JP2016517435A5 - メロペネム誘導体及びその製造法 - Google Patents
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Description
『ナノ結晶』は実質的に単結晶質なナノ構造である。そのため、ナノ結晶は、約1000nmより小さい、例えば、約400nmより小さい、約300nmより小さい、約200nmより小さい、約100nmより小さい、又は約50nmより小さい寸法を有する少なくとも1つの領域又は特徴寸法を有する。通常、領域又は特徴寸法は構造の最小軸に沿ったものであろう。こうした構造の例としては、ナノワイア、ナノロッド、ナノチューブ、分岐ナノワイア、ナノテトラポッド、ナノトリポッド、ナノバイポッド、ナノ結晶、ナノドット、量子ドット、ナノ粒子、ナノリボンなど挙げられる。ナノ構造は、実質的に材料特性が均質であってもよいし、また、ある実施形態では、均質でなくても(例えば、ヘテロ構造であっても)よい。任意に、ナノ結晶は1つ以上の表面配位子(例えば、界面活性剤)を備えていてもよい。ナノ結晶は、任意に、構造中で実質的に単一な結晶(『単一結晶ナノ構造』又は『単結晶質ナノ構造』)である。本発明で用いるナノ構造は本質的に任意の便利な材料又は材料から製造することが可能であり、好ましくは、ナノ構造は、無機材料、例えば、無機導体又は半導体材料から製造される。導体又は半導体ナノ構造は、しばしば、一次元量子閉じ込めを示し、例えば、電子はしばしば構造の一次元のみに沿って移動し得る。ナノ結晶は、実質的に材料特性が均質であってもよいし、また、ある実施形態では、均質でなくても(例えば、ヘテロ構造であっても)よい。『ナノ結晶』という用語は、様々な欠損、積層欠陥、原子置換を含む実質的に単結晶質なナノ構造を、これらの欠損、欠陥、及び置換を有しない実質的に単結晶質なナノ構造に加えて、包含することを意図する。コアと1つ以上のシェルを含むナノ結晶ヘテロ構造の場合、ナノ結晶のコアは、通常、実質的に単結晶質であるものの、シェルはそうである必要はない。ナノ結晶は本質的に任意の便利な材料又は材料から製造することが可能である。
ある実施形態では、本発明は、以下の式(I)の化合物
(I)
並びに、その薬学的に許容される、塩、溶媒和物、水和物、多形物、共結晶、互変異性体、立体異性体、及び同位体標識誘導体(但し、
は単結合又はなしであり、
は単結合又は二重結合であり、
RAは、置換若しくは非置換脂肪族、置換若しくは非置換ヘテロ脂肪族、置換若しくは非置換カルボシクリル、置換若しくは非置換ヘテロシクリル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり、
RBは、−C(=O)−N(Me)2、−CH2−NH−S(=O)2−NH2、
、=NH、又は
であり、
RCは、置換若しくは非置換脂肪族、置換若しくは非置換カルボシクリル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり、
RFは水素又はメチルであり、且つ
RAが非置換C4脂肪族である場合、RCは非置換C6−C12脂肪族、置換脂肪族、置換若しくは非置換カルボシクリル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールである)を提供する。
並びに、その薬学的に許容される、塩、溶媒和物、水和物、多形物、共結晶、互変異性体、立体異性体、及び同位体標識誘導体(但し、
RAは、置換若しくは非置換脂肪族、置換若しくは非置換ヘテロ脂肪族、置換若しくは非置換カルボシクリル、置換若しくは非置換ヘテロシクリル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり、
RBは、−C(=O)−N(Me)2、−CH2−NH−S(=O)2−NH2、
RCは、置換若しくは非置換脂肪族、置換若しくは非置換カルボシクリル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり、
RFは水素又はメチルであり、且つ
RAが非置換C4脂肪族である場合、RCは非置換C6−C12脂肪族、置換脂肪族、置換若しくは非置換カルボシクリル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールである)を提供する。
別の実施形態では、本発明は、以下の式(I)の化合物
(I)
並びに、その薬学的に許容される、塩、溶媒和物、水和物、多形物、共結晶、互変異性体、立体異性体、及び同位体標識誘導体(但し、
は単結合又はなしであり、
は単結合又は二重結合であり、
RAは、置換若しくは非置換脂肪族、置換若しくは非置換ヘテロ脂肪族、置換若しくは非置換カルボシクリル、置換若しくは非置換ヘテロシクリル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり、
RBは、−C(=O)−N(Me)2、−CH2−NH−S(=O)2−NH2、
、=NH、又は
であり、
RCは、置換若しくは非置換脂肪族、置換若しくは非置換カルボシクリル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり、
RFは水素又はメチルであり、且つ
RAが非置換C1−4脂肪族である場合、RCは非置換C6−C12脂肪族、置換脂肪族、置換若しくは非置換カルボシクリル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールである)を提供する。
並びに、その薬学的に許容される、塩、溶媒和物、水和物、多形物、共結晶、互変異性体、立体異性体、及び同位体標識誘導体(但し、
RAは、置換若しくは非置換脂肪族、置換若しくは非置換ヘテロ脂肪族、置換若しくは非置換カルボシクリル、置換若しくは非置換ヘテロシクリル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり、
RBは、−C(=O)−N(Me)2、−CH2−NH−S(=O)2−NH2、
RCは、置換若しくは非置換脂肪族、置換若しくは非置換カルボシクリル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり、
RFは水素又はメチルであり、且つ
RAが非置換C1−4脂肪族である場合、RCは非置換C6−C12脂肪族、置換脂肪族、置換若しくは非置換カルボシクリル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールである)を提供する。
