JP7377259B2 - クロファジミンの組成物、それを含む組合せ、それを調製するためのプロセス、それを含む使用及び方法 - Google Patents
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Description
・結核菌(マイコバクテリウム・ツベルクローシス(Mycobacterium tuberculosis))群-結核の起因病原体
・ライ菌(マイコバクテリウム・レプラエ(Mycobacterium leprae))-ハンセン病の起因病原体
・非結核性抗酸菌(Nontuberculous mycobacteria)(NTM)-結核菌(M・ツベルクローシス(M.tuberculosis))及びライ菌(M・レプラエ(M.leprae))以外の全てのマイコバクテリアを含む。マイコバクテリウム・アブセッサス・コンプレックス(Mycobacterium abscessus complex)(MABSC)、マイコバクテリウム・アビウム・コンプレックス(Mycobacterium avium complex)(MAC)等。
(a)治療有効用量のクロファジミン又はその医薬的に許容される誘導体若しくは塩と;
(b)親水性-親油性バランス値が10を超える非イオン性界面活性剤と;
(c)水、等張生理食塩水、緩衝生理食塩水、及び電解質水溶液から選択される水性液体担体と;
を含む医薬組成物であって、
クロファジミン又はその医薬的に許容される誘導体若しくは塩は、懸濁物中の粒子の形態で提供され、
且つ
クロファジミン又はその医薬的に許容される誘導体若しくは塩の粒子の中央径は5μm未満であり、且つD90は6μm未満である、医薬組成物が提供される。
(a)治療有効用量のクロファジミンと;
(b)親水性-親油性バランス値が10を超える非イオン性界面活性剤と;
(c)水、等張生理食塩水、緩衝生理食塩水、及び電解質水溶液から選択される水性液体担体と;
を含む医薬組成物であって、
クロファジミンは、懸濁物中の粒子の形態で提供され、
且つ
クロファジミンの粒子は、中央径が5μm未満であり、且つD90が6μm未満である、医薬組成物が提供される。
「医薬的に許容される塩」という語は、本発明化合物の生物学的な有効性及び性質を保持し、生物学的に又はそれ以外の形で望ましくないものではない塩を指す。多くの場合、本発明化合物は、アミノ基及び/若しくはカルボキシル基又はそれらに類する基が存在することによって、酸及び/又は塩基の塩を形成することができる。医薬的に許容される酸付加塩は無機酸及び有機酸を用いて形成することができる。塩を誘導することができる無機酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等が挙げられる。塩を誘導することができる有機酸としては、例えば、酢酸、プロピオン酸、ナフトエ酸、オレイン酸、パルミチン酸、パモ(エンボン)酸、ステアリン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルコヘプトン酸、グルクロン酸、乳酸、ラクトビオン酸、酒石酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、サリチル酸等が挙げられる。
次に示す水の品質等級(grade)が特に本発明に適切である:滅菌精製水、滅菌注射用水、滅菌洗浄用水(sterile water for irrigation)、滅菌吸入用水(sterile water for inhalation)(USP)及び、例えば、欧州薬局方(European Pharmacopoeia)又は国民医薬品集(National Formulary)に準拠する水の品質等級に相当するもの。
(a)治療有効用量のクロファジミンと;
(b)親水性-親油性バランス値が10を超える非イオン性界面活性剤と;
(c)水、等張生理食塩水、緩衝生理食塩水、及び電解質水溶液から選択される水性液体担体と;
を含む医薬組成物であって、
クロファジミンは、懸濁物中の粒子の形態で提供され、
且つ
クロファジミンの粒子の中央径は5μm未満であり、且つD90は6μm未満であり、好ましくは、中央径は2μm未満であり、且つD90は3μm未満であり、クロファジミンは、三斜晶系FI型、単斜晶系FII型、及び斜方晶系FIII型、並びにこの種の型の混合物から選択される1又は複数種の多形で提供される、医薬組成物が提供される。他の実施形態において、クロファジミンは、実質的に斜方晶系FIII型で提供される。
(1)クロファジミン、非イオン性界面活性剤、及び水の懸濁物を、適切な粒径のクロファジミンを含む懸濁物を得るために均質化するステップと、
(2)(1)から得られた懸濁物のpHを、pH5.5~pH7.5の間のpHに調整するステップと、
(3)塩化ナトリウム濃度を適切な濃度に調整するステップと、
(4)重量オスモル濃度を適切な水準に調整するステップと、
を含むプロセスにより調製される。
(1)クロファジミン及び非水性液体の懸濁物を、適切な粒径のクロファジミンを含む懸濁物を得るために均質化するステップと、
(2)クロファジミンを単離するステップと、
