CZ235799A3 - Farmaceutická dávkovači forma s rychlým uvolňováním a maskující chuť a způsob její výroby - Google Patents

Abstract

Farmaceutická dávkovači forma s rychlýmuvolňováním a maskující chuť, která zahrnujejádro obsahující farmaceuticky účinnou látku, nizkosubstituovanou hydroxypropylcelulosu a mikrokrystalickou celulosu, přičemž množství mikrokrystalické celulosyje alespoň 26,0 %hmotnostního, vztaženo na celkovou hmotnostjádra; vnitřní obalovou vrstvu vytvořenou najádře, která obsahuje vodorozpustný polymer; a vnější obalovou vrstvu vytvořenou na vnitřní obalové vrstvě, přičemž vnější obalová vrstva obsahuje polymer nerozpustný ve slinách; a způsobjejí výroby

Description

Oblast techniky

Vynález se týká farmaceutické dávkovači formy s rychlým uvolňováním maskující chut a způsobu její výroby. Vynález se zejména týká farmaceutické dávkovači formy, již lze podávat orálně, která není hořká a vykazuje zlepšené vlastnosti uvolňování v gastrointestinálním traktu.

Dosavadní stav techniky

Hořká chuť řady léčiv podávaných orálně je nevýhodná v několika ohledech. Nepříjemná chut léčiv například vyvolává polykací potíže nebo vede pacienty k tomu, aby se vyhýbali braní svých léků. Výsledkem toho je nízká kompliance pacientů. Způsoby maskování chuti jsou tedy považovány za velmi důležité a jejich vývojem se zabývají mnozí výzkumní pracovníci. Zamaskování chuti se obvykle dosahuje tak, že se na částici s účinnou látkou vytvoří vrstva, která maskuje chut. Vrstva maskující chut však může být příčinou špatného profilu uvolňování léčiva. Je tedy obtížné navrhnout formulaci, která by poskytla dávkovači formy s dobrými vlastnostmi maskování chuti a dobrými vlastnostmi uvolňování léčiva.

V Evropské patentové přihlášce EP 0 409 254 je popsán částicový farmaceutický přípravek pro orální podávání s rychlým uvolňováním a maskovanou nepříjemnou chutí. Tento orální částicový farmaceutický přípravek sestává z jádra a filmového obalu, kterým je jádro potaženo, jádro obsahuje alespoň léčivo s nepříjemnou chutí a činidlo botnající ve vodě a filmový obal obsahuje alespoň ethylcelulosu a vodo-

• · · · · · · • · · · · · ·· · • · · · · · · · • · · · · · · ·· · · · ·· ·· rozpustnou látku. Výroba takového přípravku však obvykle vyžaduje zahřívání konečného výrobku (například na 60 až 75°C po dobu 10 až 20 hodin), aby se dosáhlo dobrých vlastností uvolňování léčiva. Zpracování teplem je nežádoucí pro léčiva citlivá na teplo, která se při takto vysokých teplotách mohou rozkládat nebo se mohou tavit. Dále se uvádí, že za použití tohoto postupu je účinná doba maskování více než 20 sekund. Tato doba není dostatečná pro dosažení úplného zamaskování chuti u některých pacientů, jako jsou pacienti s umělým chrupem. Aby se dosáhlo dostatečného maskujícího účinku, není možno se při výše uvedeném postupu vyhnout použití acetonu a chlorovaného rozpouštědla (například methylenchloridu), což poškozuje lidský organismus.

V japonské vyložené patentové přihlášce č. S63-258809 jsou popsány jemné granule, které se připravují tak, že se na jádrové částici obsahující přísadu s hořkou chutí vytvoří vnější vrstva, která tvoří 1 až 10 % hmotnostních, a na této vnější vrstvě se vytvoří vrstva nerozpustná ve slinách, která tvoří 3 až 10 % hmotnostních. Tento postup však nemůže poskytnout jemné granule s rychlým uvolňováním v médiu s neutrálním a alkalickým pH. To je způsobeno tím, že polymer, který tvoří vnější vrstvu má rozpustnost silně závislou na pH média a nemůže se rozpouštět a být rozrušen v médiu o neutrálním a alkalickém pH.

Bylo by tedy žádoucí vyvinout orální dávkovači formu se zlepšeným uvolňováním léčiva a maskovanou chutí.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu je farmaceutická dávkovači forma (nebo farmaceutický přípravek) s rychlým uvolňováním a maskující chuř, která zahrnuje jádro obsahující farmaceuticky • · • · • · účinnou látku, nízkosubstituovanou hydroxypropylcelulosu a mikrokrystalickou celulosu, přičemž množství mikrokrystalické celulosy je alespoň 26,0 % hmotnostního, vztaženo na celkovou hmotnost jádra; vnitřní obalovou vrstvu vytvořenou na jádře, která obsahuje vodorozpustný polymer; a vnější obalovou vrstvu vytvořenou na vnitřní obalové vrstvě, přičemž vnější obalová vrstva obsahuje polymer nerozpustný ve slinách. V přednostním provedení v dávkovači formě podle tohoto vynálezu jádro tvoří 49,9 až 95,1 % hmotnostního, vnitřní obalová vrstva tvoří 0,1 až 45,3 % hmotnostního a vnější obalová vrstva tvoří 4,8 až 50,0 % hmotnostního, vždy vztaženo na celkovou hmotnost dávkovači formy. Dávkovači forma může dále obsahovat cukernou obalovou vrstvu vytvořenou na vnější obalové vrstvě. Jádro má přednostně kulovitý tvar a průměrný průměr částice 80 až 400 μιη, výhodněji 100 až 300 μιη.