粒子の非限定的実施例をこれから説明する。図1の例示的実施形態に示すように、粒子10は、コア16(粒子の形態であってもよい、ここではコアと呼ぶ)及びこのコアを囲む被膜20を含んでいる。いくつかの実施形態では、コアの大部分は、特定の有効効果及び/又は治療効果をもたらし得る1種以上の固体医薬剤(例えば、本発明に係る化合物)から形成されている。コアは、例えば、医薬剤のナノ結晶(即ち、ナノ結晶粒子)であってもよい。ある実施形態では、コアはポリマー性担体を含み、ポリマー性担体は任意でコアにカプセル化された又は他の手段によりコアと結び付けられている1種以上の医薬剤を有する。ある実施形態では、コアは、脂質、タンパク質、ゲル、液体、及び/又は患者への送達に適したその他の材料をを含む。コアは、1種以上の表面改変剤を付けることのできる表面24を含む。いくつかの実施形態では、コア16は、内表面28と外表面32を含む被膜20により囲まれている。被膜は、少なくとも部分的には、ポリマー(例えば、ブロックコポリマー及び/又はペンダント水酸基を有するポリマー)などの1種以上の表面改変剤34から形成されていてもよい。表面改変剤34はコアの表面24に結び付けられてもよい。表面改変剤34は、例えば、コア粒子に共有結合し、コア粒子に非共有結合し、コアに吸収され、又はイオン性相互作用、疎水性及び/若しくは親水性相互作用、静電相互作用、ファンデルワールス相互作用、若しくは、その組み合わせを介してコアに結合すること等により、コア粒子に結び付けられてもよい。いくつかの実施形態では、表面改変剤又はその一部は、粘膜バリア(例えば、粘液又は粘膜)を通過する又は粘液バリア内への粒子の輸送を促進するよう選択される。本明細書に記載のいくつかの実施形態では、1種以上の表面改変剤34は被膜内で特定の配置で配向されている。表面改変剤が(親水性ブロック)−(疎水性ブロック)−(親水性ブロック)の配置を有するトリブロックコポリマーなどのトリブロックコポリマーであるいくつかの実施形態では、疎水性ブロックはコアの表面に向けて配向され、親水性ブロックはコア表面から遠ざかって(例えば、粒子の外側に向けて)配向され得る。親水性ブロックは、以下でより詳細に説明するように、粘液バリアを通過する粒子の輸送を促進する性質を有し得る。
いくつかの実施形態では、一旦粒子が患者内の粘膜バリア(例えば、粘液又は粘膜)内に及び/又は粘液バリアを超えて成功裡に輸送されると、粒子と患者との間のさらなる相互作用が生じ得る。相互作用は、被膜及び/又はコアを介して生じ得、例えば、1種以上の患者の成分から粒子10への及び/又は粒子10から1種以上の患者の成分への材料(例えば、医薬剤、治療剤、タンパク質、ペプチド、ポリペプチド、核酸、及び栄養素)の交換を伴い得る。コアが医薬剤を含むいくつかの実施形態では、粒子に由来する医薬剤の変換、分解、放出、及び/又は輸送は患者での特定の有益効果及び/又は治療効果をもたらし得る。そこで、本発明に係る粒子は特定の病気の治療及び/又は予防に用いることができる。病気が病原性微生物により引き起こされたものである場合、粒子と微生物との間でも同種の相互作用が生じ得る。
本発明に係る粒子の使用についての実施例を、患者の粘膜バリア(例えば、粘液又は粘膜)への投与での適格性に関し、以下に示す。ここで示す実施形態の多くは、こうした適格性及び粘液バリアを超えた材料の輸送に関する病気への有益性の提供に関し記載されているものの、本発明はこれらに限られるものではなく、本発明に係る、粒子、医薬組成物、及びキットは他の病気を治療及び/又は予防するために用いることもできることを理解されたい。
吸引器又は噴霧器は噴射剤(propellant)を含んでもよい。噴射剤は、噴射剤よりも高い極性及び/又は沸点を有する極性補助剤を含んでもよい。ある実施形態では、極性補助剤は噴射剤の安定性を向上させる。極性補助剤は、エタノール、イソプロパノール、及びプロピレングリコールなどの、脂肪族(例えば、C2−6)アルコール及び脂肪族ポリオールを含む。吸引器又は噴霧器中での極性補助剤の含量が高い(例えば、5w/w%を超える)と、医薬剤を溶かしてしまう傾向があるかもしれない。ある実施形態では、吸引器又は噴霧器は極性補助剤を少量だけ(例えば、0.05−3.0w/w%の範囲で、例えば、約1w/w%又は約0.1w/w%)含む。ある実施形態では、吸引器又は噴霧器は実質的に極性補助剤を含まないものでもよい。噴射剤は、また、揮発性補助剤を含んでもよい。揮発性補助剤の例としては、飽和炭化水素(例えば、プロパン、n−ブタン、イソブタン、ペンタン、及びイソペンタン)及びアルキルエーテル(例えば、ジメチルエーテル)が挙げられる。ある実施形態では、噴射剤中の揮発性補助剤の含量は約50w/w%未満である。ある実施形態では、吸引器又は噴霧器は1種より多くの噴射剤を含む。ある実施形態では、吸引器又は噴霧器は成層圏オゾンの分解を誘発し得る成分を含まない。いくつかの実施形態では、医薬剤は、CCl3F、CCl2F2、及びCF3CCl3などの1種以上のクロロフルオロカーボンを含む噴射剤を含まない。
本発明に係る医薬組成物は、適切な容器内で、例えば、音波処理により、本発明に係る化合物又は粒子を選んだ噴射剤及び/又は共噴射剤中に分散させることにより製造できる。本化合物又は粒子は、共噴射剤中に懸濁され、適切な容器に充填されてもよい。その後、容器の弁が所定の位置に刻印され、噴射剤は従来の方法で弁を通して圧送注入により導入される。こうして、本化合物又は粒子は、液化噴射剤中に懸濁又は溶解され、定量弁付きの容器に封入され、そして、作動装置に組み込まれてもよい。こうした定量吸入器は本技術分野で周知である。定量弁は、10から500μL、ある実施形態では、25から150μLを量り取ることができる。ある実施形態では、(依然として乾燥粉末である)本化合物又は粒子用の乾燥粉末吸引器(例えば、SPINHALER)を用いて分散を行ってもよい。いくつかの実施形態では、ナノスフィアを水性液体中に懸濁し、霧化して微細な水滴とし、気道にエアロゾルとして散布する。
粉末及びスプレーは、本発明に係る化合物又は粒子に加えて、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム、及びポリアミド粉末、又はこれらの混合物などの賦形剤を含んでもよい。スプレーは、追加で、クロロフルオロヒドロカーボンなどの慣用されている噴射剤を含んでもよい。
溶媒を粉砕のために用いることができる。粉砕に適した溶媒の選択は、粉砕される固体材料(例えば、個体医薬剤)、安定剤/表面改変剤の種類(例えば、粒子に粘液浸透性を付与するもの)、及び研磨材料などの要因に依存し得る。粉砕に適した溶媒は、固体材料も研磨剤料も実質的に溶解させないものの、安定剤/表面改変剤を適切な程度まで溶解させる溶媒の一つであってもよい。粉砕に適した溶媒の例としては、1つ以上の医薬賦形剤、ポリマー、医薬剤、塩、保存剤、調粘剤、等張化調整剤、矯味剤、酸化防止剤、及びpH調整剤などの他の成分を任意に含んでもよい、水、水溶液、緩衝液、アルコール(例えば、エタノール、メタノール、及びブタノール)、及びその混合物が挙げられる。いくつかの実施形態では、粉砕に適した溶媒は有機溶媒である。
(政府資金援助)
本発明は、アメリカ国立衛生研究所に属する国立心肺血液研究所による助成金第1R43HL106899−01号に基づく政府援助によりなされた。合衆国政府は本発明に関して一定の権利を有する。