(3)クロファジミンを非イオン性界面活性剤及び水に添加するステップと、
(4)(3)から得られた懸濁物のpHをpH5.5~pH7.5の間のpHに調整するステップと、
(5)塩化ナトリウム濃度を適切な濃度に調整するステップと、
を含むプロセスにより調製される。
(1)クロファジミンを、適切な粒径のクロファジミンを得るために微粉化するステップと、
(2)クロファジミンを、非イオン性界面活性剤及び水に添加するステップと、
(3)(2)から得られた懸濁物のpHを、pH5.5~pH7.5の間のpHに調整するステップと、
(4)塩化ナトリウム濃度を適切な濃度に調整するステップと、
を含むプロセスにより調製される。
(1)クロファジミン、非イオン性界面活性剤、及び水の懸濁物を、適切な粒径のクロファジミンを含む懸濁物を得るために均質化するステップと、
(2)(1)から得られた懸濁物のpHを、pH5.5~dpH7.5の間のpHに調整するステップと、
(3)塩化ナトリウム濃度を適切な濃度に調整するステップと、
(4)重量オスモル濃度を適切な水準に調整するステップと、
を含むプロセスが提供される。
(1)クロファジミン及び非水性液体の懸濁物を、適切な粒径のクロファジミンを含む懸濁物を得るために均質化するステップと、
(2)クロファジミンを単離するステップと、
(3)クロファジミンを非イオン性界面活性剤及び水に添加するステップと、
(4)(3)から得られた懸濁物のpHを、pH5.5~pH7.5の間のpHになるように調整するステップと、
(5)塩化ナトリウム濃度を適切な濃度に調整するステップと、
を含むプロセスが提供される。
(1)クロファジミンを、適切な粒径のクロファジミンを得るために微粉化するステップと、
(2)クロファジミンを、非イオン性界面活性剤及び水に添加するステップと、
(3)(2)から得られた懸濁物のpHを、pH5.5~pH7.5の間のpHに調整するステップと、
(4)塩化ナトリウム濃度を適切な濃度に調整するステップと、
を含むプロセスが提供される。
1)
(a)治療有効用量のクロファジミンと;
(b)親水性-親油性バランス値が10を超える非イオン性界面活性剤と;
(c)水、等張生理食塩水、緩衝生理食塩水、及び電解質水溶液から選択される水性液体担体と;
を含む、噴霧化された組合せ医薬と、
2)噴霧器と、
を含み、
クロファジミンは懸濁物の形態で存在し、
この系により生成したエアロゾル粒子は空気動力学的質量中央径が1~5μmである。
エアロゾル療法の治療効果は沈着量(dose deposited)及びその分布に依存する。エアロゾルの粒径は、薬物のエアロゾルの肺内における沈着量及び分布を定める重要な変量の1つである。
水性及び他の非加圧式液体系用として、各種噴霧器(スモールボリュームネブライザー(small volume nebulizer)を含む)が、製剤をエアロゾル化するために利用可能である。コンプレッサー駆動式噴霧器には、ジェット噴霧技術が組み込まれており、圧縮空気を使用して液体のエアロゾルを生成する。この種の器具は、例えば、Healthdyne Technologies,Inc.;Invacare,Inc.;Mountain Medical Equipment,Inc.;Pari Respiratory,Inc.;Mada Medical,Inc.;Puritan-Bennet;Schuco,Inc.,DeVilbiss Health Care,Inc.;及びHospitak,Incから市販されている。超音波ネブライザーは、吸入可能な液滴を生成するために、圧電結晶を振動させる形で機械的エネルギーを利用しており、例えば、Omron Heathcare,Inc.及びDeVilbiss Health Care,Incから市販されている。振動メッシュ式ネブライザーは、吸入可能な液滴を生成するために圧電パルス又は機械的パルスのいずれかを利用している。本明細書に記載するクロファジミンと一緒に使用される噴霧器の他の例は、米国特許第4,268,460号明細書;米国特許第4,253,468号明細書;米国特許第4,046,146号明細書;米国特許第3,826,255号明細書;米国特許第4,649,911号明細書;米国特許第4,510,929号明細書;米国特許第4,624,251号明細書;米国特許第5,164,740号明細書;米国特許第5,586,550号明細書;米国特許第5,758,637号明細書;米国特許第6,644,304号明細書;米国特許第6,338,443号明細書;米国特許第5,906,202号明細書;米国特許第5,934,272号明細書;米国特許第5,960,792号明細書;米国特許第5,971,951号明細書;米国特許第6,070,575号明細書;米国特許第6,192,876号明細書;米国特許第6,230,706号明細書;米国特許第6,349,719号明細書;米国特許第6,367,470号明細書;米国特許第6,543,442号明細書;米国特許第6,584,971号明細書;米国特許第6,601,581号明細書;米国特許第4,263,907号明細書;米国特許第5,709,202号明細書;米国特許第5,823,179号明細書;米国特許第6,192,876号明細書;米国特許第6,644,304号明細書;米国特許第5,549,102号明細書;米国特許第6,083,922号明細書;米国特許第6,161,536号明細書;米国特許第6,264,922号明細書;米国特許第6,557,549号明細書;及び米国特許第6,612,303号明細書に記載されており、これら全ての全内容を本明細書の一部を構成するものとしてここに援用する。