JP2022554352A - クロファジミンの組成物、それを含む組合せ、その調製プロセス、それを含む使用及び処置方法 - Google Patents

クロファジミンの組成物、それを含む組合せ、その調製プロセス、それを含む使用及び処置方法 Download PDF

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Abstract

本発明は、治療有効用量のクロファジミンを含む吸入用医薬組成物であって、クロファジミンが乾燥粉末の形態で提供される医薬組成物と、その調製プロセスとに関する。さらに、本発明は、経肺吸入用のエアロゾルの形態のクロファジミンを含む医薬組合せを提供する。本発明によって提供される組合せ及び組成物は、マイコバクテリア及び他のグラム陽性細菌に起因する肺感染、並びに肺真菌感染の処置及び／又は予防において使用され得る。

Description

本発明は、２０１９年１１月６日に出願された米国仮特許出願第６２／９３１，４３７号に対する優先権を主張し、その内容は参照によって本明細書中に援用される。
本発明は、治療有効用量のクロファジミンを含む吸入用医薬組成物であって、クロファジミンが乾燥粉末の形態で提供される医薬組成物と、その調製プロセスと、それを含む使用及び処置方法とに関する。さらに、本発明は、経肺吸入用のエアロゾルの形態のクロファジミンを含む医薬組合せを提供する。
本発明により提供される組合せ及び組成物は、マイコバクテリア及び他のグラム陽性細菌に起因する肺感染、並びに肺真菌感染の処置及び／又は予防において使用され得る。
クロファジミンは、抗マイコバクテリア及び抗炎症活性を有する極めて疎水性のリミノフェナジン抗生物質（Ｌｏｇ Ｐ＝７．６６）であり、１９５７年に最初に記載された。その構造式は、次の通りである：
Figure 2022554352000001
クロファジミンがその抗菌作用を発揮する正確な機序は不明である。しかしながら、マイコバクテリアのＤＮＡに優先的に結合し、それによりＤＮＡの複製及び細胞増殖を阻害することが知られている。提唱される他の作用機序には、膜の損傷／不安定化、膜を不安定化させるリゾリン脂質の生成、カリウム輸送の妨害、及び／又は細胞内酸化還元サイクルが含まれる。クロファジミンは、多剤耐性株を含むマイコバクテリウム・ツベルクローシス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）（ＭＴＢ）に対してインビトロで驚くほど活性であるが、最近まで、肺結核の処置には効果がないと一般的に考えられていた（例えば、Ｃｈｏｌｏ Ｍ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ，２０１２ Ｆｅｂ，６７（２）：２９０－８を参照）。
クロファジミンは、マイコバクテリウム・レプラエ（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｌｅｐｒａｅ）に起因するハンセン病の処置のために世界保健機関（Ｗｏｒｌｄ Ｈｅａｌｔｈ Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ）によって推奨される３つの主要な薬物の１つであり、近年は、薬剤耐性結核及び非結核性マイコバクテリア（ＮＴＭ）に起因する感染などの他のマイコバクテリア感染の処置のために使用されることが多くなっている。
クロファジミンはほとんど水に溶解せず、高い膜透過性を示すので、生物薬剤学分類システム（Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍ）（ＢＣＳ）のクラスＩＩ薬物に分類されている。
薬物の経口吸収の低さ、及びバイオアベイラビリティの低さに関連する問題を克服するために、経口剤形の最適化において、微粉化、ナノ粒子化、超臨界流体の再結晶、液体中への噴霧凍結乾燥、固体分散体、及び溶液などの種々の戦略が適用されている。
クロファジミンは、ＢＣＳクラスＩＩ薬物に分類されているので、一般に、経口バイオアベイラビリティの改善のために固体分散体へ製剤化するのに理想的な候補と考えられる（例えば、Ｂｈｕｓｎｕｒｅ ｅｔ ａｌ．ＩＪＲＰＣ ２０１４，４（４），９０６－９１８を参照）。
これに従い、クロファジミンは親油性であることから、一般に、経口吸収を改善するために油－ワックス基剤中の微結晶懸濁液として投与される。経口投与後のヒトにおける吸収は、かなりばらつきがある（４５～６２％）。クロファジミンの有害作用は用量依存性であり、主として、皮膚、眼、消化管、及びＱＴ延長に影響を与える。副作用には、皮膚及び結膜の赤茶色の変色の発生が含まれ、中止すると徐々に元に戻り得る。これらは、慢性的な全身性の蓄積の結果である。
マイコバクテリウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）は放線菌門（Ａｃｔｉｎｏｂａｃｔｅｒｉａ）であり、その独自のマイコバクテリア科（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ）である。マイコバクテリア（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉａ）は、特徴的な桿状形状及びワックス状外皮を有する。したがって、マイコバクテリア（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉａ）は、３つの群に分けることができる：
・ マイコバクテリウム・ツベルクローシス複合体（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ ｃｏｍｐｌｅｘ）－結核の起因病原体
・ マイコバクテリウム・レプラエ（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｌｅｐｒａｅ）－ハンセン病の起因病原体
・ マイコバクテリウム・アブセサス複合体（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｂｓｃｅｓｓｕｓ ｃｏｍｐｌｅｘ）（ＭＡＢＳＣ）、マイコバクテリウム・アビウム複合体（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｖｉｕｍ ｃｏｍｐｌｅｘ）（ＭＡＣ）を含む、Ｍ．ツベルクローシス（Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）又はＭ．レプラエ（Ｍ．ｌｅｐｒａｅ）以外の全ての他のマイコバクテリアを包含する非結核性マイコバクテリア（ＮＴＭ）。
結核（ＴＢ）は、マイコバクテリウム・ツベルクローシス複合体（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ ｃｏｍｐｌｅｘ）細菌に起因する感染症である。文書で証明された最も古いヒトの感染性病原体の１つとして、ＴＢは、世界中で依然として死亡率及び罹患率の重大な原因であり、２０１５年のＴＢ感染の新規症例は１０．４百万であり、活動性ＴＢ疾患による死者は１．４百万人であると推定される（例えば、Ｗｏｒｌｄ Ｈｅａｌｔｈ Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ（ＷＨＯ）Ｇｌｏｂａｌ Ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ Ｒｅｐｏｒｔ ２０１６を参照）。高い有病率及び死亡率に加えて、多剤耐性結核（ＭＤＲ－ＴＢ）の発生率は高まりつつある懸念であり、２０１５年には、５８０，０００人の患者が薬剤耐性ＴＢ感染を示している。ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）などの併存疾患は処置を複雑にし、２０１５年には１．２百万のＴＢ症例に関与していた。
多剤耐性（ＭＤＲ）感染を処置するために、ＷＨＯは、第２選択抗ＴＢ薬の９～１２カ月間の処置レジメンを実行することを推奨している。これらのレジメン、例えば、９～１２カ月間のバングラデシュレジメンは、ガチフロキサシン、エタンブトール、ピラジナミド、及びクロファジミンの組合せでＭＤＲ－ＴＢを処置し、患者の８７．９％において無再発治癒をもたらした（例えば、Ｓｏｔｇｉｕ，Ｇ，ｅｔ ａｌ．，“Ａｐｐｌｉｃａｂｉｌｉｔｙ ｏｆ ｔｈｅ ｓｈｏｒｔｅｒ‘Ｂａｎｇｌａｄｅｓｈ ｒｅｇｉｍｅｎ’ｉｎ ｈｉｇｈ ｍｕｌｔｉｄｒｕｇ－ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ ｓｅｔｔｉｎｇｓ”，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ Ｄｉｓｅａｓｅｓ（２０１７）５６ １９０－１９３を参照）。
ＴＢ処置の短縮を調査する他の研究では、クロファジミンは２週間の経口投与後に臨床的有用性のないことが実証された（例えば、Ｄｉａｃｏｎ，Ａ．Ｈ．，ｅｔ ａｌ．，“Ｂａｃｔｅｒｉｃｉｄａｌ Ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ Ｐｙｒａｚｉｎａｍｉｄｅ ａｎｄ Ｃｌｏｆａｚｉｍｉｎｅ Ａｌｏｎｅ ａｎｄ ｉｎ Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｓ ｗｉｔｈ Ｐｒｅｔｏｍａｎｉｄ ａｎｄ Ｂｅｄａｑｕｉｌｉｎｅ”，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ａｎｄ Ｃｒｉｔｉｃａｌ Ｃａｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（２０１５），１９１（８），９４３－９５３を参照）。この薬物は循環血清タンパク質と高親和性で結合すると考えられ、活性の欠如は、薬物のバイオアベイラビリティの低さによるものであった。そこでは、ＭＤＲ－ＴＢ及び超多剤耐性ＴＢ（ＸＤＲ－ＴＢ）の処置にクロファジミンが有効であることが経験的に実証されているという事実にもかかわらず、全身性投与後のそのバイオアベイラビリティの低さにより、短期間療法に関してその生物活性は制限されると思われる（例えば、Ｓｗａｎｓｏｎ，Ｒ．Ｖ．，ｅｔ ａｌ．，“Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃｓ ｏｆ Ｃｌｏｆａｚｉｍｉｎｅ ｉｎ ａ Ｍｏｕｓｅ Ｍｏｄｅｌ ｏｆ Ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ”，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ（２０１５），５９（６），３０４２－３０５１を参照）。
