de) * 1998-07-31 2000-02-03 Hexal Ag Transmucosales therapeutisches System zur Anwendung von Sildenafil
DE19834507A1 (de) * 1998-07-31 2000-02-03 Hexal Ag Pharmazeutische, wasserlösliche Tablettenformulierung zur Anwendung von Sildenafil
UA67802C2 (uk) * 1998-10-23 2004-07-15 Пфайзер Рісьоч Енд Дівелепмент Компані, Н.В./С.А. Фармацевтична композиція з контрольованим вивільненням інгібітора цгмф фде-5 (варіанти), спосіб її одержання та спосіб лікування еректильної дисфункції
JP2002530322A (ja) * 1998-11-25 2002-09-17 シーマ・ラブス・インコーポレイテッド 味隠蔽迅速放出コーティング系
FR2795962B1 (fr) * 1999-07-08 2003-05-09 Prographarm Laboratoires Procede de fabrication de granules enrobes a gout masque et liberation immediate du principe actif
KR100610131B1 (ko) 2000-09-06 2006-08-09 다나베 세이야꾸 가부시키가이샤 경구 투여용 제제
GB0102342D0 (en) * 2001-01-30 2001-03-14 Smithkline Beecham Plc Pharmaceutical formulation
AR034813A1 (es) * 2001-07-20 2004-03-17 Novartis Ag Composiciones farmaceuticas y uso de las mismas
SE0202365D0 (sv) * 2002-08-05 2002-08-05 Pharmacia Ab New formulation and use thereof
US8039482B2 (en) 2004-03-25 2011-10-18 Astellas Pharma Inc. Composition of solifenacin or salt thereof for use in solid formulation
BG66010B1 (bg) * 2004-12-08 2010-10-29 "Софарма" Ад Лекарствена форма на силденафил
DK1830814T3 (da) * 2005-01-06 2009-08-03 Cima Labs Inc Smagsmaskeret formulering til ikke-plastificerende lægemidler
US7815939B2 (en) 2005-07-20 2010-10-19 Astellas Pharma Inc. Coated fine particles containing drug for intrabuccally fast disintegrating dosage forms
WO2007010930A1 (ja) * 2005-07-20 2007-01-25 Astellas Pharma Inc. 口腔内崩壊製剤用の薬物含有被覆微粒子及びその製造方法
JP2007031407A (ja) 2005-07-29 2007-02-08 Shin Etsu Chem Co Ltd 低置換度セルロースエーテル含有コーティング用組成物及び不快な味が隠蔽されたフィルムコーティング製剤
US20070098746A1 (en) * 2005-11-02 2007-05-03 Nichols William M Multi-layered coating technology for taste masking
JP4602949B2 (ja) * 2006-08-02 2010-12-22 和光堂株式会社 被覆粒子含有組成物及びその製造方法
WO2008059881A1 (fr) * 2006-11-14 2008-05-22 Sunstar Inc. Composition orale contenant de la cellulose cristalline traitée en surface avec une substance soluble dans l'eau
JP5777273B2 (ja) * 2008-07-10 2015-09-09 大正製薬株式会社 不快な呈味を有する薬物を含有する製剤粒子
US20100136110A1 (en) * 2008-09-30 2010-06-03 Astellas Pharma Inc. Granular pharmaceutical composition for oral administration
US20110244050A1 (en) 2008-12-12 2011-10-06 Siegfried Rhein S.A. De C.V. Pulsed-release sildenafil composition and method for preparing said composition
DE102009016584A1 (de) 2009-04-06 2010-10-07 Ratiopharm Gmbh Schmelztablette, enthaltend ein Sildenafil-Salz
EP2524689B1 (en) * 2009-12-28 2016-10-05 Nipro Corporation Method for producing donepezil tablets
JP5226732B2 (ja) * 2010-05-20 2013-07-03 エスエス製薬株式会社 催眠用圧縮成型製剤
TWI462739B (zh) * 2010-11-02 2014-12-01 Univ Kaohsiung Medical Ｓｉｌｄｅｎａｆｉｌ－同族物四級銨哌嗪鹽類之製備及醫療用途
GB201119985D0 (en) * 2011-11-19 2012-01-04 Diurnal Ltd Treatment of adrenal insufficiency
CN103271940B (zh) * 2013-05-03 2014-03-12 湖北新济药业有限公司 复方金属离子补充剂及其制备方法
WO2017146052A1 (ja) * 2016-02-23 2017-08-31 ニプロ株式会社 医薬組成物粒子とそれを含む口腔内崩壊製剤、医薬組成物粒子の製造方法
US20210196635A1 (en) * 2018-08-28 2021-07-01 Towa Pharmaceutical Co., Ltd. Drug-containing particle
CN113559070B (zh) * 2021-08-18 2022-12-06 广州中冠动物药业有限公司 一种适用于宠物咳嗽的药物制备方法
CN116139088B (zh) * 2023-01-31 2024-04-16 南京海纳医药科技股份有限公司 一种含有枸橼酸西地那非的干混悬剂及其制备方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS63258809A (ja) * 1987-04-16 1988-10-26 Towa Yakuhin Kk 医薬活性成分の放出性にすぐれ、かつ苦味を隠蔽した細粒剤
EP0458751A1 (en) * 1990-05-25 1991-11-27 Warner-Lambert Company Delivery system for cyclic amino acids with improved taste, texture and compressibility
JP2576927B2 (ja) * 1992-05-15 1997-01-29 ファイザー製薬株式会社 細粒核
ES2100142T3 (es) * 1994-07-08 2002-03-01 Astrazeneca Ab Forma de dosificacion en tabletas i constituida por unidades multiples.