本明細書に記載するクロファジミン組成物と一緒に使用することができる市販の噴霧器の例としては、Aerogen製Respirgard II(登録商標)、Aeroneb(登録商標)、Aeroneb(登録商標)Pro、及びAeroneb(登録商標)Go;Aradigm製AERx(登録商標)及びAERx Essence(商標);I-neb Respironics,Inc.製Porta-Neb(登録商標)、Freeway Freedom(商標)、Sidestream、Ventstream;並びにPARI,GmbH製PARI LCPlus(登録商標)、PARI LC-Star(登録商標)、及びe-Flow7mが挙げられる。他の非限定的な例は米国特許第6,196,219号明細書に開示されている。
本発明による医薬組成物及び組合せ医薬(エアロゾル、エアロゾル化された製剤)及び系は、マイコバクテリア又は黄色ブドウ球菌(スタフィロコッカス・アウレウス(Staphylococcus aureus)(メチシリン耐性及びバンコマイシン中間耐性株を含む)、肺炎連鎖球菌(ストレプトコッカス・ニューモニエ(Streptococcus pneumoniae))、及び腸球菌(エンテロコッカス属菌(Enterococcus spp.))等の他のクロファジミン感受性細菌により引き起こされる肺感染症の治療及び/又は予防に使用することが意図されている。本発明の医薬組成物及び組合せ医薬は、肺真菌感染症の治療及び/又は予防にも使用することができる。
本発明によれば、医薬組成物は、本発明の医薬組成物を約1~5ml、好ましくは1~2ml噴霧化することにより送達される。
エアロゾル治療時に痰の粘度を低下させること、及び存在するバイオフィルムを破壊することを目的として、本発明による治療及び/又は予防は、粘液溶解剤及び/又はバイオフィルム破壊剤の追加投与を含むことができる。
以下に示す例示的な組成物及び組合せを本明細書に記載するプロセスに従い調製した。
クロファジミン(三斜晶系I型として)200mg、塩化ナトリウム90mg、及び水9.5mlを、Ultra-Turraxホモジナイザーにて10,000rpmで5分間の混合を2回行った。ポリソルベート80(NOF Hx2)0.5mlを加えた。この混合物を超音波振動子(ultrasonic probe)(Bandelin Sonoplus Probe MS73を取り付けたBranson Digital Sonifier(商標)250D)にて振幅70%で7回(各3分間)処理した。体積を水で10mlに調整した。この懸濁物をVWR折り畳み定性濾紙(303、粒子保持能5~13μm、サイズ:150mm)で濾過することにより、実施例1の組成物を得た。実施例1の組成物のクロファジミンの中央粒径は3.9μmであり、D90は6.7μmであった。クロファジミンの濃度は、紫外/可視分光法により280nmで測定し、移動相で希釈したクロファジミンの1mg/mlの原液で較正することにより、7.16mg/mlであると求められた。
クロファジミン(10g)のトルエン(20ml)中スラリーを40℃の油浴中でマグネチックスターラーを使用し800rpmで72時間撹拌した。スラリーの固体部分をるつぼ型濾過器(crucible)で濾過して回収し、オーブン内で最高温度を40℃として真空乾燥させた。これにより実質的に純粋な(≧98%)斜方晶系III型のクロファジミンを収量8.64gで得た。
ポリソルベート80(NOF Hx2)0.5%及び塩化ナトリウム0.6%を含む水100ml中に斜方晶系III型のクロファジミン6gを含む懸濁物を、Ultra-Turrax(登録商標)を用いて10,000rpmで約40秒間予備的に微粒子化した。0.6%塩化ナトリウムを含む水を加えて体積を300mlとすることにより予備調製物を調製した。この懸濁物300mlをホモジナイザーであるM-110EH-30 microfluidizer(Microfluidics、Westwood、MA、USA)の入口に投入し、懸濁物をH30Zチャンバに5,000psiで15分間循環させることにより予備均質化ステップを実施した。次いで、2番目のH10Zチャンバを第1のチャンバに対し直列に取り付け、懸濁物を更に23分間25,000psiで均質化した。HORIBA LA 950を用いて粒径解析を実施したところ、中央粒径が0.83μmであり、D90値が1.17μmであることが示された。紫外/可視分光法により280nmで測定し、移動相で希釈したクロファジミンの1mg/mlの原液で較正することにより、クロファジミンの濃度は16.05mg/mlと求められた。