抗生物質の吸入による肺感染の処置により、全身送達と比較して、肺中の薬物濃度が高くなると共に有害作用が低減され（例えば、Ｔｏｕｗ，Ｄ．Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，“Ｉｎｈａｌａｔｉｏｎ ｏｆ ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ ｉｎ ｃｙｓｔｉｃ ｆｉｂｒｏｓｉｓ”，Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｊｏｕｒｎａｌ（１９９５），８，１５９４－１６０４を参照）、その結果として生物活性及び効力が増大されることが知られている（例えば、Ｈｉｃｋｅｙ，Ａ．Ｊ．，“Ｉｎｈａｌｅｄ ｄｒｕｇ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｆｏｒ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ：Ｐａｓｔ ｐｒｏｇｒｅｓｓｓ ａｎｄ ｆｕｔｕｒｅ ｐｒｏｓｐｅｃｔｓ”，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ，（２０１６），２４０，１２７－１３４を参照）。インビボのマウスモデルにより、クロファジミンのエアロゾル化投与は、クロファジミンの経口投与と比較して、処置開始のわずか２８日後にＴＢ感染モデルにおいてバシラス属（ｂａｃｉｌｌｉ）の排除の著しい改善を示すことが実証されている（例えば、Ｖｅｒｍａ，Ｒ．Ｋ．，ｅｔ ａｌ．，“Ｉｎｈａｌｅｄ ｍｉｃｒｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ｃｌｏｆａｚｉｍｉｎｅ ａｒｅ ｅｆｆｉｃａｃｉｏｕｓ ｉｎ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ ｉｎ Ｍｉｃｅ”，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ（２０１３），５７（２），１０５０－１０５２を参照）。短期間に関するこの改善された効力はクロファジミンの肺の感染部位への直接送達によるものであり、その結果、結核性肉芽腫内の肺マクロファージのクロファジミン濃度が高くなると思われる。
したがって、ＭＤＲ ＴＢ又はＸＤＲ－ＴＢ感染を有する患者におけるクロファジミンのエアロゾル化投与の使用は患者の処置成績をさらに改善するはずであり、現在の処置レジメンの期間を短縮し得る。
以前は非定型又は遍在性マイコバクテリアと呼ばれていた非結核性マイコバクテリア（ＮＴＭ）の群には、１５０を超える種が含有される。ＮＴＭは天然に遍在的に見出され、広範な多様性を示すことができる。これらは、土壌、地面及び飲料水において、そして低温殺菌牛乳又はチーズのような食品においても検出され得る。一般に、ＮＴＭは病原性が低いと考えられる。それにもかかわらず、これらは、ヒト、特に免疫力が低下した人又は既に肺疾患を患っている人において重篤な病気を引き起こすことがある。現在、ＮＴＭは、その成長速度に従って分類されており、低速成長（ＳＧＭ）及び急速成長（ＲＧＭ）マイコバクテリアに分けられる。
低速成長マイコバクテリウム・アビウム複合体（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｖｉｕｍ ｃｏｍｐｌｅｘ）（ＭＡＣ）は、最も重要且つ最も頻度の高い病原性ＮＴＭに含まれる種であるマイコバクテリウム・アビウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｖｉｕｍ）、マイコバクテリウム・キマイラ（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｃｈｉｍａｅｒａ）及びマイコバクテリウム・イントラセルラーレ（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｅ）を含む。マイコバクテリウム・カンサシ（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｋａｎｓａｓｉｉ）、マイコバクテリウム・マルモエンセ（Ｍｙｃｏｂａｃｅｔｅｒｉｕｍ ｍａｌｍｏｅｎｓｅ）、マイコバクテリウム・ゼノピ（Ｍｙｃｏｂａｓｃｔｅｒｉｕｍ ｘｅｎｏｐｉ）、マイコバクテリウム・シミアエ（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｓｉｍｉａｅ）、マイコバクテリウム・アブセサス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｂｓｃｅｓｓｕｓ）、マイコバクテリウム・ゴルドネ（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｇｏｒｄｏｎａｅ）、マイコバクテリウム・フォルツイツム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｆｏｒｔｕｉｔｕｍ）、及びマイコバクテリウム・ケロナエ（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｃｈｅｌｏｎａｅ）と同様に、これらは、大部分は肺感染を引き起こす。マイコバクテリウム・マリナム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｍａｒｉｎｕｍ）は、水槽肉芽腫のような皮膚及び軟部組織の感染に関与する。
特に、ＲＧＭは、生命にかかわる重篤な慢性肺疾患を引き起こし、播種性の、そして多くの場合は致死性の感染に関与する。感染は、通常、カテーテル、非滅菌外科手術又は注射、及び異物の移植を含む、汚染物質及び侵襲的手段によって引き起こされる。シャワーヘッド及びジャグジーへの曝露も感染のリスクであると報告されている。ＮＴＭは、通常、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、嚢胞性線維症（ＣＦ）などの慢性肺疾患を有する患者、及び他の免疫力が低下した患者の患者において日和見感染を引き起こす。
近年、亜種であるマイコバクテリウム・アブセサス亜種アブセサス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｂｓｃｅｓｓｕｓ ｓｕｂｓｐ．ａｂｓｃｅｓｓｕｓ）（Ｍ．ａ．ａｂｓｃｅｓｓｕｓ）、マイコバクテリウム・アブセサス・ボルレティイ（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｂｃｅｓｓｕｓ ｂｏｌｌｅｔｉｉ．）及びマイコバクテリウム・アブセサス・マシリエンス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｂｓｃｅｓｓｕｓ ｍａｓｓｉｌｉｅｎｓｅ）を含む急速成長（ＲＧＭ）マイコバクテリウム・アブセサス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｂｓｃｅｓｓｕｓ）群株（マイコバクテリウム・アブセサス複合体（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｂｓｃｅｓｓｕｓ ｃｏｍｐｌｅｘ）、ＭＡＢＳＣ）が重要なヒト病原体として明らかになってきており、他のどのＲＧＭよりも著しく高い致死率を伴う。
ＣＦ患者におけるマイコバクテリウム・アブセサス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｂｓｃｅｓｓｕｓ）感染は肺破壊の増強をもたらし、多くの場合は処置が不可能であり、失敗率が６０～６６％にもなるので、特に問題である（例えば、Ｏｂｒｅｇｏｎ－Ｈｅｎａｏ Ａ ｅｔ ａｌ，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，Ｎｏｖｅｍｂｅｒ ２０１５，Ｖｏｌ ５９，Ｎｏ １１，ｐ．６９０４－６９１２；Ｑｖｉｓｔ，Ｔ．，Ｐｒｅｓｓｌｅｒ，Ｔ．，Ｈｏｉｂｙ，Ｎ．ａｎｄ Ｋａｔｚｅｎｓｔｅｉｎ，ＴＬ，“Ｓｈｉｆｔｉｎｇ ｐａｒａｄｉｇｍｓ ｏｆ ｎｏｎｔｕｂｅｒｃｕｌｏｕｓ ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉａ ｉｎ ｃｙｓｔｉｃ ｆｉｂｒｏｓｉｓ”，Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（２０１４），１５（１）：ｐｐ．４１－４７を参照）。
ＮＴＭによるヒト感染は、ヒト後天性免疫不全症候群の大流行の出現との関連性が大きくなった。マイコバクテリウム・アビウム複合体（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｖｉｕｍ ｃｏｍｐｌｅｘ）（ＭＡＣ）からのマイコバクテリアは、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）に感染した患者における日和見感染の主要な原因と同定された。
ＮＴＭのいくつかの種は、バイオフィルムを形成することが知られている。バイオフィルムは細胞外マトリックスに包埋された細菌の微小コロニーであり、ヒト免疫機序に対する安定性及び抵抗性を提供する。近年、ＮＴＭのいくつかの種は、消毒剤及び抗菌剤に対する抵抗性を増強するバイオフィルムを形成することが示されている。バイオフィルムの構築は、可逆的な付着、不可逆的な付着、細菌凝集によるバイオフィルムの形成、組織化、及びシグナリング、そして最終的に分散を含む、いくつかの段階を通る。このプロセスの間、細菌は、多糖、脂質及び核酸などの細胞外高分子物質（ＥＰＳ）を含有するマトリックスを発達させ、複雑な三次元構造を形成する（例えば、Ｓｏｕｓａ Ｓ．ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｏｌｏｇｙ ４（２０１５），３６－４３を参照）。具体的には、マイコバクテリアは菌体外多糖を産生しないので、マイコバクテリアのＥＰＳは、他のバイオフィルムとは性質が異なる（例えば、Ｚａｍｂｒａｎｏ ＭＭ，Ｋｏｌｔｅｒ Ｒ．Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉａｌ ｂｉｏｆｉｌｍｓ：ａ ｇｒｅａｓｙ ｗａｙ ｔｏ ｈｏｌｄ ｉｔ ｔｏｇｅｔｈｅｒ．Ｃｅｌｌ．２００５を参照）。マイコバクテリアのバイオフィルムは種間で異なるが、ミコール酸、糖ペプチド脂質、ミコリル－ジアシルグリセロール、リポオリゴ糖、リポペプチド、及び細胞外ＤＮＡを含有し得る（Ｒｏｓｅ ＳＪ，Ｂａｂｒａｋ ＬＭ，Ｂｅｒｍｕｄｅｚ ＬＥ（２０１５）Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｖｉｕｍ Ｐｏｓｓｅｓｓｅｓ Ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ ＤＮＡ ｔｈａｔ Ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅｓ ｔｏ Ｂｉｏｆｉｌｍ Ｆｏｒｍａｔｉｏｎ，Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ Ｉｎｔｅｇｒｉｔｙ，ａｎｄ Ｔｏｌｅｒａｎｃｅ ｔｏ Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ．ＰＬｏＳ ＯＮＥからの概説及び独自研究）。バイオフィルムにおける構築は、抗菌剤に対する抵抗性を増強することが知られている（例えば、Ｆａｒｉａ Ｓ．ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐａｔｈｏｇｅｎｓ，Ｖｏｌ ２０１５、Ａｒｔｉｃｌｅ ＩＤ ８０９０１４を参照）。