Vhodná vnitřní obalová vrstva obsahuje 70,0 až 100 % hmotnostních vodorozpustného polymeru, jako hydroxypropylmethylcelulosy, a až 30,0 % hmotnostního polymeru nerozpustného ve vodě, jako je (1) kopolymer ethylakrylátu a methylmethakrylátu, (2) kopolymer ethylakrylátu, methylmethakrylátu a trimethylamonioethylmethakrylátu. Vhodná vnější obalová vrstva obsahuje 70,0 až 100 % hmotnostních polymeru nerozpustného ve slinách, jako je (3) kopolymer butylmethakrylátu, (2-dimethylaminoethyl)methakrylátu a methylmethakrylátu, a až 30,0 % hmotnostního kopolymeru rozpustného ve vodě nebo nerozpustného ve vodě.

Orální dávkovači forma podle tohoto vynálezu vykazuje zlepšené vlastnosti uvolňování léčiva a maskování chuti (například více než 50 sekund).

Předmětem vynálezu je také způsob výroby výše popsané dávkovači formy, jehož podstata spočívá v tom, že se • · · · · φ ···· • ••φ · φφφφ φ φφ ·

4_ · φφφφ ΦΦΦΦΦ· • φφφ ΦΦΦΦΦ φφφφφφ φφ φφφ φφ Φ· smísí složky jádra obsahující farmaceuticky účinnou látku, nízkosubstituovanou hydroxypropylcelulosu a mikrokrystalickou celulosu a vzniklá směs se v uvedeném pořadí podrobí granulaci za vlhka při míšení a dále sušení a prosátí, čímž se získají jádrové částice; na jádrových částicích se rozprašováním vodného roztoku obsahujícího vodorozpustný polymer vytvoří vnitřní obalová vrstva; a poté se na vnitřní obalové vrstvě rozprašováním vodného roztoku obsahujícího polymer nerozpustný ve slinách vytvoří vnější obalová vrstva. Tento postup je možno provádět za nepřítomnosti rozpouštědla, které poškozuje lidský organismus (například acetonu a chlorovaného rozpouštědla, jako methylenchloridu, chloroformu a tetrachlormethanu). Tento postup je tudíž výhodný z bezpečnostního a ekologického hlediska.

Následuje podrobný popis vynálezu.

Orální dávkovači forma podle vynálezu zahrnuje alespoň tři vrstvy, tj. jádro (které je také označováno jako jádrová částice) obsahující farmaceuticky účinnou látku, nízkosubstituovanou hydroxypropylcelulosu a mikrokrystalickou celulosu; vnitřní obalovou vrstvu obsahující vodorozpustný polymer a vnější obalovou vrstva obsahující polymer nerozpustný ve slinách.

Účinné látky, jichž se obvykle používá v dávkovači formě podle vynálezu mají hořkou chuť. Je však rovněž možno použít látek, které hořkou chuť nemají. Jako příklady účinných látek lze uvést antifungální činidla, jako flukonazol, analgetika, jako acetaminofen a acetylsalicylovou kyselinu, antihistaminika, jako difenhydramin, doxylamin sukcinát a meklizin, látky snižující překrvení, jako pseudoefedrin hydrochlorid, látky pro léčení impotence, jako sildenafil, antibiotika, jako azithromycin, erythromycin a cefalosporin, peniciliny, jako sultamicilin tosylát a amoxicilin trihydrát, • fcfcfc • fcfc • fc fcfcfcfc • · • fcfcfc inhibitory enzymů, jako sulbaktam sodium, antihypertenživa, jako nifedipin, doxazosin mesylát a amlodipin besylát, antidiabetika, jako glipizid, bronchodilatancia, jako pirbuterol hydrochlorid a theofylin, protizánětlivá činidla, jako piroxikam a tenidap, antidepresiva, jako sertralin hydrochlorid, antacida, jako uhličitan vápenatý a oxid hořečnatý, nesedativní antihistaminika, jako cetirizin, a kardiotonika, jako digitoxin a digoxin.

Pod pojmem mikrokrystalická celulosa se rozumí purifikovaná, částečně depolymerovaná celulosa připravená zpracováním alfa-celulosy. Mikrokrystalická celulosa se prodává například pod názvem Avicel^^R^ (výrobce Asahi Chemical Industry), Ceolus^^R^ (výrobce Asahi Chemical Industry), Vivacel^^R^ (výrobce J. Rettenmaier & Sóhne GmbH) a Emcocel(^R) (výrobce Edward Mendell Co. Inc.). Jako příklady vhodných mikrokrystalických celulos je možno uvést mikrokrystalickou celulosu, která je na trhu pod názvem Avicel^^R^ PH-101, PH-102, PH-301 a PH-302 (výrobce Asahi Chemical Industry) a směsi dvou nebo více těchto celulos. Největší přednost se dává mikrokrystalické celulose Avicel^^R^ PH-101.

Pod pojmem nízkosubstituovaná hydroxypropylcelulosa se rozumí nízkosubstituovaný póly(hydroxypropyl)ether celulosy, který obsahuje nejméně 5,0 % a nejvýše 16,0 % hydroxypropoxyskupin, vztaženo na sušinu. Jako příklad nízkosubstituované hydroxypropylcelulosy je možno uvést hydroxypropylcelulosu LH-31 (výrobek firmy Shin-Etsu Co.

Ltd.).

Pokud je to žádoucí, je možno k výše uvedeným složkám jádra přidávat další přídavné látky. Takovými přídavnými látkami jsou například pojivá, jako hydroxypropylmethylcelulosa nebo nebo hydroxypropylcelulosa, • 4 4 4 4 4 4 4 maskující činidla, jako glukonát vápenatý, oxid hořečnatý a lubrikanty, jako mastek a stearan hořečnatý.

Jádrové částice v dávkovači formě podle vynálezu mají přednostně kulovitý tvar o průměrné velikosti (průměru) 80 až 400 μιη, výhodněji 100 až 300 μπι. Kulovitost jader je přednostně 0,85 až 1,0, výhodněji 0,9 až 1,0. Výhodnost použití kulovitých jader spočívá v tom, že je možno při následném obalování vnitřní a vnější vrstvou zvýšit účinnost obalování.

