JP4646489B2 - 肺細菌感染症の治療及び予防のための吸入可能なアズトレオナム - Google Patents
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(発明の背景)
(発明の属する技術分野)
本発明は、大腸菌(Escherichia coli)、腸内細菌種(Enterobacteria species)、肺炎桿菌(Klebsiella pneumoniae)、クレブシエラ・オキシトカ(Klevsiella oxytoca)、プロテウス・ミラビリス(Proteus mirabilis)、緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)、霊菌(Serratia marcescens)、インフルエンザ菌(Haemophilus influenzae)、セパシア菌(Burkholderia cepacia)、ステノトロホモナス ・マルトフィリア(Stenotrophomonas maltophilia)、アルカリゲネス・キシロースオキシダンス(Alcaligenes xylosoxidans)等のグラム陰性菌を原因とする肺細菌感染症の治療に適した、新規の、安全で、低刺激性であり、かつ生理学的に適したアズトレオナムの吸入可能な製剤に関する。特に本発明は、急性及び慢性肺細菌感染症、とりわけセパシア菌(Burkholderia cepacia)、ステノトロホモナス ・マルトフィリア(Stenotrophomonas maltophilia)、アルカリゲネス・キシロースオキシダンス(Alcaligenes xylosoxidans)及び他の抗生物質による治療に対して抵抗力がある多剤耐性緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)のようなグラム陰性細菌による急性及び慢性肺細菌感染症の治療並びに予防に適したアズトレオナム又はその薬剤的に受容可能な塩(但し、アルギニンではない。以下同じ)を含むことを特徴とする、吸入可能な組成物に関する。前記吸入可能組成物は、エアロゾル又は吸入可能乾燥粉末として送達される。エアロゾル化のために約1から250mgまでのアズトレオナムを、pHが4.5から7.5の間である生理食塩水又は他の水溶液約1mlから5mlに溶解し、必要とされるサイズの粒子へと前記アズトレオナム溶液を噴霧することができる噴霧器を用いて、平均粒子径が主に1から5μの間であるエアロゾルにて肺の気管支内腔へ送達する。前記エアロゾル製剤は容積が小さいが、なお治療に効果的な量のアズトレオナムを細菌性肺感染症の治療に十分な量で感染部位へ送達する。前記噴霧化噴霧器と前記新規製剤を組み合わせることで、アズトレオナムの投与量のうち約50%を気道へ送達することを可能とする。吸入可能な乾燥粉末の送達のためには、約1から5μの間の粒子サイズへアズトレオナムを製粉あるいはスプレー乾燥する。乾燥粉末製剤又はエアロゾル化のために再構成したアズトレオナム固体は有効期間が長く、保存性がある。
【0002】
(背景及び関連した情報の開示)
幅広い種類のグラム陰性細菌は、深刻な肺感染症の原因になる。これらの細菌の多くは、通常使用される又は特別な抗生物質に対して抵抗性であるか又は抵抗性をもつようになり、新しいタイプの抗生物質による治療が必要とされている。グラム陰性細菌を原因とする肺感染症は、例えば嚢胞性繊維症及びHIV患者のような免疫防御応答が低下した患者、気管支拡張症患者、又は人工呼吸器を装着した患者にとって特に危険である。
【0003】
それゆえ、Principles and Practice of Infectious Diseases, Eds. Mandel, G.L., Bennett, J.E., and Dolin, R., Churchill Livingstone Inc., New York, NY, (1995) に記載されているように、抗生物質耐性菌を原因とする前記細菌性呼吸器感染症は、特に免疫無防備状態であるか又は入院している患者においても、人工呼吸器による補助を受けている患者においても、大きな問題となり続けている。
【0004】
深刻な細菌性気道感染症、とりわけ基礎疾患をもつ患者における肺炎の治療のために現在容認されている治療方法には種々の抗菌剤の静脈内投与が含まれ、2、3の方法を組み合わせてたびたび使用されている。これらの薬剤の多くは、経口又はエアロゾル投与のいずれかに適さず、利用できず、又はFDAの認可が得られない。いくつかのケースでは、有効な全身静脈投与量、又はもし経口送達が可能であるならば経口投与量は、境界か又は明らかな毒性がある投与量を必要とし、したがって肺感染症の治療に完璧に優れている抗生物質の使用をたびたび妨げる。
