CN110325217A - 制备水溶性毛喉萜的新工艺 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及制备毛喉萜和环糊精络合物和重量比为1:0.2‑1:4(w/w)的毛喉萜和γ‑环糊精的包合络合物的新方法。还提供包含上述络合物的药物组合物及其用途。

Description

制备水溶性毛喉萜的新工艺
技术领域
本发明涉及一种制备毛喉萜和环糊精络合物、以及制备含有重量比为1:0.2-1:4(w/w)的毛喉萜和γ-环糊精的包合络合物的新方法。还提供了含有所述络合物的药物组合物及其用途。
背景技术
毛喉萜是一种十二烷二萜，由印度毛喉鞘植物(毛喉鞘蕊花)产生。毛喉萜作为一种工具常用于生物化学中，在细胞生理学的学习和研究中用来提升环AMP(cAMP)的水平。毛喉萜活化腺苷酸环化酶并且提升cAMP的细胞内水平(Metzger H.et.al.,1981,Arzneimittelforschung,1248-50)。cAMP是使细胞对激素和其它细胞外信号作出合适的生物响应所必需的重要的第二信使。它需要下丘脑/垂体轴中的细胞交流和激素的反馈控制。环AMP作用为活化对cAMP敏感的路径，如蛋白激酶A和交换蛋白(Epac)。
毛喉萜是一种二萜，在1位、9位含有2α-羟基，6位含有β-羟基、7位含有β-乙酰氧基，其水溶性受限，使毛喉萜活化曲线难以被测出，并且难以应用于药物开发。有机溶剂被显示可以溶解毛喉萜，但是所述溶剂也可以抑制毛喉萜活化腺苷酸环化酶的能力(HuangR.D.et.al.,1982，J.Cyclic.Nucleotide Res.,385-394)。
已经通过将毛喉萜溶于羟丙基-γ环糊精的溶液中来制备毛喉萜的水溶液。毛喉萜在40％(w/v)的羟丙基-β-环糊精水溶液和羟丙基-γ-环糊精水溶液中的最大溶解度分别为2.5mM和9.8mM(Laurenza A.et al.,1987，Molecular Pharmacology,32:133-139)。因此获得的溶解度提升了大约16倍和大约65倍。
环糊精是环状低聚糖族，具有亲水外表面和亲脂中央空腔。它们由(α-1,4)位连接的具有亲脂中央空腔的α-D-吡喃葡萄糖单元构成。由于吡喃葡萄糖单元的椅状结构，环糊精分子形状像锥形，仲羟基从宽的一边伸出，伯基从窄的一边伸出。环糊精具有大量的氢供体和受体，不能渗透过亲脂性膜。
在制药行业中，环糊精主要用作络合剂，用来提升难溶药物的水溶性，以及提升它们的生物利用率和稳定性(Loftsson T.et al.,2005，Expert.Opin.Drug.Deliv.,335-351)。
最常见的天然环糊精由6个(α-环糊精)，7个(β-环糊精)和8个(γ-环糊精)吡喃葡萄糖单元组成。其它已知的天然环糊精是δ-环糊精。羟基的无规取代可以提升溶解度。溶解度提升的主要原因在于无规取代将晶型的环糊精转变为无定形的异构体衍生物的混合物。环糊精衍生物包括β-环糊精和γ-环糊精的羟丙基衍生物、无规甲基化的β-环糊精、磺基乙醚的β-环糊精以及支链的环糊精，如葡萄糖基-β-环糊精(Loftsson T.et al.,2005)。在碱性溶液中，环糊精与环氧丙烷反应时，2-羟丙基将与一个或多个环糊精上的羟基(HP-环糊精)连接。更多的羟基被2-羟丙基取代，也导致低聚羟基环氧丙烷侧链的形成。
多种制备药物环糊精络合物的方法已经是已知的，例如，举个例子，共沉淀、成浆，揉捏或研磨。在US20050051483中，毛喉萜-β-环糊精络合物是通过将毛喉萜加入到溶解有羟丙基-β-环糊精的水中，搅拌混合物并过滤制备而成。
Saettone M.F等人描述了含有毛喉萜的外用溶液。其中特别声明β-环糊精和γ-环糊精并非毛喉萜的有效增溶剂。(Journal of Ocular Pharmacol，vol.5,no.2 1989,pp.111-118)
但是，目前仍需提供毛喉萜和环糊精络合的改进方法，以导致环糊精-络合物中具有高含量的毛喉萜。
本发明的目的是提供改进毛喉萜和环糊精络合的方法，以及提供具有改进的溶解度同时结构得以保持的毛喉萜络合物。
发明内容
本发明的实施例解决了发明目的。
根据本发明，提供了包含重量比为1:0.2-1:4(w/w)的毛喉萜和γ-环糊精的包合络合物，其中毛喉萜和γ-环糊精组成了水溶性络合物。
根据具体实施例，γ-环糊精为羟丙基-γ-环糊精。
根据本发明的实施例，毛喉萜和羟丙基-γ-环糊精的重量比在大约1:0.5-1:3.3(w/w)的范围内。
