ES2872223T3 - Nuevo procedimiento para la preparación de forskolina soluble en agua - Google Patents

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Abstract

Método para preparar un complejo de inclusión de forskolina y ciclodextrina que comprende las etapas: a) mezclar forskolina y ciclodextrina en una relación en peso de 1:0,5 a 1:4, b) añadir agua y disolvente para formar una mezcla, c) calentar dicha mezcla a una temperatura en el intervalo de 180ºC a 230ºC, específicamente en el intervalo de 200 a 230ºC, en el intervalo de 210 a 220ºC, específicamente a aproximadamente 220ºC, d) añadir agua a dicha mezcla seguido de mezclamiento y dejar que la mezcla precipite, e) aislar el precipitado de la mezcla y opcionalmente secar el precipitado.

Description

DESCRIPCIÓN
Nuevo procedimiento para la preparación de forskolina soluble en agua
La invención se refiere a un nuevo método para preparar un complejo de forskolina y ciclodextrina y complejos de inclusión de forskolina e hidroxipropil-Y-ciclodextrinas que tienen una relación en peso de 1:0,2 a 1:4 (p/p). También se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden dicho complejo y su uso.
Antecedentes de la invención
La forskolina es un diterpeno tipo labdano producido por la planta india Coleus forskolii (Plectranthus barbatus). La forskolina se usa comúnmente como una herramienta en bioquímica para elevar los niveles de AMP cíclico (cAMP) en el estudio y la investigación de la fisiología celular. La forskolina activa la enzima adenilil ciclasa y aumenta los niveles intracelulares de cAMP (Metzger H. et al., 1981, Arzneimittelforschung, 1248-50). El cAMP es un segundo mensajero importante necesario para la respuesta biológica adecuada de las células a las hormonas y otras señales extracelulares. Es necesario para la comunicación celular en el eje hipotálamo/hipofisario y para el control por retroalimentación de las hormonas. El AMP cíclico actúa activando vías sensibles al cAMP tales como la proteína quinasa A y Epac.
La forskolina es un diterpeno que contiene 2 grupos a-hidroxilo en las posiciones 1 y 9, un grupo p-hidroxilo en la posición 6 y un grupo p-acetoxi en la posición 7 con una solubilidad en agua limitada, lo que dificulta el análisis de las curvas de activación de forskolina y su uso para el desarrollo de fármacos. Se han mostrado disolventes orgánicos que solubilizan la forskolina, sin embargo, dichos disolventes también pueden inhibir la capacidad de la forskolina para activar la adenilato ciclasa (Huang R.D. et al., 1982, J. Cyclic.Nucleotide Res., 385-394).
También se habían producido soluciones acuosas de forskolina disolviendo forskolina en soluciones de hidroxipropil-Y-ciclodextrina. La solubilidad máxima de la forskolina era de 2,5 mM y 9,8 mM en soluciones acuosas al 40% (p/v) de hidroxipropil-p-ciclodextrina e hidroxipropil-Y-ciclodextrina, respectivamente (Laurenza A. et al., 1987, Molecular Pharmacology, 32: 133-139). Por tanto, se obtuvo un aumento de la solubilidad de aprox. 16 veces y aprox. 65 veces.
Las ciclodextrinas son una familia de oligosacáridos cíclicos con una superficie exterior hidrófila y una cavidad central lipófila. Consisten en unidades de a-D-glucopiranosa unidas por (a-1,4) con una cavidad central lipófila. Debido a la formación de silla de las unidades de glucopiranosa, las moléculas de ciclodextrina tienen forma de conos con grupos hidroxilo secundarios que se extienden desde el borde más ancho y los grupos primarios desde el borde estrecho. Las ciclodextrinas son relativamente grandes con varios donadores y aceptores de hidrógeno y no permean las membranas lipófilas.
En la industria farmacéutica, las ciclodextrinas se han utilizado principalmente como agentes complejantes para aumentar la solubilidad acuosa de fármacos poco solubles y para aumentar su biodisponibilidad y estabilidad (Loftsson T., et al., 2005, Expert.Opin.Drug Deliv., 335-351).
Las ciclodextrinas naturales más comunes consisten en seis (a-ciclodextrina), siete (p-ciclodextrina) y ocho (yciclodextrina) unidades de glucopiranosa. Otras ciclodextrinas naturales conocidas son las ciclodextrinas 5. La sustitución aleatoria de los grupos hidroxilo puede dar como resultado mayor solubilidad. La razón principal de la mejora de la solubilidad es que la sustitución aleatoria transforma las ciclodextrinas cristalinas en mezclas amorfas de derivados isoméricos. Los derivados de ciclodextrina incluyen derivados de hidroxipropilo de p- y Y-ciclodextrina, pciclodextrina metilada aleatoriamente, p-ciclodextrina sulfoburiléter y ciclodextrinas ramificadas tales como glucosil-pciclodextrina (Loftsson T. et al., 2005). Al hacer reaccionar ciclodextrina en solución alcalina con óxido de propileno, un grupo 2-hidroxipropilo se conectará a uno o más hidroxilos de la ciclodextrina (HP-ciclodextrina). Una mayor sustitución de los hidroxilos con 2-hidroxipropilo también da como resultado la formación de cadenas laterales de óxido de hidroxipropileno oligomérico.
Ya se conocen varios métodos para preparar complejos de fármaco-ciclodextrina, tales como, por ejemplo, coprecipitación, suspensión, amasado o trituración. En el documento US20050051483, se produce un complejo de forskolina y p-ciclodextrina añadiendo forskolina a agua que contiene hidroxipropil-p-ciclodextrina disuelta, agitando la mezcla y filtrándola.
