JP2017510662A - 非結核性抗酸菌に対する活性を有するリポソームシプロフロキサシン製剤 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、国立衛生研究所の国立アレルギー感染症研究所によって与えられた政府の支援である中小企業技術革新制度助成金1R43-AI-106188-01を用いてなされた。政府は、本発明において一定の権利を有する。
本発明は、様々な微生物または細胞内病原体、特に非結核性抗酸菌(NTM)によって引き起こされる気道感染症を予防または治療するための、吸入用のリポソームシプロフロキサシンの薬学的組成物に関する。
気道感染症は、様々な微生物によって引き起こされる。医療界には治療の負担および費用の増大を含み、かつ患者には、より侵襲的な治療パラダイムおよび深刻な疾患またはさらには死亡の可能性という点での、無数の結果を、持続性の感染症は招く。微生物に既に感染している患者を根絶する速度または有効性を高めるだけでなく、感染しやすい患者が気道感染症にかかるのを防止することを目的とする予防処置を提供するために、改良された治療パラダイムが利用可能であれば、有益であると考えられる。
1マイクロメートル〜12マイクロメートル、または2マイクロメートル〜10マイクロメートル、または4マイクロメートル〜8マイクロメートルの範囲の空気力学的直径を有するエアロゾル化粒子をもたらすように1回量の製剤をエアロゾル化する段階;および
約7〜56日間、または感染が根絶されるまで、1日に約1回エアロゾル化粒子を患者の肺に吸入させる段階
を含む。
1マイクロメートル〜12マイクロメートルの範囲の空気力学的直径を有するエアロゾル化粒子を生成するように1回量の製剤をエアロゾル化する段階;
エアロゾル化粒子を患者の肺に吸入させる段階であって、
エアロゾル化された製剤が、溶液中20mg/mL〜80mg/mLのシプロフロキサシン濃度で遊離シプロフロキサシンを含む液体担体、溶液中のリポソーム非封入シプロフロキサシン、および、リポソーム内部に封入されたナノ結晶としてのシプロフロキサシンから構成されているか、
エアロゾル化粒子が、2マイクロメートル〜8マイクロメートルの空気力学的直径を有し、リポソームが、20ナノメートル〜1マイクロメートルの直径を有し、かつナノ結晶が、10ナノメートルまたはそれ未満の寸法を有するか、
シプロフロキサシンが、30mg/mL〜70mg/mLの濃度で溶液中に存在するか、または
シプロフロキサシンが、40mg/mL〜60mg/mLの濃度で溶液中に存在し、
リポソームが、単層であり、かつエアロゾル化後に90%またはそれ以上のレベルで構造的完全性を維持している、段階;ならびに
少なくとも7日間の期間にわたって毎日1回、エアロゾル化および吸入を繰り返すか、または
繰り返しが7日〜56日の期間にわたって1日1回毎日実施され、かつ感染症がバイオフィルム内に存在する、段階
を含む非結核性抗酸菌感染症の治療のために使用される製剤または該治療の方法である。
患者を感染について検査する段階;
患者の試験結果が陽性である場合にエアロゾル繰り返し投与を継続し、かつ、患者の試験結果が陰性である場合に中断する段階
をさらに含む前述の使用または方法であり、
リポソームは、凍結保存剤および表面活性剤から構成されているか、
95%もしくはそれ以上のリポソームは、構造的完全性を維持しており、かつ、製剤をエアロゾル化した後にシプロフロキサシンのナノ結晶を封入し続けているか、または
98%もしくはそれ以上のリポソームは、構造的完全性を維持しており、かつ、製剤をエアロゾル化した後にシプロフロキサシンのナノ結晶を封入し続けている。
脂質二重層;
凍結保存剤;および
100nmまたはそれ未満の寸法を有する、脂質二重層によって取り囲まれた薬学的に活性な抗感染薬物のナノ結晶
を含み、
凍結保存剤はポリオールであり;
ポリオールはスクロースまたはトレハロースであり;
リポソームは、表面活性剤をさらに含む。
薬学的に許容される担体;または
担体中に溶解された薬学的に活性な抗感染薬物;または
リポソームが液状抗感染薬物中に分散されている、該液状抗感染薬物
をさらに含む。