在可替代的实施例中，100mg毛喉萜-环糊精络合物中存在大约2.5-4.5mg，具体地，大约3-4mg的毛喉萜。本发明的包合络合物中存在具体地大约2.5％，具体地大约3％，具体地大约3.5％，具体地大约3.7％，具体地大约4％，具体地大约4.5％(w/w)，更具体地大于5％(w/w)的毛喉萜。
令人惊讶地发现，毛喉萜与环糊精的络合极大地改善了在水中的溶解度。毛喉萜与环糊精络合物的溶解度是天然毛喉萜溶解度的将近大约100倍，具体地大约120倍。也令人惊讶地发现，当毛喉萜与环糊精络合后，毛喉萜的天然结构得以保持，毛喉萜对于腺苷酸环化酶的活化能力也得以保持，因此毛喉萜和环糊精的络合并没有减少活化能力。
在另一个实施例中，本发明提供了给药剂型，其包含本发明的包合络合物和合适的药物助剂。
在进一步的实施例中，提供了药物组合物，其包含本发明的毛喉萜-环糊精包合络合物，可选地伴有其它赋形剂。
在实施例中，本发明额外提供了治疗或预防用毛喉萜可治疗或可预防的病症的方法，包括给需要这种治疗或预防的受试者给药药学上可接受的有效剂量的包含毛喉萜和环糊精(具体为羟丙基-γ-环糊精)的包合络合物。
本发明提供了制备毛喉萜-环糊精包合络合物的方法，包括以下步骤：
a)将毛喉萜和环糊精以重量比1:0.5-1:4混合；
b)加入水和溶剂形成浆状混合物；
c)将所述混合物加热至200-230℃的温度范围，具体地加热至大约220℃；
d)向所述混合物中加入水，然后搅拌，并且使混合物沉淀；
e)将沉淀物与混合物分离，且可选地干燥沉淀物。
在具体的实施例中，方法中用到的环糊精选自由α-环糊精、羟丙基-α-环糊精(HP-α-CD)、β-环糊精、羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD)、γ-环糊精、羟丙基-γ-环糊精(HP-γ-CD)、德尔塔(δ)-环糊精、羟丙基-δ-环糊精(HP-δ-CD)和无规甲基化-β-环糊精(RAMEB-CD)组成的组。
HP-β-CD、RAMEB-CD和HP-γ-CD提供了显著提高的占比率(occupancy rates)，且具体地用于本文描述的方法中。
具体地，方法中使用的加热温度大约为220℃。
根据本发明的实施例，本方法用来生产粉末状的毛喉萜和HP-γ-环糊精的包合络合物。
在具体的实施例中，本发明使用的溶剂为醇类，具体地为2-丙醇。
根据实施例，将沉淀物加热干燥，具体地，执行干燥步骤大约为1-30分钟。
根据进一步的实施例，将沉淀物过滤，具体地，通过滤膜过滤将沉淀物过滤并且可选地将沉淀物进行干燥。
附图说明
图1：毛喉萜的结构以及与腺苷酸环化酶的C1和C2域连接的位点。2个OH基团(标注有圆圈)为连接的关键，不能为这些应用衍生。
图2：毛喉萜的的标定方程，y＝9431x-84(大约)。
图3：根据Hussain等人，2013，溶解于DMSO的毛喉萜和毛喉萜-CD络合物的cAMP试验。
图4：溶解于DMSO的毛喉萜和毛喉萜-CD络合物的cAMP试验。γ-CD和β-CD的对比。
具体实施方式
在整篇说明书中使用的具体术语的具有如下含义。
本文中使用的术语“包含”、“含有”、“具有”和“包括”可以同义使用，且应理解为开放式定义，允许含有其它成分或部分或元素。“组成”被认为是封闭式定义，不含有组成定义特征的其它元素。因此“包含”比“组成”的定义更大且含有“组成”的定义。
本文使用的术语“大约”指与给出数值相等的数值，或与给出数值有在±5％差异的数值。
根据本发明，术语“络合物”表示包合体络合物、非包合体络合物、共沉淀络合物或冻干络合物。优选地，其为冻干络合物或包合络合物。
毛喉萜(佛司可林；7-β-乙酰氧基-8,13-环氧-1-α,6-β,9-α-三羟基-劳丹-14-烯-11-酮(7-beta-acetoxy-8,13-epoxy-1-alpha,6-beta,9-alphatrihydroxylabd-14-en-11-one)；毛喉素(Coleonol))，具有分子式C22H34O7，且结构如图1所示。
如本文所提及的，术语“毛喉萜”也包含天然或合成来源的毛喉萜的任何同源物、类似物或衍生物，可以是但不限于异佛司可林、7-脱乙酰基毛喉萜(7-deacetylforskolin)、考福新达洛特盐酸(colforsin daropate hydrochloride)、NKH477(Ito S.et al.,1993，Br.J.Pharmacol.110(3)，1117-25)，FSK88(Zhonghai L.et al.,2006，Cell Biol.Intern.,30(11)，940-946).