Saettone M. F. et al. describen soluciones tópicas que contienen forskolina. Se afirma específicamente que las p y Y-ciclodextrinas no eran solubilizadores efectivos de la forskolina (Journal o f Ocular Pharmacol, vol. 5, no. 2, 1989, págs. 111-118)
Sin embargo, todavía existe la necesidad de proporcionar métodos mejorados para la complejación de forskolina con ciclodextrina que conduzcan a complejos de ciclodextrina con un alto contenido de forskolina.
El objeto de la presente invención es proporcionar un método para la complejación mejorada de ciclodextrina y forskolina y proporcionar un complejo de forskolina con solubilidad mejorada pero estructura conservada.
Sumario de la invención
El objeto se resuelve mediante las realizaciones de la presente invención.
Según la invención, se proporciona un complejo de inclusión que comprende forskolina e hidroxipropil-Y-ciclodextrina en una relación en peso de 1:0,2 a 1:4 (p/p), en donde la forskolina y la hidroxipropil-Y-ciclodextrina están comprendidas como un complejo soluble en agua.
Según una realización de la invención, la relación en peso de forskolina e hidroxipropil-Y-ciclodextrina está en el intervalo de aproximadamente 1:0,5 a 1:3,3 (p/p).
En una realización alternativa, están presentes aproximadamente 2,5 - 4,5 mg, específicamente aproximadamente de 3 a 4 mg de forskolina en 100 mg de complejo de forskolina-ciclodextrina. Específicamente está presente aproximadamente 2,5%, específicamente aproximadamente 3%, específicamente aproximadamente 3,5%, específicamente aproximadamente 3,7%, específicamente aproximadamente 4%, específicamente aproximadamente 4,5% (p/p), más específicamente más de 5% (p/p) de forskolina en el complejo de inclusión de la invención.
Sorprendentemente, se mostró que la formación de complejos de forskolina con ciclodextrina mejora en gran medida la solubilidad en agua. El complejo de forskolina y ciclodextrina tiene aproximadamente alrededor de 100 veces, específicamente aproximadamente 120 veces la solubilidad de la forskolina nativa. También se demostró sorprendentemente que la estructura nativa de la forskolina se conserva cuando forma complejo con ciclodextrina y que el potencial de activación de la forskolina para la adenilil ciclasa también se conserva, por lo que la complejación con ciclodextrinas no reduce la activación.
En otra realización, la invención proporciona una formulación de administración que comprende un complejo de inclusión de la presente invención junto con auxiliares farmacéuticos adecuados.
En una realización adicional, se proporciona una composición farmacéutica que comprende el complejo de inclusión de forskolina y ciclodextrina de la invención, opcionalmente junto con otros excipientes.
En realizaciones, la invención proporciona adicionalmente un método para tratar o prevenir una afección tratable o prevenible con forskolina, que comprende administrar a un sujeto que necesite dicho tratamiento o prevención una cantidad eficaz farmacéuticamente aceptable de un complejo de inclusión estable que comprende forskolina y una ciclodextrina, específicamente hidroxipropil-Y-ciclodextrina.
La presente invención proporciona un método para preparar un complejo de inclusión de forskolina y ciclodextrina que comprende las etapas:
a) mezclar forskolina y ciclodextrina en una relación en peso de 1:0,5 a 1:4,
b) añadir agua y disolvente para formar una mezcla pastosa,
c) calentar dicha mezcla hasta una temperatura en el intervalo de 200°C a 230°C, específicamente a aproximadamente 220°C,
d) añadir agua a dicha mezcla seguido de mezclamiento y dejar que la mezcla precipite,
e) aislar el precipitado de la mezcla y opcionalmente secar el precipitado.
En una realización específica, la ciclodextrina utilizada en el método se selecciona del grupo que consiste en a -ciclodextrina, hidroxipropil-a -ciclodextrina (HP-a -CD), p-ciclodextrina, hidroxipropil-p-ciclodextrina (HP-p-CD), y-ciclodextrina, hidroxipropil-Y-ciclodextrina (HP-y-CD), delta (ó )-ciclodextrina, hidroxipropil-5 -ciclodextrina (HP-5 -CD) y p-ciclodextrina metilada aleatoriamente (RAMEB-CD).
Las HP-p-CD, RAMEB-CD y HP-y-CD proporcionan tasas de ocupación significativamente mayores y se usan específicamente en el método descrito en el presente documento.
Específicamente, la temperatura de calentamiento utilizada en el método es de aproximadamente 220°C.
Según una realización de la invención, el método se usa para producir un complejo de inclusión en polvo de forskolina y HP-Y-ciclodextrina.
En una realización específica, el disolvente usado en la presente invención es un alcohol, específicamente es 2-propanol.
Según una realización, el precipitado se seca con calor, específicamente la etapa de secado se lleva a cabo durante aproximadamente 1 a 30 minutos.
Según otra realización, el precipitado se filtra, específicamente por filtración por membrana y opcionalmente se seca el precipitado.
Figuras
Figura 1: Estructura de forskolina y sitios de unión al dominio C1 y C2 de la adenilil ciclasa. Los dos grupos OH (marcados con círculos) son esenciales para la unión y no deben derivatizarse para estas aplicaciones.
Figura 2: Calibración de forskolina: y = 9431x - 84 (aproximado).
Figura 3: Ensayo de cAMP para forskolina disuelta en DMSO y complejo de forskolina-CD, según Hussain et al., 2013. Figura 4: Ensayo de cAMP para forskolina disuelta en DMSO y complejo de forskolina-CD. Comparación de y-CD y p-CD. Descripción detallada
Los términos específicos que se utilizan a lo largo de la memoria descriptiva tienen el siguiente significado.
Los términos "comprende", "contiene", "tiene" e "incluye" como se usan en el presente documento se pueden usar como sinónimos y deben entenderse como una definición abierta, que permite miembros o partes o elementos adicionales. "Consistir" se considera una definición más cerrada sin elementos adicionales de la característica de la definición de consistir. Por tanto, "comprender" es más amplio y contiene la definición de "consistir".