抗感染薬物が、キノロン、スルホンアミド、アミノグリコシド、テトラサイクリン、パラアミノ安息香酸、ジアミノピリミジン、β-ラクタム、β-ラクタム阻害物質およびβ-ラクタマーゼ阻害物質、クロラムフェニコール、マクロライド、リンコマイシン、クリンダマイシン、スペクチノマイシン、ポリミキシンB、コリスチン、バンコマイシン、バシトラシン、イソニアジド、リファンピン、エタンブトール、エチオナミド、アミノサリチル酸、シクロセリン、カプレオマイシン、スルホン、クロファジミン、サリドマイド、ポリエン系抗真菌物質、フルシトシン、イミダゾール、トリアゾール、グリセオフルビン、テルコナゾール、ブトコナゾールシクロピラックス、シクロピロックスオラミン、ハロプロジン、トルナフタート、ナフチフィン、テルビナフィン、ならびにそれらの組合せを含む群より選択され、かつ
脂質二重層が、脂肪酸;リゾ脂質;スフィンゴ脂質;スフィンゴミエリン;糖脂質;グルコリピド;スフィンゴ糖脂質;パルミチン酸;ステアリン酸;アラキドン酸;オレイン酸;スルホン化単糖、スルホン化二糖、スルホン化オリゴ糖、またはスルホン化多糖を有する脂質;エーテル結合およびエステル結合した脂肪酸を有する脂質、重合脂質、ジアセチルホスファート、ステアリルアミン、カルジオリピン、リン脂質、非対称アシル鎖を有する合成リン脂質;ならびに共有結合ポリマーを有する脂質からなる群より選択される脂質から構成されており、かつ
リポソームが、ホスファチジルコリン、リゾホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジン酸、ホスファチジルセリン、およびそれらの混合物からなる群より選択されるリン脂質を含み;該リン脂質が、コレステロール、ステアリルアミン、ステアリン酸、トコフェロール、およびそれらの混合物からなる群より選択される改質剤との混合物中で提供され;リポソームが単層または多重層であり、かつ
リポソームがHSPCおよびコレステロールから構成されており、かつ
脂質二重層がHSPCおよびコレステロールから構成されており、
凍結保存剤が、スクロースおよびトレハロースからなる群より選択され、
表面活性剤が、ポリソルベート20およびBRIJ20からなる群より選択され、かつ
薬物がシプロフロキサシンである、
使用をさらに含む。
リポソームが、1:10〜10:1(w/w)の間の比で存在するポリオールおよびホスファチジルコリン豊富リン脂質から構成されており;かつ/もしくは
リポソームが、1:1〜5:1(w/w)の間の比で存在するポリオールおよびホスファチジルコリン豊富リン脂質から構成されており;かつ/または
表面活性剤が、0.01%〜1%の間の量で存在し;かつ/もしくは
表面活性剤が、0.05%〜0.4%の間の量で存在し;かつ/または
感染症が患者の肺におけるバイオフィルムでの感染症であり、かつリポソームが、ある期間にわたってかつバイオフィルム感染症を治療するのに有効な速度で、薬物を放出する、
本明細書において説明する任意の使用または製剤をさらに含む。
遊離シプロフロキサシンおよびリポソーム中に封入されたシプロフロキサシンを含む製剤をエアロゾル化する段階;ならびに
エアロゾルを患者の肺に吸入させる段階であって、90%またはそれ以上のリポソームが、エアロゾル化後に構造的完全性を維持している、段階
を含む、患者の抗生物質耐性感染症を治療するための任意の使用または方法も含み、
抗生物質耐性感染症は、バイオフィルム中の微生物またはマクロファージに貪食された微生物を含み;
感染症は、バイオフィルム中の微生物の感染症であり;かつ/もしくは
感染症は、浮遊状態の、マクロファージに貪食された微生物の感染症であり;かつ/もしくは
感染症は、マイコバクテリア、P.エルギノーサ、およびF.ツラレンシスからなる群より選択される微生物の感染症であり;かつ/または
リポソームは、凍結保存剤および表面活性剤を含み、約75nm〜約120nmの平均粒径を有し、単層であり;かつ/もしくは
リポソームは、約30対70の割合(±10%)のコレステロールおよび水素添加ダイズホスファチジルコリン(HSPC)すなわち天然ダイズレシチンの完全に水素添加された半合成誘導体から構成されており;かつ/または