Vhodná jádra (také označovaná jako jádrové částice) v dávkovači formě podle vynálezu obsahují 0,1 až 73,5, přednostně 20,0 až 40,0 % hmotnostního účinné látky, 26,0 až 99,4, výhodněji 28,0 až 80,0, nejvýhodněji 30,0 až 60,0 % hmotnostního mikrokrystalické celulosy a 0,5 až 34,0, výhodněji 3,0 až 30,0 % hmotnostního nízkosubstituované hydroxypropylcelulosy, vždy vztaženo na celkovou hmotnost jádra. Za použití jádrových částic s těmito poměry složek je možno dosáhnout dobrého profilu uvolňování léčiva. V případě, že je množství mikrokrystalické celulosy vně výše uvedených rozmezí, může dojít ke snížení kulovitosti výsledných jádrových částic, což vede ke snížení účinnosti obalování.

Podle vynálezu se na výše popsaných jádrových částicích vytvoří vnitřní obalová vrstva. Účelem vnitřní obalové vrstvy je uhlazení povrchu jádra a snadné oddělení vnější obalové vrstvy od kyselého roztoku účinné látky, jako je citrát sildenafilu (o pH asi 3,85). Vhodná vnitřní obalová vrstva obsahuje 70,0 až 100 % hmotnostních vodorozpustného polymeru a až 30,0 % hmotnostního polymeru nerozpustného ve vodě.

Pod pojmem vodorozpustný polymer se rozumí obvyklý polymer pro použití ve farmacii s rozpustností ve ·· ···9

99

999 «

« ··· vodě více než 10 mg/ml. Jako vhodné vodorozpustné polymery je například možno uvést hydroxypropyImethylcelulosu, hydroxypropylcelulosu, polyvinylpyrrolidon a polyvinylalkohol. Z vodorozpustných polymerů se pro účely tohoto vynálezu největší přednost dává hydroxypropylmethylcelulose a hydroxypropylcelulose. Pod pojmem polymer nerozpustný ve vodě se rozumí obvyklý polymer pro použití ve farmacii s rozpustností ve vodě nejvýše 10 mg/ml. Jako vhodné vodorozpustné polymery je například možno uvést ethylcelulosu, methakrylátové polymery a aminoalkylmethakrylátové kopolymery, jako kopolymer ethylakrylátu a methylmethakrylátu a kopolymer ethylakrylátu, methylmethakrylátu a trimethylamonioethylmethakrylátu. Lze používat polymerů nerozpustných vévodě, které jsou dostupné na trhu. Takové polymery nerozpustné ve vodě jsou například prodávány pod názvem Aquacoat (výrobce Asahi Chemical Industry), Eudragit NE a Eudragit RS (výrobce Rohm Pharma).

Pokud je to žádoucí, je ke složkám vnitřní obalové vrstvy možno přidávat další přídavné látky, jako například lubrikant, jako stearan hořečnatý nebo mastek.

Na výše popsané vnitřní vrstvě se poté vytvoří vnější obalová vrstva. Hlavní účinek vnější obalové vrstvy spočívá v maskování chuti, kdy zabraňuje uvolnění účinné látky z obaleného léčiva v ústech pacienta. Vhodná vnější obalová vrstva obsahuje 70,0 až 100 % hmotnostních polymeru nerozpustného ve slinách a až 30,0 % hmotnostního vodorozpustného polymeru nebo polymeru nerozpustného ve vodě, vždy vztaženo na celkovou hmotnost vnější obalové vrstvy. Pod pojmem polymer nerozpustný ve slinách se rozumí obvyklý syntetický polymer pro použití ve farmacii, jehož rozpustnost je při neutrálním pH (6,0 až 7,5) nižší než 10 mg/ml a při kyselém pH (1,2 až 5,0) vyšší než 10 mg/ml. Jako příklady vhodných polymerů nerozpustných ve slinách je ···· • •fefe fefe fe fe·· · · · · • fefe fe ···· · fefe · • •fe · fefefe fefe fe • fefe · fe··· například možno uvést aminoalkylmethakrylátové kopolymery, jako kopolymer butylmethakrylátu, (2-dimethylaminoethyl)methakrylátu a methylmethakrylátu a polyvinylacetaldiethylaminoacetát. Lze používat polymerů dostupných na trhu.

Takové polymery jsou na trhu pod názvy Eudragit E (výrobce Rohm Pharma) a AEA (Sankyo) (výrobce Sankyo). Jako příklady vhodných vodorozpustných polymerů, kterých se používá jako složky vnější obalové vrstvy, je například možno uvést hydroxypropylmethylcelulosu a hydroxypropylcelulosu. Jako příklady polymerů nerozpustných ve vodě vhodných pro použití jako složka vnější obalové vrstvy je možno uvést ethylcelulosu a Eudragit RS.

V orální dávkovači formě podle tohoto vynálezu jádro může tvořit 49,9 až 95,1 (výhodněji 60,0 až 87,0) % hmotnostního, vnitřní obalová vrstva může tvořit 0,1 až 45,3 (výhodněji 4,0 až 31,0) % hmotnostního a vnější obalová vrstva může tvořit 4,8 až 50,0 (výhodněji 9,0 až 36,0) % hmotnostního, vždy vztaženo na celkovou hmotnost dávkovači formy. Poměr složek lze stanovit v závislosti na druhu účinné látky, druhu použitých polymerů, požadovaném profilu uvolňování léčiva apod. Výsledná obalená léčiva s výše uvedeným poměrem složek obvykle poskytují dobrý profil uvolňování léčiva a dobře maskují chuť.

Dále je popsán způsob výroby výše uvedených orálních dávkovačích forem.