【0005】
したがって、このような細菌感染症の治療のために大量の抗生物質を全身投与するよりも、むしろ気道の気管支内腔へより少量の抗生物質を標的とした送達を可能にするような他形態の抗生物質の送達経路を利用できることが望まれている。
【0006】
さらに、慢性的な病気の患者は、通常使用されている抗生物質に対して抵抗性が大きい細菌又は特定の抗生物質の拡大使用によりそのような抗生物質に対して強い抵抗性が進行することが多い細菌により、それらを原因とする感染症にたびたび冒される。例えば、嚢胞性繊維症患者における緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)の肺での慢性的なコロニー形成は彼らの高い死亡率の主要な原因である。感染が成立したら、前記慢性肺感染症は、もし不可能ではないとしても根絶するのは大変困難である。ピペラシリン、チカルシリン、メロペネム、ネチルマイシンのような通常及び特定の抗生物質に大きな抵抗力をもち、アズロシリン、シプロフロキサシン、チメンチン及びセフタジジムにほんの少しだけ感受性をもつ緑膿菌株により60%以上の嚢胞性繊維症患者にはコロニーが形成される。使用をつづければ、トブラマイシン、コリスチンに対する抵抗力を進行させることもまた多くの菌株について示されている。
【0007】
たびたび、抗生物質による長期の治療の後、経口投与、静脈内投与、又は吸入された抗生物質に対して元来抵抗性である菌による重複感染が嚢胞性繊維症及び他の慢性肺感染症患者に発生する。もっとも多く見られる薬剤耐性菌は、セパシア菌(Burkholderia cepacia)、ステノトロホモナス ・マルトフィリア(Stenotrophomonas maltophilia)、アルカリゲネス・キシロースオキシダンス(Alcaligenes xylosoxidans)、多剤耐性緑膿菌の4種類である。
【0008】
セパシア菌に感染した嚢胞性繊維症患者は、緑嚢菌に感染した同患者と比べて死亡率が増加する。例えば、Am. J. Respir. Crit. Care Med., 160: 5, 1572-7 (1999) に記載されているように、いくつかの嚢胞性繊維症患者に急速な死をセパシア菌はもらたすことができる。
【0009】
多くのセパシア菌株が示す高レベルな抗生物質耐性によりその治療のための治療の選択肢は厳しく制限される (Clinics Chest Med., 19:473-86 (Sept. 1998))。さらに、セパシア菌は、緑嚢菌と異なり、嚢胞性繊維症患者間の伝染の拡大を引き起こすことができ、そのためセパシア菌に感染した患者は誰でも他の患者から通常は隔離される。このことは、これらの患者の治療に関係する更なる費用の原因となり、精神的に計り知れない影響を患者に与える可能性もある。さらに、多くの肺移植センターはセパシア菌に感染した患者の肺移植を行うことができない (Clinics Chest Med., 19:473-86 (Sept. 1998))。そのため、嚢胞性繊維症患者は、前記セパシア菌感染症を死の宣告としてみなしていることが多い。
【0010】
セパシア菌は通常、アズトレオナムを含む様々な抗生物質の非経口的な送達に対して抵抗性であり、そのような治療に対して感受性のある分離株は5%のみである (Antimicrob. Agents Chemother., 34: 3, 487-8 (Mar. 1990))。したがって、セパシア菌感染症の治療が有効であることは有利となるだろう。
【0011】
トブラマイシンに対して元来耐性のある他のグラム陰性細菌も嚢胞性繊維症患者の治療を困難にする可能性がある。これらの細菌には、ステノトロホモナス ・マルトフィリア(Stenotrophomonas maltophilia)、アルカリゲネス・キシロースオキシダンス(Alcaligenes xylosoxidans)が含まれている。これらの感染症の抗生物質療法も、通常は効果がない又は薬剤耐性の急速な出現をもたらす。それゆえ、これらの感染症全ての治療を成功させるには、各個別の患者に適切な治療方法の、複合的な抗生物質の相乗効果を測定するためにこれらの分離株のサンプルを研究室へ送ることが必要とされている (Ped. pulmon., S17: 118-119 (1998))。それゆえに、まれであるがそれを治療するのは困難であるこれらの細菌感染症について、その治療方法を提供する利点もあるだろう。
【0012】
同様に、トブラマイシンを含む大部分の抗生物質に対して抵抗性である、すなわち最小阻害濃度 (minimal inhibitory concentration, MIC)が高い菌株による緑膿菌感染症が進行することにより、肺機能が衰えることが予測され、肺移植への考慮から前記患者が不適格とされる可能性もある(Clinics Chest Med., 19: 535-554 (Sept. 1998))。