ＮＴＭ肺感染の処置のための新規のアプローチとして、エアロゾル化リポソームアミカシンの送達／ジェット式ネブライザーにより噴霧されるアミカシン溶液の吸入（Ｒｏｓｅ Ｓ．ｅｔ ａｌ，２０１４，ＰＬｏＳ ＯＮＥ，Ｖｏｌｕｍｅ ９，Ｉｓｓｕｅ ９，ｅ１０８７０３，及びＯｌｉｖｉｅｒ Ｋ．ｅｔ ａｌ，Ａｎｎ Ａｍ Ｔｈｏｒａｃ Ｓｏｃ Ｖｏｌ １１，Ｎｏ １，ｐｐ．３０－３５）、並びに肺送達のための抗ＴＢ薬の乾燥粉末微小粒子の吸入（Ｃｈｏｌｏ Ｍ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．２０１２ Ｆｅｂ；６７（２）：２９０－８及びＦｏｕｒｉｅ Ｂ．ａｎｄ Ｎｅｔｔｅｙ Ｏ．，２０１５ Ｉｎｈａｌａｔｉｏｎ Ｍａｇａｚｉｎｅ，Ｖｅｒｍａ ２０１３ Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ）が提唱されている。
非経口アミノグリコシド、チゲサイクリン及び他の有望な経口抗生物質、例えばリネゾリド、デラマニド、及びベダキリンによる初期処置の後のアミカシンの吸入と、選択された場合には外科的介入とを伴う複数の組合せレジメンは、ＮＴＭ肺疾患の処置において有望な結果を示している（Ｌｕ Ｒｙｕ ｅｔ ａｌ．，Ｔｕｂｅｒｃ Ｒｅｓｐｉｒ Ｄｉｓ ２０１６；７９：７４－８４）。しかしながら、ＮＴＭ感染、特にＮＴＭ肺疾患の発生率及び有病率の増加、並びに限られた処置選択肢ゆえに、クロファジミンなどの現在使用されている抗生物質のバイオアベイラビリティを高める新規の剤形／医薬製剤の開発が必要である。経口及び非経口治療と比較して、吸入は、効力を増強すると共に有害作用を低減し得る。
クロファジミン及びアミカシンの組合せは、マイコバクテリウム・アブセサス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｂｓｃｅｓｓｕｓ）及びマイコバクテリウム・アビウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｖｉｕｍ）の両方に対してインビトロで相乗的に作用することが示されている（例えば、ｖａｎ Ｉｎｇｅｎ，Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，“Ｉｎ Ｖｉｔｒｏ Ｓｙｎｅｒｇｙ ｂｅｔｗｅｅｎ Ｃｌｏｆａｚｉｍｉｎｅ ａｎｄ Ａｍｉｋａｃｉｎ ｉｎ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｎｏｎｔｕｂｅｒｃｕｌｏｕｓ Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉａｌ Ｄｉｓｅａｓｅ”，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ５６（１２），６３２４－６３２７（２０１２）を参照）。さらに、マイコバクテリウム・ツベルクローシス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）に対して使用されるクロファジミン及びベダキリンの組合せによる相乗効果も示されている（例えば、Ｃｏｋｏｌ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．，“Ｅｆｆｉｃｉｅｎｔ Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ ａｎｄ ｆａｃｔｏｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｈｉｇｈ－ｏｒｄｅｒ ｄｒｕｇ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ ｉｎ Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ”，Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ａｄｖａｎｃｅｓ ２０１７：３：ｅ１７０８８１，１１ Ｏｃｔｏｂｅｒ ２０１７を参照）。また非結核性細菌マイコバクテリウム・アブセサス（Ｍｙｏｃｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｂｓｃｅｓｓｕｓ）に対するクロファジミン／ベダキリンの組合せについても相乗効果が示されている（Ｒｕｔｈ，Ｍ．Ｍ．ｅｔ ａｌ．，“Ａ Ｂｅｄａｑｕｉｌｉｎｅ／Ｃｌｏｆａｚｉｍｉｎｅ Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ Ｒｅｇｉｍｅｎ Ｍｉｇｈｔ Ａｄｄ Ａｃｔｉｖｉｔｙ ｔｏ ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌｌｙ Ｒｅｌｅｖａｎｔ Ｎｏｎ－Ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｕｓ Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉａ”，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ（２０１９），ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０９３／ｊａｃ／ｄｋｙ５２６）。
ヒト死亡率の主な原因として真菌病原体が明らかになってきた。現在の推定では、侵襲性真菌感染による死亡は結核などのより周知の感染症と同等であることが示唆される。カンジダ・アルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ）、クリプトコッカス・ネオフォルマンス（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｕｓ ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ）、及びアスペルギルス・フミガツス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｉｓ ｆｕｍｉｇａｔｕｓ）は、最も蔓延しているヒトの真菌病原体を表す。これらの種のそれぞれは毎年数十万の感染に関与しており、診断が不十分であることと、処置選択肢が限られていることにより、死亡率は容認できないほど高い。クロファジミンは、複数の真菌に対する組合せ薬剤としての効力を表すことが示されている（例えば、Ｒｏｂｂｉｎｓ，Ｎ．，ｅｔ ａｌ．，“Ａｎ Ａｎｔｉｆｕｎｇａｌ Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ Ｍａｔｒｉｘ Ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｓ ａ Ｒｉｃｈ Ｐｏｏｌ ｏｆ Ａｄｊｕｖａｎｔ Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ｔｈａｔ Ｅｎｈａｎｃｅ Ｄｒｕｇ Ａｃｔｉｖｉｔｙ ａｇａｉｎｓｔ Ｄｉｖｅｒｓｅ Ｆｕｎｇａｌ Ｐａｔｈｏｇｅｎｓ”，Ｃｅｌｌ Ｒｅｐｏｒｔｓ １３，１４８１－１４９２，Ｎｏｖｅｍｂｅｒ １７，２０１５を参照）。また真菌は、嚢胞性線維症において、片利共生体、生着菌及び／又は病原体としての役割も果たす（例えば、Ｃｈｏｔｉｒｍａｌｌ，Ｓ．Ｈ．ａｎｄ ＭｃＥｌｖａｎｅｙ，Ｎ．Ｇ．，“Ｆｕｎｇｉ ｉｎ ｔｈｅ ｃｙｓｔｉｃ ｆｉｂｒｏｓｉｓ ｌｕｎｇ： Ｂｙｓｔａｎｄｅｒｓ ｏｒ ｐａｔｈｏｇｅｎｓ？”，Ｔｈｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＆ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ ５２（２０１４），１６１－１７３を参照）。
本発明の一態様によると、肺マイコバクテリア感染が、経口吸入により肺へ直接送達されるクロファジミンで処置される。患者に送達される用量は、対応する経口用量よりも低い。
本発明の一態様は、１０～２０ｍｇの間のクロファジミンを患者の肺へ送達することである。クロファジミンは、純薬物（ｎｅａｔ ｄｒｕｇ）、又は薬学的に許容される誘導体若しくは塩の形態であり得る。
前記量の薬物をエアロゾルによって患者に送達するために使用可能ないくつかの実施形態がある。一実施形態は、乾燥粉末吸入器である。
当業者は、記述がわずかに異なるが、それでも１０ｍｇ～２０ｍｇの間のクロファジミンを肺へ送達するという同じ治療効果を有する多数の実施形態を想定することができる。
１．クロファジミンの代替形態：粉末は、クロファジミンの薬学的に許容される誘導体、多形体、又は塩を用いて製造され得る。
２．代替吸入器の使用：製剤は、他のカプセルベースの装置、ブリスターストリップ吸入器、リザーバー吸入器、使い捨て吸入器、及び再利用可能な吸入器を含むあらゆる乾燥粉末吸入器と共に使用するために適合され得る。
３．代替粒径：各吸入器は気流に対して異なる抵抗を有し、より高い抵抗の吸入器は、より少ない吸入流量をもたらす。より高い抵抗（より少ない吸入流量）を有する吸入器の選択は、効果的な肺送達のためにより大きい粒径（１０μｍまで）の使用を可能にする。
４．代替製剤成分：サイズ及び幾何構造が異なる多数のグレードのラクトースが、吸入製剤における使用に利用可能である。分散を助けるために小さいラクトース粒子を予めブレンドすることもできる。ラクトースは、生理学的に許容される薬理学的に不活性な固体担体によって置換され得る。エアロゾル分散を助けるために、リン脂質、塩、界面活性剤又はポリマーなどの付加的な賦形剤が添加され得る。