製剤は、酢酸ナトリウムおよび等張緩衝液から構成された、経肺送達に適した賦形剤をさらに含み;かつ/または
90%もしくはそれ以上のリポソームは、エアロゾル化された場合に完全性を維持しており、かつ肺組織に接触後に1時間当たり0.5%〜10%のシプロフロキサシン放出速度をもたらし;かつ/もしくは
95%もしくはそれ以上のリポソームは、エアロゾル化された場合に完全性を維持しており、かつ肺組織に接触後に1時間当たり1%〜8%のシプロフロキサシン放出速度をもたらし;かつ/または
リポソームは、29.4対70.6の割合のコレステロールおよび水素添加ダイズホスファチジルコリン(HSPC)を含み、かつ単層であり、かつ、98%もしくはそれ以上のリポソームは、エアロゾル化された場合に完全性を維持しており、かつ1時間当たり2%〜6%のシプロフロキサシン放出速度をもたらす。
リポソームが、0.1〜0.3%のポリソルベート20および200〜400mg/mLのスクロースからさらに構成されており;かつ/または
エアロゾル化および吸入が、7日間もしくはそれ以上の期間にわたって毎日1回、繰り返され;かつ/もしくは
エアロゾル化および吸入が、7日〜56日の期間にわたって毎日1回繰り返され;かつ/または
製剤が、50mg〜500mgのシプロフロキサシンを含み;かつ/もしくは
製剤が、75mg〜300mgのシプロフロキサシンを含み;かつ/または
製剤が、噴霧され、かつ150mgのシプロフロキサシンを含む、
本明細書において説明する製剤使用または方法を含む。
シプロフロキサシンを封入したリポソームを製剤化する本発明の方法、ならびにNTM感染症および他の医学的状態の予防および/または治療のためのそのようなものの送達、ならびにそのようなものと関連して使用される装置および製剤を説明する前に、本発明は、説明される特定の方法論、装置、および製剤に限定されず、したがって、方法、装置、および製剤は、当然、変わり得ることを理解すべきである。また、本明細書において使用される専門用語は、特定の態様を説明することだけを目的とし、添付の特許請求の範囲によってのみ限定される本発明の範囲を限定することは意図しないことも理解すべきである。
シプロフロキサシンは、嚢胞性線維症患者でよく起こる、例えばP.エルギノーサに起因する下気道感染症の治療に適応される、十分に定着しており手広く使用されている広域フルオロキノロン抗生物質である。吸入抗微生物剤の主な利点は、それらが一次感染部分へと抗生物質送達を導き、GIに関連する副作用を回避することであるが;しかし、この薬物は溶解性が乏しく苦いため、吸入に適した製剤の開発が制限されていた。さらに、シプロフロキサシンが急速に組織に分布するということは、肺中での薬物滞留時間が短くなることを意味し、したがって、経口薬物投与またはIV薬物投与を上回る治療恩恵は制限される。本明細書において説明するシプロフロキサシンのリポソーム封入製剤は、改善された生物薬剤学的な特徴およびメカニズム、例えば、小胞の大きさの保持および噴霧後の封入、変更された薬物PKおよび体内分布、担体からの持続的薬物放出、細胞内感染症を含む疾患部位への送達の促進(これらにより、その時点で、薬物の濃度は細胞内空間内で高くなっている)を介して、これらの制限を減らし、NTMに起因する肺感染症の治療技術を改善する。
以下の実施例は、本発明を作製および使用する方法の完全な開示および説明を当業者に提供するために発表され、本発明者らが自分達の発明とみなすものの範囲を限定することも意図せず、下記の実施例が、実施される唯一の実験であると示すことも意図しない。使用する数値(例えば、量、温度など)に関しては正確性を徹底するよう努力を払ったが、いくつかの実験上の誤差およびずれは考慮されるべきである。別段の定めがない限り、部は重量部であり、分子量は平均分子量であり、温度の単位は摂氏温度であり、圧力は大気圧またはほぼ大気圧である。
封入シプロフロキサシンの製造:
水素添加ダイズホスファチジルコリン(HSPC)(70.6mg/mL)、すなわち天然ダイズレシチン(SPC)の完全に水素添加された半合成誘導体、およびコレステロール(29.4mg/mL)からなる、リポソーム中に、シプロフロキサシン(50mg/mL)を封入する。脂質を、75〜120nmの平均粒径を有する二重層の構造にする。無菌懸濁液を、等張緩衝液(25mMヒスチジン、145mM NaCl、pH6.0、300mOsm/kg)に懸濁し、吸入によって投与する。これらのリポソームシプロフロキサシン調製物は、約1%の未封入シプロフロキサシンを含んだ。
1. 緩衝液の調製。
2. 脂質成分の計量。
3. 溶媒(tBuOH:EtOH:dH2O/49:49:2)中への脂質の溶解。
4. 脂質の溶媒溶液を、メチルアミンサルフェート緩衝液(10%v/v溶媒)と混合して、脂質濃度30mg/mLのメチルアミンサルフェート緩衝液が封入された多重層小胞(MLV)を形成させる段階。
5. 積み重ねられた4枚の孔径80nmのポリカーボネートフィルターから押し出して、大型の単層小胞(LUV)を作製する段階。2回目の押し出し通過を実施して、平均径が約100nmのリポソームを作製した。
6. 限外ろ過により、リポソームを約55mg/mLの総脂質に濃縮する段階。
7. 10倍体積量の緩衝液(145mM NaCl、5mMヒスチジン、pH6.0)に対するダイアフィルトレーションによって、エタノールを除去し、膜内外のpH勾配を生じさせる段階。
8. HPLCによる脂質濃度の測定。
9. リポソーム懸濁液を50℃まで加熱し、撹拌しながら粉末状シプロフロキサシン(脂質の総質量の60%)をゆっくりと添加する段階。シプロフロキサシンを漸増的に添加し(40分の期間にわたって4分毎に質量の10%)、その産物を50℃で20分間インキュベートし、続いて、最後のアリコートを添加して、薬物添加工程を完了させる。
10. 3倍体積量の145mM NaCl、5mMアセタート、pH4.0に対して、シプロフロキサシンを詰めたリポソームのダイアフィルトレーションを行って、遊離シプロフロキサシンは溶解できる条件下で未封入シプロフロキサシンを除去する段階。
11. 5倍体積量の145mM NaCl、25mMヒスチジン、pH6.0に対して、シプロフロキサシンを詰めたリポソームのダイアフィルトレーションを行って、残存する未封入シプロフロキサシンがあれば除去し、さらに、残りの溶媒レベルを低下させ、外部緩衝液を所望の最終製品緩衝液と交換する段階。
12. 製剤を限外ろ過して、シプロフロキサシン濃度を50mg/mLにする段階(工程内検査が必要とされる)。
13. 0.45/0.2μmフィルターシートに通してリポソームを前ろ過して、滅菌グレードフィルターを詰まらせる可能性がある微粒子を除去する段階。使用されるフィルターは、実際に滅菌グレードフィルターであるが;しかし、それらは、滅菌ろ過のための使用とは相容れない高圧で使用される。
14. 0.2μm滅菌グレードフィルターを通す、余分な(Redundant)ろ過。
15. 試料を瓶詰め保存および包装する段階。
バイオフィルム中のM.アビウムおよびM.アブセサスに対するリポソームシプロフロキサシンの活性
リポソーム封入シプロフロキサシンおよび遊離シプロフロキサシンの調製:10mM酢酸ナトリウム、pH3.2中の濃度20mg/mLの未封入または「遊離」シプロフロキサシンの溶液を調製した。実施例1に従って、25mMヒスチジン、145mM NaCl、pH6.0中50mg/mLシプロフロキサシンの濃度でリポソーム封入シプロフロキサシン調製物を調製した。
マクロファージ中のM.アビウムに対するリポソームシプロフロキサシンの活性
リポソーム封入シプロフロキサシンおよび遊離シプロフロキサシンの調製:10mM酢酸ナトリウム、pH3.2中の濃度20mg/mLの未封入または「遊離」シプロフロキサシンの溶液を調製した。実施例1に従って、25mMヒスチジン、145mM NaCl、pH6.0中50mg/mLシプロフロキサシンの濃度でリポソーム封入シプロフロキサシン調製物を調製した。THP-1ヒトマクロファージモデルにおいて適切な濃度に試料を希釈した。
マクロファージ中のM.アブセサスに対するリポソームシプロフロキサシンの活性