[付記]
[付記1]
以下の式(I)、
(I)
で示される化合物、又はその薬学的に許容される、塩、溶媒和物、水和物、多形物、共結晶、互変異性体、立体異性体、若しくは同位体標識誘導体(但し、
は単結合又はなしであり、
は単結合又は二重結合であり、
R A は、置換若しくは非置換脂肪族、置換若しくは非置換カルボシクリル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり、
R B は、−C(=O)−N(Me) 2 、−CH 2 −NH−S(=O) 2 −NH 2 、
、=NH、又は
であり、
R C は、置換若しくは非置換脂肪族、置換若しくは非置換カルボシクリル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり、
R F は水素又はメチルであり、且つ、
R A が非置換C 4 脂肪族である場合、R C は非置換C 6 −C 12 脂肪族、置換脂肪族、置換若しくは非置換カルボシクリル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールである)。
[付記2]
R A は置換又は非置換の6−14員アリールである、付記1に記載の化合物。
[付記3]
R A は置換フェニルである、付記1に記載の化合物。
[付記4]
R A は非置換フェニルである、付記1に記載の化合物。
[付記5]
R A は置換又は非置換アルキルである、付記1に記載の化合物。
[付記6]
R A は置換C 1−6 アルキルである、付記1に記載の化合物。
[付記7]
R A は非置換C 1−6 アルキルである、付記1に記載の化合物。
[付記8]
R A は置換3−7員単環式カルボシクリルである、付記1に記載の化合物。
[付記9]
R A は非置換3−7員単環式カルボシクリルである、付記1に記載の化合物。
[付記10]
R C は置換又は非置換の6−14員アリールである、付記1に記載の化合物。
[付記11]
R C は置換フェニルである、付記1に記載の化合物。
[付記12]
R C は非置換フェニルである、付記1に記載の化合物。
[付記13]
R C は置換又は非置換アルキルである、付記1に記載の化合物。
[付記14]
R C は置換C 1−6 アルキルである、付記1に記載の化合物。
[付記15]
R C は非置換C 1−6 アルキルである、付記1に記載の化合物。
[付記16]
R C は置換3−7員単環式カルボシクリルである、付記1に記載の化合物。
[付記17]
R C は非置換3−7員単環式カルボシクリルである、付記1に記載の化合物。
[付記18]
前記化合物は以下の式(I−A)
(I−A)
のもの、又は、その薬学的に許容される、塩、溶媒和物、水和物、多形物、共結晶、互変異性体、立体異性体、若しくは同位体標識誘導体である、付記1に記載の化合物。
[付記19]
以下の式(I−A−1)、
(I−A−1)
の化合物、又は、その薬学的に許容される、塩、溶媒和物、水和物、多形物、共結晶、互変異性体、立体異性体、若しくは同位体標識誘導体。
[付記20]
前記化合物は以下の式(I−B)
(I−B)
のもの、又は、その薬学的に許容される、塩、溶媒和物、水和物、多形物、共結晶、互変異性体、立体異性体、若しくは同位体標識誘導体である、付記1に記載の化合物。
[付記21]
前記化合物は以下の式(I−C)
(I−C)
のもの、又は、その薬学的に許容される、塩、溶媒和物、水和物、多形物、共結晶、互変異性体、立体異性体、若しくは同位体標識誘導体である、付記1に記載の化合物。
[付記22]
前記化合物は以下の式(I−D)
(I−D)
のもの、又は、その薬学的に許容される、塩、溶媒和物、水和物、多形物、共結晶、互変異性体、立体異性体、若しくは同位体標識誘導体である、付記1に記載の化合物。
[付記23]
付記1から22のいずれか1つに記載の化合物、又は、その薬学的に許容される、塩、溶媒和物、水和物、多形物、共結晶、互変異性体、立体異性体、若しくは同位体標識誘導体、及び、任意に、薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
[付記24]
付記1から22のいずれか1つに記載の化合物、又は、その薬学的に許容される、塩、溶媒和物、水和物、多形物、共結晶、互変異性体、立体異性体、若しくは同位体標識誘導体を含むコアと、
前記コアを囲む表面改変剤からなる被膜であって、前記表面改変剤は(親水性ブロック)−(疎水性ブロック)−(親水性ブロック)の構成を有するトリブロックコポリマーであり、前記表面改変剤は前記コアの外表面上にnm 2 毎に少なくとも0.01の密度で存在する、被膜と、
を含む複数の粒子、及び
任意で、薬学的に許容される賦形剤、
を含む医薬組成物。
[付記25]
付記1から22のいずれか1つに記載の化合物、又は、その薬学的に許容される、塩、溶媒和物、水和物、多形物、共結晶、互変異性体、立体異性体、若しくは同位体標識誘導体を含むコアと、
前記コアを囲む表面改変剤からなる被膜であって、前記表面改変剤は少なくとも約1kDa且つ約1000kDa以下の分子量を有し、少なくとも約30%且つ約95%未満が加水分解されている、ポリマー骨格上にペンダント水酸基を有する合成ポリマーであり、前記表面改変剤は前記コアの外表面上にnm 2 毎に少なくとも0.01の密度で存在する、被膜と、
を含む複数の粒子、及び
任意で、薬学的に許容される賦形剤、
を含む医薬組成物。
[付記26]
前記コアの平均サイズが約50nmから約1μmの範囲にある、付記24又は25に記載の医薬組成物。
[付記27]
被覆された前記粒子の平均サイズが約50nmから約1μmの範囲にある、付記24又は25に記載の医薬組成物。
[付記28]
被覆された前記複数の粒子の平均最小横断寸法が約50nmから約1μmの範囲にある、付記24又は25に記載の医薬組成物。
[付記29]
前記コア及び/又は被覆された前記粒子の多分散性指数は約0.2未満、約0.15未満、約0.1未満、又は約0.05未満である、付記24又は25に記載の医薬組成物。
[付記30]
前記化合物、又は、その薬学的に許容される塩は、前記コアの少なくとも約50重量%、少なくとも約60重量%、少なくとも約70重量%、少なくとも約80重量%、少なくとも約90重量%、少なくとも約95重量%、又は少なくとも約99重量%を構成する、付記24又は25に記載の医薬組成物。
[付記31]
前記化合物、又は、その薬学的に許容される塩の水溶性は、25℃で、1mg/mL未満、0.1mg/mL未満、又は0.01mg/mL未満である、付記24又は25に記載の医薬組成物。
[付記32]
前記表面改変剤は、前記医薬組成物の約0.05重量%から約5重量%の間の量で前記医薬組成物中に存在する、付記24又は25に記載の医薬組成物。
[付記33]
前記表面改変剤は前記コアに共有結合的に結合している、付記24又は25に記載の医薬組成物。
[付記34]
前記表面改変剤は前記コアに非共有結合的に吸収されている、付記24又は25に記載の医薬組成物。