クロファジミン(結晶変態:斜方晶系III型)を、水、塩化ナトリウム、及びポリソルベート80の溶液に懸濁させた懸濁物を、M-110EH-30 Microfluidizer(登録商標)Processor(チャンバ:H30Z及びG10Z)を使用し、H30Z-G10Z配置とし、圧力28,250psiで30分間運転することにより実施例3の組成物を生成した。得られたクロファジミンの粒子の中央粒径は1.28μmであり、D90は2μm未満であった。
実施例3の組成物の粘度をSTRESSTECH Rheometerを用いて応力制御モードで測定した。中空円筒治具(double gap geometry)を利用し、スピンドルを連続回転させて、各温度点(during temperature points)で微粒子が確実に懸濁したままになるようにした。粘度測定は、応力を0.01、0.05、及び0.1Paとし、それぞれ20℃、25℃、及び30℃で測定した。2回の別々の試料充填(loading)で実施することにより得られた粘度の平均値を次の表4に示す。
クロファジミンを全身投与するのではなく、直接呼吸器に送達した後の肺組織における濃度水準を確立するための予備データを得ることを目的として、臨床分離(clinical)NTM菌種のin vivo急性肺感染マウスモデルにおいて本発明の組成物が増殖を阻害する能力を試験した。対象とする菌種毎のNTM肺感染を調査するために2種の別々のマウスモデルを使用した。試験を行うために、マイコバクテリウム・アビウム(Mycobacterium avium、)2285菌株及びマイコバクテリウム・アブセッサス(Mycobacterium abscessus)103菌株を使用した(菌株の詳細は、EMBL/GenBank/DDBJデータベースに登録(2014年9月)されている“Phylogenetic analysis of Mycobacterial species using whole genome sequences”.Hazbon M.H.,Riojas M.A.,Damon A.M.,Alalade R.,Cantwell B.J.,Monaco A.,King S.,Sohrabi A.に記載されている)。これらの2種の菌種は、既に文献においてNTM感染のモデルとして使用されている(Obregon-Henao et al.2015 Antimicrob Agents Chemother;and Chan et al.Animal Models of Non-Tuberculous Mycobacterial Infections,Mycobact Dis 2016)。
生体内安全性及び忍容性を評価するために、6~8週齢のBalb/C雌性マウスをCharles Riverより入手した。投薬前にマウスを1週間休息させた。クロファジミンの各用量に3匹の健康なマウスを提供し、1日置きに計3回投与した。クロファジミン10.0、5.01、及び2.51mg/kgを実施例1の組成物中でマウスに投与した。3匹の健康なマウスにこの化合物のエアロゾルをMicrosprayer(登録商標)を用いて気管内に1日置きに計3回投与した。
最小発育阻害濃度(MIC)試験をミューラー・ヒントン(MH)ブロス(陽イオン調整)(CLSI規格M7-A7で推奨されているカルシウム及びマグネシウムイオン濃度)(Becton Dickinson)を使用し、微量液体希釈法(microbroth dilution method)により実施した。MIC試験は、7H9ブロス(Sigma-Aldrich)を用いる微量液体希釈法によっても実施した。化合物のスクリーニングにMH及び7H9の両方のブロスを使用することの根拠は、抗マイコバクテリア化合物が、MIC試験に使用するブロスに応じて異なるMIC活性を示すことが分かっているためである。
最小発育阻止濃度測定を上に述べたように実施した。
6~8週齢のSCID雌性マウスをCharles Riverから購入した。マウスは感染前に1週間休息させた。
6~8週齢の雌性BeigeマウスをCharles Riverから購入した。感染前にマウスを1週間休息させた。
6~8週齢のBeigeマウスを感染前に1週間休息させた。0日目にM・アビウム(M.avium)2285rough型を1×108CFUをマウスに肺感染させた。1日目に3匹、27日目に6匹のマウスを屠殺し、菌の取り込み及び治療前の菌量を測定した。全肺、脾臓、及び肝臓を摘出し、1×PBS4.5ml中にホモジナイズし、希釈液(0-1-2-3-4-5-6-7)を7H11寒天平板及びチャコール寒天平板上に塗沫した。平板を37℃のドライエアインキュベーターに25~30日間静置した。
細胞生存率
肺上皮細胞の細胞生存率を評価するために3種の異なる種類の細胞:Calu-3;A549;及びhAELVi細胞を2種のin vitro条件下に使用した。細胞を「浸漬条件」(即ち、Transwell(商標)プレート上の細胞培養液中)又は細胞頂端側から細胞培養液を除去した「空気-液体界面」模擬条件(ALI)のいずれかで処理した。「浸漬条件」では、Calu-3細胞を実施例3の組成物に3種の用量(10%、50%、又は100%)で4時間曝露した。細胞生存率を評価するために、細胞をアクリジンオレンジ/ヨウ化プロピジウム(AO/PI)染色を用いて染色し、生細胞/死細胞を区別した。赤色の蛍光は死細胞であることを表す。