５．代替製剤形態：代替的に、クロファジミン及び賦形剤は１つ又は複数の溶媒中に溶解され、スプレー乾燥され得る。
適切な吸入器による本発明の組成物のエアロゾル化は、エアロゾル化されたクロファジミンの下肺（すなわち、気管支、細気管支、並びに中央及び下肺末梢部の肺胞）への送達の著しい増大をもたらし、それにより治療効力を実質的に向上させる。
さらに、吸入装置は、好ましくは、下肺における均一な沈着に最適な粒径分布を有するエアロゾルの局所的な肺送達のためにさらに適合されるべきである。
本発明は、したがって、肺胞及び細気管支への送達を促進するサイズのエアロゾル粒子を有するエアロゾルを提供する。肺胞及び細気管支を標的とするのに適した空気力学的粒径は、１～５μｍの間である。それよりも大きい粒子は、上肺、すなわち気管支及び気管、並びに口及び咽頭、すなわち中咽頭領域に選択的に沈着される。したがって、吸入装置は、約１～約５μｍの範囲、好ましくは約１～約３μｍの範囲の空気動力学的質量中央径（ＭＭＡＤ）を有するエアロゾルを生成するように適合される。さらなる実施形態では、粒径分布は狭く、約２．５未満の幾何標準偏差（ＧＳＤ）を有する。
本発明は、クロファジミンの経肺エアロゾル投与によって、より下方の（すなわちより深い）肺の活性剤の沈着を達成することができ、それにより極めて疎水性のＢＣＳクラスＩＩ薬剤のバイオアベイラビリティが著しく増大され、その結果、全身性副作用の低減と関連して治療効力の著しい増大が生じるという予期せぬ発見に基づく。
別の態様では、この知見により、マイコバクテリア及びグラム陽性細菌に起因する感染、特に嚢胞性線維症、慢性閉塞性肺疾患及び免疫力が低下した患者、例えばＨＩＶ患者における日和見感染などのＮＴＭによる肺感染のために改善された抗生物質療法が提供される。
さらに、本発明は、グラム陽性細菌による肺感染、特に肺のＴＢ及びＮＴＭ感染のための確立された経口処置レジメンの全身性副作用を克服することと、クロファジミンによる処置の用量及び期間の低減とを目的とする。
本出願が、本明細書に開示される個々の特徴のそれぞれ及び任意の組合せも開示することは、当業者により理解される。
定義
「薬学的に許容される塩」という用語は、本発明の化合物の生物学的有効性及び特性を保持し、そして生物学的に又はその他に望ましくないことのない塩を指す。多くの場合、本発明の化合物は、アミノ基及び／又はカルボキシル基又はそれに類似する基の存在によって、酸及び／又は塩基塩を形成することができる。薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸及び有機酸と共に形成され得る。塩を生じることができる無機酸には、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが含まれる。塩を生じることができる有機酸には、例えば、酢酸、プロピオン酸、ナフトエ酸（ｎａｐｈｔｏｉｃ ａｃｉｄ）、オレイン酸、パルミチン酸、パモ（エンボン酸（ｅｍｂｏｉｃ ａｃｉｄ））、ステアリン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルコヘプトン酸、グルクロン酸、乳酸、ラクトビオン酸、酒石酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、サリチル酸などが含まれる。
薬学的に許容される塩基付加塩は、無機及び有機塩基と共に形成することができる。塩を生じることができる無機塩基には、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムなどが含まれ、特に好ましいのは、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム及びマグネシウム塩である。塩を生じることができる有機塩基には、例えば、第１級、第２級、及び第３級アミン、置換アミン、例えば、天然に存在する置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂など、具体的には、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ヒスチジン、アルギニン、リジン、ベネタミン、Ｎ－メチル－グルカミン、及びエタノールアミンが含まれる。他の酸には、ドデシル硫酸（ｄｏｄｅｃｙｌｓｕｆｕｒｉｃ ａｃｉｄ）、ナフタレン－１，５－ジスルホン酸、ナフタレン－２－スルホン酸、及びサッカリンが含まれる。
本発明によると、遊離塩基は別として、メタンスルホン酸、マレイン酸、イソニコチン酸、ニコチン酸、マロン酸、及びサリチル酸の塩の使用、特にクロファジミンメシラートの使用が好ましい。
本明細書で使用される「薬学的に許容される誘導体」という用語は、例えば、米国特許第９，５４０，３３６号明細書に開示される化合物を意味し、米国特許第９，５４０，３３６号明細書の開示は、その全体が本明細書中に援用される。加えて、誘導体は、Ｌｕ，Ｙ．，Ｚｈｅｎ，Ｍ．，Ｗａｎｇ，Ｂ．，Ｆｕ，Ｌ．，Ｚｈａｏ，Ｗ．，Ｌｉ，Ｐ．，Ｘｕ，Ｊ．，Ｚｈｕ，Ｈ．，Ｊｉｎ，Ｈ．，Ｙｉｎ，Ｄ．，Ｈｕａｎｇ，Ｈ．，Ｕｐｔｏｎ，ＡＭ．ａｎｄ Ｍａ，Ｚ．，“Ｃｌｏｆａｚｉｍｉｎｅ Ａｎａｌｏｇｓ ｗｉｔｈ Ｅｆｆｉｃａｃｙ ａｇａｉｎｓｔ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ ａｎｄ ｒｅｄｕｃｅｄ Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｆｏｒ Ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ”Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ（２０１１），５５（１１）：ｐｐ．５１８５－５１９３に記載されるような意味を有する。さらに、化合物の「薬学的に許容される誘導体」という用語は、例えば、前記化合物のプロドラッグである。一般に、プロドラッグは、投与したときにその化合物の活性形態を提供することができる、化合物の誘導体である。このような誘導体は、例えば、カルボキシル基のエステル若しくはアミド、ヒドロキシル基のカルボキシルエステル、又はヒドロキシル基のリン酸エステルであり得る。
「患者」とは、本明細書に記載されるような予防及び又は処置を必要としている哺乳類、好ましくはヒトを意味する。
「治療有効量」、「治療有効用量」、又は「薬学的に有効な量」とは、本発明のために開示されるクロファジミン、又はその薬学的に許容される塩若しくは誘導体の、治療効果を有する量を意味する。処置において有用なクロファジミンの用量は、治療有効量である。したがって、本明細書で使用される場合、治療有効量は、臨床試験結果及び／又はモデル動物感染研究によって判断されるような所望の治療効果を生じるクロファジミンの量を意味する。
クロファジミンの量及び１日の用量は、当業者によってルーチン的に決定することができ、いくつかの因子、例えば、関係する特定の微生物株に応じて異なり得る。この量はさらに、患者の身長、体重、性別、年齢及び病歴に依存し得る。予防的処置の場合、治療有効量は、微生物感染を防止するために有効となる量である。
「治療効果」は、感染の症状の１つ又は複数をある程度軽減し、感染の治癒を含む。「治癒」は、活動性感染の症状が除去されることを意味し、感染に関与している生存する微生物の過剰なメンバーを、従来の測定による検出の閾値以下の点まで完全に又は実質的に除去することを含む。しかしながら、感染の特定の長期的又は永久的な効果は、治癒が得られた後でも存続する場合がある（例えば、広範な組織損傷）。本明細書で使用される場合、「治療効果」は、ヒト臨床結果又は動物研究により測定されるように、宿主における細菌負荷の統計的に有意な低減、抵抗性の出現、又は感染症状の改善として定義される。
本明細書で使用される「処置する（ｔｒｅａｔ）」、「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」、又は「処置すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」は、予防及び／又は治療を目的として医薬組成物／組合せを投与することを指す。
「予防的処置」又は「予防」という用語は、まだ感染していないが、特定の感染にかかりやすいか、又は他にそのリスクがある患者を処置することを指す。「治療的処置」という用語は、既に感染を患っている患者に処置を施すことを指す。したがって、好ましい実施形態では、処置は、治療有効量のクロファジミンの、（治療的又は予防的のいずれかの目的での）哺乳類への投与である。
本明細書において他に明言されない限り、「吸入」という用語は、経肺吸入を指すことを意味する。
本明細書において他に明言されない限り、本明細書で使用される「感染」という用語は、肺感染を指すことを意味する。
他に明言されない限り、化合物の純度を指すために使用される場合の「実質的に」という用語は、９５％以上の純度の化合物の純度を示す。
他に明言されない限り、「適切な粒径」という用語は、組成物中、すなわち、患者に投与されたときに所望の治療効果を提供する組成物中のクロファジミンの粒径を指す。
他に明言されない限り、「適切な濃度」という用語は、薬学的に許容される組成物又は組合せを提供する、組成物又は組合せ中の成分の濃度を指す。
医薬組成物及び組合せ
クロファジミンは、少なくとも４つの多形形態で存在することが示されている（例えば、Ｂａｎｎｉｇａｎ，ｅｔ ａｌ．，“Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ ｉｎｔｏ ｔｈｅ Ｓｏｌｉｄ ａｎｄ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ Ｋｎｏｗｎ ａｎｄ Ｎｏｖｅｌ Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｓ ｏｆ ｔｈｅ Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ｍｏｌｅｃｕｌｅ Ｃｌｏｆａｚｉｍｉｎｅ”，Ｃｒｙｓｔ．Ｇｒｏｗｔｈ Ｄｅｓ．２０１６，１６（１２），ｐｐ．７２４０－７２５０を参照）。クロファジミンは、三斜晶型ＦＩ、単斜晶型ＦＩＩ、及び斜方晶型ＦＩＩＩで存在することができる。高温でのみ、さらなる形態ＦＩＶも見られている。
したがって、本発明のさらなる実施形態では、
（ａ）治療有効用量のクロファジミン
含む医薬組成物が提供されており、
ここで、クロファジミンは、乾燥粉末の粒子形態で提供され、
