CN116139088B - 一种含有枸橼酸西地那非的干混悬剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种含有枸橼酸西地那非的干混悬剂及其制备方法，其中，活性组分枸橼酸西地那非为无水物，采用气流粉碎过筛粉碎，原料粒径控制范围为：D10＜5μm，D50＜10μm，D90＜20μm，主成分经与部分山梨醇混合、粘合剂羟丙纤维素制粒，包衣剂乙基纤维素包衣后制备含有枸橼酸西地那非的包衣颗粒，再与其他辅料混合制成的干混悬剂，解决了活性组分味苦的问题，具有良好的溶出效果、稳定性、掩味效果和顺应性，口感清爽微甜、色泽亮白，快速溶出、溶出完全、质量稳定、生物利用度高。采用本发明的方法制备的干混悬剂，有关物质含量低，稳定性好，制备方法简单，可操作性强。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种含有枸橼酸西地那非的干混悬剂及其制备方法。
背景技术
西地那非是一种有效的选择性环鸟苷单磷酸(cGMP)特异性磷酸二酯酶5型(PDE5)抑制剂，该酶负责cGMP的降解。PDE5除了存在于阴茎海绵体中外，也存在于肺血管系统中，因此，西地那非会增加肺血管平滑肌细胞内的cGMP，从而导致松弛。患有肺动脉高压的患者中，这可能导致肺血管床的血管舒张，并在较小程度上导致全身循环中的血管舒张。
市面上含有枸橼酸西地那非剂型多为片剂，规格有25mg、50mg和100mg，适应症为治疗ED。小剂量的枸橼酸西地那非可治疗成人及1岁以上小儿的肺动脉高压。针对我国医药产品中儿童制剂占比低，且儿童用药具有一定的特殊性，包括：儿童用药的剂量与成人不同，由于绝大多数药物具有不良口感和气味，导致儿童对药物存在天然的抗拒心里，从而顺应性较差。
法尔玛立德公司申请的专利，申请号为201610666607.2，专利名称为口服使用的悬浮液形式的枸橼酸西地那非的药物组合物，该专利主要以添加黄原胶、羟丙甲纤维素为助悬剂和少量矫味剂来掩盖主药的苦味，只能短暂解决本品入口不苦，但掩盖不了入口后口味依然较苦的弊端。
发明内容
本发明的目的是在现有技术的基础上，提供一种含有枸橼酸西地那非的干混悬剂，解决了活性组分味苦的问题，具有良好的溶出效果、稳定性、掩味效果和顺应性，口感清爽微甜、溶出迅速、完全、质量稳定、生物利用度高，对比市场已有剂型，更适用于儿童，具有极大的临床意义。
本发明的另一目的是提供上述含有枸橼酸西地那非的干混悬剂的制备方法。
本发明的技术方案如下：
一种含有枸橼酸西地那非的干混悬剂，所述干混悬剂它由以下重量份的组分制成：活性组分枸橼酸西地那非157份，山梨醇2600～2900份，羟丙纤维素15～30份，乙基纤维素15～30份，黄原胶20～60份，无水枸橼酸70～90份，枸橼酸钠35～45份，二氧化钛15～30份，胶态二氧化硅25～35份，苯甲酸钠10～20份，三氯蔗糖15～30份和香精10～20份。
本发明中山梨醇分两部分使用，其中第一部分山梨醇I为1500～1600份，在其制备过程中先将活性组分枸橼酸西地那非与山梨醇I混合均匀，与由羟丙纤维素和无水乙醇制成的粘合剂溶液进行喷雾制粒，所得颗粒干燥后，采用由乙基纤维素和无水乙醇制成的包衣液进行包衣，制成含有枸橼酸西地那非的包衣颗粒；另一部分山梨醇II为1100～1300份，它与含有枸橼酸西地那非的包衣颗粒、黄原胶、无水枸橼酸、枸橼酸钠、二氧化钛、胶态二氧化硅、苯甲酸钠、三氯蔗糖和香精混合均匀，即得干混悬剂。