如本文所用，术语“环糊精”指环状糊精分子，由淀粉的酶转化形成。环糊精是环状低聚糖。环糊精可以是α-环糊精，由六个葡萄糖残基形成的环组成；β-环糊精，由七个葡萄糖残基形成的环组成；γ-环糊精，由八个葡萄糖单元形成的环组成；以及δ-环糊精。环糊精的内腔为亲脂的，而环糊精的的外表面为亲水的。β-环糊精不具有任何毒性作用，世界范围内为GRAS(即通常认为是安全的)，天然，且经过FDA批准。α-环糊精和γ-环糊精同样被认为是天然产品，并且在美国和欧盟为GRAS。由淀粉酶转化制备的α-环糊精、β-环糊精或γ-环糊精在它们的疏水内腔的直径上有差异，通常适合包合大量的亲脂性物质。将环糊精作为赋形剂的用途在欧洲药品管理局同样是允许的(Background review for cyclodextrinsused as excipients,Nov.2014,EMA/CHMP/333892/2013)。
包含于本文中的制备毛喉萜-环糊精包合络合物的方法，包括如下顺序的步骤：
a)将毛喉萜和环糊精以重量比1:1-1:1.5混合，
b)加入水形成浆状混合物，
c)向所述混合物中加入溶剂，
d)加热所述混合物，温度范围为200-230℃，具体地为210-225℃，具体地为215-225℃，更具体为大约220℃，
e)向所述混合物加入水，然后搅拌，并且使混合物沉淀，
f)将沉淀物从混合物中分离，且可选地干燥沉淀物。
在其他实施例中，将溶剂和水同时加入环糊精和毛喉萜，或者在加入水之前，也可以将溶剂加入环糊精和毛喉萜中。
溶剂可以为任意的有机或无机溶剂，例如但不限于醇类、丙酮、二氯甲烷等。醇类被认为是有用的溶剂，特别地，仲醇如异丙醇(2-丙醇)，环己醇。作为替代，也可以用伯醇作为溶剂，即甲醇、乙醇以及丁醇。
在温度范围200-230℃下加热混合物，具体地为210-225℃，具体地为215-225℃，更具体地为大约220℃。
根据优选实施例，加热方式为烧结法，即加热毛喉萜和环糊精而不使所述组分达到液化点而熔化。技术人员可无负担地确定适用的烧结温度。
毛喉萜的熔点为230-232℃，因此加热过程的上限为大约230℃。
取决于环糊精的类型，环糊精的熔点为250-290℃。作为实例，γ-环糊精的熔点为大约267℃，β-环糊精的熔点为大约260℃，HP-β-环糊精的熔点为大约250℃，和HP-γ-环糊精的熔点为大约267℃。
本发明的包合络合物可用来制备药物组合物。所述包合络合物非常有益，因为现有可获得的毛喉萜-环糊精络合物具有的最大占比为约2％或更少，但是本发明的络合物中毛喉萜占比≥2.5％，优选地≥3％，优选地≥3.5％，更优选地≥4％，并可以作为医用级制剂。
根据本发明，提供了包含重量比为1:0.2-1:4(w/w)的毛喉萜和γ-环糊精的包合络合物，其中毛喉萜和γ-环糊精组成了水溶性络合物。
在本发明的实施例中，提供了包含毛喉萜和γ-环糊精的包合络合物，毛喉萜和γ-环糊精的重量比为1:0.3、1:0.4、1:0.5、1:0.6、1:0.7、1:0.8、1:0.9、1:1、1:1.1、1:1.2、1:1.3、1:1.4、1:1.5、1:1.6、1:1.7、1:1.8、1:1.9、1:2、1:2.1、1:2.2、1:2.3、1:2.4、1:2.5、1:2.6、1:2.7、1:2.8、1:2.9、1:3、1:3.1、1:3.2、1:3.3、1:3.4、1:3.5、1:3.6、1:3.7、1:3.8、1:3.9或1:4(w/w)。
在本发明的具体实施例中，提供了包含毛喉萜和HP-γ-环糊精的包合络合物，毛喉萜和HP-γ-环糊精的重量比为1:0.3、1:0.4、1:0.5、1:0.6、1:0.7、1:0.8、1:0.9、1:1、1:1.1、1:1.2、1:1.3、1:1.4、1:1.5、1:1.6、1:1.7、1:1.8、1:1.9、1:2、1:2.1、1:2.2、1:2.3、1:2.4、1:2.5、1:2.6、1:2.7、1:2.8、1:2.9、1:3、1:3.1、1:3.2、1:3.3、1:3.4、1:3.5、1:3.6、1:3.7、1:3.8、1:3.9或1:4。
毛喉萜-环糊精络合物可以用于水溶性毛喉萜适用的任何饮食或医疗目的。
根据本发明以获得治疗或预防效果的络合物的具体给药剂量当然将由案例周围的具体情况确定，包括，例如，给药途径，各个患者的年龄、体重和响应，待治疗的病症和患者症状的严重程度。