クロファジミンの粒子は、５μｍ未満の中央径及び６μｍ未満のＤ９０、好ましくは２μｍ未満の中央径及び３μｍ未満のＤ９０を有し、且つクロファジミンは、多形形態、又は三斜晶型ＦＩ、単斜晶型ＦＩＩ及び斜方晶型ＦＩＩＩ、並びにこのような形態の混合物から選択される形態で提供される。好ましい実施形態では、クロファジミンは、実質的に斜方晶型ＦＩＩＩで提供される。
別の実施形態では、本明細書に記載される組成物の実施形態のいずれか１つに従う医薬組成物であって、バイオフィルムの分散及び／又は破壊のための薬剤と、粘液溶解剤及び／又は粘液活性剤（ｍｕｃｏａｃｔｉｖｅ ａｇｅｎｔ）、及び／又は、メタ過ヨウ素酸塩、ドデシル硫酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、トロメタミン、銀ナノ粒子、ビスマスチオール、エチレンジアミン四酢酸、ゲンタマイシン負荷ホスファチジルコリン修飾金ナノ粒子、キレート剤、シス－２－デセン酸、Ｄ－アミノ酸、Ｄ－エナンチオマーペプチド、ガリウムメソポルフィリンＩＸ、ガリウムプロトポルフィリンＩＸ、クルクミン、パツリン、ペニシリン酸、バイカレイン、ナリンゲニン、ウルソール酸、アシアチン酸、コロゾール酸、脂肪酸、宿主防御ペプチド、及び抗菌ペプチドから選択されるバイオフィルム形成を低減する薬剤と組み合わせて使用するための医薬組成物が提供される。別の実施形態では、前記使用のための組成物は、ベダキリン又はその薬学的に許容される塩若しくは誘導体、セフォキシチン、アミカシン、クラリスロマイシン、ピラジナミド、リファンピン、モキシフロキサシン、レボフロキサシン、及びパラ－アミノサリチレート、並びにこれらの混合物から選択される薬剤の投与の前、同時、又は後に投与される。
別の実施形態では、本明細書に記載される組合せの実施形態のいずれかに従う医薬組合せであって、バイオフィルムの分散及び／又は破壊のための薬剤と、粘液溶解剤及び／又は粘液活性剤、及び／又は、メタ過ヨウ素酸塩、ドデシル硫酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、トロメタミン、銀ナノ粒子、ビスマスチオール、エチレンジアミン四酢酸、ゲンタマイシン負荷ホスファチジルコリン修飾金ナノ粒子、キレート剤、シス－２－デセン酸、Ｄ－アミノ酸、Ｄ－エナンチオマーペプチド、ガリウムメソポルフィリンＩＸ、ガリウムプロトポルフィリンＩＸ、クルクミン、パツリン、ペニシリン酸、バイカレイン、ナリンゲニン、ウルソール酸、アシアチン酸、コロゾール酸、脂肪酸、宿主防御ペプチド、及び抗菌ペプチドから選択されるバイオフィルム形成を低減する薬剤と組み合わせて使用するための医薬組合せが提供される。別の実施形態では、前記使用のための組合せは、ベダキリン又はその薬学的に許容される塩若しくは誘導体、セフォキシチン、アミカシン、クラリスロマイシン、ピラジナミド、リファンピン、モキシフロキサシン、レボフロキサシン、及びパラ－アミノサリチレート、並びにこれらの混合物から選択される薬剤の投与の前、同時、又は後に本発明の組成物を投与するために使用される。別の実施形態では、組成物は、ベダキリン又はその薬学的に許容される塩若しくは誘導体、及びアミカシン、並びにこれらの混合物から選択される薬剤の投与の前、同時、又は後に投与される。さらなる実施形態では、組成物は、ベダキリン又はその薬学的に許容される塩若しくは誘導体の投与の前、同時、又は後に投与される。
別の実施形態では、本明細書に記載される組成物の実施形態のいずれか１つに従う医薬組成物は、マイコバクテリア又は他のグラム陽性細菌に起因する肺感染の処置及び／又は予防において使用するために提供される。さらなる実施形態では、感染は、非結核性マイコバクテリア及びマイコバクテリウム・ツベルクローシス複合体（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ ｃｏｍｐｌｅｘ）、並びにこれらの組合せから選択されるマイコバクテリウム属の種によって引き起こされる。さらなる実施形態では、非結核性マイコバクテリアは、マイコバクテリウム・アビウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｖｉｕｍ）、マイコバクテリウム・イントラセルラーレ（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｅ）、マイコバクテリウム・アブセサス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｂｓｃｅｓｓｕｓ）、及びマイコバクテリウム・レプラエ（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｌｅｐｒａｅ）、並びにこれらの組合せから選択される。別の実施形態では、感染は、嚢胞性線維症、慢性閉塞性肺疾患又は後天性免疫不全症候群を有する患者における、ＭＡＣ肺疾患及び非結核性感染から選択される日和見感染である。別の実施形態では、感染は、嚢胞性線維症を有する患者における、日和見性の非結核性マイコバクテリア感染である。別の実施形態では、前記使用のための組成物は、ベダキリン又はその薬学的に許容される塩若しくは誘導体、セフォキシチン、アミカシン、クラリスロマイシン、ピラジナミド、リファンピン、モキシフロキサシン、レボフロキサシン、及びパラ－アミノサリチレート、並びにこれらの混合物から選択される薬剤の投与の前、同時、又は後に投与される。別の実施形態では、組成物は、ベダキリン又はその薬学的に許容される塩若しくは誘導体、及びアミカシン、並びにこれらの混合物から選択される薬剤の投与の前、同時、又は後に投与される。さらなる実施形態では、組成物は、ベダキリン又はその薬学的に許容される塩若しくは誘導体の投与の前、同時、又は後に投与される。
別の実施形態では、本明細書に記載される組合せの実施形態のいずれかに従う医薬組合せは、マイコバクテリア又は他のグラム陽性細菌に起因する肺感染の処置及び／又は予防において使用するために提供される。さらなる実施形態では、感染は、非結核性マイコバクテリア及びマイコバクテリウム・ツベルクローシス複合体（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ ｃｏｍｐｌｅｘ）、並びにこれらの組合せから選択されるマイコバクテリウム属の種によって引き起こされる。さらなる実施形態では、非結核性マイコバクテリアは、マイコバクテリウム・アビウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｖｉｕｍ）、マイコバクテリウム・イントラセルラーレ（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｅ）、マイコバクテリウム・アブセサス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｂｓｃｅｓｓｕｓ）、及びマイコバクテリウム・レプラエ（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｌｅｐｒａｅ）、並びにこれらの組合せから選択される。別の実施形態では、感染は、嚢胞性線維症、慢性閉塞性肺疾患又は後天性免疫不全症候群を有する患者における、ＭＡＣ肺疾患及び非結核性感染から選択される日和見感染である。別の実施形態では、感染は、嚢胞性線維症を有する患者における日和見性の非結核性マイコバクテリア感染である。別の実施形態では、前記使用のための組合せは、ベダキリン又はその薬学的に許容される塩若しくは誘導体、セフォキシチン、アミカシン、クラリスロマイシン、ピラジナミド、リファンピン、モキシフロキサシン、レボフロキサシン、及びパラ－アミノサリチレート、並びにこれらの混合物から選択される薬剤の投与の前、同時、又は後に、本発明の組成物を投与するために使用される。別の実施形態では、前記使用のための組合せは、ベダキリン又はその薬学的に許容される塩若しくは誘導体、及びアミカシン、並びにこれらの混合物から選択される薬剤の投与の前、同時、又は後に、本発明の組成物を投与するために使用される。別の実施形態では、前記使用のための組合せは、ベダキリン又はその薬学的に許容される塩若しくは誘導体の投与の前、同時、又は後に、本発明の組成物を投与するために使用される。
別の実施形態では、マイコバクテリア又は他のグラム陽性細菌に起因する肺感染を処置するか又はそれに対する予防を提供する際に、抗生物質活性を提供するのに使用するためのシステムが提供され、本システムは、
１）（ａ）治療有効用量のクロファジミンを含むエアロゾル化された医薬組合せと、
２）乾燥粉末吸入器と
を含み、ここで、クロファジミンは乾燥粉末の形態で存在し、
且つ本システムにより生成されるエアロゾル粒子は、１～５μｍの空気動力学的質量中央径を有する。
さらなる実施形態では、本明細書に記載される組成物の実施形態のいずれか１つに従う医薬組成物は、肺真菌感染若しくはクロストリジウム・ディフィシル（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ）、又はこれらの組合せの処置及び／又は予防において使用するために提供される。別の実施形態では、本明細書に記載される組成物の実施形態のいずれか１つに従う医薬組成物は、肺真菌感染の処置及び／又は予防において使用するために提供される。さらなる実施形態では、肺真菌感染は、カンジダ・アルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ）若しくはアスペルギルス・フミガツス（ａｓｐｅｒｇｉｌｕｓ ｆｕｍｉｇａｔｕｓ）、又はこれらの組合せである。
さらなる実施形態では、本明細書に記載される組合せの実施形態のいずれか１つに従う医薬組合せは、肺真菌感染若しくはクロストリジウム・ディフィシル（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ）、又はこれらの組合せの処置及び／又は予防において使用するために提供される。本明細書に記載される組合せの実施形態のいずれか１つに従う医薬組合せは、肺真菌感染の処置及び／又は予防において使用するために提供される。さらなる実施形態では、肺真菌感染は、カンジダ・アルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ）又はアスペルギルス・フミガツス（ａｓｐｅｒｇｉｌｕｓ ｆｕｍｉｇａｔｕｓ）、又はこれらの組合せである。