本发明采用的辅料包括粘合剂、包衣剂、填充剂、甜味剂、助悬剂、pH调节剂、助流剂、防腐剂、矫味剂和着色剂。其中，粘合剂为羟丙纤维素，包衣剂为乙基纤维素，填充剂为山梨醇，其中，山梨醇分两部分加入，助悬剂为黄原胶，pH调节剂为无水枸橼酸和枸橼酸钠，甜味剂为三氯蔗糖，助流剂为胶态二氧化硅，着色剂为二氧化钛，防腐剂为苯甲酸钠，矫味剂为详见，例如，葡萄粉末香精、甜橙粉末香精等香精。本发明采用的活性组分枸橼酸西地那非为无水物，采用气流粉碎技术粉碎，粒径范围为：D10＜5μm，D50＜10μm，D90＜20μm。
对于本发明而言，活性组分为枸橼酸西地那非，山梨醇由两部分组成，一部分(即山梨醇I)与枸橼酸西地那非混合，以羟丙纤维素作为粘合剂，进行喷雾制粒，乙基纤维素作为包衣剂进行包衣，制成含有枸橼酸西地那非的包衣颗粒，可以解决活性组分溶解性差，味苦的问题；另一部分(即山梨醇II)作为填充剂，与含有枸橼酸西地那非的包衣颗粒以及其他辅料混合，进一步解决活性组分味苦的问题，使得制成的干混悬剂具有良好的溶出效果、稳定性、掩味效果和顺应性，口感清爽微甜、溶出迅速、完全、质量稳定、生物利用度高。若是山梨醇全外加(即山梨醇II，简单混合)，则可能存在混合不均匀，和不能完全包裹枸橼酸西地那非原料，而影响口感。
在本发明中，在制备含有枸橼酸西地那非的包衣颗粒时，以羟丙纤维素作为粘合剂，乙基纤维素作为包衣剂，可以解决活性组分味苦的问题，使得制成的干混悬剂具有良好的溶出效果、稳定性、掩味效果和顺应性，口感清爽微甜、溶出迅速、完全、质量稳定、生物利用度高。而采用其他类似的粘合剂，例如，以羟丙甲纤维素，无法获得良好的掩味效果，口感不佳，顺应性较差。
在一种优选方案中，本发明提及的干混悬剂它由以下重量份的组分制成：活性组分枸橼酸西地那非157份，山梨醇I 1550～1580份，羟丙纤维素18～22份，乙基纤维素18～22份，山梨醇II 1150～1200份，黄原胶30～50份，无水枸橼酸75～85份，枸橼酸钠40～45份，二氧化钛20～25份，胶态二氧化硅30～35份，苯甲酸钠10～15份，三氯蔗糖20～25份和香精15～20份。
在一种更优选方案中，本发明提及的干混悬剂它由以下重量份的组分制成：活性组分枸橼酸西地那非157份，山梨醇I 1570份，羟丙纤维素20份，乙基纤维素20份，山梨醇II1190份，黄原胶40份，无水枸橼酸80份，枸橼酸钠42份，二氧化钛24份，胶态二氧化硅32份，苯甲酸钠12份，三氯蔗糖24份和香精16份。
本发明还提及了上述含有枸橼酸西地那非的干混悬剂的制备方法，它包括如下步骤：
(1)预处理：将活性组分采用气流粉碎处理；山梨醇及其他组分过40～80目筛备用；其中，山梨醇分为两部分使用，其中第一部分山梨醇I为1500～1600份，另一部分山梨醇II为1100～1300份；
(2)粘合剂溶液的配制：将羟丙纤维素加入至无水乙醇中，搅拌溶解，制成含羟丙纤维素的无水乙醇溶液，作为粘合剂溶液；
(3)包衣液的配制：将乙基纤维素加入至无水乙醇中，搅拌溶解，制成含乙基纤维素的无水乙醇溶液，作为包衣液；
(4)制粒：将活性组分枸橼酸西地那非与山梨醇I在流化床中混合均匀，采用步骤(2)中所得粘合剂溶液进行喷雾干燥制粒，干燥；
(5)干燥和包衣：步骤(4)中干燥后的颗粒，加入步骤(3)中所得包衣液进行包衣，再次干燥后，制成含有枸橼酸西地那非的包衣颗粒；