El término "aproximadamente" como se usa en el presente documento se refiere al mismo valor o un valor que difiere en /- 5% del valor dado.
Según la presente invención, el término "complejo" denota un complejo de cuerpo de inclusión, un complejo que no es de cuerpo de inclusión, un coprecipitado o un complejo liofilizado. Preferiblemente, es un complejo liofilizado o un complejo de inclusión.
La forskolina (Colforsina; 7-beta-acetoxi-8,13-epoxi-1-alfa,6-beta,9-alfa-trihidroxilabd-14-en-11-ona; Coleonol) tiene la fórmula molecular C22H34O7 y es de la estructura que se muestra en la Figura 1.
Como se hace referencia en el presente documento, el término "forskolina" también incluye cualquier congénere, análogo o derivado de forskolina de origen natural o sintético, que puede ser, pero no limitado a, isoforskolina, 7-desacetilforskolina, hidrocloruro de daropato de colforsina, NKH477 (Ito S. et al., 1993, Br.J. Pharmacol. 110 (3), 1117­ 25), FSK88 (Zhonghai L. et al., 2006, CellBiol.Intern., 30 (11), 940-946).
Como se usa en el presente documento, el término "ciclodextrina" se refiere a una molécula de dextrina cíclica que se forma por conversión enzimática de almidón. Las ciclodextrinas son oligosacáridos cíclicos. Las ciclodextrinas pueden ser a -ciclodextrina, compuestas por un anillo de seis restos de glucosa; p-ciclodextrina, compuesta por un anillo de siete restos de glucosa; Y-ciclodextrina, compuesta por un anillo de ocho unidades de glucosa y 5 -ciclodextrina. La cavidad interior de una ciclodextrina es lipófila, mientras que el exterior de la ciclodextrina es hidrófila. No se sabe que la p-ciclodextrina tenga ningún efecto tóxico, es GRAS en todo el mundo (es decir, generalmente reconocida como segura), natural y está aprobada por la FDA. La a -ciclodextrina y la y -ciclodextrina también se consideran productos naturales y son productos GRAS en EE. UU. y la UE. Las a -, p - o Y-ciclodextrinas preparadas por conversión enzimática de almidón difieren en el diámetro de su cavidad hidrófoba y generalmente son adecuadas para la inclusión de numerosas sustancias lipófilas. La Agencia Europea de Medicamentos también permite el uso de ciclodextrinas como excipientes ("Background review for cyclodextrins used as excipients", noviembre de 2014, EMA/CHMP/333892/2013).
El presente documento abarca un método para preparar un complejo de inclusión de forskolina y ciclodextrina que comprende las etapas secuenciales de:
a) mezclar forskolina y ciclodextrina en una relación en peso de 1:1 a 1:1,5,
b) añadir agua para formar una mezcla pastosa,
c) añadir un disolvente a dicha mezcla,
d) calentar dicha mezcla a una temperatura en el intervalo de 200°C a 230°C, específicamente en el intervalo de 210°C a 225°C, específicamente en el intervalo de 215°C a 225°C, más específicamente a aproximadamente 220°C, e) añadir agua a dicha mezcla seguido de mezclamiento y dejar que la mezcla precipite,
f) aislar el precipitado de la mezcla y opcionalmente secar el precipitado.
En otras realizaciones, el disolvente y el agua se añaden simultáneamente a la ciclodextrina y forskolina o el disolvente también se puede añadir antes de administrar agua a la forskolina y la ciclodextrina.
Los disolventes pueden ser cualquier disolvente orgánico o no orgánico como, pero no limitado a alcoholes, acetona, diclorometano, etc. Se sabe que los alcoholes son disolventes útiles, específicamente alcoholes secundarios como alcohol isopropílico (2-propanol), ciclohexanol. Como alternativa, también se pueden usar alcoholes primarios como disolventes, p. ej., metanol, etanol y butanol.
El calentamiento de la mezcla se realiza a una temperatura en el intervalo de 200°C a 230°C, específicamente en el intervalo 210°C a 225°C, específicamente en el intervalo 215°C a 225°C más específicamente a una temperatura de aproximadamente 220°C.
Según una realización preferida, el calentamiento es un método de sinterización, es decir, calentamiento de la forskolina y ciclodextrina sin fundir dichos componentes hasta el punto de licuefacción. El experto en la técnica puede determinar la temperatura de sinterización aplicable sin excesivo trabajo.
La forskolina tiene un punto de fusión en el intervalo de 230 a 232°C, por lo tanto, el límite superior del procedimiento de calentamiento es de aproximadamente 230°C.
Las ciclodextrinas tienen puntos de fusión en el intervalo de 250 - 290°C, dependiendo del tipo de ciclodextrina. Como ejemplos, el punto de fusión de la Y-ciclodextrina es de aproximadamente 267°C, el punto de fusión de la pciclodextrina es de aproximadamente 260°C, el punto de fusión de la HP-p -ciclodextrina es de aproximadamente 250°C y el punto de fusión de la HP-Y-ciclodextrina es de aproximadamente 267°C.
El complejo de inclusión de la invención se puede utilizar para preparar una composición farmacéutica. Dicho complejo de inclusión es muy ventajoso porque los complejos de forskolina y ciclodextrina disponibles actualmente tienen una ocupación máxima de aproximadamente 2% o menos, mientras que el presente complejo tiene una ocupación de forskolina de > 2,5%, preferiblemente > 3%, preferiblemente > 3,5%, más preferiblemente > 4 % y se puede proporcionar como preparación de calidad médica.
Según la invención, se proporciona un complejo de inclusión que comprende forskolina y HP-Y-ciclodextrina en una relación en peso de 1:0,2 a 1:4 (p/p), en donde la forskolina y Y-ciclodextrina están comprendidas como un complejo soluble en agua.