Nejprve se připraví jádro či jádrové částice tak, že se smísí složky jádra obsahující farmaceuticky účinnou látku, nízkosubstituovanou hydroxypropylcelulosu a mikrokrystalickou celulosu a vzniklá směs se v uvedeném pořadí podrobí granulaci za vlhka při míšení, a dále sušení a prosátí. Způsoby výroby jádrových částic, jichž lze použít pro účely tohoto vynálezu, jsou dobře popsány v Kokai H06-56700.

··· · ·· ··· · ·· ·· • ··· ft··· ··· · ···· · ·· · ··· · ··· ·· · • ·· · ···· ··· ·· ·*· ·· ··

Při takovém způsobu se například prášková účinná látka, jako citrát sildenafilu, v míse granulátoru smísí s mikrokrystalickou celulosou, L-HPC a dalšími přídavnými látkami, jako jsou maskovací činidla (například glukonát vápenatý), pojivá (například hydroxypropylmethylcelulosa) a lubrikanty (například mastek). Vzniklá směs se po přídavku vody 10 až 60 minut granuluje při teplotě místnosti za použití postupu granulace za vlhka při míšení, který je odborníkům v tomto oboru znám. Granulované jádrové částice lze vysušit v sušárně s fluidním ložem a prosít, čímž se získají v podstatě kulovité jádrové částice. V přednostním provedení je jádrové částice možno frakcionovat, aby se získaly jemné částice o průměrné velikosti 80 až 400, přednostně 100 až 300 μπι.

Takto připravené jádrové částice je možno obalit vnitřní obalovou vrstvou tak, že se na jádrové částice rozprašováním nanáší vodný roztok obsahující vodorozpustný polymer, a následně obalit vnější obalovou vrstvou tak, že se na vnitřní obalovou vrstvu rozprašováním nanáší vodný roztok obsahující polymer nerozpustný ve slinách.

Jádrové částice je možno obalovat tak, že se na ně v centrifugačním fluidním granulátoru (například CF-granulátor vyráběný pod názvem CF-360 firmou Freund, lne.) rozprašováním nanáší vodný roztok, který sestává z vodorozpustného polymeru, polymeru nerozpustného ve vodě, vody a dalších přídavných látek, jako mastku. Podmínky obalování je možno stanovit v závislosti na druhu použitého granulátoru, druhu složek, poměru složek apod. V případě, že se použije výše uvedeného CF-granulátoru, je jako vhodné podmínky možno uvést: teplota vzduchu ve štěrbině 30 až 70 °C, rychlost vzduchu ve štěrbině 200 až 350 litrů/min, frekvence otáčení 100 až 200 min^-1, rychlost rozprašování 2 až 7 g/min a tlak rozprašovacího vzduchu 0,2 až 0,4 MPa.

·»·· φ φ φφφ· φφφ φφφ φφφφ • · φφ * φφφφ φ φφ φ • φφφφ φφφφφ· • φφφ φφφφφ φφφ φφφ φφ φφφ φφ φφ

Poté je částice možno vysušit, například v sušárně s fluidním ložem nebo v lískové sušárně.

Jádrové částice je možno dále obalit tak, že se na ně v centrifugačním fluidním granulátoru (například CF-granulátor vyráběný pod názvem CF-360 firmou Freund, lne.) rozprašováním nanáší vodný ethanolický roztok (například 80% ethanol), který sestává z polymeru nerozpustného ve slinách, ethanolu, vody a dalších přídavných látek, jako je mastek. Podmínky obalování je možno stanovit v závislosti na druhu použitého granulátoru, druhu složek, poměru složek apod., přičemž je možno použít podobných podmínek, jaké jsou popsány výše. Po nanesení roztoku je částice možno vysušit, například v sušárně s fluidním ložem a potom vytvrdit v sušárně, čímž se získají třívrstvé jádrové částice podle vynálezu.

Aby se dosáhlo dobré chuti a pocitu v ústech je kromě toho možno na vnější obalové vrstvě třívrstvých částic vytvořit cukernou obalovou vrstvu. Pro vytvoření takové cukerné vrstvy je možno použít známých způsobů obalování.

Na třívrstvé částice je například možno rozprašováním nanést roztok sestávající ze sacharosy a D-mannitolu ve vodě za přiměřených podmínek. Pro dobrý pocit v ústech je možno přidat xanthanovou pryskyřici (polysacharid získaný z přírodního zdroje). Množství cukerného obalu může ležet v rozmezí od 15,0 do 270,0 % hmotnostního vztaženo na celkovou hmotnost obalené částice tvořené jádrem a vnitřní a vnější obalovou vrstvou. Farmakologické dávkovači formy podle vynálezu je možno použít ve formě jemných granulí, tablet, prášků pro orální suspenze, tobolek apod.

Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení a srovnávacích příkladech. Tyto příklady mají ···· ·· ···· ·· • e · ·«· w · « « * ··· · · ♦·« * · φ φ * · · · · **·<** • · · · ···+·>

*·*»·· ·· ·*· «« ·· výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.

Příklady provedení vynálezu

V následujících příkladech provedení a srovnávacích příkladech se používá dále uvedených látek.

Složky jádra:

účinná složka - citrát sildenafilu

L-HPC - nízkosubstituovaná hydroxypropylcelulosa (LH-31, Shin Etsu)

MCC - mikrokrystalická celulosa (Avicel PH101, Asahi Chemical Industry)

HPMC - hydroxypropylmethylceulosa 2910, jako pojivo (TC-5E, Shin Etsu)

Glukonát vápenatý (Tomita Pharmaceuticals)

Vnitřní obalová vrstva:

vodorozpustný polymer - HPMC - hydroxypropylmethylcelulosa 2910 (TC-5E, Shin Etsu) polymer nerozpustný ve vodě: methakrylátový kopolymer (Eudragit NE30D, Rohm Pharma)

Vnější obalová vrstva:

polymer nerozpustný ve slinách - aminoalkylmethakrylátový kopolymer (Eudragit E100, Rohm Pharma)

Pokud je to nutné, přidají se další excipienty, jako mastek a stearan hořečnatý, hydroxypropylmethylcelulosa a ethylcelulosa.