(6)总混：将干燥后的含有枸橼酸西地那非的包衣颗粒与山梨醇II、黄原胶、无水枸橼酸、枸橼酸钠、二氧化钛、胶态二氧化硅、苯甲酸钠、三氯蔗糖和香精混合均匀，即得干混悬剂。
对于本发明而言，在步骤(1)中，活性组分枸橼酸西地那非为无水物，采用气流粉碎技术粉碎，粒径范围为：D10＜5μm，D50＜10μm，D90＜20μm。
在步骤(2)中，粘合剂为羟丙纤维素，粘合剂溶液中羟丙纤维素的含量为5～10％；优选为8％。
在步骤(3)中，包衣剂为乙基纤维素，在包衣液中乙基纤维素的含量为5～15％；优选为10％。
在步骤(4)中，喷雾干燥制粒时，参数条件设置如下：制粒温度为：40～60℃，优选为50℃；雾化压力0.2～0.4MPa，供液泵转速5～15rpm，风机风量100～200m3/h；干燥温度为40～60℃，优选为50℃。
在步骤(5)中，包衣时，参数条件设置如下：包衣温度为：40～60℃，优选为50℃；雾化压力0.2～0.4MPa，供液泵转速5～15rpm，风机风量100～200m3/h；再次干燥温度为40～60℃，优选为50℃。
采用本发明的技术方案，优势如下:
本发明提供的含有枸橼酸西地那非的干混悬剂，活性组分枸橼酸西地那非为无水物，采用气流粉碎过筛粉碎，原料粒径控制范围为：D10＜5μm，D50＜10μm，D90＜20μm，主成分经与部分山梨醇混合、粘合剂羟丙纤维素制粒，包衣剂乙基纤维素包衣后制备含有枸橼酸西地那非的包衣颗粒，再与其他辅料混合制成的干混悬剂，解决了活性组分味苦的问题，具有良好的溶出效果、稳定性、掩味效果和顺应性，口感清爽微甜、色泽亮白，快速溶出、溶出完全、质量稳定、生物利用度高。采用本发明的方法制备的干混悬剂，有关物质含量低，稳定性好，制备方法简单，可操作性强。
具体实施方式
为了能更清楚地理解本发明的技术方案，通过以下实施例对本发明作进一步的说明，但这些实施例不对本发明构成任何限制。
实施例1
干混悬剂配方(100瓶制剂单位量)
其制备方法如下：
(1)预处理：将活性组分采用气流粉碎处理，粉碎压力为0.4MPa～0.5MPa，粒径为：D10＝4.18μm，D50＝11.34μm，D90＝19.54μm；胶态二氧化硅过40目不锈钢筛网，枸橼酸钠、苯甲酸钠用万能粉碎机粉碎后再过80目筛，其余辅料均过60目不锈钢筛；其中，山梨醇分为两部分使用，其中第一部分山梨醇I，另一部分山梨醇II。
(2)粘合剂溶液的配制：将羟丙纤维素加入至无水乙醇中，搅拌溶解，制成含8％羟丙纤维素的无水乙醇溶液，作为粘合剂溶液；
(3)包衣液的配制：将乙基纤维素加入至无水乙醇中，搅拌溶解，制成含10％乙基纤维素的无水乙醇溶液，作为包衣液；
(4)制粒：将活性组分枸橼酸西地那非与山梨醇I在流化床中混合均匀，采用步骤(2)中所得粘合剂溶液进行喷雾干燥制粒，参数条件设置如下：制粒温度为：40～60℃，优选为50℃；雾化压力0.2～0.4MPa，供液泵转速5～15rpm，风机风量100～200m3/h；制粒后进行干燥，干燥温度为50℃，控制干燥失重＜1％；
(5)干燥和包衣：步骤(4)中干燥后的颗粒投入流化床中，加入步骤(3)中所得包衣液进行包衣，参数条件设置如下：包衣温度为：40～60℃，优选为50℃；雾化压力0.2～0.4MPa，供液泵转速5～15rpm，风机风量100～200m3/h；包衣后进行干燥，干燥温度为50℃，控制干燥失重＜1％，制成含有枸橼酸西地那非的包衣颗粒；