別の実施形態では、本明細書に記載される組成物の実施形態のいずれか１つに従う組成物を吸入によって投与することを含む、それを必要としている患者における肺感染の処置又は予防方法が提供される。別の実施形態では、感染は、非結核性マイコバクテリア及びマイコバクテリウム・ツベルクローシス複合体（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ ｃｏｍｐｌｅｘ）、並びにこれらの組合せから選択されるマイコバクテリウム属の種によって引き起こされる。さらなる実施形態では、非結核性マイコバクテリウムは、マイコバクテリウム・アビウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｖｉｕｍ）、マイコバクテリウム・イントラセルラーレ（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｅ）、マイコバクテリウム・アブセサス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｂｓｃｅｓｓｕｓ）、及びマイコバクテリウム・レプラエ（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｌｅｐｒａｅ）、並びにこれらの組合せから選択される。さらなる実施形態では、感染は、嚢胞性線維症、慢性閉塞性肺疾患又は後天性免疫不全症候群を有する患者における、ＭＡＣ肺疾患及び非結核性感染から選択される日和見感染である。別の実施形態では、感染は、嚢胞性線維症を有する患者における日和見性の非結核性マイコバクテリア感染である。
さらなる実施形態では、ベダキリン又はその薬学的に許容される塩若しくは誘導体、セフォキシチン、アミカシン、クラリスロマイシン、ピラジナミド、リファンピン、モキシフロキサシン、レボフロキサシン、及びパラ－アミノサリチレート、並びにこれらの混合物から選択される薬剤の投与の前、同時、又は後に、本明細書に記載される組成物の実施形態のいずれか１つに従う組成物を吸入によって投与することを含む、それを必要としている患者におけるマイコバクテリア又は他のグラム陽性細菌に起因する肺感染の処置又は予防方法が提供される。別の実施形態では、前記薬剤はベダキリン又はアミカシンである。さらなる実施形態では、前記薬剤はベダキリンである。
粒径及び分布
エアロゾル化療法の治療効果は、沈着される用量及びその分布に依存する。エアロゾル粒径は、肺における薬物エアロゾルの沈着される用量及び分布を定義するのに重要な変数の１つである。
一般に、吸入されるエアロゾル粒子は、通常はより大きいエアロゾル粒子の場合に優位である嵌入（ｉｍｐａｃｔｉｏｎ）と、より小さいエアロゾル粒子の場合に優位である沈降（ｓｅｄｉｍｅｎｔａｔｉｏｎ）との２つの機構のうちの１つによる沈着を受ける。嵌入は、吸入されたエアロゾル粒子の運動量が十分に大きいために粒子が気流に従わず、生理学的表面に遭遇する場合に起こる。対照的に、沈降は、吸入された気流と共に移動した非常に小さいエアロゾル粒子が、重力沈下の結果として生理学的表面に遭遇する場合に、主に下肺において起こる。
経肺薬物送達は、口及び喉を通したエアロゾルの吸入によって達成され得る。約５μｍを超える空気力学的直径を有するエアロゾル粒子は通常肺まで到達せず、代わりに喉の奥に衝突する傾向があり、嚥下され、経口的に吸収される可能性がある。約３～約５μｍの直径を有するエアロゾル粒子は上肺～中肺領域（誘導気道）まで到達するのに十分に小さいが、肺胞に到達するには大きすぎる。より小さい、すなわち約０．５～約３μｍのエアロゾル粒子は、肺胞領域に到達することができる。約０．５μｍよりも小さい直径を有するエアロゾル粒子は換気呼吸（ｔｉｄａｌ ｂｒｅａｔｈｉｎｇ）中に吐き出される傾向があるが、息止めによって肺胞領域に沈着されることも可能である。
経肺薬物送達で使用されるエアロゾルは広範なエアロゾル粒径から構成され、したがって統計学的記述子が使用される。経肺薬物送達で使用されるエアロゾルは、通常、その質量中央径（ＭＭＤ）によって記述され、すなわち、質量の半分がＭＭＤよりも大きいエアロゾル粒子中に含有され、質量の半分がＭＭＤよりも小さいエアロゾル粒子中に含有される。均一密度を有する粒子の場合、体積中央径（ＶＭＤ）は、ＭＭＤと互換的に使用することができる。ＶＭＤ及びＭＭＤの決定は、レーザー回折によって行われる。分布の幅は、幾何標準偏差（ＧＳＤ）によって記述される。しかしながら、呼吸器におけるエアロゾル粒子の沈着は粒子の空気力学的直径によってより正確に記述され、したがって、空気動力学的質量中央径が通常使用される。ＭＭＡＤの決定は、慣性衝突又は飛行時間測定によって行われる。
それにもかかわらず、記述を目的として、エアロゾル粒子のエアロゾル粒径は、米国薬局方協会（ＵＳ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａｌ Ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎ）に従って次世代インパクター（Ｎｅｘｔ Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ Ｉｍｐａｃｔｏｒ）（ＮＧＩ）による室温での測定により決定されるＭＭＡＤとして与えられる。Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｒｅｖｉｓｉｏｎ＜６０１＞ Ａｅｒｏｓｏｌｓ，Ｎａｓａｌ Ｓｐｒａｙｓ，Ｍｅｔｅｒｅｄ－Ｄｏｓｅ Ｉｎｈａｌｅｒｓ，ａｎｄ Ｄｒｙ Ｐｏｗｄｅｒ Ｉｎｈａｌｅｒｓ，Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａｌ Ｆｏｒｕｍ （２００３），Ｖｏｌｕｍｅ Ｎｕｍｂｅｒ ２９，ｐａｇｅｓ １１７６－１２１０に開示されており、Ｊｏｌｙｏｎ Ｍｉｔｃｈｅｌｌ，Ｍａｒｋ Ｎａｇｅ“Ｐａｒｔｉｃｌｅ Ｓｉｚｅ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ Ａｅｒｏｓｏｌｓ ｆｒｏｍ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｉｎｈａｌｅｒｓ”，ＫＯＮＡ Ｐｏｗｄｅｒ ａｎｄ Ｐａｒｔｉｃｌｅ Ｊｏｕｒｎａｌ（２００４），Ｖｏｌｕｍｅ ２２，ｐａｇｅｓ ３２－６５にも開示される。
本発明によると、エアロゾルの粒径は、感染部位におけるクロファジミンの沈着を最大化すると共に、忍容性を最大化するように最適化される。エアロゾル粒径は、空気動力学的質量中央径（ＭＭＡＤ）を用いて表され得る。大きい粒子（例えば、ＭＭＡＤ＞５μｍ）は、気道の屈曲を通り抜けるには大きすぎるので、気管外及び上気道に沈着する傾向がある。大きい粒子の上気道沈着から、非忍容性（例えば、咳及び気管支痙攣）が生じ得る。したがって、好ましい実施形態によると、エアロゾルのＭＭＡＤは、約５μｍ未満、好ましくは約１～５μｍの間、より好ましくは３μｍ未満（＜３μｍ）でなければならない。
しかしながら、誘導呼吸法（ｇｕｉｄｅｄ ｂｒｅａｔｈｉｎｇ ｍａｎｅｕｖｅｒ）を使用して、より大きい粒子が気管外及び上気道を通って、換気呼吸中よりも深く肺内へ入るのを可能にすることができ、これにより、エアロゾルの中央及び下肺沈着が増大され得る。誘導呼吸法は、１００ｍｌ／分とゆっくりでよい。したがって、誘導呼吸法で使用される場合、エアロゾルの好ましいＭＭＡＤは、約１０μｍ未満であることができる。
処置及び／又は予防における使用
本発明に従う医薬組成物及び医薬組合せ（エアロゾル、エアロゾル化製剤）並びにシステムは、マイコバクテリア又は他のクロファジミン感受性細菌、例えば、スタフィロコックス・アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）（メチシリン耐性及びバンコマイシン中間耐性株を含む）、ストレプトコックス・ニューモニエ（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、及びエンテロコッカス種（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐｐ．）に起因する肺感染の処置及び／又は予防における使用が意図される。本発明の医薬組成物及び医薬組合せは、肺真菌感染の処置及び／又は予防のためにも使用され得る。
クロファジミンの投与
本発明に従って投与されるクロファジミンの１日の肺用量（すなわち、肺に沈着される用量）は、Ｍ．アブセサス（Ｍ．ａｂｓｃｅｓｓｕｓ）感染の場合は約１０～２０ｍｇである。
１日１回又は２回の投与頻度により、１日の肺用量はそれに応じて分割され得る。
本発明によると、クロファジミンは、１日の総肺用量が約１０～２０ｍｇとなるように、１日１回又は２回投与されることができる。
上記の量はクロファジミン遊離塩基に関するものであり、誘導体及び塩の投薬量は、それに応じて各化合物及び株のＭＩＣに基づいて調整されなければならないことは、当業者には明らかであろう。
したがって、本発明の第１の態様では、適切な粒径のクロファジミン又はその薬学的に許容される塩若しくは誘導体と、１つ又は複数の適切な粒径の生理学的に許容される薬理学的に不活性な賦形剤又は生理学的に許容される薬理学的に不活性な賦形剤の混合物とを含む、乾燥粉末吸入用の医薬組成物が提供される。
第２の態様では、適切な粒径のクロファジミンと、生理学的に許容される薬理学的に不活性な固体担体とを含み、前記固体担体は、１つ又は複数の適切な粒径の生理学的に許容される薬理学的に不活性な賦形剤又は生理学的に許容される薬理学的に不活性な賦形剤の混合物を含む、乾燥粉末吸入用の医薬組成物が提供される。
第３の態様では、クロファジミンが、多形形態、又は三斜晶型ＦＩ、単斜晶型ＦＩＩ及び斜方晶型ＦＩＩＩ、並びにこのような形態の混合物から選択される形態で提供される、第２の態様に従う医薬組成物が提供される。
本発明の第４の態様では、クロファジミンが、実質的に斜方晶型ＦＩＩＩで提供される、第３の態様に従う医薬組成物が提供される。
第５の態様では、固体担体が、グルコース、アラビノース、マルトース、サッカロース、デキストロース及びラクトース、並びにこれらの組合せから選択される、第１～第４の態様のいずれかに従う医薬組成物が提供される。
第６の態様では、固体担体が、５０～５００μｍの間の質量中央径を有する粗粒子の形態で提供される、第１～第５の態様のいずれかに従う医薬組成物が提供される。
第７の態様では、クロファジミンが、５μｍ未満の空気動力学的質量中央径を有する微粉化粒子の形態で提供される、第１～第６の態様のいずれかに従う組成物が提供される。
第８の態様では、クロファジミンが、１μｍ～３μｍの間の空気動力学的質量中央径を有する微粉化粒子の形態で提供される、第７の態様に従う組成物が提供される。
第９の態様では、粒子は均一な組成を有し、且つ、粒子はクロファジミン及び１つ又は複数の賦形剤の両方を含む、第１～第４の態様のいずれか１つに従う組成物が提供される。
