CN112791071B - 雾化吸入用的聚合物胶束载药的组合物及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明实施例涉及一种雾化吸入用的聚合物胶束载药的组合物及其制备方法和应用，属于药物递送新系统领域，组合物包括以两亲性嵌段共聚物负载抗真菌治疗药物构成的水溶性纳米胶束，以及药学上可接受的药用辅料，所述两亲性嵌段共聚物含有亲水性链段和疏水性链段，所述抗真菌治疗药物为难溶于水的咪唑类或三唑类抗真菌治疗药物。本发明将难溶于水的三唑类抗真菌治疗药物(尤其是伏立康唑)制备成复溶的胶束溶液，提高了药物在体外的稳定性，制备成一种新的肺部给药递送制剂，使伏立康唑等药物达到更高的生物利用度和发挥更好的抗肺部真菌感染的治疗作用。

Description

雾化吸入用的聚合物胶束载药的组合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及药物递送新系统领域，尤其涉及一种雾化吸入用的聚合物胶束载药的组合物及其制备方法和应用。
背景技术
据WHO统计，能引起人类疾病的真菌约有270余种。在临床上以肺部真菌病为常见且诊断困难，治疗时机难掌握。抗真菌药品种少、疗效欠佳、副作用大、价格昂贵。肺部真菌病已成为临床感染学中的严重问题，其中侵袭性曲霉菌病可高达50～100％。由隐球菌病引起的未及时诊断和治疗者，86％一年内死亡，92％在二年内死亡。曲霉感染几乎都从呼吸道侵入人体，以肺曲霉病为临床表现(占80～90％)，肺曲霉病是继念珠菌之后的第二位常见真菌感染的发病率显著升高，侵袭方式增多，免疫抑制患者的死亡率达90％。近些年的调查显示真菌感染有逐年增长的趋势，肺脏又是最容易受侵袭的器官，占所有内脏真菌感染的60％左右。
伏立康唑(VRC)作为是一种强效广谱的抗真菌药物，属于第二代三唑类抗真菌剂，它正越来越多地用于侵袭性曲霉病和其他霉菌感染，是侵袭性肺真菌感染的治疗中推荐的治疗药物，它的使用具有改善的免疫功能低下患者的侵袭性肺真菌感染治疗结果。
但伏立康唑(VRC)的溶解度极差，在通过口服或静脉内递送全身给药，药代动力学变化个体差异化大，以及有许多潜在的药物相互作用，和窄的治疗指数及诸多不利的影响，导致它的临床使用受到了限制。
采用静脉注射的给药途径将会限制该药物的使用范围，同时也会给患者带来严重的副作用，例如伏立康唑在对其他唑类抗真菌药物过敏的患者或肝硬化患者中应谨慎使用。因此，开发新给药途径是非常必要的。
含有伏立康唑的靶向药物递送至肺部的新颖制剂的发展，对于提高患者肺中的侵袭性真菌感染治疗结果是关键因素。但离实际应用仍有差距，主要是因为伏立康唑属于亲脂疏水性药物，溶解度差，在温度25℃的条件下，饱和水溶液的溶解度仅达到0.7mg/ml，在pH为1.2的条件下，溶解度达到2.7mg/ml，属于生物药剂学BCSⅡ类药物，导致肺部吸入应用受限。虽然目前现有的技术可以将伏立康唑的给药递送技术可采用干粉吸入或者采用雾化溶液的方式或其他的新制剂技术将药物递送至肺部，用于肺部的侵袭性真菌感染，药物的有效性虽已经在动物和人体试验上取得了成功，但是药物的安全性确需要开展大量研究，而且将伏立康唑做成干粉吸入制剂开发的难度大，同时干粉吸入制剂是属于器械组合类药物开发领域，在国内难以实现产业化；也有研究者尝试采用普通的药物辅料来增加伏立康唑的溶解度方法-增溶技术达到增溶的目的，譬如采用环糊精类辅料来包合药物，或采用增溶剂15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯，或者磺丁基醚-β-环糊精等，虽采用胶束来包合药物，但使用表面活性剂脱氧胆酸钠，使用常见的冻干赋型剂糖醇类等，但这些辅料并没有获得在人体肺部使用的药理毒理试验数据，同时这些方法的应用仅在使用非肠外给药途径，例如：使用静脉注射等。因此采用增溶技术或者干粉吸入技术，当下难以实现成药所要达到商业化目标。
而聚合物胶束是两亲性聚合物在水溶液中通过自组装形成的球形内核-外壳结构的胶体分散系统，其疏水部分构成内核，亲水部分形成外壳。内核可作为疏水性药物的“储库”，溶解大量的药物分子，从而提高药物生物利用度，降低毒副作用外壳则对药物起保护作用，提高药物稳定性，并起到缓释作用。当载体的临界胶束浓度(CMC)非常低，可在水中自发形成稳定的聚合物胶束。聚合物胶束作为难溶性药物载体的硏究逐渐成为药学领域的研究热点，它是近年来发展起来的新的药物给药系统，多用于肠胃外给药较多，相比较于脂质体，它使用于肺部吸入给药是非常少的。它通常由大量两亲性嵌段共聚物分子链定向排列组成，其疏水链段通过和药物分子之间弱的相互作用将药物包裹于核中，亲水链向外稳定胶朿，呈现典型的核-壳结构。载药聚合物胶束的制备方法通常包括溶媒转换法和固体分散法两种，得到的胶束均处于溶液状态或者冻干状态，这样可以避免药物的降解，从而使载药胶束能够长期储存，保存质量稳定。聚合物胶束不仅能增加药物的溶解度，提高治疗剂量，而且药物包裹其中，可避免降解失活，减少毒副反应，另外最重要的是聚合物材料具有生物可降解性和良好的生物相容性。但是国内目前还没有使用高分子聚合物胶束包载伏立康唑等三唑类肺部抗真菌药，来通过雾化吸入治疗肺部感染的先例。