En una realización específica de la invención se proporciona un complejo de inclusión que comprende forskolina y HP-Y-ciclodextrina en una relación en peso de 1:0,3, 1:0,4, 1:0,5, 1:0,6, 1:0,7, 1:0,8, 1:0,9, 1:1, 1:1,1, 1:1,2, 1:1,3, 1:1,4, 1:1,5, 1:1,6, 1:1,7, 1:1,8, 1:1,9, 1:2, 1:2,1, 1:2,2, 1:2,3, 1:2,4, 1:2,5, 1:2,6, 1:2,7, 1:2,8, 1:2,9, 1:3, 1:3,1, 1:3,2, 1:3,3, 1:3,4, 1:3,5, 1:3,6, 1:3,7, 1:3,8, 1:3,9 o 1:4.
El complejo de ciclodextrina y forskolina se puede usar para cualquier propósito dietético o médico en donde sea aplicable la forskolina soluble.
La dosis específica de un complejo administrado de acuerdo con esta invención para obtener efectos terapéuticos o profilácticos estará, por supuesto, determinada por las circunstancias particulares que rodean el caso, incluyendo, por ejemplo, la vía de administración, la edad, el peso y la respuesta del paciente individual, la afección que se está tratando y la gravedad de los síntomas del paciente.
En general, el complejo que contiene el compuesto forskolina como agente activo de la invención se administra de forma más conveniente en una concentración que generalmente proporcionará resultados efectivos sin causar ningún efecto secundario grave y puede administrarse como una sola dosis unitaria, o si se desea, la dosificación se puede dividir en subunidades convenientes administradas en momentos adecuados a lo largo del día.
El término "composición" como se usa en el presente documento comprende específicamente el complejo de inclusión de forskolina y ciclodextrina de la invención, opcionalmente junto con otros excipientes o agentes.
La composición se puede proporcionar en una variedad de formulaciones sistémicas y tópicas. Las formulaciones sistémicas o tópicas que contienen el complejo de inclusión de la invención se seleccionan del grupo de formulaciones orales, intrabucales, intrapulmonares, rectales, intrauterinas, intradérmicas, tópicas, dérmicas, parenterales, intratumorales, intracraneales, intrapulmonares, bucales, sublinguales, nasales, subcutáneas, intravasculares, intratecales, inhalables, respirables, intraarticulares, intracavitarias, implantables, transdérmicas, iontoforéticas, intraoculares, oftálmicas, vaginales, ópticas, intravenosas, intramusculares, intraglandulares, intraorgánicas, intralinfáticas, de liberación lenta y de revestimiento entérico. La preparación real y la combinación de estas diferentes formulaciones se conocen en la técnica y no es necesario detallarlas aquí. La composición se puede administrar una o varias veces al día.
Se prefieren las formulaciones adecuadas para la administración respiratoria, nasal, intrapulmonar y por inhalación, al igual que las formulaciones tópicas, orales y parenterales. En general, las formulaciones se preparan asociando de manera uniforme e íntima la forskolina presentada como complejo de inclusión asociada con un vehículo líquido, un vehículo sólido finamente dividido o ambos, y luego, si es necesario, dando forma al producto en las formulaciones deseadas.
Las composiciones adecuadas para la administración oral pueden presentarse en unidades discretas, tales como cápsulas, sellos, pastillas o comprimidos, cada uno de los cuales contiene la composición en forma de polvo o gránulos; como una solución o una suspensión en un líquido acuoso o no acuoso; o como una emulsión de aceite en agua o agua en aceite.
Las composiciones adecuadas para administración parenteral comprenden soluciones inyectables acuosas y no acuosas estériles del compuesto activo, preparaciones que son preferiblemente isotónicas con la sangre del receptor. Estas preparaciones pueden contener antioxidantes, tampones, agentes bacteriostáticos y solutos que hacen que las composiciones sean isotónicas con la sangre del receptor. Las suspensiones estériles acuosas y no acuosas pueden incluir agentes de suspensión y agentes espesantes. Las composiciones se pueden presentar en recipientes de dosis unitaria o multidosis, por ejemplo, ampollas y viales sellados, y se pueden almacenar en un estado secado por congelación o liofilizado que requiera solo la adición del vehículo líquido estéril, por ejemplo, solución salina o agua para inyección inmediatamente antes de su uso.
Las formulaciones nasales y administrables por instilación comprenden soluciones acuosas purificadas de la composición con agentes conservantes y agentes isotónicos. Preferiblemente, tales formulaciones se ajustan a un pH y un estado isotónico compatibles con las membranas mucosas nasales.
La composición descrita según la invención puede administrarse en el sistema respiratorio por inhalación, respiración, administración nasal o instilación intrapulmonar (en los pulmones) de un sujeto por cualquier medio adecuado, y se administra preferiblemente generando un aerosol o pulverización compuesta de partículas nasales, intrapulmonares, respirables o inhalables en polvo o líquidas. Las partículas respirables o inhalables que comprenden el compuesto activo son inhaladas por el sujeto, p. ej. por inhalación o por administración nasal o por instilación en el tracto respiratorio o en el propio pulmón. La formulación puede comprender partículas líquidas o sólidas respirables o inhalables del compuesto activo que, de acuerdo con la presente invención, incluyen partículas respirables o inhalables de un tamaño suficientemente pequeño para pasar por la boca y la laringe tras la inhalación y continuar hacia los bronquios y alveolos de los pulmones. En general, partículas en el intervalo de aproximadamente 0,05, 0,1,0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 1,9 y 2 a aproximadamente 4, 4,5, 5, 5,5, 6, 6,5, 7, 7,5, 8, 8,5, 9, 9,5, 10 micrómetros de diámetro. Más particularmente, de aproximadamente 0,5 a menos de aproximadamente 5 pm de diámetro, son respirables o inhalables. Las partículas de tamaño no respirable que se incluyen en un aerosol o pulverización tienden a depositarse en la garganta y ser tragadas. Por tanto, preferiblemente se minimiza la cantidad de partículas no respirables en el aerosol. Para la administración nasal o la instilación intrapulmonar, se prefiere un tamaño de partículas en el intervalo de aproximadamente 8, aproximadamente 10, aproximadamente 20, aproximadamente 25 a aproximadamente 35, aproximadamente 50, aproximadamente 100, aproximadamente 150, aproximadamente 250, aproximadamente 500 pm de diámetro para asegurar la retención en la cavidad nasal o para la instilación y depósito directo en el pulmón. Las formulaciones líquidas se pueden aplicar en chorro con jeringa en el tracto respiratorio o la nariz y el pulmón, particularmente cuando se administran a recién nacidos y bebés.