[付記35]
前記表面改変剤は、nm 2 毎に少なくとも約0.01、少なくとも約0.03、少なくとも約0.1、少なくとも約0.3、少なくとも約1、少なくとも約3、少なくとも約10、又は少なくとも約30の密度で、前記コアの外表面上に存在する、付記24又は25に記載の医薬組成物。
[付記36]
前記ポリマーはトリブロックコポリマーの骨格上にペンダント水酸基を含む、付記25に記載の医薬組成物。
[付記37]
前記トリブロックコポリマーの少なくとも1つの親水性ブロックはポリ(エチレングリコール)を含む、付記24に記載の医薬組成物。
[付記38]
前記トリブロックコポリマーの疎水性ブロックはポリ(プロピレンオキシド)である、付記24に記載の医薬組成物。
[付記39]
前記トリブロックコポリマーはポリ(エチレングリコール)−ポリ(プロピレンオキシド)−ポリ(エチレングリコール)である、付記24に記載の医薬組成物。
[付記40]
前記ポリマーは、少なくとも約40%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%、又は少なくとも約90%が加水分解されている、付記25に記載の医薬組成物。
[付記41]
前記ポリマーは、約95%未満、約90%未満、又は約80%未満が加水分解されている、付記25に記載の医薬組成物。
[付記42]
前記トリブロックコポリマーの2つの前記親水性ブロックが、前記トリブロックコポリマーの少なくとも約20重量%、少なくとも約30重量%、少なくとも約40重量%、少なくとも約50重量%、又は少なくとも約60重量%、及び/又は、前記トリブロックコポリマーの約80重量%未満を構成する、付記24に記載の医薬組成物。
[付記43]
前記トリブロックコポリマーの各ブロックの分子量は、独立して、少なくとも約1.8kDa、少なくとも約2kDa、少なくとも約2.5kDa、少なくとも約3kDa、少なくとも約4kDa、又は少なくとも約5kDaである、付記24に記載の医薬組成物。
[付記44]
前記トリブロックコポリマーの前記疎水性ブロックの分子量は、少なくとも約2kDa、少なくとも約3kDa、少なくとも約4kDa、若しくは少なくとも約6kDa、及び/又は、約20kDa未満、約10kDa未満、若しくは約8kDa未満である、付記24に記載の医薬組成物。
[付記45]
前記トリブロックコポリマーの分子量は、少なくとも約2kDa、少なくとも約5kDa、少なくとも約10kDa、少なくとも約20kDa、少なくとも約50kDa、少なくとも約80kDa、少なくとも約100kDa、又は少なくとも約120kDaである、付記24に記載の医薬組成物。
[付記46]
前記トリブロックコポリマーの分子量は、約200kDa未満、約180kDa未満、約150kDa未満、約130kDa未満、約100kDa未満、約80kDa未満、約50kDa未満、又は約30kDa未満である、付記24に記載の医薬組成物。
[付記47]
前記疎水性ブロックの分子量は少なくとも約2kDaであり、2つの前記親水性ブロックは前記トリブロックコポリマーの少なくとも約15重量%を構成する、付記24に記載の医薬組成物。
[付記48]
前記トリブロックコポリマーはポロキサマーである、付記24に記載の医薬組成物。
[付記49]
前記トリブロックコポリマーはPLURONICS(登録商標)F127である、付記24に記載の医薬組成物。
[付記50]
前記化合物、又は、その薬学的に許容される、塩、溶媒和物、水和物、多形物、共結晶、互変異性体、立体異性体、若しくは同位体標識誘導体は、ポリマー、脂質、タンパク質、又はこれらの組み合わせ中にカプセル化されている、付記24又は25に記載の医薬組成物。
[付記51]
抗真菌剤、抗原虫剤、抗細菌剤、抗ウィルス剤、抗炎症剤、抗増殖剤、及び鎮痛剤からなる群より選択される医薬剤をさらに含む、付記24又は25に記載の医薬組成物。
[付記52]
前記医薬組成物は患者への吸引投与に適している、付記24又は25に記載の医薬組成物。
[付記53]
前記医薬組成物は気道疾患を治療するためのものである、付記52に記載の医薬組成物。
[付記54]
前記患者はヒトである、付記52に記載の医薬組成物。
[付記55]
前記気道疾患は気道感染症である、付記53に記載の医薬組成物。
[付記56]
前記気道感染症は気管支炎又は肺炎である、付記55に記載の医薬組成物。
[付記57]
前記気道感染症はシュードモナス種により引き起こされる、付記55に記載の医薬組成物。
[付記58]
前記気道感染症はシュードモナス・アエルギノーサにより引き起こされる、付記55に記載の医薬組成物。
[付記59]
前記気道疾患は嚢胞性線維症である、付記53に記載の医薬組成物。
[付記60]
前記被膜なしのコアとして投与した時の前記化合物、又は、その薬学的に許容される、塩、溶媒和物、水和物、多形物、共結晶、互変異性体、立体異性体、若しくは同位体標識誘導体の暴露量と比べて、前記医薬組成物として投与された時に、前記化合物又はその薬学的に許容される塩の暴露量を少なくとも10%だけ増加させるのに十分な量で、前記コア上の前記被膜は存在する、付記53に記載の医薬組成物。
[付記61]
前記被膜なしのコアとして投与した時の前記患者中の前記化合物の濃度と比べて、前記医薬組成物として投与された時に、前記患者中の前記化合物の濃度を少なくとも10%だけ増加させるのに十分な量で、前記コア上の前記被膜は存在する、付記53に記載の医薬組成物。
[付記62]
付記1から22のいずれか1つに記載の化合物、その薬学的に許容される、塩、溶媒和物、水和物、多形物、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、又は、付記26から61のいずれか1つに記載の医薬組成物と、
前記化合物、その薬学的に許容される、塩、溶媒和物、水和物、多形物、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、又は前記医薬組成物を投与するため指示書と、
を含むキット。
[付記63]
治療を必要とする患者の気道疾患を治療する方法であって、
治療有効量の、付記1から22のいずれか1つに記載の化合物、若しくは薬学的に許容される、塩、溶媒和物、水和物、多形物、共結晶、互変異性体、立体異性体、若しくは同位体標識誘導体、又は付記23から61のいずれか1つに記載の医薬組成物を、前記患者に吸引投与する工程、
を含む方法。
[付記64]
前記吸引投与工程は、独立して、前記化合物、又は、薬学的に許容される、塩、溶媒和物、水和物、多形物、共結晶、互変異性体、立体異性体、若しくは同位体標識誘導体を、前記患者の体重1kg毎に、少なくとも約0.003mg、少なくとも約0.01mg、少なくとも約0.03mg、少なくとも約0.1mg、少なくとも約0.3mg、少なくとも約1mg、少なくとも約3mg、少なくとも約10mg、又は少なくとも約30mg含む服用を1回以上投与する工程を含む、付記63に記載の方法。
[付記65]