因此，迫切需要一种能够减小毒副作用、提高治疗依从性的抗肺部感染药物的吸入制剂，尤其是难溶于水的咪唑类或三唑类抗肺部真菌类药物的制备，特别是二代新药—伏立康唑的雾化吸入制剂。
公开于该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不应当被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已为本领域一般技术人员所公知的现有技术。
发明内容
发明目的
为解决现有技术中伏立康唑口服或注射容易对药物产生毒副作用的问题，本发明的目的在于提供一种雾化吸入用的聚合物胶束载药的组合物及其制备方法和应用。本发明主要是通过两亲性嵌段共聚物负载难溶于水的抗真菌治疗药物，制备成水溶性的纳米胶束，在复溶后可制备成能雾化吸入的聚合物胶束(PM)，从而用于治疗肺部侵袭性真菌感染。
解决方案
为实现本发明目的，本发明实施例提供了一种雾化吸入用的聚合物胶束载药的组合物，包括以两亲性嵌段共聚物负载抗真菌治疗药物构成的水溶性纳米胶束，以及药学上可接受的药用辅料，所述两亲性嵌段共聚物含有亲水性链段和疏水性链段，所述抗真菌治疗药物为难溶于水的咪唑类或三唑类抗真菌治疗药物。所述亲水性链段的数均分子量在400～20000之间，可选地，在750～5000之间。所述疏水性链段的数均分子量在500～100000之间，可选地，在1000～50000之间。
进一步地，所述亲水性链段为聚乙二醇或聚乙二醇单甲醚，所述疏水性链段为采用疏水性基团封端的聚己内酯。所述疏水性基团可以采用键合的苯甲酰基、叔丁酰基、叔丁氧羰基苯丙氨酸、β-苄基天冬氨酸、γ-苄基谷氨酸和叔丁氧羰基组氨酸的一种或几种；在推荐的实施例中，所述疏水性基团也可以是含有苄基保护或者叔丁氧羰基保护的氨基酸，可选地，是叔丁氧羰基苯丙氨酸。
进一步地，所述咪唑类或三唑类抗真菌治疗药物为伏立康唑、芬昔康唑、舍他康唑、伊曲康唑、泊沙康唑和福司氟康唑中的一种或几种，可选地，为伏立康唑、伊曲康唑或泊沙康唑。
进一步地，所述两亲性嵌段共聚物与抗真菌治疗药物的质量比为：20～35：1～8。
进一步地，所述胶束载药的组合物为冻干制剂，冻干赋型剂选自甘露醇、蔗糖、海藻糖或棉籽糖中中的至少一种或者根据冻干情况，调整的两种冻干支撑剂的组合。
另一方面，提供一种所述的雾化吸入用的聚合物胶束载药的组合物的制备方法，采用乳化溶剂扩散法将难溶性药物胶束制备成水溶性纳米胶束，采用两亲性嵌段共聚物负载咪唑类或三唑类抗真菌治疗药物制备而成。
进一步地，具体步骤包括：
(1)将两亲性嵌段共聚物和咪唑类或三唑类抗真菌治疗药物溶于有机溶剂，得到混合溶液；所述两亲性嵌段共聚物含有亲水性链段和疏水性链段；
步骤(1)中，室温10～30℃下称取200～350重量份mPEG-PDLLA和10～80重量份伏立康唑置于有机溶剂中，缓慢搅拌溶解得混合溶液；所述有机溶剂为甘油和乙醇的混合溶剂或者丙二醇和乙醇的混合溶剂；室温为10～30℃，所述mPEG-PDLLA为在聚丙交酯链段进行疏水基团封装改性的mPEG-PDLLA。
(2)将混合溶液滴入正在搅拌的灭菌注射用水中，继续搅拌5～15min，得纳米粒溶液；然后将所得纳米粒溶液于30℃下旋转蒸发去除溶剂，得到得到负载药物的药物薄膜；
所述步骤(2)中，溶解基质-药物薄膜溶液获得方法为：在磁力搅拌速率为710～750rpm条件下，将上述混合溶液以1sec.每滴缓慢滴入灭菌注射用水中，继续搅拌5～15min，然后将混合得到的纳米粒溶液于30℃下旋转蒸发去除溶剂，得到药物薄膜；
(3)再用灭菌注射用水溶解上述药物薄膜，收集溶解基质-药物薄膜溶液，再向此溶液中加入药用辅料，继续搅拌，直至溶液变为澄清；所述药用辅料为甘露醇、海藻糖、棉籽糖和/或蔗糖；
所述步骤(3)中，所述药用辅料的加入量为：甘露醇250～350重量份、海藻糖50～150重量份、棉籽糖50～100重量份或者蔗糖50～100重量份；
(4)将上述药液进行除菌过滤，取滤液冻干得冻干制剂。
所述步骤(4)中，采用亲水聚偏二氟乙烯孔径为0.2μm的过滤膜对上述溶液进行除菌过滤。
上述实施例中，所述冻干制剂的样品水分控制在0.5～2.5％。
进一步地，将所述冻干制剂溶于灭菌注射用水或者0.9％生理盐水制备雾化吸入溶液，pH范围在3.0～8.5之内，可选地，控制在4.5～6.5范围内；复溶后的溶液渗透压摩尔浓度在300～700mOsmol/kg。