Los aerosoles de partículas líquidas que comprenden el compuesto activo pueden producirse por cualquier medio adecuado, tal como con un nebulizador. Los nebulizadores son dispositivos disponibles comercialmente que transforman soluciones o suspensiones del principio activo en una neblina de aerosol terapéutica por medio de la aceleración de un gas comprimido, típicamente aire u oxígeno. Las composiciones adecuadas para usar en nebulizadores consisten en el principio activo en un vehículo líquido, comprendiendo el principio activo hasta 40% en p/p de la composición, pero siendo preferiblemente menos de 20% en p/p del vehículo típicamente agua o una solución alcohólica acuosa diluida, preferiblemente hecha isotónica con los fluidos corporales por adición de, por ejemplo, cloruro de sodio. Los aditivos opcionales incluyen conservantes si la composición no se prepara estéril, por ejemplo, hidroxibenzoato de metilo, antioxidantes, agentes aromatizantes, aceites volátiles, agentes de tamponamiento y tensioactivos. Se pueden producir igualmente aerosoles de partículas sólidas que comprenden el compuesto activo con cualquier generador de aerosol de medicamento en partículas vendido. Generadores de aerosol para administrar medicamentos en partículas sólidas, partículas de producto que son respirables, como se explicó anteriormente, y generar un volumen de aerosol que contiene una dosis medida predeterminada de un medicamento a una velocidad adecuada para la administración humana. Ejemplos de tales generadores de aerosoles incluyen inhaladores e insufladores de dosis medidas.
En una realización, el dispositivo de administración comprende un inhalador de polvo seco (DPI) que administra dosis únicas o múltiples de la composición. El inhalador de dosis única se puede proporcionar como un kit desechable que está precargado de forma estéril con suficiente formulación para una aplicación. El inhalador se puede proporcionar como inhalador presurizado y la formulación en una cápsula o cartucho perforable o que se puede abrir.
La expresión "farmacéuticamente aceptable" significa aprobado por una agencia reguladora del gobierno federal o estatal o registrado en los EE. UU.
El término "vehículo" se refiere a un diluyente, adyuvante, excipiente o vehículo con el que se administra la composición farmacéutica. Las soluciones salinas y las soluciones acuosas de dextrosa y glicerol también se pueden emplear como vehículos líquidos, particularmente para soluciones inyectables. Los excipientes adecuados incluyen almidón, glucosa, lactosa, sacarosa, gelatina, malta, arroz, harina, tiza, gel de sílice, estearato de sodio, monoestearato de glicerol, talco, cloruro de sodio, leche desnatada en polvo, glicerol, propileno, glicol, agua, etanol y similares. Se describen ejemplos de vehículos farmacéuticos adecuados en "Remington's Pharmaceutical Sciences" de E.W. Martin. La formulación debe seleccionarse de acuerdo con el modo de administración.
Cualquier experto en la técnica puede seleccionar la cantidad de fármaco activo en la composición de la invención.
La expresión "cantidad eficaz" se refiere a una cantidad eficaz para tratar una enfermedad, trastorno y/o afección, o para producir un efecto mencionado. Por ejemplo, una cantidad eficaz puede ser una cantidad eficaz para reducir la progresión o la gravedad de la afección o los síntomas que se tratan. La determinación de una cantidad terapéuticamente eficaz está dentro de la capacidad de los expertos en la técnica, especialmente a la luz de la descripción detallada proporcionada en el presente documento. La expresión "cantidad eficaz" pretende incluir una cantidad de un compuesto descrito en el presente documento, o una cantidad de una combinación de compuestos descritos en el presente documento, p. ej., que es eficaz para tratar o prevenir una enfermedad o trastorno, o para tratar los síntomas de la enfermedad o trastorno, en un hospedante. Por tanto, una "cantidad eficaz" generalmente significa una cantidad que proporciona el efecto deseado.
Los términos "tratar", "trata" y "tratamiento" incluyen (i) prevenir que ocurra una enfermedad, afección patológica o médica (p. ej., profilaxis); (ii) inhibir la enfermedad, afección patológica o médica o detener su desarrollo; (iii) aliviar la enfermedad, afección patológica o médica; y/o (iv) disminuir los síntomas asociados con la enfermedad, afección patológica o médica. Por tanto, los términos "trata", "tratamiento" y "tratar" pueden extenderse a la profilaxis y pueden incluir prevenir, prevención, impedir, disminuir, detener o revertir la progresión o la gravedad de la afección o los síntomas que se tratan. Así pues, el término "tratamiento" puede incluir la administración médica, terapéutica y/o profiláctica, según sea apropiado.