【0013】
セパシア菌、ステノトロホモナス ・マルトフィリア、アルカリゲネス・キシロースオキシダンス及び多剤耐性緑膿菌による肺感染症の既存の抗生物質治療は効果がないか、又は薬剤耐性の急速な出現をもたらすかのいずれかである。
【0014】
上記の簡単な記述より、グラム陰性細菌を原因とする急性及び慢性肺細菌感染症、特にセパシア菌、ステノトロホモナス ・マルトフィリア、アルカリゲネス・キシロースオキシダンス及び多剤耐性緑膿菌の肺感染を原因とする急性及び慢性肺細菌感染症の治療のための効果的な治療方法が必要であり続けていることは明らかである。そのような治療方法は、全身性の治療をさけて直接気道の気管支内腔へ治療に効果的な薬剤の量を送達するエアロゾル化した薬剤製剤の吸入よりなることが好ましいだろう。
【0015】
これらの抗生物質耐性細菌を原因とする感染症と関連した問題は大変深刻であり、異なるタイプの抗生物質によるさらに効果的な治療形態が利用できることが好都合であるだろう。
【0016】
アズトレオナムは、合成抗生物質であり、グラム陰性細菌に対する優れた生物活性を有し、細菌性感染症の静脈注射治療にこれまでに使用されている。しかしながら、その効果は短く、グラム陰性細菌を原因とする感染症の治療のために1日あたり1000から4000mgの間という非常に大量の静脈内投与量での投与を必要とするために、その使用は厳しく制限されている。トブラマイシンン又は他の抗生物質で治療した患者の補助的な治療に最適な抗生物質であるだろうが、特に嚢胞性繊維症患者において、必要とされる用量が高いためにそのような治療は実用的ではない。
【0017】
また、アズトレオナムは現在、アルギニン塩としてのみ入手可能である。アルギニンは、肺に対する毒性が見られ、肺組織の刺激、炎症、気管支痙攣及び咳をもたらし、それゆえに、エアロゾル化による送達に適さない。結果的に、アズトレオナム・アルギニン塩は、米国又は他の国において吸入による使用に対して承認されていない。
【0018】
しかしながら、もし治療に効果的な濃度で吸入により直接肺へそれを送達することができるならば、そしてアズトレオナムのアルギニンと関連した問題が解決できるのであれば、肺細菌感染症の治療のための抗生物質として、アズトレオナムは、そのような治療に最適な薬となることができる。
【0019】
しかしながら、吸入によりアズトレオナムを効果的に投与することは更に困難であり、それは、安全であり、生理学的に受容可能で且つ安定である、吸入によって使用する製剤がないからである。そのような製剤は、特定の吸入可能な粒子サイズの範囲、特定のpHの範囲、特定の塩度等のいくつかの基準を満たさなければならない。平均粒子径(mass medium average diameter, MMAD) が5μ以上である粒子をエアロゾルが多く含む場合、これらは気道上部に堆積し、気道の気管支内腔の感染部位へ送達される抗生物質の量が減少する。同様に、酸性及びアルカリ性が高い条件又は低張もしくは高張である条件のいずれも、気管支痙攣や咳といった呼吸困難をもたらし、前記薬剤の吸入を妨げる。
【0020】
このようにして、肺グラム陰性細菌感染症、特にセパシア菌、ステノトロホモナス ・マルトフィリア、アルカリゲネス・キシロースオキシダンス及び多剤耐性緑膿菌を原因とする肺グラム陰性細菌感染症の治療のために、エアロゾル又は乾燥粉末製剤によりアズトレオナムを送達するための吸入可能な製剤を提供することは有利であり且つ好ましく、前記製剤は、肺の炎症を引き起こさない形態で、治療に効果的な最小の薬剤量を含み、そのpHは、生理学的に受容可能な水準に調整され、その水溶液は、等張であり、かつ前記製剤は、商品流通、保存もしくは使用に適した適当な有効期間をもつことを特徴とする。
【0021】
したがって、本発明の主要な目的は、純粋な濃縮した遊離塩基型アズトレオナムもしくは生理学的に受容可能なその塩を用いて、安全で、生理学的に受容可能であり、かつ効果のある製剤を提供することにより、グラム陰性細菌感染症、特にセパシア菌、ステノトロホモナス ・マルトフィリア、アルカリゲネス・キシロースオキシダンス及び多剤耐性緑膿菌が原因であるグラム陰性細菌感染症の治療方法を提供することであり、前記製剤は、十分ではあるが、過剰ではない活性薬物の濃縮物を含み、噴出、超音波もしくは噴霧化噴霧器を用いた噴霧により粒子サイズが1から5μまでの範囲内であるエアロゾルに効率的にエアロゾル化すること又は乾燥粉末として投与することが可能であり、嚢胞性繊維症患者と感染症、炎症もしくは他の基礎疾患のために肺機能が低下した患者の両方とも十分に耐性がある。
【0022】