リポソーム封入シプロフロキサシンおよび遊離シプロフロキサシンの調製:10mM酢酸ナトリウム、pH3.2中の濃度20mg/mLの未封入または「遊離」シプロフロキサシンの溶液を調製した。実施例1に従って、25mMヒスチジン、145mM NaCl、pH6.0中50mg/mLシプロフロキサシンの濃度でリポソーム封入シプロフロキサシン調製物を調製した。THP-1ヒトマクロファージモデルにおいて適切な濃度に試料を希釈した。
マクロファージ中のM.アブセサスに対するリポソームシプロフロキサシンの活性
リポソーム封入シプロフロキサシンおよび遊離シプロフロキサシンの調製:10mM酢酸ナトリウム、pH3.2中の濃度20mg/mLの未封入または「遊離」シプロフロキサシンの溶液を調製した。実施例1に従って、25mMヒスチジン、145mM NaCl、pH6.0中50mg/mLシプロフロキサシンの濃度でリポソーム封入シプロフロキサシン調製物を調製した。THP-1ヒトマクロファージモデルにおいて適切な濃度に試料を希釈した。
C57BL/6マウスにおけるM.アビウムに対するリポソームシプロフロキサシンの活性
リポソーム封入シプロフロキサシンおよび遊離シプロフロキサシンの調製:10mM酢酸ナトリウム、pH3.2中の濃度20mg/mLのシプロフロキサシンHCl(18mg/mLシプロフロキサシンに相当)の未封入または「遊離」シプロフロキサシンの溶液を調製した。実施例1に従って、25mMヒスチジン、145mM NaCl、pH6.0中50mg/mLシプロフロキサシンHCl(45mg/mLシプロフロキサシンに相当)の濃度でリポソーム封入シプロフロキサシン調製物を調製した。調製物「Pulmaquin」(吸入用の二重放出シプロフロキサシン(Dual-Release Ciprofloxacin for Inhalation)、DRCFI)は、遊離シプロフロキサシンおよびリポソーム封入シプロフロキサシンの体積比1:1の混合物である(シプロフロキサシンHClの濃度は35mg/mL)。マウスに投薬するのに適切な濃度に試料を希釈した。すなわち、Pulmaquinは、約35mg/mLのシプロフロキサシンHClを含み、25mg/mLは封入型であり、10mg/mLは未封入型または遊離型である。これは、内訳として22.5mg/mLが封入シプロフロキサシンであり9mg/mLが未封入または遊離シプロフロキサシンである、31.5mg/mLシプロフロキサシンと同等である。PulmaquinのpHは、4〜5の間で、未封入薬物のためのpH3.2と封入薬物のためのpH6.0の中間である。
マウスにおけるM.アブセサスに対するリポソームシプロフロキサシンの活性
リポソーム封入シプロフロキサシンおよび遊離シプロフロキサシンの調製:10mM酢酸ナトリウム、pH3.2中の濃度20mg/mLの未封入または「遊離」シプロフロキサシンHCl(18mg/mLシプロフロキサシンに相当)の溶液を調製した。実施例1に従って、25mMヒスチジン、145mM NaCl、pH6.0中50mg/mLシプロフロキサシンHCl(45mg/mLシプロフロキサシンに相当)の濃度でリポソーム封入シプロフロキサシン調製物を調製した。調製物「Pulmaquin」(吸入用の二重放出シプロフロキサシン(Dual-Release Ciprofloxacin for Inhalation)、DRCFI)は、遊離シプロフロキサシンおよびリポソーム封入シプロフロキサシン(シプロフロキサシンHClの濃度は35mg/mL、31.5mg/mLシプロフロキサシンに相当)の体積比1:1の混合物である。マウスに投薬するのに適切な濃度に試料を希釈した。
製剤がリポソームを含み、該リポソームが、
脂質二重層;
凍結保存剤;および
100nmまたはそれ未満の寸法を有する、該脂質二重層によって取り囲まれた薬学的に活性な抗感染薬物のナノ結晶
を含む、非結核性抗酸菌感染症の治療における該製剤の使用。
[本発明1002]
前記凍結保存剤が、スクロースおよびトレハロースからなる群より選択されるポリオールであり;かつ
前記リポソームが表面活性剤をさらに含む、本発明1001の使用。
[本発明1003]
前記製剤が、
薬学的に許容される担体
をさらに含む、本発明1001または1002の使用。
[本発明1004]
前記担体中に溶解された薬学的に活性な抗感染薬物