Es bien sabido que la forskolina es un agente activador de cAMP inespecífico. El complejo de la invención puede usarse para tratar cualquier enfermedad o trastorno que pueda tratarse con forskolina. Dichos trastornos pueden ser, pero no se limitan a enfermedades neurodegenerativas, enfermedad de Alzheimer, disfunciones motoras, enfermedades cardíacas agudas y crónicas, enfermedades pulmonares, como asma, fibrosis quística, enfermedades vasculares asociadas con fibrosis quística, bronquitis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), obesidad, alteraciones fibróticas como fibrosis pulmonar idiopática, fibrosis pulmonar postraumática y displasia broncopulmonar en recién nacidos prematuros y a término, tras enfermedades hepáticas tóxicas como VOD o cirrosis hepática, trastornos de la circulación periférica incluyendo la enfermedad de Raynaud y esclerodermia.
Ejemplos
Ejemplo 1: Síntesis del complejo de forskolina/ciclodextrina.
Resumen
La forskolina, un representante del grupo químico de los diterpenos, es un constituyente vegetal en gran parte insoluble en agua de Plectranthus barbatus (Coleus forskolii). La forskolina actúa como activador de la adenilil ciclasa con una concentración efectiva media máxima de aproximadamente 10 pmol/l. Dado que la sustancia es en gran parte insoluble en agua, la forskolina se disuelve en DMSO para su uso en ensayos. Con el fin de evitar los efectos secundarios del disolvente, en el presente estudio se forma complejo de la forskolina con ciclodextrina y se definen las nuevas propiedades adquiridas de este modo, tales como la solubilidad en agua. Por último, se comprueba la actividad de la adenilil ciclasa.
La complejación mejora mucho la solubilidad en agua: 100 mg de complejo de forskolina y ciclodextrina (forskolina-CD) es fácilmente soluble en 2 ml de agua, lo que equivale a 50 g por litro. Como resultado, se pueden disolver aproximadamente 1,2 g/l (y más) de forskolina en agua (0,12%), que es aproximadamente 120 veces la solubilidad de la forskolina nativa (solo 0,001%).
En los métodos de inclusión convencionales, la forskolina forma complejos predominantemente en medios acuosos (Majeed M, Kumar A, Nagabuhushanam K, Prakash S. "Procedimiento para preparar diterpenos solubles en agua y sus aplicaciones". Patente de EE. UU 6.960.300 B2, 2005). El método descrito en este documento conduce a un máximo de 0,7% en peso (p/p) de forskolina soluble en HP-y-CD. Debido al novedoso procedimiento de sinterización de forskolina desarrollado aquí, se alcanzaron niveles de ocupación de hasta 4% (p/p).
El uso del complejo de forskolina-CD recién desarrollado para la estimulación de la adenilil ciclasa muestra un potencial comparable al de la forskolina libre, que se disuelve previamente en DMSO. Un factor esencial es la concentración total de forskolina en la solución de reacción, no la elección de disolventes o ciclodextrinas (como agente complejante para la forskolina). No hubo diferencia significativa en la activación de la adenilil ciclasa entre la forskolina disuelta en DMSO y la forskolina con ciclodextrina soluble en agua.
Los complejos de forskolina-CD son muy solubles en agua y se podría determinar un potencial de activación comparable de la adenilil ciclasa: el complejo de forskolina-CD activa la enzima en la misma medida que la forskolina disuelta en DMSO.
En el presente documento se optimizó la ocupación de moléculas de CD y se desarrolló el correspondiente procedimiento de fabricación. Si bien los métodos convencionales muestran una complejación de ciclodextrina de 0,5-1,5%, los autores de la invención podían desarrollar un método para forskolina e hidroxipropil-Y-ciclodextrina que era capaz de alcanzar una ocupación de 4% (en p/p hasta un máximo de 4,7%). Esto corresponde a una ocupación molecular de más de 15% y, por tanto, "ahorra" 2/3 de ciclodextrina. En el procedimiento, las ciclodextrinas se sinterizaron con forskolina a aproximadamente 210-220°C.
La Figura 1 muestra la estructura de la forskolina y los sitios de unión al dominio C1 y C2 de la adenilil ciclasa. Los dos grupos OH (marcados en rojo) son esenciales para la unión y no deben derivatizarse para estas aplicaciones. Material y métodos
Ciclodextrina (CD): hidroxipropil-Y-CD de Fluka 56334. Dado que los derivados de hidroxipropilo también están permitidos en el campo farmacéutico, también se utilizaron estos derivados. Además, se adquirió HP-y-CD de Ashland (Wacker Chemie): nombre comercial "Cavasol", lote: A1603A0012. RAMEB-CD es de Cyclolab R&D Ltd. Hungría, lote: CYL-4152.
Forskolina: se usó un extracto enriquecido (probablemente extracción con CO2) de Sabinsa (www.sabinsaeuroope.com) Lote C30698, con un contenido de 95% de forskolina, que se había purificado a más de 98,5% en el transcurso del presente proyecto. En lo sucesivo, se utilizó la calidad GMP de forskolina de MercaChem (lote: MAMA07-024-5,> 99,7% HPLC).
Calibración de forskolina
Para la primera evaluación de forskolina en varios medios, se llevó a cabo la calibración por HPLC.
Se establecieron los siguientes parámetros para HPLC:
Fase móvil: acetonitrilo:agua = 65:35 (v/v)
Fase estacionaria: Polygosil 10C18, 250 x 4 mm
Detección: UV/VIS, 208 nm
Caudal: 0.6 ml/min
Porción pesada de forskolina en la fase móvil: 0.05 mg/ml, 0,1 mg/ml, 0,5 mg/ml, 1,0 mg/ml.
La curva de calibración se muestra en la Figura 2: Calibración de forskolina: y = 9431, x - 84. Se corrigió y aproximó constantemente debido a la mejora del material fuente de la forskolina, por ejemplo, generando una mayor pureza, o la nueva calidad de MercaChem.