• · · · · · • · · · · · · • 9 9 9 9 · ·· 9 • 9 9 999 99 9

9 · 9 · · 9

Příklad 1 (1) Výroba jádrových částic

Účinná látka (citrát sildenafilu, 210,66 g) se v míse granulátoru smísí s mikrokrystalickou celulosou (300 g), L-HPC (97,2 g) , glukonátem vápenatým (64,8 g) a hydroxypropylmethylcelulosou 2910 (7,2 g), jako pojivém. Množstevní poměr použitých složek je uveden v tabulce 1. Směs se po 30 minutách po přidáni vody (699,0 g) podrobí granulaci za vlhka na principu míšení a hnětení (vertikální granulátor, VG-05, Powrex) při teplotě místnosti (frekvence otáčení listu míchadla 200 min^-1, frekvence otáčení příčného vrtulového míchadla 3600 min^-1). Granulovaná jádra se vysuší v sušárně s fluidním ložem (Multiplex, MP-01, Powrex, Japonsko) a prošijí. Získají se jádrové částice o průměrné velikosti 177 až 297 Mm.

Frakcionované jemné jádrové částice (177 až 297 Mm) se obalí třemi vrstvami (vnitřní vrstvou, vnější vrstvou a cukernou vrstvou) za použití centrifugačního fluidního granulátoru (CF-granulátor, CF-360, Freund).

(2) Obalování vnitřní vrstvou

Na jádrové částice (360,0 g) připravené ve stupni (1) se v centrifugačním fluidním granulátoru rozprašováním nanese roztok sestávající z TC-5E (30,2 g), Eudragitu NE30D (20,1 g) a 378,2 g vody. Ke granulátu se přidá mastek a stearan hořečnatý, aby se zabránilo elektrostatické agregaci částic. Hmotnostní poměr použitých složek je uveden v tabulce 1. Obalování se provádí za následujících podmínek: teplota vzduchu ve štěrbině 70°C, rychlost vzduchu ve štěrbině 250 litrů/min, frekvence otáčení 150 min^-1, rychlost rozprašování 3,4 g/min a tlak rozprašovacího vzduchu 0,3

MPa. Po nanesení roztoku se částice suší 25 minut v sušárně s fluidním ložem (Multiplex, MP-01, Powrex) při teplotě na vstupu 80° a na výstupu 50°C).

(3) Obalování vnitřní vrstvou

Eudragit E100 (66,5 g) rozpuštěný ve 950,2 g vodného ethanolického roztoku (80% ethanolu) se nanese na na částice obalené vnitřní vrstvou (190,0 g) za použití CF-granulátoru (teplota vzduchu ve štěrbině 34°C, rychlost vzduchu ve štěrbině 300 litrů/min, frekvence otáčení 140 min^-1, rychlost rozprašování 5,0 g/min). Stupeň obalení vnější vrstvou se nastaví jak je uvedeno v tabulce 1. Po nástřiku se částice převedou do sušárny s fluidním ložem a povlak se vytvrzuje za stejných podmínek, jaké jsou uvedeny výše, aby se zvýšil ochranný účinek. Získají se třívrstvé produkty.

(E) Obalování cukernou vrstvou

V některých příkladech a srovnávacích příkladech se třívrstvé produkty získané ve stupni (3) opatří přídavným cukerným obalem. Takové obalování se konkrétně provádí takto Na obalené částice (137,8 g) se v CF-granulátoru rozprašováním nanese roztok sestávající ze sacharosy (170,5 g) a D-mannitolu (55,0 g) ve vodě (138,0 g), čímž se vytvoří cukerná vrstva, která upravuje chut. Pracuje se za stejných podmínek jako při ochranném obalování, s výjimkou teploty vzduchu ve štěrbice, která je 50°C. Přídavek aspartamu (11,5 g) jemným částicím propůjčí sladkou chuť. Pro dosažení dobrého pocitu v ústech je užitečné použít xanthanové pryskyřice (0,4 g), což je polysacharid získaný z přírodního zdroje. Během sprejového nanášení se v práškovém stavu dodá oxid titaničitý (7,7 g) a aroma (0,4 g). Po vysušení v sušárně s fluidním ložem (teplota na výstupu 67°C) a prosátí • · · · • · • ··· ···· • · · · · · · · · ·· · ··· · ··· ·· · • ·· · · · · · ··· · · ··· · · ·· (<500 μπι) se získá produkt obalený cukernou vrstvou. Množství každé složky je uvedeno v tabulce l(a).

Příklady 2 až 5 a srovnávací příklad

Způsobem popsaným v příkladu 1 se připraví orální dávkovači formy, přičemž se změní množství jednotlivých složek, jak je to uvedeno v tabulkách l(a) až l(c).