THP-1細胞をホルボール12-ミリスタート13アセタート(PMA)124ng/mlと一緒に3日間インキュベートし、マクロファージ様細胞に分化させた。細胞が成熟したら実施例3の組成物(ハンクス平衡塩溶液(HBSS)で1:200に希釈)に4時間曝露した。細胞を上に述べたようにAO/PIで染色することにより、曝露後の細胞生存率を決定した。
Calu-3細胞を1×105cells/ウェルとなるようTranswell(商標)3460に播種し、コンフルエントに達するまで12日間増殖させた。EVOM2(World Precision Instruments、Friedberg、Germany)を使用し、製造業者の指示に従いTEER測定を行った。播種後のCalu-3細胞を生理食塩水(陰性対照)又は実施例3の組成物(濃度:20mg/ml、10mg/ml、又は2mg/ml)のいずれかに曝露した。細胞を2~4時間曝露した後、TEERを測定した。
分化させたTHP-1細胞(dTHP-1)を実施例3の組成物に4時間又は24時間曝露した(HBSSで1:200に希釈)。HBSSのみの曝露を陰性対照として使用し、陽性対照としてリポ多糖(LPS)(100ng/ml)を投与した。
「浸漬」条件下において4時間インキュベートした後も、実施例3の組成物は、投与したどの濃度においても、目視では細胞生存率を低下させなかった。
陽性対照であるLPSは本モデルにおいて予想通りの挙動を示した。実施例3の組成物は調査を行ったどの時点においてもサイトカインの有意な変化は認められなかった。
6~8週齢の Balb/C雌性マウスに1日置きに計3回投与を行った。マウスには実施例1の組成物を10.0、5.01、及び2.51mg/kgを投与した。組成物はMicrosprayer(登録商標)を用いてエアロゾルを35μl/匹の量で気管内(IT)投与した。注入後、マウスを投与から10分、1、2、及び4時間後に観察し、その後毎日観察を行った。
Claims (55)
- 吸入により投与するための医薬組成物であって:
(a)治療有効用量のクロファジミン又はその医薬的に許容される塩と;
(b)親水性-親油性バランス値が10を超える非イオン性界面活性剤と;
(c)水、等張生理食塩水、緩衝生理食塩水、及び電解質水溶液から選択される水性液体担体と;
を含み、
前記クロファジミン又はその医薬的に許容される塩は、懸濁物中の粒子の形態で提供され、
且つ
クロファジミン又はその医薬的に許容される塩の前記粒子は、中央径が5μm未満であり、且つD90が6μm未満である、医薬組成物。 - クロファジミン又はその医薬的に許容される塩の前記粒子は、平均径が2μm未満であり、且つD90が3μm未満である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 吸入により投与するための医薬組成物であって:
(a)治療有効用量のクロファジミンと;
(b)親水性-親油性バランス値が10を超える非イオン性界面活性剤と;
(c)水、等張生理食塩水、緩衝生理食塩水、及び電解質水溶液から選択される水性液体担体と;
を含み、
前記クロファジミンは、懸濁物中の粒子の形態で提供され、
且つ
クロファジミンの前記粒子は、中央径が5μm未満であり、且つD90が6μm未満である、医薬組成物。 - 前記粒子は、中央径が2μm未満であり、且つD90が3μm未満である、請求項3に記載の医薬組成物。
- 前記クロファジミンは、三斜晶系FI型、単斜晶系FII型、及び斜方晶系FIII型、並びにこの種の型の混合物から選択される1種又は複数種の多形で提供される、請求項3又は4に記載の医薬組成物。
- 前記クロファジミンは、実質的に斜方晶系FIII型で提供される、請求項5に記載の医薬組成物。
- 前記非イオン性界面活性剤は、ポリソルベート20、ポリソルベート60、ポリソルベート80、ステアリルアルコール、親水性-親油性バランス値が14~16である水添ヒマシ油のポリエチレングリコール誘導体、親水性-親油性バランス値が15~17である水添ヒマシ油のポリエチレングリコール誘導体、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンモノステアレート、ポリオキシエチレン(20)オレイルエーテル、ポリオキシエチレン(20)セチルエーテル、ポリオキシエチレン(10)セチルエーテル、ポリオキシエチレン(10)オレイルエーテル、ポリオキシエチレン(100)ステアリルエーテル、ポリオキシエチレン(10)ステアリルエーテル、ポリオキシエチレン(20)ステアリルエーテル、ポリオキシエチレン(4)ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン(20)セチルエーテル、ポリオキシエチレン(2)セチルエーテル、カプリロカプロイルポリオキシル-8グリセリド、ポリエチレングリコール(20)モノステアレート、ポリエチレングリコール(40)ステアレート、ポリエチレングリコール(100)ステアレート、ポリエチレングリコール(8)ステアレート、及びポリオキシル40ステアレート、並びにこれらの混合物から選択される、請求項1~6のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記非イオン性界面活性剤は、ポリソルベート80であり、且つ