をさらに含む、本発明1001〜1003のいずれかの使用。
[本発明1005]
前記リポソームが液状抗感染薬物中に分散されている、該液状抗感染薬物
をさらに含む、本発明1001または1002の使用。
[本発明1006]
前記抗感染薬物が、キノロン、スルホンアミド、アミノグリコシド、テトラサイクリン、パラアミノ安息香酸、ジアミノピリミジン、β-ラクタム、β-ラクタム阻害物質およびβ-ラクタマーゼ阻害物質、クロラムフェニコール、マクロライド、リンコマイシン、クリンダマイシン、スペクチノマイシン、ポリミキシンB、コリスチン、バンコマイシン、バシトラシン、イソニアジド、リファンピン、エタンブトール、エチオナミド、アミノサリチル酸、シクロセリン、カプレオマイシン、スルホン、クロファジミン、サリドマイド、ポリエン系抗真菌物質、フルシトシン、イミダゾール、トリアゾール、グリセオフルビン、テルコナゾール、ブトコナゾールシクロピラックス(butoconazole ciclopirax)、シクロピロックスオラミン、ハロプロジン、トルナフタート、ナフチフィン、テルビナフィン、ならびにそれらの組合せを含む群より選択され、かつ
前記脂質二重層が、脂肪酸;リゾ脂質;スフィンゴ脂質;スフィンゴミエリン;糖脂質;グルコリピド;スフィンゴ糖脂質;パルミチン酸;ステアリン酸;アラキドン酸;オレイン酸;スルホン化単糖、スルホン化二糖、スルホン化オリゴ糖、またはスルホン化多糖を有する脂質;エーテル結合およびエステル結合した脂肪酸を有する脂質、重合脂質、ジアセチルホスファート、ステアリルアミン、カルジオリピン、リン脂質、非対称アシル鎖を有する合成リン脂質;ならびに共有結合ポリマーを有する脂質からなる群より選択される脂質から構成されている、本発明1004または1005の使用。
[本発明1007]
前記脂質二重層がHSPCおよびコレステロールから構成されており;
前記凍結保存剤が、スクロースおよびトレハロースからなる群より選択され;
前記表面活性剤が、ポリソルベート20およびBRIJ20からなる群より選択され;
前記抗感染薬物がシプロフロキサシンであり;かつ
前記リポソームが、1:10〜10:1(w/w)の間の比で存在するポリオールおよびホスファチジルコリン豊富リン脂質から構成されており;かつ
該表面活性剤が0.01%〜1%の間の量で存在する、本発明1004〜1006のいずれかの使用。
[本発明1008]
患者の肺への吸入に適した1マイクロメートル〜12マイクロメートルの範囲の空気力学的直径を有するエアロゾル化粒子を生成するように前記製剤がエアロゾル化されており;
エアロゾル化された該製剤が、溶液中20mg/mL〜80mg/mLのシプロフロキサシン濃度で遊離シプロフロキサシンを含む液体担体、溶液中のリポソーム非封入シプロフロキサシン、および、該リポソーム内部に封入されたナノ結晶としてのシプロフロキサシンから構成されている、前記本発明のいずれかの使用。
[本発明1009]
前記エアロゾル化粒子が、2マイクロメートル〜8マイクロメートルの空気力学的直径を有し、前記リポソームが、20ナノメートル〜1マイクロメートルの直径を有し、かつ前記ナノ結晶が、10ナノメートルまたはそれ未満の寸法を有し;かつ
前記シプロフロキサシンが、30mg/mL〜70mg/mLの濃度で前記溶液中に存在する、本発明1008の使用。
[本発明1010]
前記シプロフロキサシンが、40mg/mL〜60mg/mLの濃度で前記溶液中に存在し;
前記リポソームが、単層であり、かつエアロゾル化後に90%またはそれ以上のレベルで構造的完全性を維持しており;かつ
7日〜56日の期間にわたって1日1回毎日前記エアロゾル化された製剤の吸入を繰り返すことによって前記使用が実施され、かつ前記感染症がバイオフィルム内に存在する、本発明1009の使用。
[本発明1011]
98%またはそれ以上の前記リポソームが、構造的完全性を維持しており、かつ、前記製剤をエアロゾル化した後にシプロフロキサシンのナノ結晶を封入し続けている、本発明1008〜1010のいずれかの使用。
[本発明1012]