制备的伏立康唑的胶束载药给药制剂，经过灭菌注射用水或0.9％生理盐水复溶稀释后样品的pH范围在3.0～8.5之内，特别控制在4.5～6.5范围内，复溶后的溶液渗透压摩尔浓度在300～700mOsmol/kg，制剂内菌内毒素应小于1.5EU/mg。
所述纳米胶束中的伏立康唑不溶性微粒应<10μm应不得过3000，>25μm不超过300，冻干物的样品水分控制在0.5～2.5％。
制备的的吸入制剂能够形成质量平均空气动力学直径(MMAD)<5μm或者优选为<3μm的液滴；制剂重不含刺激性的防腐剂和稳定剂，但可包含适于使用的pH值调节剂，不限于试验常见的盐酸、磷酸、醋酸、柠檬酸及其酸碱盐所形式的缓冲对。
再一方面，提供一种雾化吸入用的聚合物胶束载药在制备治疗肺部真菌感染药物中的应用，所述胶束载药为所述的雾化吸入用的聚合物胶束载药的组合物或者所述的制备方法所制的雾化吸入用的聚合物胶束载药的组合物。用于肺部吸入治疗。
本发明的胶束载药系统也可通过注射途径给药，并一般制成冻干制剂，另外，本领域技术人员可参照现有抗真菌药物的给药剂量确定给药剂量，并根据个体情况的不同上下调整。我们的吸入制剂的特征在于伏立康唑的剂量在10～100mg。
本发明中咪唑类或三唑类抗真菌治疗药物，包含以下药物：芬昔康唑(Fenticonazole)、舍他康唑(Sertaconazole)、伊曲康唑(Itraconazole)、泊沙康唑(Posaconazole)、福司氟康唑(Fosfluconazole)，其中特别是伏立康唑和伊曲康唑及泊沙康唑等。
有益效果
(1)本发明通过两亲性嵌段共聚物将难溶于水的三唑类抗真菌治疗药物(尤其是伏立康唑)制备成复溶的胶束溶液，提高了药物在体外的稳定性，制备成一种新的肺部给药递送制剂，使伏立康唑等药物达到更高的生物利用度和发挥更好的抗肺部真菌感染的治疗作用。本发明的两亲性嵌段共聚物优先采用甲氧基聚乙二醇－聚丙交酯(mPEG-PDLLA)，mPEG-PDLLA已被美国FDA所批准，mPEG-PDLLA是甲氧基聚乙二醇和聚丙交酯的共聚物，可生物降解。单独的聚合物，即甲氧基聚乙二醇和聚丙交酯，在多种药品中使用，并载入FDA的市售非活性成分指南，在医药学领域中的使用也越来越普遍，被广泛的用于药物其他治疗领域，且其原料乙二醇和外消旋乳酸都是的常见工业产品，一旦临床领域需要，可以进行大规模工业化生产。另外甲氧基聚乙二醇和聚丙交酯的共聚物，可生物降解，安全性较高。本发明的两亲性嵌段共聚物负载伏立康唑的聚合物胶束可制备成冻干制剂，可用于肺部使用的冷冻干燥吸入用粉末。在雾化吸入之前可以用灭菌注射用水或者0.9％生理盐水来复溶此药物，得到所需浓度的药液，最后采用网状振动雾化器雾化此药液，从而用于治疗肺部侵袭性真菌感染。
(2)本发明根据大多数抗真菌三唑类药物结构上的疏水性以及较大的空间结构，将聚酯链段的端羟基用疏水性基团进行改性，通过改善药物分子和嵌段共聚物中疏水性链段的相容性，增加其相互间的作用力，同时增加胶束核中可容纳药物分子的空间，将药物分子限制在胶束的核中使其不易析岀，从而获得了一系列在体内外均具有高度稳定性的载药胶束，该载药胶束可制成冻干制剂，可在使用之前临时使用灭菌注射用水稀释，这样可以得到所需浓度的雾化吸入溶液，解决了安全性用药的问题，同时也为这类难溶于水的药物，提供了一个新的给药途径。本发明的制药方式有利于实现产业化，也提供了一种新的治疗肺部真菌感染的制剂制备形式。
(3)与现有技术中使用的环糊精或者其他表面活性剂来增加难溶性药物伏立康唑的溶解度的方法相比，本发明采用则是采用乳化溶剂扩散法来制备难溶性药物胶束的方法，这样不进增加了负载药物的溶解度，又可以将在水溶液中不稳定的药物制备成可以吸入的雾化溶液。因为一般药物通过注射或者口服形式给药，会增加患者的肝肾毒性或者加重不良反应，通过将高分子聚合物mPEG-PDLLA负载抗真菌类药物，特别是伏立康唑，通过制备本发明中的胶束冻干粉末剂后，再加水或者使用0.9％生理盐水稀释复溶此药物进行雾化吸入，可以将药物直接送达到肺部真菌感染部位，可以极大减少了此药物的毒副作用，新的吸入制剂给药方法患者可以被动的吸入，提高了临床患者的用药依从性，无需忍受注射或者口服给药带给患者的痛苦或者避免了吞咽问题等问题。
(4)本发明的载药胶束为用于肺部吸入抗真菌感染制剂，极大减少患者去医院治疗的治疗成本。与现在的传统用药方式相比，本发明的载药胶束在用于肺部吸入时，肺部吸入患者可以自己按照用药说明书要求，自行购买雾化器，居家就可以进行自我药疗，用药便利化得到极大的提高。