ここに記載した全ての特許、特許出願、刊行物は、参考のためこの明細書に添付する。
【0023】
本発明の一つの観点は、グラム陰性細菌を原因とする肺感染症の治療方法である。
【0024】
本発明の別の観点は、グラム陰性細菌を原因とする肺細菌感染症の治療方法であり、前記方法は、吸入可能な濃縮した純粋なアズトレオナム又は生理学的に受容可能なその塩を、約1から約750mgのアズトレオナムもしくは生理学的に受容可能なその塩を含む乾燥粉末形態で、又はエアロゾルとして投与することを特徴とし、前記アズトレオナムは、吸入可能な乾燥粉末の形態にて、又はpHが4.5から7.5の間であり、約0.1%から約0.9%の塩化物もしくは他のアニオンを含む約1から約5mlまでのエアロゾル溶液に溶解し、平均粒子径が約1から5μの間であるエアロゾルにて噴霧によりそれを必要とする患者の気道の肺気管支内腔へ投与されることを特徴とする。
【0025】
本発明のさらに別の観点は、1日1、2、3もしくは4回、1日量が1日あたり750mgまでである約1から約250mgのアズトレオナムの製剤を投与することを特徴とする、グラム陰性細菌を原因とする肺細菌性感染症の治療方法である。
【0026】
本発明のさらに別の観点は、乾燥粉末形態もしくはエアロゾルにて気道の気管支内腔へ吸入により送達されるアズトレオナムもしくは生理学的に受容可能なその塩の吸入可能な製剤を用いる、大腸菌(Escherichia coli)、腸内細菌種(Enterobacteria species)、肺炎桿菌(Klebsiella pneumoniae)、クレブシエラ・オキシトカ(Klevsiella oxytoca)、プロテウス・ミラビリス(Proteus mirabilis)、緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)、霊菌(Serratia marcescens)、インフルエンザ菌(Haemophilus influenzae)、セパシア菌(Burkholderia cepacia)、ステノトロホモナス ・マルトフィリア(Stenotrophomonas maltophilia)、アルカリゲネス・キシロースオキシダンス(Alcaligenes xylosoxidans)、及び多剤耐性緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)を原因とする肺細菌感染症の治療方法である。
【0027】
本発明の別の観点は、アズトレオナム又は薬剤的に受容可能なその塩を1回の投与量あたり約1から約250mgを含む吸入可能で薬剤的に受容可能な組成物であり、前記組成物は、グラム陰性細菌を原因とする肺細菌感染症の治療に適し、前記アズトレオナム又は薬剤的に受容可能なその塩が、吸入可能な乾燥粉末として又はエアロゾル化可能な溶液として製造されることを特徴とする。
【0028】
本発明のさらに別の観点は、約1から5mlの4.5から7.5の間のpHを有する通常もしくは希釈した生理食塩水又は別の水溶液に溶解されたアズトレオナムあるいは薬剤的に受容可能なその塩を約1から約50mg/mlまでを含む、エアロゾル化したアズトレオナム製剤である。
【0029】
本発明のさらに別の観点は、通常の生理食塩水の10分の1から2分の1希釈した生理食塩水溶液又は塩化物もしくは別のアニオンを含む別の水溶液でアズトレオナム約1から約250mgを含む製剤であり、前記製剤は、5.5から7.0の間のpHを有し、主として1から5μまでの間の平均粒子径の粒子をエアロゾルが有することを特徴とする溶液の約1から5mlの中でエアロゾル化したものにより送達され、噴出、噴霧化、電子もしくは超音波噴霧器を用いて噴霧されることを特徴とする。
【0030】
本発明のさらに別の観点は、アズトレオナム又は薬剤的に受容可能なその塩約1から200mgを含む乾燥粉末製剤であって、前記製剤は、1日に1から4回まで、750mgを越えない量で投与される前記乾燥粉末の吸入に用いた、平均粒子径が1から5μの間である粒子を有する微細な粉末へと前記製剤は製粉され、スプレー乾燥され、又は沈殿することを特徴とする。
【0031】
本発明の別の観点は、使用まで別々に保存されている乾燥又は凍結乾燥した粉末形態のアズトレオナム及び希釈剤よりなることを特徴とする、2成分再構成システムである。
【0032】
(定義)
「MMAD」とは、平均粒子径を意味する。
【0033】
「通常生理食塩水(normal saline, NS)」とは、0.9%(w/v)のNaClを含む水溶液を意味する。
【0034】
「希釈した生理食塩水(diluted saline)」とは、約0.1%から約0.8%以下の強度となるように希釈した、0.9%(w/v)のNaClを含む通常生理食塩水を意味する。
【0035】