Also Published As

Publication number Publication date
MA26464A1 (fr) 2004-12-20
KR20000069899A (ko) 2000-11-25
TR199901564T2 (xx) 1999-09-21
OA11072A (en) 2002-02-27
ES2192265T3 (es) 2003-10-01
IL130582A0 (en) 2000-06-01
AR008553A1 (es) 2000-01-19
NZ336251A (en) 2001-01-26
AU4880897A (en) 1998-08-03
EA199900521A1 (ru) 1999-12-29
DE69721559D1 (de) 2003-06-05
AP9801173A0 (en) 1998-01-31
ATE238776T1 (de) 2003-05-15
YU31599A (sh) 2000-03-21
NO993315L (no) 1999-07-05
HN1997000151A (es) 1997-12-20
CN1244119A (zh) 2000-02-09
HRP980005A2 (en) 1998-10-31
NO993315D0 (no) 1999-07-05
ZA9829B (en) 1999-07-05
AP802A (en) 2000-01-21
EP0941075A1 (en) 1999-09-15
ID21806A (id) 1999-07-29
CO4650099A1 (es) 1998-09-03
JP2000514830A (ja) 2000-11-07
BR9714253A (pt) 2000-04-18
DK0941075T3 (da) 2003-07-14
BG103541A (en) 2000-03-31
AU715867B2 (en) 2000-02-10
IS5095A (is) 1999-06-25
PE27999A1 (es) 1999-03-12
TNSN98002A1 (fr) 2005-03-15
HUP0002744A2 (hu) 2000-12-28
DE69721559T2 (de) 2003-11-27
HUP0002744A3 (en) 2001-01-29
PL334439A1 (en) 2000-02-28
EP0941075B1 (en) 2003-05-02
WO1998030209A1 (en) 1998-07-16
UY24835A1 (es) 2000-09-29
PA8443301A1 (es) 2000-05-24
JP3350059B2 (ja) 2002-11-25
CA2277017A1 (en) 1998-07-16
CA2277017C (en) 2002-11-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6221402B1 (en) Rapidly releasing and taste-masking pharmaceutical dosage form
SK89599A3 (en) Rapidly releasing and taste-masking pharmaceutical dosage form
US11452689B2 (en) Taste-masked pharmaceutical compositions
JP5808670B2 (ja) 弱塩基性薬物を含む組成物及び徐放性剤形
EP1802285B1 (en) Taste-masked pharmaceutical compositions with gastrosoluble pore-formers
JP5854476B2 (ja) 圧縮性コーティングで被覆された医薬組成物及び錠剤並びに製造方法
US8747895B2 (en) Orally disintegrating tablets of atomoxetine
US20060204587A1 (en) Use of film coating as taste-masking coating of oral dosage forms
EP0281513A1 (en) Swellable pellets
CN102026627A (zh) 口腔崩解固体制剂
AU2005307052A1 (en) Taste-masked multiparticulate pharmaceutical compositions comprising a drug-containing core particle and a solvent-coacervated membrane
TWI483748B (zh) 含有氫嗎啡酮（ｈｙｄｒｏｍｏｒｐｈｏｎｅ）和納洛酮（ｎａｌｏｘｏｎｅ）之藥學組成物
CA2630235A1 (en) Lansoprazole orally disintegrating tablets
EP1581197A1 (en) Coating composition for taste masking coating and methods for their application and use
WO2009102830A1 (en) Orally disintegrating tablet compositions of ranitidine and methods of manufacture
US20070154550A1 (en) Pharmaceutical composition comprising anticonvulsant with taste mask coating
CZ235799A3 (cs) Farmaceutická dávkovači forma s rychlým uvolňováním a maskující chuť a způsob její výroby
ZA200506028B (en) Composition comprising a mixture of active principles, and method of preparation