(6)总混：将干燥后的含有枸橼酸西地那非的包衣颗粒与山梨醇II混合，设置混合转速20rpm，混合15min；再与黄原胶、无水枸橼酸、枸橼酸钠、二氧化钛、胶态二氧化硅、苯甲酸钠、三氯蔗糖和香精混合均匀，设置混合转速20rpm，混合15min，即得干混悬剂，灌装：32.27g/瓶。
实施例2
干混悬剂配方(100瓶制剂单位量)
其制备方法如下：
(1)预处理：将活性组分采用气流粉碎处理，粉碎压力为0.4MPa～0.5MPa，粒径为：D10＝1.58μm，D50＝6.87μm，D90＝15.36μm；胶态二氧化硅过40目不锈钢筛网，枸橼酸钠、苯甲酸钠用万能粉碎机粉碎后再过80目筛，其余辅料均过60目不锈钢筛；其中，山梨醇分为两部分使用，其中第一部分山梨醇I，另一部分山梨醇II。
(2)粘合剂溶液的配制：将羟丙纤维素加入至无水乙醇中，搅拌溶解，制成含8％羟丙纤维素的无水乙醇溶液，作为粘合剂溶液；
(3)包衣液的配制：将乙基纤维素加入至无水乙醇中，搅拌溶解，制成含10％乙基纤维素的无水乙醇溶液，作为包衣液；
(4)制粒：将活性组分枸橼酸西地那非与山梨醇I在流化床中混合均匀，采用步骤(2)中所得粘合剂溶液进行喷雾干燥制粒，参数条件设置如下：制粒温度为：40～60℃，优选为50℃；雾化压力0.2～0.4MPa，供液泵转速5～15rpm，风机风量100～200m3/h；制粒后进行干燥，干燥温度为50℃，控制干燥失重＜1％；
(5)干燥和包衣：步骤(4)中干燥后的颗粒投入流化床中，加入步骤(3)中所得包衣液进行包衣，参数条件设置如下：包衣温度为：40～60℃，优选为50℃；雾化压力0.2～0.4MPa，供液泵转速5～15rpm，风机风量100～200m3/h；包衣后进行干燥，干燥温度为50℃，控制干燥失重＜1％，制成含有枸橼酸西地那非的包衣颗粒；
(6)总混：将干燥后的含有枸橼酸西地那非的包衣颗粒与山梨醇II混合，设置混合转速20rpm，混合15min；再与黄原胶、无水枸橼酸、枸橼酸钠、二氧化钛、胶态二氧化硅、苯甲酸钠、三氯蔗糖和香精混合均匀，设置混合转速20rpm，混合15min，即得干混悬剂，灌装：32.27g/瓶。
对比例1
干混悬剂配方(100瓶制剂单位量)
| 枸橼酸西地那非 | 157.0g |
| 山梨醇 | 2800.0g |
| 黄原胶 | 40.0g |
| 无水枸橼酸 | 80.0g |
| 枸橼酸钠 | 42.0g |
| 二氧化钛 | 24.0g |
| 胶态二氧化硅 | 32.0g |
| 苯甲酸钠 | 12.0g |
| 三氯蔗糖 | 24.0g |
| 葡萄粉末香精 | 16.0g |
其制备方法如下：
(1)预处理：将活性组分采用气流粉碎处理，粉碎压力为0.4MPa～0.5MPa，粒径为：D10＝1.58μm，D50＝6.87μm，D90＝15.36μm；胶态二氧化硅过40目不锈钢筛网，枸橼酸钠、苯甲酸钠用万能粉碎机粉碎后再过80目筛，其余辅料均过60目不锈钢筛。
(2)预混1：将山梨醇280g，胶态二氧化硅、枸橼酸西地那非、黄原胶和苯甲酸钠依次加入10L混合桶中，设置混合转速20rpm，混合15min；
(3)预混2：再加入无水枸橼酸、枸橼酸钠、三氯蔗糖、葡萄粉末香精、二氧化钛和280g山梨醇加入步骤(2)中混合桶中，设置混合转速20rpm，混合15min；
(4)预混3：向步骤(3)中混合桶中再次加入山梨醇840g，设置混合转速20rpm，混合15min；