总之，本发明中含有毛喉萜化合物作为活化剂的络合物，最理想地以通常能提供有效结果而不引起任何严重的副作用的浓度给药，且可以以单一单位剂量给药，或如果需要的话，将该剂量分成方便的子份，在一天内合适的时间段给药。
本文使用的术语“组合物”具体包含本发明的毛喉萜-环糊精包合络合物，可选地伴有其他赋形剂或助剂。
可以以各种全身和局部剂型提供该组合物。含有本发明的包合络合物的全身或局部剂型选自口服、颊内、肺内、直肠、子宫内、皮内、局部、皮内、肠胃外、瘤内(intratumor)、颅内、肺内、口腔、舌下、鼻腔、皮下、血管内、鞘内、可吸入、可呼吸、关节内、腔内、可植入、经皮、离子渗入、眼内、眼科、阴道、眼睛、静脉、肌肉内、腺内、组织内、淋巴管内、缓释和肠溶包衣剂型。这些不同剂型的实际制备和混合在本领域中是已知的且在此不需要详述。该组合物每天可以给药一次或多次。
适用于作呼吸道、鼻腔、肺部和吸入用药的剂型是优选的，也可作为局部、口服和肠胃外剂型。一般地，通过将作为包合络合物存在的毛喉萜均匀且致密地与液体载体、细微固体载体或液体载体和细微固体载体两者关联(association)，然后，如果需要，将产品成形为所需的剂型来制备上述剂型。
适宜口服给药的组合物可以以离散的单元存在，例如胶囊、扁囊、锭剂(lozenges)或片剂，每个均含有粉末或颗粒的组合物；或作为水性液体或非水性液体中的溶液或悬浮液；或作为水包油或油包水乳液。
适宜肠胃外给药的组合物包含活性化合物的无菌水溶液和非水注射液，其制剂优选地与受体的血液是等渗的。这些制剂可以含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和可以使组合物与受体的血液等渗的溶质。水性和非水性的无菌悬浊液可以包括悬浮剂和增稠剂。组合物可以以单剂量或多剂量容器存在，例如密封的安瓿瓶和药物小瓶中，并且可以在冷冻干燥或冻干的条件下储存，仅需要加入无菌液体载体，例如在使用前立刻加入盐水或注射用水。
鼻腔和滴注剂型包含组合物的经提纯的水溶液，防腐剂和等渗剂。优选地将这种剂型调节到与鼻粘膜相兼容的pH和等渗状态。
根据本发明公开的组合物可以通过任何合适的方式通过受试者的吸入、呼吸、鼻腔给药或肺内灌注(进入肺内)给药至呼吸系统，且优选地通过生成包含粉末或液体鼻腔、肺内、可呼吸或可吸入的颗粒的气溶胶或喷雾给药。受试者吸入包含活性化合物的可呼吸或可吸入的颗粒，即通过吸入或鼻腔给药或通过滴注进入呼吸道或其肺内。剂型可以包含活性化合物的可呼吸或可吸入的液体或固体颗粒，根据本发明，所述活性化合物包括可呼吸或可吸入的的粒径足够小的颗粒，以在呼吸时通过口腔和咽喉，继而进入肺部的支气管和肺泡中。一般地，颗粒粒径在大约0.05、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9和2到大约4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、10μm的范围内。更具体地，大约0.5至小于大约5μm的颗粒粒径是可呼吸或可吸入的。包括在气溶胶或喷雾中的不可呼吸尺寸的颗粒易于沉积在咽喉中并被吞咽。。因此不可呼吸的颗粒在气溶胶的数量优选地最小化。对于鼻腔给药或肺内滴注，优选粒径在大约8、大约10、大约20、大约25、大约35、大约50、大约100、大约150、大约250、大约500μm范围内的颗粒，以保证在鼻腔中停留，或用于滴注或直接沉积在肺部。液体剂型可以喷射到呼吸道或鼻子和肺部，特别是对新生儿和婴儿给药时。
可以通过任何合适的方式制备含有活性化合物的液体颗粒气溶胶如采用喷雾器。喷雾器是商业可获得的设备，其通过加速压缩气体(通常为空气或氧气)，将活性成分的溶液或悬浮液转化为治疗性气雾剂。适宜用于喷雾器的组合物由含有活性成分的液体载体组成，活性成分包含至多40％(w/w)的组合物，但优选地，小于20％(w/w)的载体通常为水或经稀释的水性醇类溶液，优选地，通过加入如氯化钠，与体液保持等渗。若组合物不是无菌制备的，任选的添加剂包括防腐剂，例如羟苯甲酸甲酯、抗氧化剂、调味剂、挥发油、缓冲剂和表面活性剂。包含活性化合物的固体颗粒气溶胶，同样地可以通过采用任何固体颗粒药物气溶胶发生器制备。用于给药固体颗粒药物的气溶胶发生器，如上所述，产生可吸入的并且以适合人类给药的速率产生含有预定计量剂量的药物的一定体积的气溶胶。这种气溶胶发生器的实例包括计量剂量的吸入器和吹入器。