Complejación de forskolina con ciclodextrinas - procedimiento de sinterización
Durante la sinterización, los materiales en polvo o de grano fino se calentaron a temperaturas por debajo de la temperatura de fusión de los componentes principales forskolina y ciclodextrina. El punto de fusión de la forskolina es de aproximadamente 230°C, el punto de fusión o punto de descomposición de las ciclodextrinas es de aproximadamente 260°C. Si la mezcla de forskolina-CD no se calentaba por encima de 220°C, los componentes eran retenidos. Las temperaturas superiores a 230°C daban a la matriz un color pardusco que indicaba cambios en el material.
Una serie de experimentos preliminares mostró que el complejo de alfa-y beta-CD sin derivatizar presentaba cantidades más pequeñas de forskolina (<0,1%), mientras que se pueden complejar cantidades mayores de forskolina con gamma-CD (> 2%). La solubilidad de la forskolina se optimizó con HP-y-CD.
• Se mezclaron 80 mg de HP-y-CD 60 mg de forskolina en una etapa seca,
• se añadieron 100 pl de agua y se mezclaron hasta obtener una mezcla pastosa,
• luego se añadieron 50 pl de 2-propanol,
• luego, la mezcla se sinterizó en un sellador de porcelana durante aproximadamente 20 minutos a aproximadamente 210-220°C,
• se añadieron 3 ml de agua al polvo y se agitó durante aproximadamente 10 minutos y se dejó reposar durante aproximadamente 2 horas,
• posteriormente, la mezcla se filtró (0,45 pm, filtro de teflón),
• el filtrado se secó en rotavapor y la cantidad de complejo de CD-forskolina) se determinó por HPLC.
Según la calibración, el contenido de forskolina de 3-4 mg por 100 mg de complejo de forskolina-CD se indicará de la siguiente manera: 3-4% (peso/peso) del complejo de forskolina-ciclodextrina (forskolina-CD).
100 mg de forskolina-CD eran fácilmente solubles en 2 ml de agua, lo que equivale a 50 g por litro. La solubilidad máxima puede incluso ser mayor.
Convertido para la forskolina, esto corresponde a 1,2 g/l (0,12%), que corresponde aproximadamente a una solubilidad de 120 veces la de la forskolina nativa (solubilidad en agua de la forskolina nativa: 0,001%).
Análisis
El complejo de forskolina-CD era muy fácilmente soluble en agua. El contenido de forskolina se determinó por HPLC, los parámetros se describieron anteriormente.
Las moléculas de CD, que son hidrófilas en el exterior, estaban directamente presentes en el perfil de elución después del pico de inyección (la columna está dopada con una fase octadecilo, fase inversa C18). La forskolina mostró un tiempo de retención de 8 minutos.
Se disolvieron 18 mg de complejo de forskolina-CD en 1,8 ml de disolvente móvil = 10 mg/ml. Se aplicaron 20 gl a la columna de HPLC.
Resultados
Complejación de forskolina con CD a través del procedimiento de sinterización.
Según la calibración, el contenido de forskolina debe indicarse con un máximo de 4,7 mg por 100 mg de complejo de forskolina-CD.
La solubilidad máxima del complejo de forskolina-CD todavía no se ha determinado ya que se requieren grandes cantidades de material. Una vez obtenido el producto final, se determinará la solubilidad máxima. Sin embargo, 100 mg, hasta 500 mg de forskolina-CD por ml de agua eran fácilmente solubles, lo que equivale a 100 g (500 g) por litro. Calculado para la forskolina, esto corresponde a 4,7 g/l (> 0,47%), que corresponde aproximadamente a 500 veces la solubilidad de la forskolina (0,001%). Los siguientes parámetros del método han demostrado ser importantes:
Se mostró que el intervalo de temperatura para la sinterización es altamente efectivo entre: 2102C-2202C. Si la temperatura estaba por debajo de 205°C o excedía los 220°C, daba como resultado un menor grado de ocupación así como en un complejo más inestable.
La forskolina y la CD deben agitarse con agua antes de la sinterización para formar una pasta y se debe añadir una pequeña cantidad de alcohol, p. ej. 2-propanol (Tabla 3).
Sinterización - nuevo procedimiento de inclusión
La complejación de ciclodextrinas aumentó significativamente sinterizando ciclodextrinas con forskolina a aproximadamente 210°C. Si bien los métodos convencionales en disolventes líquidos tienen una ocupación media en peso (MW) de 1,7% /- 0,3 (DE) en promedio, los autores de la invención pudieron alcanzar 3,7% /- 0,8 (DE) con el nuevo procedimiento de sinterización Se alcanzó la ocupación máxima mediante el procedimiento de sinterización de HP-CD, que produjo 4,7% (p/p) y 18% (equimolecular), respectivamente.
Ensayo de cultivo celular - Ensayo de cAMP
El método se llevó a cabo en el Instituto de Farmacología de la Universidad Médica 10 de Viena, Prof. Michael Freissmuth. El complejo de forskolina-CD se comparó con un método establecido, en el que la forskolina se disuelve y se diluye en DMSO. El método se ha descrito anteriormente (Hussain F, et al., BMC Pharmacology 11 (2013), Suppl 2, A6) y es una plataforma de ensayo para la evaluación de la inducción química de células madre.
La Figura 3 muestra el ensayo de cAMP para la forskolina disuelta en DMSO y el complejo de forskolina-15 CD, según Hussain et al., 2013.