(5)总混4：将剩余的山梨醇加入步骤(4)中混合桶中，设置混合转速20rpm，混合15min，即得干混悬剂，灌装：32.27g/瓶。
对比例2
干混悬剂配方(100瓶制剂单位量)
其制备方法如下：
(1)预处理：将活性组分采用气流粉碎处理，粉碎压力为0.4MPa～0.5MPa，粒径为：D10＝1.58μm，D50＝6.87μm，D90＝15.36μm；胶态二氧化硅过40目不锈钢筛网，枸橼酸钠、苯甲酸钠用万能粉碎机粉碎后再过80目筛，其余辅料均过60目不锈钢筛；其中，山梨醇分为两部分使用，其中第一部分山梨醇I，另一部分山梨醇II。
(2)粘合剂溶液的配制：将羟丙甲纤维素加入至无水乙醇中，搅拌溶解，制成含8％羟丙甲纤维素的无水乙醇溶液，作为粘合剂溶液；
(3)包衣液的配制：将乙基纤维素加入至无水乙醇中，搅拌溶解，制成含10％乙基纤维素的无水乙醇溶液，作为包衣液；
(4)制粒：将活性组分枸橼酸西地那非与山梨醇I在流化床中混合均匀，采用步骤(2)中所得粘合剂溶液进行喷雾干燥制粒，参数条件设置如下：制粒温度为：40～60℃，优选为50℃；雾化压力0.2～0.4MPa，供液泵转速5～15rpm，风机风量100～200m3/h；制粒后进行干燥，干燥温度为50℃，控制干燥失重＜1％；
(5)干燥和包衣：步骤(4)中干燥后的颗粒投入流化床中，加入步骤(3)中所得包衣液进行包衣，参数条件设置如下：包衣温度为：40～60℃，优选为50℃；雾化压力0.2～0.4MPa，供液泵转速5～15rpm，风机风量100～200m3/h；包衣后进行干燥，干燥温度为50℃，控制干燥失重＜1％，制成含有枸橼酸西地那非的包衣颗粒；
(6)总混：将干燥后的含有枸橼酸西地那非的包衣颗粒与山梨醇II混合，设置混合转速20rpm，混合15min；再与黄原胶、无水枸橼酸、枸橼酸钠、二氧化钛、胶态二氧化硅、苯甲酸钠、三氯蔗糖和香精混合均匀，设置混合转速20rpm，混合15min，即得干混悬剂，灌装：32.27g/瓶。
对比例3
干混悬剂配方(100瓶制剂单位量)
其制备方法如下：
(1)预处理：将活性组分采用气流粉碎处理，粉碎压力为0.4MPa～0.5MPa，粒径为：D10＝1.58μm，D50＝6.87μm，D90＝15.36μm；胶态二氧化硅过40目不锈钢筛网，枸橼酸钠、苯甲酸钠用万能粉碎机粉碎后再过80目筛，其余辅料均过60目不锈钢筛；其中，山梨醇分为两部分使用，其中第一部分山梨醇I，另一部分山梨醇II。
(2)粘合剂溶液的配制：将羟丙纤维素加入至无水乙醇中，搅拌溶解，制成含8％羟丙纤维素的无水乙醇溶液，作为粘合剂溶液；
(3)包衣液的配制：将乙基纤维素加入至无水乙醇中，搅拌溶解，制成含10％乙基纤维素的无水乙醇溶液，作为包衣液；
(4)制粒：将活性组分枸橼酸西地那非与山梨醇I在流化床中混合均匀，采用步骤(2)中所得粘合剂溶液进行喷雾干燥制粒，参数条件设置如下：制粒温度为：40～60℃，优选为50℃；雾化压力0.2～0.4MPa，供液泵转速5～15rpm，风机风量100～200m3/h；制粒后进行干燥，干燥温度为50℃，控制干燥失重＜1％；
(5)干燥和包衣：步骤(4)中干燥后的颗粒投入流化床中，加入步骤(3)中所得包衣液进行包衣，参数条件设置如下：包衣温度为：40～60℃，优选为50℃；雾化压力0.2～0.4MPa，供液泵转速5～15rpm，风机风量100～200m3/h；包衣后进行干燥，干燥温度为50℃，控制干燥失重＜1％，制成含有枸橼酸西地那非的包衣颗粒；