在一个实施例中，输送装置包含输送组合物的单剂量或多剂量的干粉吸入器(DPI)。单剂量吸入器可以设置为一次性套件，预先无菌加载足够的制剂，用于一次施用。吸入器可以设置为加压吸入器，并且制剂可以设置在可穿孔或可打开的胶囊或药筒中。
术语“药学上可以接受的”指经过美国联邦或州政府的监管机构或上市公司监管机构批准。
术语“载体”指与药物组合物一起给药的稀释剂、佐剂、赋形剂或媒介物(vehicle)。盐水、葡萄糖水溶液和甘油水溶液也可以用作液体载体，特别是对于可注射的溶液而言。合适的赋形剂包括淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、大米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、滑石粉、氯化钠、干脱脂牛奶、甘油、丙烯、乙二醇、水、乙醇等。合适的药物载体实例在E.W.Martin所著的《雷明顿药学(Remington’s PharmaceuticalSciences)》中有记载。应该根据给药方式选择剂型。
本发明组合物中的活性药物的用量可以由任何本领域技术人员选择。
术语“有效量”指有效治疗疾病、紊乱和/或病状，或产生所述效果的量。有效量可以是有效减缓所治疗的病症或症状的进程或严重程度的量。治疗有效量的确定完全在本领域技术人员的能力范围内，特别是根据本文提供的详细公开内容。术语“有效量”旨在包括本文描述的化合物的量，或本文描述的化合物的组合的量，例如其有效治疗或预防宿主中的疾病或紊乱，或治疗疾病或紊乱的症状。因此，“有效量”通常指提供所需效果的量。
术语“治疗(treating)”、“治疗(treat)”和“治疗(treatment)”包括：(i)防止疾病、病理或医疗病症的情况发生(即预防)；(ii)抑制疾病、病理或医疗病症或防止其发展；(iii)缓解疾病、病理或医疗病症；和/或(iv)减轻与疾病、病理或医疗病症相关的症状。因此，术语“治疗(treating)”、“治疗(treat)”和“治疗(treatment)”可以延伸至预防，且可以包括防止(prevent)、防止(prevention)、防止(preventing)、降低、停止或扭转所治疗病症或症状的发展或严重程度。因此，术语“治疗(treatment)”可以包括医疗的、治疗的，和/或预防性给药，视情况而定。
毛喉萜众所周知是非特定的cAMP活化剂。本发明的络合物可以用于治疗可以用毛喉萜治疗的任何疾病或紊乱。此类紊乱可以是但不限于神经变性疾病、阿尔茨海默病、运动功能障碍、急性和慢性心脏病、肺部疾病(如哮喘)、囊性纤维化、与囊性纤维化相关的血管疾病、支气管炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、肥胖症、纤维病变(如特发性肺纤维化)、创伤后肺纤维化和早产儿和足月新生儿支气管肺发育不良、中毒引发的肝病(如VOD或肝硬化)、外周循环障碍(包括雷诺氏病和斯氏病(sklerodermia))。
通过下列实施例进一步论述本发明，但本发明不受限于此。
实施例
实施例1毛喉萜/环糊精络合物的合成
概述
毛喉萜，二萜类化学群代表，是毛喉鞘蕊花(毛喉蕊花(Coleus forskolii))中极难溶于水的植物成分。毛喉萜作为腺苷酸环化酶的活化剂，其半最大有效浓度为大约10μmol/l。由于极难溶于水，测试时要将毛喉萜溶于DMSO中。为了避免溶剂的副作用，在本研究中将毛喉萜与环糊精络合，从而定义了所需的新特性，例如在水中的溶解度。最后检查了腺苷酸环化酶活性。
络合过程极大提高了水中的溶解度：100mg的毛喉萜-环糊精络合物(毛喉萜CD)易溶于2ml水中，相当于50g/L。因此，大约有1.2g/L(或更多)的毛喉萜可以溶于水中(0.12％)，其是天然毛喉萜溶解度(仅0.001％)的大约120倍。