Tabulka l(a) • · · · · · · • · · · · · · * · • · · · · · · · • · · · · · · • · · · · «· ··

	Příklad	1	Příklad	2
	Množ-	Podíl	Podíl	Množ-	Podíl	Podíl
	ství	složky	složky	ství	složky	složky
	složky	v jád-	v oba-	složky	v jád-	v oba-
	(mg/g)	ře	leném	(mg/g)	ře	leném
		(%)	produk-		(%)	produk
			tu (%)			tu (%)
Jádro
Sildenafil	70,22	30,99	19,531	70,220	33,403	28,575
Mastek	-	-	-	5,500	2,616	2,238
L-HPC	32,40	14,30	9,012	6,500	3,092	2,645
MCC	100,0	44,13	27,813	88,000	41,861	35,811
HPMC	2,40	1,06	0,668	-	-	-
Glukonát	21,60	9,53	6,008	40,000	19,028	16,277
vápenatý
Celkem	226,62	100,0	63,032	210,220	100,000	85,546

Vnitřní vrstva

HPMC	19,00	5,284	3,770	1,534
NE-30D	3,80	1,057	7,819	3,182
Stearan
hořečnatý	-	-	-	-
Mastek	3,80	1,057	-	-

Celkem 26,60

7,398 11,589

4,716

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 ·· • · · · · · ··· ··· 9 9 999 · · · • 9 9 9 9 9 9 9 9 9 · · · · · · « • 9 9 9 · 9 9 9 9 9 9 9 ·

Vnější vrstva
E100	88,62	24,648	22,730	9,25
TC-5E	-	-	-	-
Mastek	17,70	4,923	-	-
Stearan
hořečnatý	-	-	1,200	0,488
Celkem	106,32	29,571	23,930	9,738
Mezisoučet	359,54	100,00	245,739	100,000

Cukerný obal

Sacharosa	444,96	123,758	-
D-mannitol	143,50	39,912	27,000	10,987
Přímojel			3,800	1,546
Xanthanová
pryskyřice	1,00	0,278	0,040	0,016
Aspartam	30,00	8,344	10,700	4,355
Aroma	1,00	0,278	-	-
Oxid
titaničitý	20,00	5,563	-	-
Celkem	640,46	178,133	41,540	16,904
Úplný
součet 1000,00	278,134	287,279	116,904

• · · · · · • · • · · · • · · ·

Tabulka l(b) ··· · · ·»· « · · · · • · · · • · · · · · · ·

	Příklad	3	Příklad	4
	Množ-	Podíl	Podíl	Množ-	Podíl	Podíl
	ství	složky	složky	ství	složky	složky
	složky	v jád-	v oba-	složky	v jád-	v oba-
	(mg/g)	ře	leném	(mg/g)	ře	leném
		(%)	produk-		(%)	produk-
			tu (%)			tu (%)
Jádro
Sildenafil	70,22	32,356	25,548	71,84	30,531	18,857
Mastek	4,.40	2,028	1,601	-	-	-
L-HPC	9,40	4,331	3,420	57,97	24,637	15,216
MCC	110,40	50,871	40,167	76,57	32,541	20,099
HPMC	1,00	0,461	0,364	6,82	2,898	1,790
Glukonát	21,60	9,953	7,859	22,10	9,393	5,801
vápenatý
Celkem	217,02	100,0	78,959	235,30	100,000	61,763

Vnitřní vrstva

HPMC	18,10	6,584	18,91	4,964
NE-30D	3,62	1,317	3,79	0,995
Stearan
hořečnatý	-	-	0,16	0,042
Mastek	—	—	3,79	0,995
Celkem	21,72	7,901	26,65	6,996

• ·· · • · · · · · · · • · · · ftftftft · ftft ft ftftft · · · · ftft · • ·· · ftftftft • ftft ftft ftftft ftft ftft

Vnější vrstva
E100	35,81	13,030	91,68	24,065
TC-5E	-	-	-	-
Mastek	-	-	26,20	6,877
Stearan
hořečnatý	0,30	0,110	1,14	0,299
Celkem	36,11	13,140	119,02	31,241
Mezisoučet	274,85	100,00	380,97	100,000

Cukerný obal

Sacharosa	533,15	193,979	427,03	112,090
D-mannitol	140,00	50,937	140,00	36,748
Přímojel	-	-	-	-
Xanthanová
pryskyřice	1,00	0,364	1,00	0,263
Aspartam	30,00	10,915	30,00	7,875
Aroma	1,00	0,364	1,00	0,263
Oxid
titaničitý	20,00	7,277	20,00	5,250
Celkem	725,15	263,836	619,03	162,49
Úplný
součet 1000,00	363,836	1000,00	262,489

·»·» 4 4 4 4 4 4 • · 4 4 4 · · · * · • 4*4 4 4444 4 44 ·

444 4 444 4*4

4 44 4 4444

Tabulka l(c)

Příklad	5	S r o v n á v p ř í k 1 a c	a c í 1 1
Množ-	Podíl	Podíl	Množ-	Podíl	Podíl
ství	složky	složky	ství	složky	složky
složky	v jád-	v oba-	složky	v jád-	v oba-
(mg/g)	ře	leném	(mg/g)	ře	leném
	(%)	produk-		(%)	produk-
		tu (%)			tu (%)

Jádro

Sildenafil	71,84	30,531	19,589	70,22	30,801	15,865
Mastek	-	-	-	-	-	-
L-HPC	57,97	24,637	15,807	21,60	9,475	4,880
MCC	76,57	32,541	20,879	110,40	48,425	24,944
HPMC	6,82	2,898	1,860	1,30	0,570	0,294
Glukonát
vápenatý	22,10	9,393	6,025	21,60	9,475	4,880
Polysor-
bate 80	-	-	-	0,76	0,333	0,172
Kyselina
citrónová	—	-	-	2,10	0,921	0,474
Celkem	235,30	100,000	64,160	227,98	100,000	51,509

Vnitřní vrstva

HPMC	18,91	5,156	18,91	4,272
NE-30D	3,79	1,033	3,79	0,856
Stearan
hořečnatý	0,16	0,044	-	-
Mastek	3,79	1,033	1,37	0,310
Celkem	26,65	7,266	24,07	5,438

• · · · ftft • ftft • ftft · ·

• ·

Vnější vrstva
E100	73,35	20,001	189,05	42,714
TC-5E	18,34	5,001	-
Mastek	13,10	3,572	-	-
Stearan
hořečnatý	—	-	1,50	0,339
Celkem	104,79	28,574	190,55	43,053
Mezisoučet	366,74	100,00	442,60	100,000