(6)总混：将干燥后的含有枸橼酸西地那非的包衣颗粒与山梨醇II混合，设置混合转速20rpm，混合15min；再与黄原胶、无水枸橼酸、枸橼酸钠、二氧化钛、胶态二氧化硅、苯甲酸钠、三氯蔗糖和香精混合均匀，设置混合转速20rpm，混合15min，即得干混悬剂，灌装：32.27g/瓶。
对比例4
干混悬剂配方(100瓶制剂单位量)
其制备方法如下：
(1)预处理：将活性组分采用气流粉碎处理，粉碎压力为0.4MPa～0.5MPa，粒径为：D10＝5.89μm，D50＝17.34μm，D90＝30.01μm；胶态二氧化硅过40目不锈钢筛网，枸橼酸钠、苯甲酸钠用万能粉碎机粉碎后再过80目筛，其余辅料均过60目不锈钢筛；其中，山梨醇分为两部分使用，其中第一部分山梨醇I，另一部分山梨醇II。
(2)粘合剂溶液的配制：将羟丙纤维素加入至无水乙醇中，搅拌溶解，制成含8％羟丙纤维素的无水乙醇溶液，作为粘合剂溶液；
(3)包衣液的配制：将乙基纤维素加入至无水乙醇中，搅拌溶解，制成含10％乙基纤维素的无水乙醇溶液，作为包衣液；
(4)制粒：将活性组分枸橼酸西地那非与山梨醇I在流化床中混合均匀，采用步骤(2)中所得粘合剂溶液进行喷雾干燥制粒，参数条件设置如下：制粒温度为：40～60℃，优选为50℃；雾化压力0.2～0.4MPa，供液泵转速5～15rpm，风机风量100～200m3/h；制粒后进行干燥，干燥温度为50℃，控制干燥失重＜1％；
(5)干燥和包衣：步骤(4)中干燥后的颗粒投入流化床中，加入步骤(3)中所得包衣液进行包衣，参数条件设置如下：包衣温度为：40～60℃，优选为50℃；雾化压力0.2～0.4MPa，供液泵转速5～15rpm，风机风量100～200m3/h；包衣后进行干燥，干燥温度为50℃，控制干燥失重＜1％，制成含有枸橼酸西地那非的包衣颗粒；
(6)总混：将干燥后的含有枸橼酸西地那非的包衣颗粒与山梨醇II混合，设置混合转速20rpm，混合15min；再与黄原胶、无水枸橼酸、枸橼酸钠、二氧化钛、胶态二氧化硅、苯甲酸钠、三氯蔗糖和香精混合均匀，设置混合转速20rpm，混合15min，即得干混悬剂，灌装：32.27g/瓶。
对比例5
参照中国专利CN 107714644A中实施例2。
实施例和对比例中干混悬剂的效果分析如下：
1、实施例和比较例在体外溶出介质中的溶出曲线对比研究
样品处理：取实施例和对比例中枸橼酸西地那非干混悬剂，定量加入纯化水60ml，充分摇匀，再加纯化水30ml，充分摇匀，得枸橼酸西地那非干混悬剂的混悬液，作为溶出检测的样品，用适配器取1ml，注入溶出仪；检测方法：照溶出度测定法(中国药典2020年版四部通则0931第二法)以pH1.0盐酸溶液为溶出介质，体积为500ml，转速为每分钟50转，依法操作，分别于5、10、15、20、30、45分钟，取样检测，具体结果参见表1。
表1实施例和比较例溶出曲线检测结果
由表1可知，实施例1和2、对比例1中干混悬剂，经体外溶出介质溶出曲线检测，15min累积溶出度均大于85％，具有较好的溶出效果；而对比例2、对比例3和对比例4中干混悬剂，15min累积溶出度均小于85％，说明粘合剂种类、黄原胶用量和原料粒径，对干混悬剂的溶出影响较大，控制不当，导致溶出较慢，溶出不完全，生物利用度低。