前記感染症が前記患者の肺におけるバイオフィルムでの感染症であり、かつ、前記リポソームが、ある期間にわたってかつバイオフィルム感染症を治療するのに有効な速度で、薬物を放出する、前記本発明のいずれかの使用。
[本発明1013]
前記感染症が、マイコバクテリア、P.エルギノーサ(P.aeruginosa)、およびF.ツラレンシス(F.tularensis)からなる群より選択される微生物の感染症であり;かつ
前記リポソームが、約30対70の割合(±10%)のコレステロールおよび水素添加ダイズホスファチジルコリン(HSPC)すなわち天然ダイズレシチンの完全に水素添加された半合成誘導体から構成されており;
酢酸ナトリウムおよび等張緩衝液から構成された、経肺送達に適した賦形剤を、前記製剤がさらに含み;かつ
95%またはそれ以上の該リポソームが、エアロゾル化された場合に完全性を維持しており、かつ肺組織に接触後に1時間当たり1%〜8%のシプロフロキサシン放出速度をもたらす、前記本発明のいずれかの使用。
[本発明1014]
前記リポソームが、29.4対70.6の割合のコレステロールおよび水素添加ダイズホスファチジルコリン(HSPC)を含み、かつ単層であり、かつ、98%またはそれ以上の該リポソームが、エアロゾル化された場合に完全性を維持しており、かつ1時間当たり2%〜6%のシプロフロキサシン放出速度をもたらす、前記本発明のいずれかの使用。
[本発明1015]
前記リポソームが、0.1〜0.3%のポリソルベート20および200〜400mg/mLのスクロースからさらに構成されており;
前記エアロゾル化および前記吸入が、7日〜56日の期間にわたって毎日1回繰り返され;かつ
前記製剤が、75mg〜300mgのシプロフロキサシンを含む、前記本発明のいずれかの使用。
本発明のこれらおよび他の目的、利点、および特徴は、下記により完全に説明する製剤および方法論の詳細を読むと、当業者に明らかになると考えられる。
Claims (15)
- 製剤がリポソームを含み、該リポソームが、
脂質二重層;
凍結保存剤;および
100nmまたはそれ未満の寸法を有する、該脂質二重層によって取り囲まれた薬学的に活性な抗感染薬物のナノ結晶
を含む、非結核性抗酸菌感染症の治療における該製剤の使用。 - 前記凍結保存剤が、スクロースおよびトレハロースからなる群より選択されるポリオールであり;かつ
前記リポソームが表面活性剤をさらに含む、請求項1に記載の使用。 - 前記製剤が、
薬学的に許容される担体
をさらに含む、請求項1または2に記載の使用。 - 前記担体中に溶解された薬学的に活性な抗感染薬物
をさらに含む、請求項1〜3のいずれか一項に記載の使用。 - 前記リポソームが液状抗感染薬物中に分散されている、該液状抗感染薬物
をさらに含む、請求項1または2に記載の使用。 - 前記抗感染薬物が、キノロン、スルホンアミド、アミノグリコシド、テトラサイクリン、パラアミノ安息香酸、ジアミノピリミジン、β-ラクタム、β-ラクタム阻害物質およびβ-ラクタマーゼ阻害物質、クロラムフェニコール、マクロライド、リンコマイシン、クリンダマイシン、スペクチノマイシン、ポリミキシンB、コリスチン、バンコマイシン、バシトラシン、イソニアジド、リファンピン、エタンブトール、エチオナミド、アミノサリチル酸、シクロセリン、カプレオマイシン、スルホン、クロファジミン、サリドマイド、ポリエン系抗真菌物質、フルシトシン、イミダゾール、トリアゾール、グリセオフルビン、テルコナゾール、ブトコナゾールシクロピラックス(butoconazole ciclopirax)、シクロピロックスオラミン、ハロプロジン、トルナフタート、ナフチフィン、テルビナフィン、ならびにそれらの組合せを含む群より選択され、かつ
前記脂質二重層が、脂肪酸;リゾ脂質;スフィンゴ脂質;スフィンゴミエリン;糖脂質;グルコリピド;スフィンゴ糖脂質;パルミチン酸;ステアリン酸;アラキドン酸;オレイン酸;スルホン化単糖、スルホン化二糖、スルホン化オリゴ糖、またはスルホン化多糖を有する脂質;エーテル結合およびエステル結合した脂肪酸を有する脂質、重合脂質、ジアセチルホスファート、ステアリルアミン、カルジオリピン、リン脂質、非対称アシル鎖を有する合成リン脂質;ならびに共有結合ポリマーを有する脂質からなる群より選択される脂質から構成されている、請求項4または5に記載の使用。 - 前記脂質二重層がHSPCおよびコレステロールから構成されており;