在传统的包合方法中，毛喉萜主要是在水溶性介质中络合[Majeed M,Kumar A,Nagabuhushanam K,Prakash S.水溶性二萜的制备工艺及其应用(Process for preparingwater soluble diterpenes and their applications)。美国专利号:US6,960,300B2,2005]。本文描述的方法在HP-y-CD中产生最大为0.7％重量百分比(w/w)的可溶性毛喉萜。由于本文所开发的新型毛喉萜烧结工艺，实现了高达4％(w/w)的占比水平。
使用新开发的毛喉萜-CD络合物来刺激腺苷酸环化酶显示出与预先溶解于DMSO中的游离毛喉萜相当的潜力。一个关键因素在于反应溶液中毛喉萜的总浓度，不是溶剂或环糊精(作为毛喉萜的络合剂)的选择。在溶于DMSO的毛喉萜和与环糊精络合的水溶性毛喉萜之间，腺苷酸环化酶的活化方面无显著差别。
毛喉萜-CD络合物在水中高度可溶，并且可以确定腺苷酸环化酶上的相当的活化潜力：毛喉萜-CD络合物活化酶的程度与溶于DMSO的毛喉萜相同。
在本文中，优化了环糊精分子的占比，也改善了相应的制备工艺。当传统方法显示环糊精的络合率为0.5-1.5％时，我们可以开发毛喉萜在羟丙基-y-环糊精占比可达到4％(w/w最高可达4.7％)的方法。这相当于分子占比超过了15％，因此节约了2/3的环糊精。在制备过程中，环糊精与毛喉萜在大约210-220℃下烧结。
图1示出了毛喉萜的结构以及与腺苷酸环化酶的C1和C2域相连的位点。两个OH基团(标记为红色)为连接的关键，且不能为这些应用衍生。
材料和方法
环糊精(CD)：来源于Fluka56334的羟丙基-γ-CD。由于羟丙基衍生物允许用于药物领域，因此这些衍生物也同样可用。进一步地，HP-γ-CD从亚什兰瓦克化工(Ashland(Wacker Chemie))购买：商品名为"Cavasol"，批号：A1603A0012。RAMEB-CD来源于匈牙利的Cyclolab研发有限公司(Cyclolab R&D Ltd)，批号：CYL-4152。
毛喉萜：使用来源于Sabinsa(www.sabinsaeuroope.com)Lot.C30698的浓缩提取物(可能为CO2提取物)，毛喉萜含量为95％，在本发明方案期间，提纯至超过98.5％。此后，使用具有GMP质量标准的毛喉萜来自MercaChem(批号:MAMA07-024-5，>99.7％HPLC)。
毛喉萜标定
对于毛喉萜在各介质中的第一次评估，通过HPLC进行标定。
设定下列参数用于HPLC：
流动相：乙腈:水＝65:35(v/v)
固定相：聚氧乙烯(polygosil)10C18，250×4mm
检测：UV/VIS，208nm
流速：0.6mL/min
在流动相中的毛喉萜的重量部分：0.05mg/mL、0.1mg/mL、0.5mg/mL、1.0mg/mL。
图2示出了标定曲线：毛喉萜的标定：y＝9431，x-84。由于毛喉萜原料的发展，如产生更高的纯度，或MercaChem的新质量，上述公式不断被校正和修正。
毛喉萜和环糊精的络合-烧结过程
在烧结过程中，在低于络合物中主要成分-毛喉萜和环糊精的熔点的温度下加热粉末或细粒的材料。毛喉萜的熔点大约为230℃，环糊精的熔点或分解点大约为260℃。若不在超过220℃的温度加热毛喉萜-CD混合物，则成分未变。超过230℃的温度会使基质产生棕色，说明材料已变。
一系列初步实验表明，未衍生化的α和β-CD络合物表现出较少量的毛喉萜(<0.1％)，然而较大量的毛喉萜可以与γ-CD络合(＞2％)。可以用HP-γ-CD优化毛喉萜的溶解度。
·将80mgHP-γ-CD+60mg毛喉萜在干燥阶段混合；
·加入100μL水，且混合直到形成浆状混合物；
·然后加入50μL的2-丙醇；
·然后将混合物在密封瓷器中在大约210-220℃下烧结大约20分钟，
·将3mL水加入到粉末中并搅拌大约10min，然后静置大约2小时；
·随后，将混合物过滤(0.45μm，特氟龙过滤器)；
·将滤液旋转蒸发干燥，并通过HPLC测定CD-毛喉萜络合物的量。
根据标定，毛喉萜含量为3-4mg毛喉萜/100mg的毛喉萜-CD络合物，表述如下：3-4％(质量/质量)的毛喉萜-环糊精络合物(毛喉萜-CD)。
100mg的毛喉萜-CD易溶于2ml水中，其相当于50g/L。最大溶解度可能甚至会更高。
转换为毛喉萜，这对应为1.2g/L(0.12％)，其对应于天然毛喉萜溶解度的大约120倍(天然毛喉萜的在水中溶解度为0.001％)