第１０の態様では、粒子は５μｍ未満の空気動力学的質量中央径を有する、第９の態様に従う組成物が提供される。
第１１の態様では、粒子は１μｍ～３μｍの間の空気動力学的質量中央径を有する、第９又は第１０の態様のいずれかに従う組成物が提供される。
第１２の態様では、賦形剤がリン脂質又はリン脂質の組合せを含む、第１～第１１の態様のいずれかに従う組成物が提供される。
第１３の態様では、賦形剤が塩を含む、第１～第１１の態様のいずれかに従う組成物が提供される。
第１４の態様では、賦形剤がアミノ酸又はアミノ酸の組合せを含む、第１～第１１の態様のいずれか１つに従う組成物が提供される。
第１５の態様では、賦形剤が糖又は糖の組合せを含む、第１～第１１の態様のいずれか１つに従う組成物が提供される。
第１６の態様では、乾燥粉末吸入装置と、第１～第１５の態様のいずれか１つに従う乾燥粉末組成物と、吸入可能な乾燥粉末組成物を吸入によって患者の気道に導入するための手段とを含む医薬組合せが提供される。
第１７の態様では、乾燥粉末吸入装置が、単回用量又は複数回用量吸入器である、第１６の態様に従う医薬組合せが提供される。
第１８の態様では、乾燥粉末吸入装置が、事前計量式又は装置計量式である、第１６の態様に従う医薬組合せが提供される。
第１９の態様では、マイコバクテリア又は他のグラム陽性細菌に起因する肺感染の処置及び／又は予防において使用するための、第１～第１５の態様のいずれか１つに従う医薬組成物が提供される。
第２０の態様では、マイコバクテリア又は他のグラム陽性細菌に起因する肺感染の処置及び／又は予防において使用するための、請求項第１６～第１８の態様のいずれかに従う医薬組合せが提供される。
第２１の態様では、感染が、非結核性マイコバクテリア及びマイコバクテリウム・ツベルクローシス複合体（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ ｃｏｍｐｌｅｘ）、並びにこれらの組合せから選択されるマイコバクテリウム属の種によって引き起こされる、第１９の態様に従う使用のための医薬組成物が提供される。
第２２の態様では、感染が、非結核性マイコバクテリア及びマイコバクテリウム・ツベルクローシス複合体（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ ｃｏｍｐｌｅｘ）、並びにこれらの組合せから選択されるマイコバクテリウム属の種によって引き起こされる、第２０の態様に従う使用のための医薬組合せが提供される。
第２３の態様では、非結核性マイコバクテリアが、マイコバクテリウム・アビウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｖｉｕｍ）、マイコバクテリウム・イントラセルラーレ（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｅ）、マイコバクテリウム・アブセサス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｂｓｃｅｓｓｕｓ）、及びマイコバクテリウム・レプラエ（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｌｅｐｒａｅ）、並びにこれらの組合せから選択される、第２１の態様に従う医薬組成物が提供される。
第２４の態様では、非結核性マイコバクテリアが、マイコバクテリウム・アビウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｖｉｕｍ）、マイコバクテリウム・イントラセルラーレ（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｅ）、マイコバクテリウム・アブセサス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｂｓｃｅｓｓｕｓ）、及びマイコバクテリウム・レプラエ（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｌｅｐｒａｅ）、並びにこれらの組合せから選択される、第２２の態様に従う使用のための医薬組合せが提供される。
第２５の態様では、感染が、嚢胞性線維症、慢性閉塞性肺疾患又は後天性免疫不全症候群を有する患者における、ＭＡＣ肺疾患及び非結核性感染から選択される日和見感染である、第２１の態様に従う使用のための医薬組成物が提供される。
第２６の態様では、感染が、嚢胞性線維症、慢性閉塞性肺疾患又は後天性免疫不全症候群を有する患者における、ＭＡＣ肺疾患及び非結核性感染から選択される日和見感染である、第２２の態様に従う使用のための医薬組合せが提供される。
第２７の態様では、感染が、嚢胞性線維症を有する患者における日和見性の非結核性マイコバクテリア感染である、第２５の態様に従う医薬組成物が提供される。
第２８の態様では、感染が、嚢胞性線維症を有する患者における日和見性の非結核性マイコバクテリア感染である、第２６の態様に従う医薬組合せが提供される。
第２９の態様では、マイコバクテリア又は他のグラム陽性細菌に起因する肺感染を処置するか又はそれに対する予防を提供する際に、抗生物質活性を提供するのに使用するためのシステムであって、本システムは、
１）ａ）治療有効用量のクロファジミン、
ｂ）糖、アミノ酸、及びリン脂質、並びにこれらの組合せから選択される１つ又は複数の賦形剤
を含む乾燥粉末医薬製剤と、
２）カプセル又はブリスターパッケージから選択される製剤のための容器と、
３）乾燥粉末吸入器と
を含み、ここで、クロファジミンは乾燥粉末の形態で存在し、且つクロファジミン含有粒子は１～５μｍの質量中央径を有する。
第３０の態様では、組成物が、ベダキリン又はその薬学的に許容される塩若しくは誘導体、セフォキシチン、アミカシン、クラリスロマイシン、ピラジナミド、リファンピン、モキシフロキサシン、レボフロキサシン、及びパラ－アミノサリチレート、並びにこれらの混合物から選択される薬剤の投与の前、同時、又は後に投与される、第１９、第２１、第２３、第２５、又は第２７の態様のいずれかに従う医薬組成物が提供される。
第３１の態様では、医薬組合せが、ベダキリン又はその薬学的に許容される塩若しくは誘導体、セフォキシチン、アミカシン、クラリスロマイシン、ピラジナミド、リファンピン、モキシフロキサシン、レボフロキサシン、及びパラ－アミノサリチレート、並びにこれらの混合物から選択される薬剤の投与の前、同時、又は後に投与するために使用される、第２０、第２２、第２４、第２５又は第２８の態様のいずれかに従う医薬組合せが提供される。
第３２の態様では、薬剤がベダキリンである、第３０の態様に従う医薬組成物が提供される。
第３３の態様では、薬剤がベダキリンである、第３１の態様に従う医薬組合せが提供される。
第３４の態様では、薬剤がアミカシンである、第３０の態様に従う医薬組成物が提供されてる。
第３５の態様では、薬剤がアミカシンである、第３０の態様に従う医薬組合せが提供される。
第３６の態様では、第１～第１５の態様のいずれか１つに従う組成物を吸入によって投与することを含む、それを必要としている患者におけるマイコバクテリア又は他のグラム陽性細菌に起因する肺感染の処置又は予防方法が提供される。
第３７の態様では、感染が、非結核性マイコバクテリア及びマイコバクテリウム・ツベルクローシス複合体（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ ｃｏｍｐｌｅｘ）、並びにこれらの組合せから選択されるマイコバクテリウム属の種によって引き起こされる、第３６の態様に従う処置又は予防方法が提供される。
第３８の態様では、非結核性マイコバクテリウムが、マイコバクテリウム・アビウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｖｉｕｍ）、マイコバクテリウム・イントラセルラーレ（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｅ）、マイコバクテリウム・アブセサス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｂｓｃｅｓｓｕｓ）、及びマイコバクテリウム・レプラエ（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｌｅｐｒａｅ）、並びにこれらの組合せから選択される、第３７の態様に従う処置又は予防方法が提供される。
第３９の態様では、感染が、嚢胞性線維症、慢性閉塞性肺疾患又は後天性免疫不全症候群を有する患者における、ＭＡＣ肺疾患及び非結核性感染から選択される日和見感染である、第３６の態様に従う処置又は予防方法が提供される。
第４０の態様では、感染が、嚢胞性線維症を有する患者における日和見性の非結核性マイコバクテリア感染である、第３９の態様に従う処置又は予防方法が提供される。
第４１の態様では、ベダキリン又はその薬学的に許容される塩若しくは誘導体、セフォキシチン、アミカシン、クラリスロマイシン、ピラジナミド、リファンピン、モキシフロキサシン、レボフロキサシン、及びパラ－アミノサリチレート、並びにこれらの混合物から選択される薬剤の投与の前、同時、又は後に、第１～第１５の態様のいずれか１つに従う組成物を吸入によって投与することを含む、それを必要としている患者におけるマイコバクテリア又は他のグラム陽性細菌に起因する肺感染の処置又は予防方法が提供される。
第４２の態様では、薬剤がベダキリン又はアミカシンである、第４１の態様に従う処置又は予防方法が提供される。
第４３の態様では、薬剤がベダキリンである、第４２の態様に従う処置又は予防方法が提供される。
実施例１：Ａｅｒｏｌｉｚｅｒ ＤＰＩ
本発明の一実施形態は、カプセル内に薬物が貯蔵された吸入器であるＡｅｒｏｌｉｚｅｒ ＤＰＩを使用する。ジェットミルにより、クロファジミンを２μｍ未満のＭＭＤを有する粒子に微粉化してから、より大きいラクトース粒子（５０μｍを超えるＭＭＤ）とブレンドして、製剤を形成する。製剤は、約３０重量％のクロファジミンである。約２５０ｍｇの製剤（７５ｍｇのクロファジミン）をカプセルに充填する。用量の１３％～２８％が肺に沈着するので、この実施形態は、９．７５ｍｇ～２１ｍｇの間のクロファジミンを肺へ送達することになる。

Claims (43)

  1. 適切な粒径のクロファジミン又はその薬学的に許容される塩若しくは誘導体と、１つ又は複数の適切な粒径の、生理学的に許容される薬理学的に不活性な賦形剤又は生理学的に許容される薬理学的に不活性な賦形剤の混合物とを含む、乾燥粉末吸入用の医薬組成物。