前記水性液体担体は、蒸留水、高張生理食塩水、又は等張生理食塩水である、請求項1~7のいずれか一項に記載の医薬組成物。 - 前記高張生理食塩水は、1%~7%(w/v)塩化ナトリウムである、請求項8に記載の医薬組成物。
- 前記非イオン性界面活性剤は、超高純度ポリソルベート80であり、前記水性液体担体は、等張生理食塩水である、請求項8に記載の医薬組成物。
- 前記組成物の重量オスモル濃度は、200~700mOsm/kgの範囲にある、請求項1~10のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記組成物の重量オスモル濃度は、300~400mOsm/kgの範囲にある、請求項1~10のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記非イオン性界面活性剤は、組成物全体の0.001%~5%(v/v)の範囲にあり、且つ
クロファジミンの量は、組成物全体の0.1%~20%(w/v)の範囲にある、請求項1~10のいずれか一項に記載の医薬組成物。 - 請求項1~13のいずれか一項に記載の組成物を、超音波ネブライザー、帯電噴霧式ネブライザー、振動膜ネブライザー、ジェット式ネブライザー、及び機械式ソフトミスト定量吸入器から選択される噴霧器具によってエアロゾル化することにより調製される、吸入用エアロゾルの形態にある医薬組成物であって、
前記噴霧器具により生成する前記エアロゾルの粒子の空気動力学的質量中央径は1~5μmである、医薬組成物。 - 吸入用前記エアロゾルは、下部呼吸器系に沈着させるためのものである、請求項14に記載の医薬組成物。
- 噴霧化された4~7%高張生理食塩水、メタ過ヨウ素酸塩、ドデシル硫酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、トロメタミン、銀ナノ粒子、ビスマス-チオール、エチレンジアミン四酢酸、ゲンタマイシン担持ホスファチジルコリン修飾金ナノ粒子、キレート剤、シス-2-デセン酸、D-アミノ酸、D-アミノ酸残基を含むペプチド、ガリウムメソポルフィリンIX、ガリウムプロトポルフィリンIX、クルクミン、パツリン、ペニシリン酸、バイカレイン、ナリンゲニン、ウルソール酸、アシアチン酸、コロソリン酸、脂肪酸、宿主防御ペプチド、及び抗微生物ペプチドから選択される、バイオフィルムを分散及び/若しくは破壊するための剤、粘液溶解剤及び/若しくは粘液活性剤、並びに/又はバイオフィルム形成を低減する剤と組み合わせて使用するための、請求項1~13のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 噴霧化された4~7%高張生理食塩水、メタ過ヨウ素酸塩、ドデシル硫酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、トロメタミン、銀ナノ粒子、ビスマス-チオール、エチレンジアミン四酢酸、ゲンタマイシン担持ホスファチジルコリン修飾金ナノ粒子、キレート剤、シス-2-デセン酸、D-アミノ酸、D-アミノ酸残基を含むペプチド、ガリウムメソポルフィリンIX、ガリウムプロトポルフィリンIX、クルクミン、パツリン、ペニシリン酸、バイカレイン、ナリンゲニン、ウルソール酸、アシアチン酸、コロソリン酸、脂肪酸、宿主防御ペプチド、及び抗微生物ペプチドから選択される、バイオフィルムを分散及び/若しくは破壊するための剤、粘液溶解剤及び/若しくは粘液活性剤、並びに/又はバイオフィルム形成を低減する剤と組み合わせて使用するための、請求項14又は15に記載の医薬組成物。
- マイコバクテリア又は他のグラム陽性細菌により引き起こされる肺感染症の治療及び/又は予防に使用するための、請求項1~13のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- マイコバクテリア又は他のグラム陽性細菌により引き起こされる肺感染症の治療及び/又は予防に使用するための、請求項14又は15に記載の医薬組成物。
- 前記感染症は、非結核性抗酸菌及び結核菌(マイコバクテリウム・ツベルクローシス(Mycobacterium tuberculosis))群並びにこれらの組合せから選択される、マイコバクテリウム属(genus mycobacterium)に属する菌種により引き起こされる、請求項18に記載の医薬組成物。
- 前記感染症は、非結核性抗酸菌及び結核菌(マイコバクテリウム・ツベルクローシス(Mycobacterium tuberculosis))群並びにこれらの組合せから選択される、マイコバクテリウム属(genus mycobacterium)に属する菌種により引き起こされる、請求項19に記載の使用のための医薬組成物。