前記吸引投与工程は、連続した服用の間に、少なくとも約6時間、少なくとも約8時間、少なくとも約12時間、少なくとも約36時間、又は少なくとも約48時間の期間をあけて、2回以上の服用を投与する、付記63又は64に記載の方法。
[付記66]
投与後少なくとも12時間の間、前記患者において、前記化合物又はその活性代謝産物の有効水準を維持する工程をさらに含む、付記63に記載の方法。
[付記67]
前記患者はヒトである、付記63に記載の方法。
[付記68]
前記気道疾患は気道感染症である、付記63に記載の方法。
[付記69]
前記気道感染症は気管支炎又は肺炎である、付記68に記載の方法。
[付記70]
前記気道感染症はシュードモナス種により引き起こされる、付記68に記載の方法。
[付記71]
前記気道感染症はシュードモナス・アエルギノーサにより引き起こされる、付記68に記載の方法。
[付記72]
前記気道疾患は嚢胞性線維症である、付記63に記載の方法。
[付記73]
前記被膜なしのコアとして投与した時の前記化合物、又は、その薬学的に許容される、塩、溶媒和物、水和物、多形物、共結晶、互変異性体、立体異性体、若しくは同位体標識誘導体の暴露量と比べて、前記医薬組成物として投与された時に、前記化合物又はその薬学的に許容される塩の暴露量を少なくとも10%だけ増加させるのに十分な量で、前記コア上の前記被膜は存在する、付記63に記載の方法。
[付記74]
前記被膜なしのコアとして投与した時の前記患者中の前記化合物の濃度と比べて、前記医薬組成物として投与された時に、前記患者中の前記化合物の濃度を少なくとも10%だけ増加させるのに十分な量で、前記コア上の前記被膜は存在する、付記63に記載の方法。
[付記75]
式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩の製造法であって、
式(i−A)の化合物又はその塩を、式(i−B)の化合物と反応させ、式(i−C)の化合物又はその塩を得る工程と、
(i−A)
(i−B)
(i−C)
前記式(i−C)の化合物又はその塩を、塩基及び式(i−D)の化合物と反応させて、前記式(I)の化合物、又は、その薬学的に許容される、塩、溶媒和物、水和物、多形物、共結晶、互変異性体、立体異性体、若しくは同位体標識誘導体を得る工程と、
(i−D)
(但し、R D は電子求引基であり、R E は脱離基である)を含む製造法。
[付記76]
R D は、
であり、
nは1又は2である、付記75に記載の製造法。
[付記77]
R E は、Cl、Br、I、又は−OS(=O) w R E1 であり、
wは1又は2であり、
R E1 は、置換若しくは非置換脂肪族、置換若しくは非置換カルボシクリル、置換若しくは非置換ヘテロシクリル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールである、付記75に記載の製造法。
本発明は、アメリカ国立衛生研究所に属する国立心肺血液研究所による助成金第1R43HL106899−01号に基づく政府援助によりなされた。合衆国政府は本発明に関して一定の権利を有する。
[付記]
[付記1]
以下の式(I)、
で示される化合物、又はその薬学的に許容される、塩、溶媒和物、水和物、多形物、共結晶、互変異性体、立体異性体、若しくは同位体標識誘導体(但し、
R A は、置換若しくは非置換脂肪族、置換若しくは非置換カルボシクリル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり、
R B は、−C(=O)−N(Me) 2 、−CH 2 −NH−S(=O) 2 −NH 2 、
R C は、置換若しくは非置換脂肪族、置換若しくは非置換カルボシクリル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり、
R F は水素又はメチルであり、且つ、
R A が非置換C 4 脂肪族である場合、R C は非置換C 6 −C 12 脂肪族、置換脂肪族、置換若しくは非置換カルボシクリル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールである)。
[付記2]
R A は置換又は非置換の6−14員アリールである、付記1に記載の化合物。
[付記3]
R A は置換フェニルである、付記1に記載の化合物。
[付記4]
R A は非置換フェニルである、付記1に記載の化合物。
[付記5]
R A は置換又は非置換アルキルである、付記1に記載の化合物。
[付記6]
R A は置換C 1−6 アルキルである、付記1に記載の化合物。
[付記7]
R A は非置換C 1−6 アルキルである、付記1に記載の化合物。
[付記8]
R A は置換3−7員単環式カルボシクリルである、付記1に記載の化合物。
[付記9]
R A は非置換3−7員単環式カルボシクリルである、付記1に記載の化合物。
[付記10]
R C は置換又は非置換の6−14員アリールである、付記1に記載の化合物。
[付記11]
R C は置換フェニルである、付記1に記載の化合物。
[付記12]
R C は非置換フェニルである、付記1に記載の化合物。
[付記13]
R C は置換又は非置換アルキルである、付記1に記載の化合物。
[付記14]
R C は置換C 1−6 アルキルである、付記1に記載の化合物。
[付記15]
R C は非置換C 1−6 アルキルである、付記1に記載の化合物。
[付記16]
R C は置換3−7員単環式カルボシクリルである、付記1に記載の化合物。
[付記17]
R C は非置換3−7員単環式カルボシクリルである、付記1に記載の化合物。
[付記18]
前記化合物は以下の式(I−A)
のもの、又は、その薬学的に許容される、塩、溶媒和物、水和物、多形物、共結晶、互変異性体、立体異性体、若しくは同位体標識誘導体である、付記1に記載の化合物。
[付記19]
以下の式(I−A−1)、
の化合物、又は、その薬学的に許容される、塩、溶媒和物、水和物、多形物、共結晶、互変異性体、立体異性体、若しくは同位体標識誘導体。
[付記20]
前記化合物は以下の式(I−B)
のもの、又は、その薬学的に許容される、塩、溶媒和物、水和物、多形物、共結晶、互変異性体、立体異性体、若しくは同位体標識誘導体である、付記1に記載の化合物。
[付記21]
前記化合物は以下の式(I−C)
のもの、又は、その薬学的に許容される、塩、溶媒和物、水和物、多形物、共結晶、互変異性体、立体異性体、若しくは同位体標識誘導体である、付記1に記載の化合物。
[付記22]
前記化合物は以下の式(I−D)
のもの、又は、その薬学的に許容される、塩、溶媒和物、水和物、多形物、共結晶、互変異性体、立体異性体、若しくは同位体標識誘導体である、付記1に記載の化合物。
[付記23]
付記1から22のいずれか1つに記載の化合物、又は、その薬学的に許容される、塩、溶媒和物、水和物、多形物、共結晶、互変異性体、立体異性体、若しくは同位体標識誘導体、及び、任意に、薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