  2. 適切な粒径のクロファジミンと、生理学的に許容される薬理学的に不活性な固体担体とを含み、前記固体担体が、１つ又は複数の適切な粒径の、生理学的に許容される薬理学的に不活性な賦形剤又は生理学的に許容される薬理学的に不活性な賦形剤の混合物を含む、乾燥粉末吸入用の医薬組成物。
  3. 前記クロファジミンが、多形形態、又は三斜晶型ＦＩ、単斜晶型ＦＩＩ及び斜方晶型ＦＩＩＩ、並びにこのような形態の混合物から選択される形態で提供される、請求項２に記載の医薬組成物。
  4. 前記クロファジミンが実質的に斜方晶型ＦＩＩＩで提供される、請求項３に記載の医薬組成物。
  5. 前記固体担体が、グルコース、アラビノース、マルトース、サッカロース、デキストロース及びラクトース、並びにこれらの組合せから選択される、請求項１～４のいずれか一項に記載の組成物。
  6. 前記固体担体が、５０～５００μｍの間の質量中央径を有する粗粒子の形態で提供される、請求項１～５のいずれか一項に記載の組成物。
  7. 前記クロファジミンが、５μｍ未満の空気動力学的質量中央径を有する微粉化粒子の形態で提供される、請求項１～６のいずれか一項に記載の組成物。
  8. 前記クロファジミンが、１μｍ～３μｍの間の空気動力学的質量中央径を有する微粉化粒子の形態で提供される、請求項７に記載の組成物。
  9. 前記粒子が均一な組成を有し、且つ前記粒子がクロファジミン及び１つ又は複数の賦形剤の両方を含む、請求項１～４のいずれか一項に記載の組成物。
  10. 前記粒子が５μｍ未満の空気動力学的質量中央径を有する、請求項９に記載の組成物。
  11. 前記粒子が１μｍ～３μｍの間の空気動力学的質量中央径を有する、請求項９又は１０に記載の組成物。
  12. 前記賦形剤がリン脂質又はリン脂質の組合せを含む、請求項１～１１のいずれか一項に記載の組成物。
  13. 前記賦形剤が塩を含む、請求項１～１１のいずれか一項に記載の組成物。
  14. 前記賦形剤がアミノ酸又はアミノ酸の組合せを含む、請求項１～１１のいずれか一項に記載の組成物。
  15. 前記賦形剤が糖又は糖の組合せを含む、請求項１～１１のいずれか一項に記載の組成物。
  16. 乾燥粉末吸入装置と、請求項１～１５のいずれか一項に記載の乾燥粉末組成物と、吸入可能な乾燥粉末組成物を吸入によって患者の気道に導入するための手段とを含む医薬組合せ。
  17. 前記乾燥粉末吸入装置が、単回用量又は複数回用量吸入器である、請求項１６に記載の医薬組合せ。
  18. 前記乾燥粉末吸入装置が事前計量式又は装置計量式である、請求項１６に記載の医薬組合せ。
  19. マイコバクテリア又は他のグラム陽性細菌に起因する肺感染の処置及び／又は予防において使用するための、請求項１～１５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  20. マイコバクテリア又は他のグラム陽性細菌に起因する肺感染の処置及び／又は予防において使用するための、請求項１６～１８のいずれか一項に記載の医薬組合せ。
  21. 前記感染が、非結核性マイコバクテリア及びマイコバクテリウム・ツベルクローシス複合体（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ ｃｏｍｐｌｅｘ）、並びにこれらの組合せから選択されるマイコバクテリウム属の種によって引き起こされる、請求項１９に記載の使用のための医薬組成物。
  22. 前記感染が、非結核性マイコバクテリア及びマイコバクテリウム・ツベルクローシス複合体（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ ｃｏｍｐｌｅｘ）、並びにこれらの組合せから選択されるマイコバクテリウム属の種によって引き起こされる、請求項２０に記載の使用のための医薬組合せ。
  23. 前記非結核性マイコバクテリアが、マイコバクテリウム・アビウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｖｉｕｍ）、マイコバクテリウム・イントラセルラーレ（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｅ）、マイコバクテリウム・アブセサス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｂｓｃｅｓｓｕｓ）、及びマイコバクテリウム・レプラエ（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｌｅｐｒａｅ）、並びにこれらの組合せから選択される、請求項２１に記載の医薬組成物。
  24. 前記非結核性マイコバクテリアが、マイコバクテリウム・アビウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｖｉｕｍ）、マイコバクテリウム・イントラセルラーレ（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｅ）、マイコバクテリウム・アブセサス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｂｓｃｅｓｓｕｓ）、及びマイコバクテリウム・レプラエ（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｌｅｐｒａｅ）、並びにこれらの組合せから選択される、請求項２２に記載の使用のための医薬組合せ。
  25. 前記感染が、嚢胞性線維症、慢性閉塞性肺疾患又は後天性免疫不全症候群を有する患者における、ＭＡＣ肺疾患及び非結核性感染から選択される日和見感染である、請求項２１に記載の使用のための医薬組成物。
  26. 前記感染が、嚢胞性線維症、慢性閉塞性肺疾患又は後天性免疫不全症候群を有する患者における、ＭＡＣ肺疾患及び非結核性感染から選択される日和見感染である、請求項２２に記載の使用のための医薬組合せ。
  27. 前記感染が、嚢胞性線維症を有する患者における日和見性の非結核性マイコバクテリア感染である、請求項２５に記載の医薬組成物。
  28. 前記感染が、嚢胞性線維症を有する患者における日和見性の非結核性マイコバクテリア感染である、請求項２６に記載の医薬組合せ。
  29. マイコバクテリア又は他のグラム陽性細菌に起因する肺感染を処置するか又はそれに対する予防を提供する際に、抗生物質活性を提供するのに使用するためのシステムであって、
    １）ａ）治療有効用量のクロファジミン、
    ｂ）糖、アミノ酸、及びリン脂質、並びにこれらの組合せから選択される１つ又は複数の賦形剤
    を含む乾燥粉末医薬製剤と、
    ２）カプセル又はブリスターパッケージから選択される前記製剤のための容器と、
    ３）乾燥粉末吸入器と
    を含み、ここで、前記クロファジミンが乾燥粉末の形態で存在し、且つ前記クロファジミン含有粒子が１～５μｍの質量中央径を有する、システム。
  30. 前記組成物が、ベダキリン又はその薬学的に許容される塩若しくは誘導体、セフォキシチン、アミカシン、クラリスロマイシン、ピラジナミド、リファンピン、モキシフロキサシン、レボフロキサシン、及びパラ－アミノサリチレート、並びにこれらの混合物から選択される薬剤の投与の前、同時、又は後に投与される、請求項１９、２１、２３、２５又は２７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  31. 前記医薬組合せが、ベダキリン又はその薬学的に許容される塩若しくは誘導体、セフォキシチン、アミカシン、クラリスロマイシン、ピラジナミド、リファンピン、モキシフロキサシン、レボフロキサシン、及びパラ－アミノサリチレート、並びにこれらの混合物から選択される薬剤の投与の前、同時、又は後に投与するために使用される、請求項２０、２２、２４、２５又は２８のいずれか一項に記載の医薬組合せ。
  32. 前記薬剤がベダキリンである、請求項３０に記載の医薬組成物。
  33. 前記薬剤がベダキリンである、請求項３１に記載の医薬組合せ。
  34. 前記薬剤がアミカシンである、請求項３０に記載の医薬組成物。
  35. 前記薬剤がアミカシンである、請求項３１に記載の医薬組合せ。
  36. 請求項１～１５のいずれか一項に記載の組成物を吸入によって投与することを含む、それを必要としている患者におけるマイコバクテリア又は他のグラム陽性細菌に起因する肺感染の処置又は予防方法。
  37. 前記感染が、非結核性マイコバクテリア及びマイコバクテリウム・ツベルクローシス複合体（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ ｃｏｍｐｌｅｘ）、並びにこれらの組合せから選択されるマイコバクテリウム属の種によって引き起こされる、請求項３６に記載の処置又は予防方法。
  38. 前記非結核性マイコバクテリウムが、マイコバクテリウム・アビウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｖｉｕｍ）、マイコバクテリウム・イントラセルラーレ（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｅ）、マイコバクテリウム・アブセサス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｂｓｃｅｓｓｕｓ）、及びマイコバクテリウム・レプラエ（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｌｅｐｒａｅ）、並びにこれらの組合せから選択される、請求項３７に記載の処置又は予防方法。
  39. 前記感染が、嚢胞性線維症、慢性閉塞性肺疾患又は後天性免疫不全症候群を有する患者における、ＭＡＣ肺疾患及び非結核性感染から選択される日和見感染である、請求項３６に記載の処置又は予防方法。
  40. 前記感染が、嚢胞性線維症を有する患者における日和見性の非結核性マイコバクテリア感染である、請求項３９に記載の処置又は予防方法。
  41. ベダキリン又はその薬学的に許容される塩若しくは誘導体、セフォキシチン、アミカシン、クラリスロマイシン、ピラジナミド、リファンピン、モキシフロキサシン、レボフロキサシン、及びパラ－アミノサリチレート、並びにこれらの混合物から選択される薬剤の投与の前、同時、又は後に、請求項１～１５のいずれか一項に記載の組成物を吸入によって投与することを含む、それを必要としている患者におけるマイコバクテリア又は他のグラム陽性細菌に起因する肺感染の処置又は予防方法。
  42. 前記薬剤がベダキリン又はアミカシンである、請求項４１に記載の処置又は予防方法。
  43. 前記薬剤がベダキリンである、請求項４２に記載の処置又は予防方法。
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