(5)本发明中吸入用伏立康唑冷冻干燥用粉末制剂制备将选用含亲水端甲氧基聚乙二醇聚乳酸(mPEG-PDLLA)共聚物为载体，装载伏立康唑，构建水溶性伏立康唑(VCZ/mPEG-PDLLA)纳米胶束，硏究其对小鼠肺部真菌感染的抑制治疗作用，为硏发减小毒副作用、提高治疗依从性的伏立康唑吸入制剂的组合物及其制备方法。这样不仅改善药物分子和嵌段共聚物中疏水性链段的相容性，从而获得具有高度稳定性的载药胶束，这样增加伏立康唑与聚合物之间的相互间的作用力，而且引入的疏水性基团具有较大的空间结构，为伏立康唑进入胶束的核内提供了更大的空间，从而使复溶后的雾化吸入溶液中的伏立康唑其更加不易析出。也极大的降低了伏立康唑的肝肾的毒性作用。该发明的最大意义在于将难溶于水的伏立康唑制备成复溶的胶束溶液，提高了伏立康唑在体外的稳定性，制备成一种新的肺部给药递送制剂，使伏立康唑达到更高的生物利用度和发挥更好的抗肺部真菌感染的治疗作用。试验结果证明:本发明的两亲性嵌段共聚物制备得到的抗肺部真菌感染的药物的载药胶束，制成的冻干制剂复溶后可迅速分散形成无色的澄清溶液，该溶液在室温环境下依然至少可稳定48小时以上，无明显药物沉淀析出，经吸入的小鼠可有效发挥抗真菌感染的效应，具有良好的产业化应用前景。
(6)本发明采用吸入给药的方式，给临床肺部真菌感染治疗提供以下几个方面的优势：(1)极大提高的患者服用药物的依从性，也极大的减少了临床医生用药的风险，极大减小了医生使用该疗效确切药物的顾虑，由于不需要口服或注射，被动吸入方式给药，也减轻了患者使用该药物的恐惧心理；(2)由于肺部的血管网络极为丰富，吸入给药大大减轻了所用药物的剂量，减小使用药物的剂量同样能达到通过注射或口服药物的作用效果，这就极大的减轻了患者的肝肾负担，也会减小药物的毒副作用；(3)由于通过雾化形式给药，患者可以居家进行自我药疗，减小了院内或社区内交叉感染的几率，同时极大的减小住院费用等问题。
附图说明
一个或多个实施例通过与之对应的附图中的图片进行示例性说明，这些示例性说明并不构成对实施例的限定。在这里专用的词“示例性”意为“用作例子、实施例或说明性”。这里作为“示例性”所说明的任何实施例不必解释为优于或好于其它实施例。
图1：是本发明的负载伏立康唑药物聚合物胶束自组装及样品制备过程的一个实施例示意图；
图2是本发明实施例2的高分子辅料凝胶渗透色谱图；
图3是本发明实施例2的制备的VCZ/mPEG-PDLLA有关物质检测色谱图；
图4是对比例1中加入不同比例磺丁基倍他环糊精后冻干前样品的伏立康唑溶解情况；
图5是本发明实施例4的伏立康唑/mPEG-PDLLA胶束冻干粉及复溶后溶液外观图；
图6伏立康唑/mPEG-PDLLA胶束冻干粉复溶后，溶液雾化空气动力学粒径体外表征数据及药物分布情况。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。除非另有其它明确表示，否则在整个说明书和权利要求书中，术语“包括”或其变换如“包含”或“包括有”等等将被理解为包括所陈述的元件或组成部分，而并未排除其它元件或其它组成部分。
另外，为了更好的说明本发明，在下文的具体实施方式中给出了众多的具体细节。本领域技术人员应当理解，没有某些具体细节，本发明同样可以实施。在一些实施例中，对于本领域技术人员熟知的原料、元件、方法、手段等未作详细描述，以便于凸显本发明的主旨。
本发明实施例中主要使用试剂试药种类及来源：
甲氧基聚乙二醇-聚乳酸(mPEG-PDLLA)批号：900703AT6 供应商：Sigma-Aldrich
伏立康唑 批号：VCZA-5/VSK1/002/18 供应商：Innovare india
甘露醇 批号：2012008 供应商：石家庄华旭药业
海藻糖 批号：90220 供应商：日本林原(Trehalose)
蔗糖 批号：K52451492 供应商：Merck KgaA
15-羟基硬酯酸聚乙二醇酯(MHS-15) 批号：83304816K0供应商：德国BASF
磺丁基倍他环糊精 批号：SB200504 供应商：淄博千汇生物科技有限公司
实施例1伏立康唑胶束的制备
(1)室温10～30℃下称取mPEG-PDLLA 250mg和伏立康唑40mg置于20ml甘油(或丙二醇)和10ml乙醇的混合溶液中，缓慢搅拌溶解。在磁力搅拌速率为720rpm条件下，将此溶液以1sec.每滴缓慢滴入20ml灭菌注射用水(WFI)中，继续搅拌10min。将所得纳米粒溶液于30℃下旋转蒸发去除溶剂，得到VCZ/mPEG-PDLLA-药物薄膜。用预热至30℃的灭菌注射用水8mL溶解上述VCZ/mPEG-PDLLA，收集溶解基质-药物薄膜溶液。再向此溶液中加入甘露醇350mg或者海藻糖50mg及蔗糖50mg，继续搅拌，直至溶液变为澄清。