前記凍結保存剤が、スクロースおよびトレハロースからなる群より選択され;
前記表面活性剤が、ポリソルベート20およびBRIJ20からなる群より選択され;
前記抗感染薬物がシプロフロキサシンであり;かつ
前記リポソームが、1:10〜10:1(w/w)の間の比で存在するポリオールおよびホスファチジルコリン豊富リン脂質から構成されており;かつ
該表面活性剤が0.01%〜1%の間の量で存在する、請求項4〜6のいずれか一項に記載の使用。 - 患者の肺への吸入に適した1マイクロメートル〜12マイクロメートルの範囲の空気力学的直径を有するエアロゾル化粒子を生成するように前記製剤がエアロゾル化されており;
エアロゾル化された該製剤が、溶液中20mg/mL〜80mg/mLのシプロフロキサシン濃度で遊離シプロフロキサシンを含む液体担体、溶液中のリポソーム非封入シプロフロキサシン、および、該リポソーム内部に封入されたナノ結晶としてのシプロフロキサシンから構成されている、前記請求項のいずれか一項に記載の使用。 - 前記エアロゾル化粒子が、2マイクロメートル〜8マイクロメートルの空気力学的直径を有し、前記リポソームが、20ナノメートル〜1マイクロメートルの直径を有し、かつ前記ナノ結晶が、10ナノメートルまたはそれ未満の寸法を有し;かつ
前記シプロフロキサシンが、30mg/mL〜70mg/mLの濃度で前記溶液中に存在する、請求項8に記載の使用。 - 前記シプロフロキサシンが、40mg/mL〜60mg/mLの濃度で前記溶液中に存在し;
前記リポソームが、単層であり、かつエアロゾル化後に90%またはそれ以上のレベルで構造的完全性を維持しており;かつ
7日〜56日の期間にわたって1日1回毎日前記エアロゾル化された製剤の吸入を繰り返すことによって前記使用が実施され、かつ前記感染症がバイオフィルム内に存在する、請求項9に記載の使用。 - 98%またはそれ以上の前記リポソームが、構造的完全性を維持しており、かつ、前記製剤をエアロゾル化した後にシプロフロキサシンのナノ結晶を封入し続けている、請求項8〜10のいずれか一項に記載の使用。
- 前記感染症が前記患者の肺におけるバイオフィルムでの感染症であり、かつ、前記リポソームが、ある期間にわたってかつバイオフィルム感染症を治療するのに有効な速度で、薬物を放出する、前記請求項のいずれか一項に記載の使用。
- 前記感染症が、マイコバクテリア、P.エルギノーサ(P.aeruginosa)、およびF.ツラレンシス(F.tularensis)からなる群より選択される微生物の感染症であり;かつ
前記リポソームが、約30対70の割合(±10%)のコレステロールおよび水素添加ダイズホスファチジルコリン(HSPC)すなわち天然ダイズレシチンの完全に水素添加された半合成誘導体から構成されており;
酢酸ナトリウムおよび等張緩衝液から構成された、経肺送達に適した賦形剤を、前記製剤がさらに含み;かつ
95%またはそれ以上の該リポソームが、エアロゾル化された場合に完全性を維持しており、かつ肺組織に接触後に1時間当たり1%〜8%のシプロフロキサシン放出速度をもたらす、前記請求項のいずれか一項に記載の使用。 - 前記リポソームが、29.4対70.6の割合のコレステロールおよび水素添加ダイズホスファチジルコリン(HSPC)を含み、かつ単層であり、かつ、98%またはそれ以上の該リポソームが、エアロゾル化された場合に完全性を維持しており、かつ1時間当たり2%〜6%のシプロフロキサシン放出速度をもたらす、前記請求項のいずれか一項に記載の使用。
- 前記リポソームが、0.1〜0.3%のポリソルベート20および200〜400mg/mLのスクロースからさらに構成されており;
前記エアロゾル化および前記吸入が、7日〜56日の期間にわたって毎日1回繰り返され;かつ
前記製剤が、75mg〜300mgのシプロフロキサシンを含む、前記請求項のいずれか一項に記載の使用。
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