La forskolina complejada con HP-gamma-CD, que considerando la forskolina estaba presente en la misma concentración que la forskolina disuelta en DMSO (concentración en medio = 30 gmol/l), mostraba un aumento comparable del cAMP citosólico (Figura 3). Además, la falta de DMSO, que se considera que es un inhibidor de PDE (véase arriba), no tenía efecto 20 sobre los resultados basados en aspectos preliminares teóricos y prácticos. Los siguientes lotes se ensayaron en concentraciones molares alícuotas como activador de la adenilil ciclasa:
Tabla 1: Verificación del potencial de activación para la adenilil ciclisis de varios complejos de forskolina-CD y comparación con la forskolina nativa disuelta en DMSO. F-CD 116 (400 mg de HP-y-CD, 32 mg de forskolina, 45°C 1 h 72 h TA); F-CD 118 (500 mg de HP-y-CD, 105 mg de forskolina, 402C 3 h 72 h TA), F-CD 119 (500 mg de HP-p-CD, 105 mg de forskolina, 40°C 3 h 72 h TA ), F-CD 130 (80 mg de HP-y-CD, 60 mg de forskolina, 165-210°C, 100 gl de H2O, 50 gl de propanol), F-CD 138 (80 mg de HP-y-CD, 60 mg de forskolina, 140-220°C, 100 gl de H2O, 50 gl de propanol, citr.), F-Cd 140 (240 mg de HP-y-CD, 180 mg de forskolina, 200-228°C, 300 gl de H2O, 150 gl de propanol, LYO).
Figure imgf000010_0001
La Figura 4 muestra un ensayo de cAMP para forskolina disuelta en DMSO y complejo de forskolina-CD, según Husain et al. (BMC Pharmacol. 11 (2013 (, Suppl 2:A6. Se comparan y-CD y p-CD en este documento. Se muestra que no hay una diferencia significativa entre la forskolina disuelta en DMSO y el complejo de forskolina-Y-CD, lo que demuestra que la actividad del complejo de la forskolina unida a CD no disminuye, en comparación con la forskolina disuelta en DMSO. La forskolina-p-CD activa la adenilil ciclasa de forma un poco más débil. Con respecto a la adenilil ciclasa las muestras de control de ciclodextrinas puras sin forskolina, así como los diterpenos alternativos salvinorina A y salvinorina B, son inactivos.
Conclusión
El uso de complejos de inclusión de forskolina-CD para la estimulación de la adenilil ciclasa mostró un potencial comparable con respecto a la activación de la adenilil ciclasa en comparación con la forskolina libre disuelta previamente en DMSO según los resultados preliminares.
El diámetro interno de Ja y-CD es 9,5 Á (véase la Tabla 2), el ancho de la molécula de forskolina nativa es de aproximadamente 8 Á (cálculo propio mediante el programa "ligand scout", Inte:ligand GmbH; longitud aproximadamente 10,5 Á, punto más ancho aproximadamente 8 Á.
Las estrechas dimensiones del canal en comparación con la forskolina y la distribución de carga no homogénea dentro de la molécula de forskolina son probablemente la causa de la baja tasa de ocupación de las CD y la inactividad de la reacción de ocupación.
Tabla 2: Propiedades de las ciclodextrinas naturales (CD) (8).
Figure imgf000010_0002
Ejemplo 2
Comparación de tasa de ocupación:
Para comparar la capacidad de carga del presente método, el método descrito en el documento US20050051483A1 se comparó con el método descrito anteriormente. 5 Los valores respectivos se han calculado basándose en los datos dados en el documento US20050051483A1.
De acuerdo con US20050051483A1, se añadió forskolina a agua que contenía HP-p-CD, HP-y-CD o RAMEB-CD en estado disuelto. La suspensión se agitó a 75 rpm en un agitador isotérmico durante 60 horas a una temperatura de -30°C. La solución resultante se filtró a través de un filtro de nailon de 0,45 pm y se analizó el contenido de forskolina por HPLC (US20050051483A, ejemplos 2, 3, 7).
Tabla 3: comparativa de tasa de ocupación.
Figure imgf000010_0003
Por tanto, los autores de la invención han mostrado específicamente que la HP-p-CD, RAMEB-CD y HP-y-CD muestran una tasa de ocupación significativamente mayor.

Claims (12)

REIVINDICACIONES
1. Método para preparar un complejo de inclusión de forskolina y ciclodextrina que comprende las etapas:
a) mezclar forskolina y ciclodextrina en una relación en peso de 1:0,5 a 1:4,
b) añadir agua y disolvente para formar una mezcla,
c) calentar dicha mezcla a una temperatura en el intervalo de 1802C a 230°C, específicamente en el intervalo de 200 a 230°C, en el intervalo de 210 a 220°C, específicamente a aproximadamente 220°C,
d) añadir agua a dicha mezcla seguido de mezclamiento y dejar que la mezcla precipite,
e) aislar el precipitado de la mezcla y opcionalmente secar el precipitado.
2. El método según la reivindicación 1, en donde la ciclodextrina se selecciona del grupo que consiste en a -ciclodextrina, hidroxipropil-a -ciclodextrina, p-ciclodextrina, Y-ciclodextrina.
3. El método según la reivindicación 1 o 2, en donde la ciclodextrina se selecciona del grupo que consiste en hidroxipropil-p -ciclodextrina, hidroxipropil-Y-ciclodextrina y RAMEB-CD.
4. El método según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde la temperatura de calentamiento es 210°C o 220°C.
5. El método según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para producir un complejo de inclusión en polvo de forskolina y HP-Y-ciclodextrina.
6. El método según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde el disolvente es alcohol, específicamente es 2-propanol.
7. El método según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde el secado por calor se lleva a cabo durante aproximadamente 1 a 30 minutos.
8. El método según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde el precipitado se filtra, específicamente mediante filtración por membrana.
9. El método según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde el precipitado se seca a temperatura ambiente.
10. Complejo de inclusión que comprende Y-ciclodextrina y forskolina en una relación en peso de 1:0,2 a 1:4 (p/p), en donde la Y-ciclodextrina es hidroxipropil-Y-ciclodextrina.
11. El complejo de inclusión según la reivindicación 10, en donde la relación en peso de forskolina e hidroxipropil-Y-ciclodextrina está en el intervalo de 1:0,5 a 1:3,3 (p/p).
12. Composición farmacéutica que contiene un complejo de inclusión según una cualquiera de las reivindicaciones 10 u 11.
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