(2)取亲水聚偏二氟乙烯(PVDF)孔径为0.2μm的过滤膜，放入过滤器的滤筒上，组装滤器，并将组装的过滤装置放入净化过滤通风橱中(空气净化级别100级别，相当局部B级)，将制备的好的上述药液放入过滤器中，进行初步的除菌过滤，将滤液放入洁净的不锈钢容器中，备用。
(3)取洗净的15ml中硼硅管制注射剂瓶若干，每个注射剂瓶中加入重量为5.09～5.41g(5.25±3％)药液，然后在每个注射剂瓶上半加塞入已灭菌干燥的氯化丁基橡胶塞，将上述半加塞的样品放入样品盘中摆放整齐，准备进入冻干机的冻干箱中，进行冻干。样品的制备整个过程，见附图1。
实施例2聚合物胶束选用
经过试验证明所使用的辅料mPEG-PDLLA具有很窄的分子量分布系数，纯度很高，其凝胶渗透色谱图见附图2。
实施例3
(1)室温10～30℃下称取mPEG-PDLLA 200mg和伏立康唑10mg置于20ml甘油(或丙二醇)和10ml乙醇的混合溶液中，缓慢搅拌溶解。在磁力搅拌速率为720rpm条件下，将此溶液以1sec.每滴缓慢滴入20ml灭菌注射用水(WFI)中，继续搅拌10min。将所得纳米粒溶液于30℃下旋转蒸发去除溶剂，得到VCZ/mPEG-PDLLA-药物薄膜。用预热至30℃的灭菌注射用水8mL溶解上述VCZ/mPEG-PDLLA，收集溶解基质-药物薄膜溶液。再向此溶液中加入蔗糖50mg，继续搅拌，直至溶液变为澄清。
(2)取亲水聚偏二氟乙烯(PVDF)孔径为0.2μm的过滤膜，放入过滤器的滤筒上，组装滤器，并将组装的过滤装置放入净化过滤通风橱中(空气净化级别100级别，相当局部B级)，将制备的好的上述药液放入过滤器中，进行初步的除菌过滤，将滤液放入洁净的不锈钢容器中，备用。
(3)取洗净的15ml中硼硅管制注射剂瓶若干，每个注射剂瓶中加入重量为5.09～5.41g(5.25±3％)药液，然后在每个注射剂瓶上半加塞入已灭菌干燥的氯化丁基橡胶塞，将上述半加塞的样品放入样品盘中摆放整齐，进入冻干机的冻干箱中，进行冻干。经色谱分析认为，样品有关物质符合规定要求。
实施例4
(1)室温10～30℃下称取mPEG-PDLLA 350mg和伏立康唑80mg置于20ml甘油(或丙二醇)和10ml乙醇的混合溶液中，缓慢搅拌溶解。在磁力搅拌速率为720rpm条件下，将此溶液以1sec.每滴缓慢滴入20ml灭菌注射用水(WFI)中，继续搅拌10min。将所得纳米粒溶液于30℃下旋转蒸发去除溶剂，得到VCZ/mPEG-PDLLA-药物薄膜。用预热至30℃的灭菌注射用水8mL溶解上述VCZ/mPEG-PDLLA，收集溶解基质-药物薄膜溶液。再向此溶液中加入海藻糖50mg，继续搅拌，直至溶液变为澄清。
(2)取亲水聚偏二氟乙烯(PVDF)孔径为0.2μm的过滤膜，放入过滤器的滤筒上，组装滤器，并将组装的过滤装置放入净化过滤通风橱中(空气净化级别100级别，相当局部B级)，将制备的好的上述药液放入过滤器中，进行初步的除菌过滤，将滤液放入洁净的不锈钢容器中，备用。
(3)取洗净的15ml中硼硅管制注射剂瓶若干，每个注射剂瓶中加入重量为5.09～5.41g(5.25±3％)药液，然后在每个注射剂瓶上半加塞入已灭菌干燥的氯化丁基橡胶塞，将上述半加塞的样品放入样品盘中摆放整齐，准备进入冻干机的冻干箱中，进行冻干。经色谱分析认为，样品纯度较高。
实施例5
(1)室温10～30℃下称取mPEG-PDLLA 300mg和伊曲康唑60mg置于20ml甘油(或丙二醇)和10ml乙醇的混合溶液中，缓慢搅拌溶解。在磁力搅拌速率为720rpm条件下，将此溶液以1sec.每滴缓慢滴入20ml灭菌注射用水(WFI)中，继续搅拌10min。将所得纳米粒溶液于30℃下旋转蒸发去除溶剂，得到VCZ/mPEG-PDLLA-药物薄膜。用预热至30℃的灭菌注射用水8mL溶解上述VCZ/mPEG-PDLLA，收集溶解基质-药物薄膜溶液。再向此溶液中加入甘露醇350mg，继续搅拌，直至溶液变为澄清。
(2)取亲水聚偏二氟乙烯(PVDF)孔径为0.2μm的过滤膜，放入过滤器的滤筒上，组装滤器，并将组装的过滤装置放入净化过滤通风橱中(空气净化级别100级别，相当局部B级)，将制备的好的上述药液放入过滤器中，进行初步的除菌过滤，将滤液放入洁净的不锈钢容器中，备用。
(3)取洗净的15ml中硼硅管制注射剂瓶若干，每个注射剂瓶中加入重量为5.09～5.41g(5.25±3％)药液，然后在每个注射剂瓶上半加塞入已灭菌干燥的氯化丁基橡胶塞，将上述半加塞的样品放入样品盘中摆放整齐，准备进入冻干机的冻干箱中，进行冻干。经色谱分析认为，有关物质符合规定要求。
对比例1：