Cukerný obal

Sacharosa	441,26	120,320	365,40	82,558
D-mannitol	140,00	38,174	140,00	31,631
Přímojel	-	-	-	-
Xanthanová
pryskyřice	1,00	0,273	1,00	0,226
Aspartam	30,00	8,180	30,00	6,778
Aroma	1,00	0,273	1,00	0,226
Oxid
titaničitý	20,00	5,453	20,00	4,519
Celkem	633,26	172,673	557,40	125,94
Úplný
součet 1000,00	272,673	1000,00	225,938

Zkoušky • 9 9999

9 9 9 99 (1) Zkouška hořkosti

Pět účastníků zkoušky si 1 minutu udržuje v ústech tří- nebo čtyřvrstvé produkty připravené výše popsanými postupy. Měří se doba, která uplyne do okamžiku, kdy pocítí hořkost. Pro hodnocení se použije průměrné doby (v sekundách) Požadovaná doba maskování chuti je více než 50 sekund. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 2.

(2) Zkouška uvolňování léčiva

V souladu se směrnicí japonského ministra zdravotnictví a sociální péče se disoluční zkouška provádí v každém ze tří médií (o pH 1,2, 4,0 a 6,5). Dále se také provedou disoluční zkoušky v médiích o pH 5,0, 5,5 a 6,0, které slouží pro odhad in vivo rozpustnosti při nižší kyselosti a v prostředí mimo žaludek člověka. Zkoušky uvolňování léčiva z částic se provádějí podle japonského lékopisu (Japanese Pharmacopeia) metodou s lopatkovým míchadlem v 900 ml média při 37°C. Tří- nebo čtyřvrstvé produkty připravené podle výše popsaných postupů se rozdělí v médiu konstantním mícháním při frekvenci otáčení 100 min^-1. Jako médií se při této zkoušce použije 1. kapalina podle zkoušky desintegrace v kapalině japonského lékopisu (Japanese Pharmacopoeia 13, pH 1,2), 0,lM acetátový pufr (pH 4,0) a 0,05M fosfátové pufry (pH 5,5, 6,0 a 6,5). Liberační vlastnosti se hodnotí jako množství léčiva, které se uvolní po 5, 10 a 15 minutách po vložení produktů do každého média. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 2.

199 9 1

111

1

11

1111

1 1

9 1

9 99 9

19 • 9 9 9

11 9

19 1

11 1

9 19

1	T a 2	bul Příklad 3	k a 4	2 5	Srovnávací příklad	Požadovaná hodnota
Zkouška hořkostí
(zkouška uvol-
ňování léčiva)
doba (s)	>120	>55	>75	>120	>53	>120	>50 s
RA (i, pH 1,2 po 5 min)	103,1
RA (i, pH 1,2 po 10 min)	101,6
RA ($, pH 1,2 po 20 min)	102,2						>75 i
RA (ž, pH 4,0 po 5 min)	87,7	71,3		90,4
RA ($, pH 4,0 po 10 min)	98,8	86,7	83,5	98,7		90,4
RA (%, pH 4,0 po 20 min)	100,0	95,7	95,5	99,3		99,7	>75 i
RA ($, pH 4,0 po 5 min)
RA (%, pH 4,0 po 10 min)	95,8
RA (%, pH 4,0 po 20 min)	95,6	90,5	86,6	90,5	93,9	74,3	>75 i
RA (i, pH 6,0 po 5 min)
RA (%, pH 6,0 po 10 min)	87,0
RA (i, pH 6,0 po 20 min)	87,7						>75 i
RA (1, pH 6,5 po 2,5 min)	2,0			2,1	18,2
RA (Ϊ, pH 6,5 po 5 min)	20,3	31,1	43,5	8,9	49,0
RA (i, pH 6,5 po 20 min)	44,9	33,1	45,6	37,5	60,3	5,4	>30 i

Jak je zřejmé z tabulky 2, potvrdilo se, že orální dávkovači formy podle tohoto vynálezu (příklady 1 až 5) dobře maskují chut a vykazují dobrý profil uvolňování léčiva.

φφφφ φφ φφφφ ·· ·· • φφφ φφφφ φφφ · φφφφ φ φφ φ φφφ φ φφφ φφ φ φ φφ · φφφφ ··· φφφφφ φφ φφ

Doba, kdy účastníci pocítili hořkou chut byla u forem ze všech příkladů delší než 50 sekund. Dále se zjistilo, že orální dávkovači formy podle tohoto vynálezu mají profil uvolňování léčiva s rychlým nástupem v médiu o pH v rozmezí od 1,2 do 5,5 (žaludeční šťáva). Uvádí se, že hodnota pH v prázdném žaludku u 30 subjektů kolísá od méně než 2 do 5,5. Rovněž se potvrdilo, že profil uvolňování léčiva u produktů podle vynálezu byl uspokojivý v médiu o pH v rozmezí od 1,2 do 5,5, a dokonce i v případě prostředí lidského organismu s nižší kyselostí nebo nekyselém.

Hodnota pH slin je u normálních lidí asi 6,5, takže uvolnění malého množství léčiva po 2,5 minutách míchání od vložení do média o pH 6,5 je výhodné. Profily uvolňování produktů podle vynálezu při pH 6,5 vykazují esovitý průběh, tj. že rychlé uvolňování začne po několika minutách. Tento profil uvolňování je dobrý, jelikož někteří pacienti vysokého věku mají žaludeční šťávy o pH okolo 6,5. V tomto případě by léčivo mělo být po 20minutovém míchání uvolněno z více než 30 %. Požadovaná disoluční hodnota v době 20 minut je 30 % (pH 6,5) a nikoliv 75 % (pH 1,2, 4,0, 5,5, 6,0), jelikož rozpustnost sildenafilu je při pH 6,5 nízká. Všechny produkty podle vynálezu vykázaly při pH 6,5 po 20minutovém míchání vyšší než 30% uvolnění léčiva, na rozdíl od produktu ze srovnávacího příkladu, který vykázal uvolnění léčiva pouze 5,4 %.