2、检测实施例和对比例的溶出度测定，具体结果见表2。
检测方法：照溶出度测定法(中国药典2020年版四部通则0931第二法)以pH1.0盐酸溶液为溶出介质，体积为500ml，转速为每分钟50转，依法操作，于15分钟，取样检测。
表2实施例和比较例样品溶出度检测结果
3、实施例和对比例的干混悬剂的口感、香味，结果见表3
表3口感、香味结果汇总
由表3表明：本发明的实施例1和2中，活性组分枸橼酸西地那非与部分山梨醇混合、粘合剂羟丙纤维素制粒，包衣剂乙基纤维素包衣后制备含有枸橼酸西地那非的包衣颗粒，再与其他辅料混合制成的干混悬剂，前味甜，后味甜，口味清爽，解决了活性组分味苦的问题。对比例1中将活性组分枸橼酸西地那非与辅料混合，未经包衣，前味甜，后味苦，无法解决味苦的问题，且溶出不均一。对比例2中采用羟丙甲纤维素作为粘合剂进行制粒，再包衣，也无法解决味苦的问题，而且还会导致溶出减慢，无法达到快速溶出的效果。说明在本申请中粘合剂羟丙纤维素的重要性。对比例3中黄原胶用量增加，混悬液变粘稠，不利于吞服，且口感一般，溶出减慢，无法达到快速溶出的效果。对比例5为对比文件(公布号：CN107714644 A)中的实施例2，其口感不如本发明实施例1和实施例2。
4、实施例稳定性研究长期实验检测，结果见表4
表4实施例1和实施例2稳定性研究长期实验
由表4可知，本发明的实施例1和2中制成的干混悬剂，有关物质含量低，具有良好的稳定性。
本发明提供的含有枸橼酸西地那非的干混悬剂，活性组分枸橼酸西地那非为无水物，采用气流粉碎过筛粉碎，原料粒径控制范围为：D10＜5μm，D50＜10μm，D90＜20μm，主成分经与部分山梨醇混合、粘合剂羟丙纤维素制粒，包衣剂乙基纤维素包衣后制备含有枸橼酸西地那非的包衣颗粒，再与其他辅料混合制成的干混悬剂，解决了活性组分味苦的问题，具有良好的溶出效果、稳定性、掩味效果和顺应性，口感清爽微甜、色泽亮白，快速溶出、溶出完全、质量稳定、生物利用度高。
以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可能对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。
Claims (2)
1.一种含有枸橼酸西地那非的干混悬剂，其特征在于，每100瓶制剂单位量的干混悬剂由以下组分制成：活性组分枸橼酸西地那非 157.0 g，山梨醇I 1570.0 g，羟丙纤维素20.0 g，乙基纤维素 20.0 g，山梨醇II 1190.0 g，黄原胶 40.0 g，无水枸橼酸 80.0 g，枸橼酸钠 42.0 g，二氧化钛 24.0 g，胶态二氧化硅 32.0 g，苯甲酸钠 12.0 g，三氯蔗糖24.0 g和香精16.0 g；其制备方法如下：
（1）预处理：将活性组分采用气流粉碎处理，粉碎压力为0.4MPa~0.5MPa，粒径为：D10=4.18μm，D50=11.34μm，D90=19.54μm；胶态二氧化硅过40目不锈钢筛网，枸橼酸钠、苯甲酸钠用万能粉碎机粉碎后再过80目筛，其余辅料均过60目不锈钢筛；其中，山梨醇分为两部分使用，其中第一部分山梨醇I，另一部分山梨醇II；
（2）粘合剂溶液的配制：将羟丙纤维素加入至无水乙醇中，搅拌溶解，制成含8%羟丙纤维素的无水乙醇溶液，作为粘合剂溶液；
（3）包衣液的配制：将乙基纤维素加入至无水乙醇中，搅拌溶解，制成含10%乙基纤维素的无水乙醇溶液，作为包衣液；