根据现有已知的制剂增容技术，制备的吸入用冻干伏立康唑粉末剂，一般都是采用环糊精的包合技术，糊精衍生物可能的或观察到的毒性在文献中已有报道。NTPChemicalRepository指出吸入α-环糊精可能有害。Limbalka等(Biotech1.App1.Biochem.(2001),33,123-125，警告由于HP-β-CD或者磺丁基倍他环糊精(SBECD)/与药物的复合物起始时延迟肺部细胞生长的作用,因而将其用于肺部应谨慎。虽然如此，大量研究报道了关于环糊精的吸入应用,但均未被商业化，我们也曾试图通过使用环糊精的包合技术进行伏立康唑吸入制剂的研究，试图减少环糊精的用量，首先采用本领域技术人员最容易接受的磺丁基倍他环糊精钠，来制备吸入用伏立康唑，我们采用如下方法：
(1)称取处方用量的磺丁基倍他环糊精4.0g，加入至已称量好的84g灭菌注射用水中，采用磁力搅拌器在室温条件下，将溶液进行磁力搅拌，等待磺丁基倍他环糊精完全溶解。
(2)再称取处方用量的伏立康唑1.0g,加入至上述辅料溶液中，继续进行磁力搅拌，再向溶液中加入剩余处方量的灭菌注射用水约16g，继续进行磁力搅拌，观察伏立康唑的溶解情况。后续我们改变磺丁基倍他磺糊精的不同用量，分别采用5、6、7、8、12、14、16g后，原料伏立康唑用量均为1g,加入灭菌注射用水的最终量分别为99、98、99、100、104、106、108g后，惊奇的发现只有将磺丁基倍他环糊精加入到14g以后样品才变为澄清，试验见附图4：
但使用上述环糊精的包合技术，由于每个使用的剂量中磺丁基倍他环糊精的使用量超过了肺部吸入制剂使用的最大限制用量，每日800mg的上限，同时吸入大量的环糊精可能会产生一定的安全风险，根据文献APAEvrard,B.,Bertholet,P.,Gueders,M.,Flament,M.P.,Piel,G.,&Delattre,L.,et al.(2004).Cyclodextrins as a potential carrierin drug nebulization.Journal of Controlled Release,96(3),403-410记载：发现吸入环糊精可能会导致吸入HP-h-CD和g-CD后支气管肺泡灌洗(BAL)中淋巴细胞计数略有增加，为了减小后续非临床动物试验和后续继续开展的临床试验的安全风险，我们放弃了此技术制备的吸入伏立康唑冻干粉末剂。
对比例2：
制剂技术领域人员也很可能试图使用表面活性剂的方法来实现制备伏立康唑吸入溶液剂，我们也使用了能在肺部有潜在应用价值的非离子表面活性剂，同时试图减少增溶剂羟丙基倍他环糊精(HP-β-CD)的用量，同时试图使用非离子表面活性剂来实现样品的制备，制备方法如下：
(1)称取处方用量的羟丙基倍他环糊精(HP-β-CD)4.0g，加入至已称量好的84g灭菌注射用水中，采用磁力搅拌器在室温条件下，将溶液进行磁力搅拌，等待羟丙基倍他环糊精(HP-β-CD)完全溶解。
(2)再向其中加入非离子表面活性剂15-羟基硬酯酸聚乙二醇酯(
Figure BDA0002954732650000113
HS)20g(MHS-15)；继续进行搅拌，使之溶解。
(3)再称取处方用量的伏立康唑1.0g,加入至上述辅料溶液中，继续进行磁力搅拌，再向溶液中加入剩余处方量的灭菌注射用水约16g，继续进行磁力搅拌。制备后分装冻干。
冻干后发现只有上述样品性状发生了改变，样品外观变为浅红色，杂质增加，样品制备图与实施例杂质检测结果对比如表1所示：
表1本发明实施例1的VCZ/mPEG-PDLLA载药胶束(VCZ-MP)和含非离子表面活性剂样品的性状对比
Figure BDA0002954732650000111
由表1可知，使用表面活性剂的样品F210103与实施例1相比较，0天检测杂质水平已经超过了不可接受的水平，已知特定杂质UK-51060、UK-103451均超过0.2％，UK-115191杂质已经超过0.4％，说明使用表面活性剂或者减低环糊精用量的处方，伏立康唑降解杂质有较大的增加，这个是不可接受的，也进一步初步证实了实施例的方式制备伏立康唑吸入制剂的使用的载体材料的优越性以及产品的稳定性。
实施例6自制VCZ/mPEG-PDLLA载药胶束稳定性对比试验
本发明实施例2制备的VCZ/mPEG-PDLLA载药胶束的有关物质检测色谱见图3，可知，该实施例制备的VCZ/mPEG-PDLLA载药胶束中杂质较少。
采用伏立康唑市售原研静脉注射使用的注射剂(注射用伏立康唑，
Figure BDA0002954732650000112