- 前記非結核性抗酸菌は、マイコバクテリウム・アビウム(Mycobacterium avium)、マイコバクテリウム・イントラセルラーレ(Mycobacterium intracellulare)、マイコバクテリウム・アブセッサス(Mycobacterium abscessus)、及びライ菌(マイコバクテリウム・レプラエ(Mycobacterium leprae))、並びにこれらの組合せから選択される、請求項20に記載の使用のための医薬組成物。
- 前記非結核性抗酸菌は、マイコバクテリウム・アビウム(Mycobacterium avium)、マイコバクテリウム・イントラセルラーレ(Mycobacterium intracellulare)、マイコバクテリウム・アブセッサス(Mycobacterium abscessus)、及びライ菌(マイコバクテリウム・レプラエ(Mycobacterium leprae))、並びにこれらの組合せから選択される、請求項21に記載の使用のための医薬組成物。
- 前記感染症は、嚢胞性線維症、慢性閉塞性肺、又は後天性免疫不全症候群の患者における肺MAC症及び非結核性抗酸菌症から選択される日和見感染症である、請求項20に記載の使用のための医薬組成物。
- 前記感染症は、嚢胞性線維症、慢性閉塞性肺、又は後天性免疫不全症候群の患者における肺MAC症及び非結核性抗酸菌症から選択される日和見感染症である、請求項21に記載の使用のための医薬組成物。
- 前記感染症は、嚢胞性線維症の患者における非結核性抗酸菌の日和見感染症である、請求項24に記載の使用のための医薬組成物。
- 前記感染症は、嚢胞性線維症の患者における非結核性抗酸菌の日和見感染症である、請求項25に記載の医薬組成物。
- マイコバクテリア又は他のグラム陽性細菌により引き起こされる肺感染症を治療又は予防する際の抗菌活性の付与に使用するための系であって、前記系は:
1)
(a)治療有効用量のクロファジミンと;
(b)親水性-親油性バランス値が10を超える非イオン性界面活性剤と;
(c)水、等張生理食塩水、緩衝生理食塩水、及び電解質水溶液から選択される水性液体担体と、
を含む、吸入により投与するための医薬組成物と、
2)前記医薬組成物を吸入により投与するために噴霧化する噴霧器と、
を含み、
前記クロファジミンは懸濁物の形態で存在し、
且つ
前記系により生成するエアロゾル粒子は空気動力学的質量中央径が1~5μmである、系。 - 前記噴霧器具は、噴出速度が0.1~1.0ml/minである、請求項14に記載の医薬組成物。
- 総吸入体積は1ml~5mlの間にある、請求項16~27、又は29のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記組成物は、ベダキリン又はその医薬的に許容される塩、セフォキシチン(cefoxitine)、アミカシン、クラリスロマイシン、ピラジンアミド、リファムピン、モキシフロキサシン、レボフロキサシン、及びパラ-アミノサリチレート、並びにこれらの混合物から選択される剤を投与する前、同時、又は後に投与される、請求項16、18、20、22、24、又は26のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記組成物は、ベダキリン又はその医薬的に許容される塩、セフォキシチン(cefoxitine)、アミカシン、クラリスロマイシン、ピラジンアミド、リファムピン、モキシフロキサシン、レボフロキサシン、及びパラ-アミノサリチレート、並びにこれらの混合物から選択される剤を投与する前、同時、又は後に投与される、請求項17、19、21、23、25、又は27のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 肺真菌感染症若しくはクロストリジウム・ディフィシル又はこれらの組合せの治療及び/又は予防に使用するための、請求項1~13のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 肺真菌感染症若しくはクロストリジウム・ディフィシル又はこれらの組合せの治療及び/又は予防に使用するための、請求項14、15、17、19、21、23、25、又は27のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 肺真菌感染症の治療及び/又は予防に使用するための、請求項33に記載の医薬組成物。
- 肺真菌感染症の治療及び/又は予防に使用するための請求項34に記載の医薬組成物。
- 前記肺真菌感染症は、カンジダ・アルビカンス(candida albicans)若しくはアスペルギルス・フミガツス(aspergilus fumigatus)又はこれらの組合せである、請求項33又は35に記載の医薬組成物。
- 前記肺真菌感染症は、カンジダ・アルビカンス(candida albicans)若しくはアスペルギルス・フミガツス(aspergilus fumigatus)又はこれらの組合せである、請求項34又は36に記載の医薬組成物。
- 前記組成物は、ベダキリン又はその医薬的に許容される塩及びアミカシン並びにこれらの混合物から選択される剤を投与する前、同時、又は後に投与される、請求項31に記載の医薬組成物。
- 前記組成物は、ベダキリン又はその医薬的に許容される塩を投与する前、同時、又は後に投与される、請求項31に記載の医薬組成物。