Potvrdilo se tedy, že orální dávkovači formy podle tohoto vynálezu mají dobré vlastnosti při uvolňování léčiva a maskování chuti.

Claims (11)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Farmaceutická dávkovači forma s rychlým uvolňováním a maskující chut, vyznačující se tím, že zahrnuje jádro obsahující farmaceuticky účinnou látku, nízkosubstituovanou hydroxypropylcelulosu a mikrokrystalickou celulosu, přičemž množství mikrokrystalická celulosy je alespoň 26,0 % hmotnostního, vztaženo na celkovou hmotnost jádra; vnitřní obalovou vrstvu vytvořenou na jádře, která obsahuje vodorozpustný polymer; a vnější obalovou vrstvu vytvořenou na vnitřní obalové vrstvě, přičemž vnější obalová vrstva obsahuje polymer nerozpustný ve slinách.
2. 2. Farmaceutická dávkovači forma podle nároku 1, vyznačující se tím, že jádro tvoří 49,9 až 95,1 % hmotnostního, vnitřní obalová vrstva tvoří 0,1 až 45,3 % hmotnostního a vnější obalová vrstva tvoří 4,8 až 50,0 % hmotnostního, vždy vztaženo na celkovou hmotnost dávkovači formy.
3. 3. Farmaceutická dávkovači forma podle nároku 1, vyznačující se tím, že jádro tvoří 60,0 až 87,0 % hmotnostního, vnitřní obalová vrstva tvoří 4,0 až 31,0 % hmotnostního a vnější obalová vrstva tvoří 9,0 až 36,0 % hmotnostního, vždy vztaženo na celkovou hmotnost dávkovači formy.
4. 4. Farmaceutická dávkovači forma podle nároku l, vyznačující se tím, že je dále obalena cukernou obalovou vrstvou vytvořenou na vnější obalové vrstvě, přičemž množství cukerného obalu leží rozmezí od 15,0 do 270,0 % hmotnostního, vztaženo na celkovou hmotnost obalené částice tvořené jádrem a vnitřní a vnější obalovou vrstvou.

   φφ φφφφ φφ φφ φφφ φφφ φφφφ φφφφ φ φφφφ φ φφ φ φ φφφφ φφφ φφφ
5. 5. Farmaceutická dávkovači forma podle nároku 1, vyznačující se tím, že jádro má kulovitý tvar a průměrná velikost je částice 80 až 400 Mm.
6. 6. Farmaceutická dávkovači forma podle nároku 1, vyznačující se tím, že jádro obsahuje 0,1 až 73,5 % hmotnostního účinné látky, 26,0 až 99,4 % hmotnostního mikrokrystalické celulosy a 0,5 až 34,0 % hmotnostního nízkosubstituované hydroxypropylcelulosy, vždy vztaženo na celkovou hmotnost jádra.
7. 7. Farmaceutická dávkovači forma podle nároku 1, vyznačující se tím, že jádro obsahuje 20,0 až 40,0 % hmotnostního účinné látky, 30,0 až 60,0 % hmotnostního mikrokrystalické celulosy a 3,0 až 30,0 % hmotnostního nízkosubstituované hydroxypropylcelulosy, vždy vztaženo na celkovou hmotnost jádra.
8. 8. Farmaceutická dávkovači forma podle nároku 1, vyznačující se tím, že vnitřní obalová vrstva obsahuje 70,0 až 100 % hmotnostních vodorozpustného polymeru zvoleného z hydroxypropylmethylcelulosy a hydroxypropylcelulosy; a až 30,0 % hmotnostních polymeru nerozpustného ve vodě zvoleného z ethylcelulosy, methakrylátového kopolymeru a aminoalkylmethakrylátového kopolymeru, vždy vztaženo na celkovou hmotnost vnitřní obalové vrstvy.
9. 9. Farmaceutická dávkovači forma podle nároku 1, vyznačující se tím, že vnější obalová vrstva obsahuje 70,0 až 100 % hmotnostních polymeru nerozpustného ve slinách zvoleného z polyvinylacetaldiethylaminoacetátu, kopolymeru butylmethakrylátu, (2-dimethylaminoethyl)methakrylátu a methylmethakrylátu; a až 30 % hmotnostních polymeru rozpustného nebo nerozpustného ve vodě

   9 9 9

   9 9

   9 9

   9 · • ·

   99 9999

   9 9 9

   9 9 999

   9 · • ·

   99 999 zvoleného z hydroxypropylmethylcelulosy, hydroxypropylcelulosy, ethylcelulosy a kopolymeru ethylakrylátu, methylmethakrylátu a trimethylamonioethylmethakrylátu, vždy vztaženo na celkovou hmotnost vnější obalové vrstvy.
10. 10. Způsob výroby farmaceutické dávkovači formy podle nároku 1, vyznačující se tím, že se smísí složky jádra obsahující farmaceuticky účinnou látku, nízkosubstituovanou hydroxypropylcelulosu a mikrokrystalickou celulosu a vzniklá směs se v uvedeném pořadí podrobí granulaci za vlhka při míšení a dále sušení a prosátí, čímž se získají jádrové částice; na jádrových částicích se sprejovým nanášením vodného roztoku obsahujícího vodorozpustný polymer vytvoří vnitřní obalová vrstva; a poté se na vnitřní obalové vrstvě sprejovým nanášením vodného roztoku obsahujícího polymer nerozpustný ve slinách vytvoří vnější obalová vrstva.
11. 11. Způsob podle nároku 10, vyznačující se tím, že se provádí za nepřítomnosti rozpouštědla, které poškozuje lidský organismus.