)和实施例2制备得到的伏立康唑载药胶束冻干粉末按照中国药典2020年版原料药物与制剂稳定性试验指导原则要求，重点进行两制剂之间的加速稳定性考察，取上述两种制剂各20支，将其放入稳定性考察试验箱中，设定加速试验条件40±2℃，75％±5％，连续放置6个月，分别于放样之前(0月)，后放样后1月、2月、3月、6月进行样品重点项目的检测，如表2所示，说明自制伏立康唑载药胶塞的稳定好，也说明产品的制备成药性是良好的，质量不低于原研静脉使用的注射剂，自制载药胶束溶液加水复溶后药液依然澄清，经过6个月的加速试验，药物含量与0月比较未为出现显著性降低。载药胶束加水复溶和有关物质的检测结果，从产品的加速试验结果来分析，说明目前我们采用实施例混合胶束制备的样品达到了国际人用注册协调会(ICH)Q3A对杂质控制的要求以及国家药品监督管理总局有关的药物质量研究的相关杂质研究的指导原则基本要求。应对自制备的药品的相关杂质进行有效的控制，以保证产品质量可控，制备的吸入用伏立康唑降解杂质主要有三个-UK-51060、UK-115191、UK-103451，这三个主要降解杂质与已经上市的市售静脉注射剂杂质水平相当；另外异构体杂质水平比参比制剂的要低，其他药品关键质量属性与市售注射用伏立康唑基本一致，这进一步说明了使用我们的方法制备的吸入用伏立康唑质量是可控的，这有力的极大的减小了后续人体临床试验的安全性风险。
表2.制备的伏立康唑胶束和静脉注射用辉瑞产品
Figure BDA0002954732650000121
稳定性加速试验6月考察比较数据
Figure BDA0002954732650000122
Figure BDA0002954732650000131
对本发明的伏立康唑/mPEG-PDLLA胶束冻干粉进行复溶，复溶的性能见附图5、6。
实施例7雄性和雌性大鼠的吸入治疗试验
将雄性和雌性大鼠各45只随机分为3组每组10只，雌雄各5只。给药前进行体重称量，平均体重约为250g，将这些大鼠分开关在笼子里(可以自由获取食物和水)。在给药之前将这些大鼠使用固定架固定后，置于被动式吸入染毒设备中，接受雾化吸入治疗。在3天内，每天两次，最长20分钟，使大鼠适应啮齿动物口鼻的约束系统，进行吸入适应训练后，再进行负载伏立康唑-mPEG-PDLLA胶束溶液吸入。
采用自制VCZ/mPEG-PDLLA载药胶束制剂将使用灭菌注射用水溶解后，制备成适宜的雾化吸入溶液。设置进样流量，启动染毒控制系统，染毒设备管理控制软件控制染毒期间的温度、湿度和氧含量。以压缩空气为动力，将配制成的雾化溶液形成气溶胶，调节空气流量，使染毒柜内受试物浓度始终保持在要求的范围以内。将雄性和雌性大鼠各45只随机分为3组：高剂量组(HD)雾化吸入药物31.25mg 20min，低剂量组雾化吸入药物15.625mg(20min)，对照组(C)雾化吸入生理盐水5mL 20min。另一组20只大鼠，命名为无处理(NT)，不接受任何处理，另一组雄性大鼠每组8只，用于第3天肺组织和血浆中伏立康唑峰值和谷浓度的药代动力学评价。治疗使用
Figure BDA0002954732650000132
(PARI)被动网状雾化器，给药室仅为鼻腔给药室，空气流速为1L/min。治疗时间长达20分钟，所有溶液都被雾化至干燥。治疗从AM 08：00和PM16：00开始，持续最多21天，没有额外的治疗，一直持续到第28天。分别于第7、14、21、28天用异氟醚麻醉处死动物。NT动物在未接受任何治疗后，于第28天通过异氟醚麻醉实施安乐死。在第3天，通过心脏穿刺收集的全血，全血被放入肝素化的小瓶中，并以9000rpm的速度离心。血浆收集到干净的小瓶中，在-20℃下冷冻，备用。肺被从外部淋巴、结缔组织和气道组织中切除，放置在一个干净的小瓶中，并在-20℃下冷冻，备用。
动物暴露于生理盐水雾化20min(对照组)或伏立康唑雾化水溶液(VCZ/mPEG-PDLLA载药胶束)15.625mg(低剂量组)或31.25mg伏立康唑水溶液(高剂量组)得到的肺脏或血液中的伏立康唑血药浓度峰谷试验数据见表3。
由表3可知，自制VCZ/mPEG-PDLLA载药胶束制剂雾化靶向给药可以产生高浓度的组织和血浆药物，并提高小鼠IPA模型的存活率。在本研究中，大鼠暴露于生理盐水(对照组)或伏立康唑雾化水溶液中20min，剂量为15.625mg(低剂量组)或31.25mg(高剂量组)。高剂量组每天两次给药3天后，大鼠湿肺重量和肺组织和血浆中伏立康唑的峰值浓度分别为0.85±0.63μg/g，0.58±0.30μg/mL，低剂量组肺湿重量和血浆浓度分别为0.38±0.01μg/g，0.09±0.06μg/mL。血浆谷浓度较低，但在每天两次吸入伏立康唑的21天内出现了一些药物积聚。在多次吸入剂量后，观察到实验室值中具有统计学意义但与临床无关的异常。组织病理学也显示肺泡巨噬细胞数量增加，但未出现气道炎症或溃疡、间质改变或水肿。吸入伏立康唑在大鼠药物吸入模型中具有良好的耐受性，说明发明中的伏立康唑载药胶束用于肺部吸入还使用有治疗肺部真菌感染潜力的制剂新剂型。
表3.伏立康唑雾化水溶液(VCZ/mPEG-PDLLA载药胶束)15.625mg(低剂量组)或31.25mg伏立康唑水溶液(高剂量组)得到的肺脏或血液中的伏立康唑血药浓度峰谷试验数据