分析
毛喉萜-CD络合物极易溶于水。通过HPLC测定毛喉萜的含量，参数如上文所述。
CD分子，其在外面是亲水的，在注射峰值后直接出现在洗脱曲线中(柱中掺杂有十八烷基相，C18反相)毛喉萜显示的停留时间为8分钟。
将18mg的毛喉萜-CD络合物溶解于1.8mg的流动溶剂＝10mg/ml。将20μL应用于HPLC柱。
结果
毛喉萜与CD通过烧结工艺络合
根据标定，毛喉萜含量应表示为最大值为4.7mg/100mg的毛喉萜-CD络合物。
由于需要大量材料，毛喉萜-CD络合物的最大溶解度仍未确定。一旦获得终产物，最大溶解度将得到确定。但是，100mg，高达500mg的毛喉萜-CD在1mL水中是易溶的，相当于100g(500g)/L。
对于毛喉萜的标定，这对应为4.7g/L(＞0.47％)，相当于毛喉萜溶解度(0.001％)的大约500倍。下列方法参数已经显示出是重要的。
烧结的温度范围在210-220℃之间显示出高度有效。若温度低于205℃或超过220℃，其会导致较小的占比程度，以及较不稳定的络合物。
在烧结之前，毛喉萜和CD必须与水一起搅拌形成浆状物，以及需要加入少量醇，如2-丙醇(表3)。
烧结-新型包合工艺
通过在大约210℃下烧结毛喉萜和环糊精，环糊精的络合得到显著提升。然而传统方法在液体溶剂中的平均质量占比(MW)为平均1.7％+/-0.3(SD)，我们采用新的烧结工艺能够达到3.7％+/-0.8(SD)。这一最大占比通过HP-CD的烧结工艺达到，分别为4.7(w/w)和18％(等分子(equimolecular))。
细胞培养测试-cAMP试验
这一方法在维也纳的医科大学10药理学院，Michael Freissmuth教授处进行。将毛喉萜-CD络合物与已建立的方法(其中毛喉萜溶解并稀释于DMSO中)进行对比。这一方法先前已有描述(Hussain F et al.,BMC Pharmacology 11(2013),Suppl 2,A6)，且是干细胞化学诱导评价的测试平台。
图3示出了根据Hussain等人，2013，溶解于DMSO的毛喉萜和毛喉萜-15CD络合物的cAMP试验。
毛喉萜与HP-γ--CD络合，鉴于毛喉萜的浓度与溶于DMSO中的毛喉萜浓度相同(在介质中的浓度＝30μmol/L)，显示出细胞溶质cAMP增量相当(图3)。同时，基于初步的理论和实践方面，DMSO缺乏被认为是PDE抑制剂(参见上文)，对结果没有影响。以下批次作为腺苷酸环化酶的活化剂，均以等分摩尔浓度进行测试：
批号 CD 占比 制备方法 结果
F-CD 116 HP-y-CD 2.4 溶剂掺入 与FSK/DMSO一样
F-CD-118 HP-y-CD 1.74 溶剂掺入 与FSK/DMSO一样
F-CD-119 HP-y-CD 1.32 溶剂掺入 与FSK/DMSO一样
F-CD 130 HP-y-CD 3.8 烧结工艺 与FSK/DMSO一样
F-CD 138 HP-y-CD 4.15 烧结工艺 与FSK/DMSO一样
F-CD 140 HP-y-CD 4.2 烧结工艺 与FSK/DMSO一样
表1：验证不同毛喉萜-CD络合物的腺苷酸环酶的活化潜力并与溶解于DMSO的天然毛喉萜进行对比。F-CD 116(400mg HP-y-CD，32mg毛喉萜，45℃1h+72h RT)；F-CD 118(500mg HP-y-CD，105mg毛喉萜，40℃3h+72h RT)；F-CD 119(500mg HP-β-CD，105mg毛喉萜，40℃3h+72h RT)；F-CD 130(80mg HP-γ-CD，60mg毛喉萜，165-210℃，100μL H2O，50μL丙醇)；F-CD 138(80mg HP-γ-CD，60mg毛喉萜，140-220℃，100μL H2O，50μL丙醇，柠檬酸盐(citr))；F-CD 140(240mg HP-γ-CD，180mg毛喉萜，200-228℃，300μL H2O，150μL丙醇，LYO)
图4示出了根据Husain等人(BMC Pharmacol.11(2013(,Suppl 2:A6，溶解于DMSO的毛喉萜和毛喉萜-CD络合物的cAMP试验。本文对比了γ-CD和β-CD。结果表明，溶解于DMSO的毛喉萜和毛喉萜γ-CD络合物之间不存在明显区别，这证明了与溶解于DMSO的毛喉萜相比，结合在CD中的毛喉萜络合物的活性没有降低。毛喉萜-β-CD活化腺苷酸环化酶稍微弱一点。对腺苷酸环化酶无活化作用的是不含毛喉萜的纯环糊精的对照样品，以及替代的二萜丹酚A(salvinorin A)和丹酚B。