[付記24]
付記1から22のいずれか1つに記載の化合物、又は、その薬学的に許容される、塩、溶媒和物、水和物、多形物、共結晶、互変異性体、立体異性体、若しくは同位体標識誘導体を含むコアと、
前記コアを囲む表面改変剤からなる被膜であって、前記表面改変剤は(親水性ブロック)−(疎水性ブロック)−(親水性ブロック)の構成を有するトリブロックコポリマーであり、前記表面改変剤は前記コアの外表面上にnm 2 毎に少なくとも0.01の密度で存在する、被膜と、
を含む複数の粒子、及び
任意で、薬学的に許容される賦形剤、
を含む医薬組成物。
[付記25]
付記1から22のいずれか1つに記載の化合物、又は、その薬学的に許容される、塩、溶媒和物、水和物、多形物、共結晶、互変異性体、立体異性体、若しくは同位体標識誘導体を含むコアと、
前記コアを囲む表面改変剤からなる被膜であって、前記表面改変剤は少なくとも約1kDa且つ約1000kDa以下の分子量を有し、少なくとも約30%且つ約95%未満が加水分解されている、ポリマー骨格上にペンダント水酸基を有する合成ポリマーであり、前記表面改変剤は前記コアの外表面上にnm 2 毎に少なくとも0.01の密度で存在する、被膜と、
を含む複数の粒子、及び
任意で、薬学的に許容される賦形剤、
を含む医薬組成物。
[付記26]
前記コアの平均サイズが約50nmから約1μmの範囲にある、付記24又は25に記載の医薬組成物。
[付記27]
被覆された前記粒子の平均サイズが約50nmから約1μmの範囲にある、付記24又は25に記載の医薬組成物。
[付記28]
被覆された前記複数の粒子の平均最小横断寸法が約50nmから約1μmの範囲にある、付記24又は25に記載の医薬組成物。
[付記29]
前記コア及び/又は被覆された前記粒子の多分散性指数は約0.2未満、約0.15未満、約0.1未満、又は約0.05未満である、付記24又は25に記載の医薬組成物。
[付記30]
前記化合物、又は、その薬学的に許容される塩は、前記コアの少なくとも約50重量%、少なくとも約60重量%、少なくとも約70重量%、少なくとも約80重量%、少なくとも約90重量%、少なくとも約95重量%、又は少なくとも約99重量%を構成する、付記24又は25に記載の医薬組成物。
[付記31]
前記化合物、又は、その薬学的に許容される塩の水溶性は、25℃で、1mg/mL未満、0.1mg/mL未満、又は0.01mg/mL未満である、付記24又は25に記載の医薬組成物。
[付記32]
前記表面改変剤は、前記医薬組成物の約0.05重量%から約5重量%の間の量で前記医薬組成物中に存在する、付記24又は25に記載の医薬組成物。
[付記33]
前記表面改変剤は前記コアに共有結合的に結合している、付記24又は25に記載の医薬組成物。
[付記34]
前記表面改変剤は前記コアに非共有結合的に吸収されている、付記24又は25に記載の医薬組成物。
[付記35]
前記表面改変剤は、nm 2 毎に少なくとも約0.01、少なくとも約0.03、少なくとも約0.1、少なくとも約0.3、少なくとも約1、少なくとも約3、少なくとも約10、又は少なくとも約30の密度で、前記コアの外表面上に存在する、付記24又は25に記載の医薬組成物。
[付記36]
前記ポリマーはトリブロックコポリマーの骨格上にペンダント水酸基を含む、付記25に記載の医薬組成物。
[付記37]
前記トリブロックコポリマーの少なくとも1つの親水性ブロックはポリ(エチレングリコール)を含む、付記24に記載の医薬組成物。
[付記38]
前記トリブロックコポリマーの疎水性ブロックはポリ(プロピレンオキシド)である、付記24に記載の医薬組成物。
[付記39]
前記トリブロックコポリマーはポリ(エチレングリコール)−ポリ(プロピレンオキシド)−ポリ(エチレングリコール)である、付記24に記載の医薬組成物。
[付記40]
前記ポリマーは、少なくとも約40%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%、又は少なくとも約90%が加水分解されている、付記25に記載の医薬組成物。
[付記41]
前記ポリマーは、約95%未満、約90%未満、又は約80%未満が加水分解されている、付記25に記載の医薬組成物。
[付記42]
前記トリブロックコポリマーの2つの前記親水性ブロックが、前記トリブロックコポリマーの少なくとも約20重量%、少なくとも約30重量%、少なくとも約40重量%、少なくとも約50重量%、又は少なくとも約60重量%、及び/又は、前記トリブロックコポリマーの約80重量%未満を構成する、付記24に記載の医薬組成物。
[付記43]
前記トリブロックコポリマーの各ブロックの分子量は、独立して、少なくとも約1.8kDa、少なくとも約2kDa、少なくとも約2.5kDa、少なくとも約3kDa、少なくとも約4kDa、又は少なくとも約5kDaである、付記24に記載の医薬組成物。
[付記44]
前記トリブロックコポリマーの前記疎水性ブロックの分子量は、少なくとも約2kDa、少なくとも約3kDa、少なくとも約4kDa、若しくは少なくとも約6kDa、及び/又は、約20kDa未満、約10kDa未満、若しくは約8kDa未満である、付記24に記載の医薬組成物。
[付記45]
前記トリブロックコポリマーの分子量は、少なくとも約2kDa、少なくとも約5kDa、少なくとも約10kDa、少なくとも約20kDa、少なくとも約50kDa、少なくとも約80kDa、少なくとも約100kDa、又は少なくとも約120kDaである、付記24に記載の医薬組成物。
[付記46]
前記トリブロックコポリマーの分子量は、約200kDa未満、約180kDa未満、約150kDa未満、約130kDa未満、約100kDa未満、約80kDa未満、約50kDa未満、又は約30kDa未満である、付記24に記載の医薬組成物。
[付記47]
前記疎水性ブロックの分子量は少なくとも約2kDaであり、2つの前記親水性ブロックは前記トリブロックコポリマーの少なくとも約15重量%を構成する、付記24に記載の医薬組成物。
[付記48]
前記トリブロックコポリマーはポロキサマーである、付記24に記載の医薬組成物。
[付記49]
前記トリブロックコポリマーはPLURONICS(登録商標)F127である、付記24に記載の医薬組成物。
[付記50]
前記化合物、又は、その薬学的に許容される、塩、溶媒和物、水和物、多形物、共結晶、互変異性体、立体異性体、若しくは同位体標識誘導体は、ポリマー、脂質、タンパク質、又はこれらの組み合わせ中にカプセル化されている、付記24又は25に記載の医薬組成物。
[付記51]
抗真菌剤、抗原虫剤、抗細菌剤、抗ウィルス剤、抗炎症剤、抗増殖剤、及び鎮痛剤からなる群より選択される医薬剤をさらに含む、付記24又は25に記載の医薬組成物。
[付記52]
前記医薬組成物は患者への吸引投与に適している、付記24又は25に記載の医薬組成物。
[付記53]