Figure BDA0002954732650000141
本发明制备的药物组合物，通过了初步的非临床试验，在大鼠吸入治疗试验上显示了较好的治疗作用，显示了本药物组合物初步有效性，目前还没有相关文献或数据报道使用我们的这种伏立康唑组合物作用于肺部真菌感染。
本发明的纳米胶束给药系统，提高了药物作用于肌体靶向性，主要通过局部给药方式为全身治疗带来新的治疗解决方案。
最后应说明的是：以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的精神和范围。

Claims (11)

1.一种聚合物胶束载药的组合物在制备治疗肺部真菌感染雾化吸入药物中的应用，其特征在于，所述组合物包括以两亲性嵌段共聚物负载抗真菌治疗药物构成的水溶性纳米胶束，以及药学上可接受的药用辅料，所述两亲性嵌段共聚物含有亲水性链段和疏水性链段，所述抗真菌治疗药物为难溶于水的咪唑类或三唑类抗真菌治疗药物；其中，
所述两亲性嵌段共聚物为甲氧基聚乙二醇－聚丙交酯（mPEG-PDLLA）；
所述咪唑类或三唑类抗真菌治疗药物为伏立康唑、伊曲康唑或泊沙康唑；
所述亲水性链段的数均分子量在750～5000之间；所述疏水性链段的数均分子量在1000～50000之间；所述两亲性嵌段共聚物与抗真菌治疗药物的质量比为20~35：1~8。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药用辅料为甘露醇、海藻糖、棉籽糖和/或蔗糖。
3.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述雾化吸入药物的制剂类型为冻干制剂。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述冻干制剂的样品水分控制在0.5~2.5%。
5.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述胶束载药为以下制备方法所制的雾化吸入用的聚合物胶束载药的组合物；所述制备方法的步骤包括：
（1）将两亲性嵌段共聚物和咪唑类或三唑类抗真菌治疗药物溶于有机溶剂，得到混合溶液；
（2）将混合溶液滴入正在搅拌的灭菌注射用水中，继续搅拌5~15min，得纳米粒溶液；然后将所得纳米粒溶液于30℃下旋转蒸发去除溶剂，得到负载药物的药物薄膜；
（3）再用灭菌注射用水溶解上述药物薄膜，收集溶解基质-药物薄膜溶液，再向此溶液中加入药用辅料，继续搅拌，直至溶液变为澄清；所述药用辅料为甘露醇、海藻糖、棉籽糖和/或蔗糖；
（4）将上述药液进行除菌过滤，取滤液冻干得冻干制剂；
所述冻干制剂通过复溶后获得雾化吸入溶液剂。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，
所述步骤（1）中，室温10~30℃下称取200~350重量份mPEG-PDLLA和10~80重量份伏立康唑置于有机溶剂中，缓慢搅拌溶解得混合溶液；所述有机溶剂为甘油和乙醇的混合溶剂或者丙二醇和乙醇的混合溶剂；室温为10~30℃，所述mPEG-PDLLA为在聚丙交酯链段进行疏水基团封装改性的mPEG-PDLLA。
7.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述步骤（2）中，在磁力搅拌速率为710~750rpm条件下，将上述混合溶液以1sec.每滴缓慢滴入灭菌注射用水中，继续搅拌5~15min，然后将混合得到的纳米粒溶液于30℃下旋转蒸发去除溶剂，得到药物薄膜。
8.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述步骤（3）中，所述药用辅料的加入量为：甘露醇250~350重量份、海藻糖50~150重量份、棉籽糖50~100重量份或者蔗糖50~100重量份。
9.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述步骤（4）中，采用亲水聚偏二氟乙烯孔径为0.2μm的筒式过滤器对上述溶液进行除菌过滤。
10.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，将所述冻干制剂溶于灭菌注射用水或者0.9%生理盐水制备雾化吸入溶液，pH范围在3.0~8.5之内；复溶后的溶液渗透压摩尔浓度在300~700mOsmol/kg。
11.根据权利要求10所述的应用，其特征在于，将所述冻干制剂溶于灭菌注射用水或者0.9%生理盐水制备雾化吸入溶液，pH范围控制在4.5~6.5范围内。
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