- 次に示すステップ:
(1)クロファジミン、前記非イオン性界面活性剤、及び水の懸濁物を、適切な粒径のクロファジミンを含む懸濁物を得るために均質化するステップと、
(2)(1)から得られた前記懸濁物のpHを、pH5.5~pH7.5の間のpHに調整するステップと、
(3)塩化ナトリウム濃度を適切な濃度に調整するステップと、
(4)重量オスモル濃度を適切な水準に調整するステップと、
を含む、請求項1~13のいずれか一項に記載の医薬組成物を調製するためのプロセス。 - 次に示すステップ:
(1)クロファジミン及び非水性液体の懸濁物を、適切な粒径のクロファジミンを含む懸濁物を得るために均質化するステップと、
(2)前記クロファジミンを単離するステップと、
(3)前記クロファジミンを前記非イオン性界面活性剤及び水に添加するステップと、
(4)(3)から得られた懸濁物のpHをpH5.5~pH7.5の間のpHに調整するステップと、
(5)塩化ナトリウム濃度を適切な濃度に調整するステップと、
を含む、請求項1~13のいずれか一項に記載の医薬組成物を調製するためのプロセス。 - 次に示すステップ:
(1)クロファジミンを、適切な粒径のクロファジミンを得るために微粉化するステップと、
(2)前記クロファジミンを、前記非イオン性界面活性剤及び水に添加するステップと、
(3)(2)から得られた懸濁物のpHを、pH5.5~pH7.5の間のpHに調整するステップと、
(4)塩化ナトリウム濃度を適切な濃度に調整するステップと、
を含む、請求項1~13のいずれか一項に記載の医薬組成物を調製するためのプロセス。 - 前記非イオン性界面活性剤、適切な濃度の塩化ナトリウムを含み、pHがpH5.5~pH7.5の間のpHに調整された水中にクロファジミンを懸濁させた懸濁物を、適切な粒径のクロファジミンを得るために均質化することを含む、請求項1~13のいずれか一項に記載の医薬組成物を調製するためのプロセス。
- 前記pHは7.4に調整され、前記塩化ナトリウム濃度は154mM塩化ナトリウムに調整される、請求項41、42、又は43のいずれか一項に記載のプロセス。
- 前記pHは7.4であり、塩化ナトリウムの前記適切な濃度は154mM塩化ナトリウムである、請求項44に記載のプロセス。
- 前記クロファジミンの前記微粉化は、ジェットミル粉砕、噴霧乾燥、ボールミル粉砕、又は超臨界流体処理により行われる、請求項43に記載のプロセス。
- ステップ(1)の前記均質化は、高圧均質化、湿式粉砕、超音波均質化、又はこの種の処理の組合せにより行われる、請求項41、42、44、又は46のいずれか一項に記載のプロセス。
- クロファジミンの前記均質化は、多段階の均質化により行われる、請求項41、42、44、45、46、又は48のいずれか一項に記載のプロセス。
- クロファジミンの前記微粉化は、多段階の微粉化により行われる、請求項43に記載のプロセス。
- 前記適切な粒径のクロファジミンは、平均径が5μm未満であり、且つD90が6μm未満の粒子である、請求項41~50のいずれか一項に記載のプロセス。
- 前記適切な粒径のクロファジミンは、平均径が2μm未満であり、且つD90が3μm未満の粒子である、請求項41~50のいずれか一項に記載のプロセス。
- 次に示すステップ:(a)クロファジミン、前記非イオン性界面活性剤、及び水の懸濁物を、適切な粒径のクロファジミンを含む懸濁物を得るために均質化するステップと;(b)得られた懸濁物のpHを、pH5.5~pH7.5の間のpHに調整するステップと;(c)塩化ナトリウム濃度を適切な濃度に調整するステップと、(d)重量オスモル濃度を適切な水準に調整するステップと;を含み、ステップ(b)、(c)、及び(d)は、(b)、(c)、(d);(b)、(d)、(c);(c)、(b)、(d);(c)、(d)、(b);(d)、(b)、(c);又は(d)、(c)、(b)の順序で行うことができる、請求項1~13のいずれか一項に記載の医薬組成物を調製するためのプロセス。
- 次に示すステップ:(a)クロファジミン及び非水性液体の懸濁物を、適切な粒径のクロファジミンを含む懸濁物を得るために均質化するステップと;(b)前記クロファジミンを単離するステップと;(c)前記クロファジミンを前記非イオン性界面活性剤及び水に添加するステップと;(d)得られた懸濁物のpHをpH5.5~pH7.5の間のpHに調整するステップと;(e)塩化ナトリウム濃度を適切な濃度に調整するステップと;を含み、ステップ(d)及び(e)は、(d)、(e);又は(e)、(d)の順序で行うことができる、請求項1~13のいずれか一項に記載の医薬組成物を調製するためのプロセス。
- 次に示すステップ:(a)クロファジミンを、適切な粒径のクロファジミンを得るために微粉化するステップと、(b)前記クロファジミンを、前記非イオン性界面活性剤、適切な濃度の塩化ナトリウムを含み、pHがpH5.5~7.5の間に調整されている水に添加するステップと、を含む、請求項1~13のいずれか一項に記載の医薬組成物を調製するためのプロセス。
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