前記医薬組成物は気道疾患を治療するためのものである、付記52に記載の医薬組成物。
[付記54]
前記患者はヒトである、付記52に記載の医薬組成物。
[付記55]
前記気道疾患は気道感染症である、付記53に記載の医薬組成物。
[付記56]
前記気道感染症は気管支炎又は肺炎である、付記55に記載の医薬組成物。
[付記57]
前記気道感染症はシュードモナス種により引き起こされる、付記55に記載の医薬組成物。
[付記58]
前記気道感染症はシュードモナス・アエルギノーサにより引き起こされる、付記55に記載の医薬組成物。
[付記59]
前記気道疾患は嚢胞性線維症である、付記53に記載の医薬組成物。
[付記60]
前記被膜なしのコアとして投与した時の前記化合物、又は、その薬学的に許容される、塩、溶媒和物、水和物、多形物、共結晶、互変異性体、立体異性体、若しくは同位体標識誘導体の暴露量と比べて、前記医薬組成物として投与された時に、前記化合物又はその薬学的に許容される塩の暴露量を少なくとも10%だけ増加させるのに十分な量で、前記コア上の前記被膜は存在する、付記53に記載の医薬組成物。
[付記61]
前記被膜なしのコアとして投与した時の前記患者中の前記化合物の濃度と比べて、前記医薬組成物として投与された時に、前記患者中の前記化合物の濃度を少なくとも10%だけ増加させるのに十分な量で、前記コア上の前記被膜は存在する、付記53に記載の医薬組成物。
[付記62]
付記1から22のいずれか1つに記載の化合物、その薬学的に許容される、塩、溶媒和物、水和物、多形物、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、又は、付記26から61のいずれか1つに記載の医薬組成物と、
前記化合物、その薬学的に許容される、塩、溶媒和物、水和物、多形物、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、又は前記医薬組成物を投与するため指示書と、
を含むキット。
[付記63]
治療を必要とする患者の気道疾患を治療する方法であって、
治療有効量の、付記1から22のいずれか1つに記載の化合物、若しくは薬学的に許容される、塩、溶媒和物、水和物、多形物、共結晶、互変異性体、立体異性体、若しくは同位体標識誘導体、又は付記23から61のいずれか1つに記載の医薬組成物を、前記患者に吸引投与する工程、
を含む方法。
[付記64]
前記吸引投与工程は、独立して、前記化合物、又は、薬学的に許容される、塩、溶媒和物、水和物、多形物、共結晶、互変異性体、立体異性体、若しくは同位体標識誘導体を、前記患者の体重1kg毎に、少なくとも約0.003mg、少なくとも約0.01mg、少なくとも約0.03mg、少なくとも約0.1mg、少なくとも約0.3mg、少なくとも約1mg、少なくとも約3mg、少なくとも約10mg、又は少なくとも約30mg含む服用を1回以上投与する工程を含む、付記63に記載の方法。
[付記65]
前記吸引投与工程は、連続した服用の間に、少なくとも約6時間、少なくとも約8時間、少なくとも約12時間、少なくとも約36時間、又は少なくとも約48時間の期間をあけて、2回以上の服用を投与する、付記63又は64に記載の方法。
[付記66]
投与後少なくとも12時間の間、前記患者において、前記化合物又はその活性代謝産物の有効水準を維持する工程をさらに含む、付記63に記載の方法。
[付記67]
前記患者はヒトである、付記63に記載の方法。
[付記68]
前記気道疾患は気道感染症である、付記63に記載の方法。
[付記69]
前記気道感染症は気管支炎又は肺炎である、付記68に記載の方法。
[付記70]
前記気道感染症はシュードモナス種により引き起こされる、付記68に記載の方法。
[付記71]
前記気道感染症はシュードモナス・アエルギノーサにより引き起こされる、付記68に記載の方法。
[付記72]
前記気道疾患は嚢胞性線維症である、付記63に記載の方法。
[付記73]
前記被膜なしのコアとして投与した時の前記化合物、又は、その薬学的に許容される、塩、溶媒和物、水和物、多形物、共結晶、互変異性体、立体異性体、若しくは同位体標識誘導体の暴露量と比べて、前記医薬組成物として投与された時に、前記化合物又はその薬学的に許容される塩の暴露量を少なくとも10%だけ増加させるのに十分な量で、前記コア上の前記被膜は存在する、付記63に記載の方法。
[付記74]
前記被膜なしのコアとして投与した時の前記患者中の前記化合物の濃度と比べて、前記医薬組成物として投与された時に、前記患者中の前記化合物の濃度を少なくとも10%だけ増加させるのに十分な量で、前記コア上の前記被膜は存在する、付記63に記載の方法。
[付記75]
式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩の製造法であって、
式(i−A)の化合物又はその塩を、式(i−B)の化合物と反応させ、式(i−C)の化合物又はその塩を得る工程と、
前記式(i−C)の化合物又はその塩を、塩基及び式(i−D)の化合物と反応させて、前記式(I)の化合物、又は、その薬学的に許容される、塩、溶媒和物、水和物、多形物、共結晶、互変異性体、立体異性体、若しくは同位体標識誘導体を得る工程と、
(但し、R D は電子求引基であり、R E は脱離基である)を含む製造法。
[付記76]
R D は、
nは1又は2である、付記75に記載の製造法。
[付記77]
R E は、Cl、Br、I、又は−OS(=O) w R E1 であり、
wは1又は2であり、
R E1 は、置換若しくは非置換脂肪族、置換若しくは非置換カルボシクリル、置換若しくは非置換ヘテロシクリル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールである、付記75に記載の製造法。
Claims (36)
- 以下の式(I)、
で示される化合物、又はその薬学的に許容される、塩、溶媒和物、水和物、多形物、共結晶、互変異性体、立体異性体、若しくは同位体標識誘導体(但し、
R A は、置換若しくは非置換脂肪族、置換若しくは非置換カルボシクリル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり、
RBは、−C(=O)−N(Me)2、−CH2−NH−S(=O)2−NH2、
RCは、置換若しくは非置換脂肪族、置換若しくは非置換カルボシクリル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり、
RFは水素又はメチルであり、且つ、
RAが非置換C4脂肪族である場合、RCは非置換C6−C12脂肪族、置換脂肪族、置換若しくは非置換カルボシクリル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールである)。 - RAは、置換若しくは非置換の6−14員アリール、置換若しくは非置換フェニル、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換のC 1−6 アルキル、又は置換若しくは非置換の3−7員単環式カルボシクリルである、請求項1に記載の化合物。