结论
根据初步结果，与预先溶解于DMSO的游离毛喉萜相比，使用毛喉萜-CD包合络合物刺激腺苷酸环化酶显示出与腺苷酸环化酶的活化相当的潜力。
γ-CD的内径为(参见表2)，天然毛喉萜分子的宽度大约为(通过LigandScout程序自校准(own calculation)，lnte:ligand公司；长度约为最宽点约为)。
相比于毛喉萜，通道尺寸狭窄和毛喉萜分子内不均匀的电荷分布可能是CD占比率低和占比反应呈惰性的原因。
表2天然环糊精(CD)(8)的性质
实施例2
占比率的比较
为比较本方法的载荷能力，将US20050051483A1中描述的方法与上文描述的方法进行比较。5基于US20050051483A1所给出的数据计算各自的数值均。
根据US20050051483A1，将毛喉萜加入到含有溶解状态的HP-β-CD、HP-γ-CD或RAMEB-CD的水中。在恒温振动器中，在-30℃下，以75rpm搅拌悬浮液60小时。所得溶液经0.45μm的尼龙过滤器过滤，然后用HPLC分析毛喉萜的含量(US20050051483A，实施例2、3、7)
US20050051483A1(w/w) 本发明的方法(w/w)
β-CD 未检出(n.d.) 0.8
HP-β-CD 0.3 2.6
50％RAMEB-CD 5.9 9
HP-γ-CD 0.7 3.7
表3占比率的比较
发明人具体地显示了HP-β-CD、RAMEB-CD和HP-γ-CD显示出显著提高的占比率。

Claims (13)

1.制备毛喉萜-环糊精包合络合物的方法，包括以下步骤：
a)将毛喉萜和环糊精以重量比1:0.5-1:4混合；
b)加入水和溶剂形成混合物；
c)将所述混合物在180-230℃的温度范围下加热，具体地，温度范围为200-230℃，温度范围为210-220℃，具体地为大约220℃；
d)向所述混合物中加入水，然后搅拌，并且使混合物沉淀；
e)将沉淀物与混合物分离，可选地干燥沉淀物。
2.根据权利要求1所述的方法，其中环糊精选自由α-环糊精、羟丙基-α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精组成的组。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中环糊精选自由羟丙基-β-环糊精，羟丙基-γ-环糊精和RAMEB-CD组成的组。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中加热温度为210或220℃。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，用于生产粉末状的毛喉萜和HP-γ-环糊精包合络合物。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的方法，其中溶剂为醇类，具体为2-丙醇。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的方法，其中进行加热干燥大约1-30分钟。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的方法，其中将沉淀物过滤，具体为通过滤膜过滤。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的制备方法，其中在室温下干燥沉淀物。
10.一种包合络合物，其包含重量比为1:0.2-1:4(w/w)的γ-环糊精和毛喉萜。
11.根据权利要求10所述的包合络合物，其中γ环糊精为羟丙基-γ-环糊精。
12.根据权利要求10或11所述的包合络合物，其中毛喉萜和和羟丙基-γ-环糊精的重量比在1:0.5-1:3.3(w/w)的范围内。
13.一种药物组合物，其含有根据权利要求10-12中任一项所述的包合络合物。
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