（4）制粒：将活性组分枸橼酸西地那非与山梨醇I在流化床中混合均匀，采用步骤（2）中所得粘合剂溶液进行喷雾干燥制粒，参数条件设置如下：制粒温度为：50℃；雾化压力0.2~0.4MPa，供液泵转速5~15rpm，风机风量100~200m3/h；制粒后进行干燥，干燥温度为50℃，控制干燥失重＜1%；
（5）干燥和包衣：步骤（4）中干燥后的颗粒投入流化床中，加入步骤（3）中所得包衣液进行包衣，参数条件设置如下：包衣温度为：50℃；雾化压力0.2~0.4MPa，供液泵转速5~15rpm，风机风量100~200m3/h；包衣后进行干燥，干燥温度为50℃，控制干燥失重＜1%，制成含有枸橼酸西地那非的包衣颗粒；
（6）总混：将干燥后的含有枸橼酸西地那非的包衣颗粒与山梨醇II混合，设置混合转速20rpm，混合15min；再与黄原胶、无水枸橼酸、枸橼酸钠、二氧化钛、胶态二氧化硅、苯甲酸钠、三氯蔗糖和香精混合均匀，设置混合转速20rpm，混合15min，即得干混悬剂，灌装：32.27g/瓶。
2.一种含有枸橼酸西地那非的干混悬剂，其特征在于，每100瓶制剂单位量的干混悬剂由以下组分制成：活性组分枸橼酸西地那非 157.0 g，山梨醇I 1570.0 g，羟丙纤维素20.0 g，乙基纤维素 20.0 g，山梨醇II 1190.0 g，黄原胶 40.0 g，无水枸橼酸 80.0 g，枸橼酸钠 42.0 g，二氧化钛 24.0 g，胶态二氧化硅 32.0 g，苯甲酸钠 12.0 g，三氯蔗糖24.0 g和香精16.0 g；其制备方法如下：
（1）预处理：将活性组分采用气流粉碎处理，粉碎压力为0.4MPa~0.5MPa，粒径为：D10=1.58μm，D50=6.87μm，D90=15.36μm；胶态二氧化硅过40目不锈钢筛网，枸橼酸钠、苯甲酸钠用万能粉碎机粉碎后再过80目筛，其余辅料均过60目不锈钢筛；其中，山梨醇分为两部分使用，其中第一部分山梨醇I，另一部分山梨醇II；
（2）粘合剂溶液的配制：将羟丙纤维素加入至无水乙醇中，搅拌溶解，制成含8%羟丙纤维素的无水乙醇溶液，作为粘合剂溶液；
（3）包衣液的配制：将乙基纤维素加入至无水乙醇中，搅拌溶解，制成含10%乙基纤维素的无水乙醇溶液，作为包衣液；
（4）制粒：将活性组分枸橼酸西地那非与山梨醇I在流化床中混合均匀，采用步骤（2）中所得粘合剂溶液进行喷雾干燥制粒，参数条件设置如下：制粒温度为：50℃；雾化压力0.2~0.4MPa，供液泵转速5~15rpm，风机风量100~200m3/h；制粒后进行干燥，干燥温度为50℃，控制干燥失重＜1%；
（5）干燥和包衣：步骤（4）中干燥后的颗粒投入流化床中，加入步骤（3）中所得包衣液进行包衣，参数条件设置如下：包衣温度为：50℃；雾化压力0.2~0.4MPa，供液泵转速5~15rpm，风机风量100~200m3/h；包衣后进行干燥，干燥温度为50℃，控制干燥失重＜1%，制成含有枸橼酸西地那非的包衣颗粒；
（6）总混：将干燥后的含有枸橼酸西地那非的包衣颗粒与山梨醇II混合，设置混合转速20rpm，混合15min；再与黄原胶、无水枸橼酸、枸橼酸钠、二氧化钛、胶态二氧化硅、苯甲酸钠、三氯蔗糖和香精混合均匀，设置混合转速20rpm，混合15min，即得干混悬剂，灌装：32.27g/瓶。
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