- RCは、置換若しくは非置換の6−14員アリール、置換若しくは非置換フェニル、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換のC 1−6 アルキル、又は置換若しくは非置換の3−7員単環式カルボシクリルである、請求項1又は2に記載の化合物。
- 請求項1から8のいずれか1項に記載の化合物、又は、その薬学的に許容される、塩、溶媒和物、水和物、多形物、共結晶、互変異性体、立体異性体、若しくは同位体標識誘導体、及び、任意に、薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
- 請求項1から8のいずれか1項に記載の化合物、又は、その薬学的に許容される、塩、溶媒和物、水和物、多形物、共結晶、互変異性体、立体異性体、若しくは同位体標識誘導体を含むコアと、
前記コアを囲む表面改変剤からなる被膜であって、前記表面改変剤は(親水性ブロック)−(疎水性ブロック)−(親水性ブロック)の構成を有するトリブロックコポリマーであり、前記表面改変剤は前記コアの外表面上にnm2毎に少なくとも0.01の密度で存在する、被膜と、
を含む複数の粒子、及び
任意で、薬学的に許容される賦形剤、
を含む医薬組成物。 - 請求項1から8のいずれか1項に記載の化合物、又は、その薬学的に許容される、塩、溶媒和物、水和物、多形物、共結晶、互変異性体、立体異性体、若しくは同位体標識誘導体を含むコアと、
前記コアを囲む表面改変剤からなる被膜であって、前記表面改変剤は少なくとも約1kDa且つ約1000kDa以下の分子量を有し、少なくとも約30%且つ約95%未満が加水分解されている、ポリマー骨格上にペンダント水酸基を有する合成ポリマーであり、前記表面改変剤は前記コアの外表面上にnm2毎に少なくとも0.01の密度で存在する、被膜と、
を含む複数の粒子、及び
任意で、薬学的に許容される賦形剤、
を含む医薬組成物。 - 前記コアの平均サイズが約50nmから約1μmの範囲にある、請求項10又は11に記載の医薬組成物。
- 被覆された前記粒子の平均サイズが約50nmから約1μmの範囲にある、請求項10又は11に記載の医薬組成物。
- 被覆された前記複数の粒子の平均最小横断寸法が約50nmから約1μmの範囲にある、請求項10又は11に記載の医薬組成物。
- 前記コア及び/又は被覆された前記粒子の多分散性指数は約0.2未満、約0.15未満、約0.1未満、又は約0.05未満である、請求項10又は11に記載の医薬組成物。
- 前記化合物、又は、その薬学的に許容される塩は、前記コアの少なくとも約50重量%、少なくとも約60重量%、少なくとも約70重量%、少なくとも約80重量%、少なくとも約90重量%、少なくとも約95重量%、又は少なくとも約99重量%を構成する、請求項10又は11に記載の医薬組成物。
- 前記表面改変剤は、前記医薬組成物の約0.05重量%から約5重量%の間の量で前記医薬組成物中に存在する、請求項10又は11に記載の医薬組成物。
- 前記表面改変剤は前記コアに共有結合的に結合している、請求項10又は11に記載の医薬組成物。
- 前記表面改変剤は前記コアに非共有結合的に吸収されている、請求項10又は11に記載の医薬組成物。
- 前記表面改変剤は、nm2毎に少なくとも約0.01、少なくとも約0.03、少なくとも約0.1、少なくとも約0.3、少なくとも約1、少なくとも約3、少なくとも約10、又は少なくとも約30の密度で、前記コアの外表面上に存在する、請求項10又は11に記載の医薬組成物。
- 前記ポリマーはトリブロックコポリマーの骨格上にペンダント水酸基を含む、請求項11に記載の医薬組成物。
- 前記トリブロックコポリマーの少なくとも1つの親水性ブロックはポリ(エチレングリコール)を含む、請求項10に記載の医薬組成物。
- 前記トリブロックコポリマーの疎水性ブロックはポリ(プロピレンオキシド)である、請求項10に記載の医薬組成物。
- 前記トリブロックコポリマーはポリ(エチレングリコール)−ポリ(プロピレンオキシド)−ポリ(エチレングリコール)である、請求項10に記載の医薬組成物。
- 前記ポリマーは、少なくとも約40%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%、又は少なくとも約90%が加水分解されている、請求項11に記載の医薬組成物。
- 前記ポリマーは、約95%未満、約90%未満、又は約80%未満が加水分解されている、請求項11に記載の医薬組成物。
- 前記トリブロックコポリマーの2つの前記親水性ブロックが、前記トリブロックコポリマーの少なくとも約20重量%、少なくとも約30重量%、少なくとも約40重量%、少なくとも約50重量%、又は少なくとも約60重量%、及び/又は、前記トリブロックコポリマーの約80重量%未満を構成する、請求項10に記載の医薬組成物。
- 前記トリブロックコポリマーの分子量は、約200kDa未満、約180kDa未満、約150kDa未満、約130kDa未満、約100kDa未満、約80kDa未満、約50kDa未満、又は約30kDa未満である、請求項10に記載の医薬組成物。
- 前記疎水性ブロックの分子量は少なくとも約2kDaであり、2つの前記親水性ブロックは前記トリブロックコポリマーの少なくとも約15重量%を構成する、請求項10に記載の医薬組成物。
- 前記トリブロックコポリマーはポロキサマーである、請求項10に記載の医薬組成物。
- 前記トリブロックコポリマーはPLURONICS(登録商標)F127である、請求項10に記載の医薬組成物。
- 前記被膜なしのコアとして投与した時の前記化合物、又は、その薬学的に許容される、塩、溶媒和物、水和物、多形物、共結晶、互変異性体、立体異性体、若しくは同位体標識誘導体の暴露量と比べて、前記医薬組成物として投与された時に、前記化合物又はその薬学的に許容される塩の暴露量を少なくとも10%だけ増加させるのに十分な量で、前記コア上の前記被膜は存在する、請求項10に記載の医薬組成物。
- 請求項1から8のいずれか1項に記載の化合物、若しくは薬学的に許容される、塩、溶媒和物、水和物、多形物、共結晶、互変異性体、立体異性体、若しくは同位体標識誘導体を含む医薬組成物、又は請求項9から32のいずれか1項に記載の医薬組成物であり、治療有効量で患者に吸引投与される気道疾患を治療するための医薬組成物。
- REは、Cl、Br、I、又は−OS(=O)wRE1であり、
wは1又は2であり、
RE1は、置換若しくは非置換脂肪族、置換若しくは非置換カルボシクリル、置換若しくは非置換ヘテロシクリル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールである、請求項34に記載の製造法。
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