「半分の通常生理食塩水(half normal saline)」又は「1/2 NS」とは、0.45%(w/v)のNaClを含む、半分の強度に希釈した通常生理食塩水を意味する。
【0036】
「4分の1の通常生理食塩水(quarter normal saline)」又は「1/4 NS」とは、0.225%(w/v)のNaClを含む、4分の1の強度に希釈した通常生理食塩水を意味する。
【0037】
「10分の1の通常生理食塩水(one tenth normal saline)」又は「1/10 NS」とは、0.09%(w/v)のNaClを含む、10分の1の強度に希釈した通常生理食塩水を意味する。
【0038】
「CF」とは、嚢胞性繊維症(cystic fibrosis)を意味する。
【0039】
「主に(predominantly)」とは、粒子サイズが1から5μのものを70%以上、好ましくは90%以上含むことを意味する。
【0040】
「生理学的に受容可能な溶液」とは、1/10 NSから1 NSの間まで希釈した生理食塩水あるいは約31から154mMの塩化物又は同等の濃度の臭化物もしくはヨウ化物を含む別の水溶液を意味する。
【0041】
「組成物」とは、賦形剤、希釈剤、等張溶液等の他の成分をさらに含む製剤を含むアズトレオナムを意味する。
【0042】
「製剤」とは、溶液を含むアズトレオナムのエアロゾル化又は乾燥粉末の噴霧等の特定の使用のために製剤した特定の組成物を意味する。
【0043】
「アズトレオナム組成物」又は「アズトレオナム製剤」とは、指示された量の遊離塩基型アズトレオナム又はアズトレオナム塩を同等量を含む組成物又は製剤を意味する。したがって、例えば、前記アズトレオナムの用量は、遊離塩基型アズトレオナムのモル量を含み、前記アズトレオナム塩は、塩のモル等量を含む。
【0044】
「濃縮したアズトレオナム」とは、遊離塩基型アズトレオナム83.3mg以上を希釈剤1ml中に希釈することができる形態へ濃縮したアズトレオナムを意味する。
【0045】
(発明の詳細な説明)
本発明は、製剤され、送達される吸入可能なアズトレオナム又は薬剤的に受容可能なその塩が、グラム陰性細菌を原因とする肺感染症に特に効果的であるという発見に関する。
【0046】
よって、本発明は、吸入可能な組成物、並びにアンピシリン耐性株及び他のペニシリナーゼ生産株を含む大腸菌(Escherichia coli)、腸内細菌種(Enterobacteria species)、肺炎桿菌(Klebsiella pneumoniae)、クレブシエラ・オキシトカ(Klevsiella oxytoca)、プロテウス・ミラビリス(Proteus mirabilis)、緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)、霊菌(Serratia marcescens)、インフルエンザ菌(Haemophilus influenzae)、及びニトロバクター種(Nitrobacter species)を原因とする肺細菌感染症の治療方法にも、セパシア菌(Burkholderia cepacia)、ステノトロホモナス ・マルトフィリア(Stenotrophomonas maltophilia)、アルカリゲネス・キシロースオキシダンス(Alcaligenes xylosoxidans)及び多剤耐性緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)といった、よりまれな細菌の治療の方法にも関する。前記アズトレオナム製剤又は薬剤的に受容可能なその塩を含む製剤は、患者の気道の気管支内腔へ乾燥粉末もしくはエアロゾル溶液の吸入により送達される。
【0047】
前記肺細菌感染症の治療方法は、嚢胞性繊維症、気管支拡張症及び人口呼吸器により補助されている肺炎患者の治療に特に適しているが、セパシア菌、ステノトロホモナス ・マルトフィリア、アルカリゲネス・キシロースオキシダンス、多剤耐性緑膿菌又は他のグラム陰性細菌を原因とする感染症により悪化した他の状態の治療にも有用である。
【0048】
したがって、本発明は、グラム陰性細菌、とりわけ他の抗生物質による治療に抵抗力をもつグラム陰性細菌を原因とする肺細菌感染症の治療に適した、新規の、効果的で、安全な、非刺激性かつ生理学的に適合する吸入可能なアズトレオナム組成物に関する。前記アズトレオナム又は薬剤的に受容可能なその塩の吸入可能な製剤は、急性及び慢性肺感染症の治療及び予防の両方ともに適している。前記吸入可能な製剤は、エアロゾル又は吸入可能な乾燥粉末として送達される。エアロゾル化するために、塩化物、臭化物又はヨウ化物イオンを含み、4.5から7.5の間のpHを有する水溶液約1から約5mlまでの最小限の体積でアズトレオナムは溶解され、必要とされる大きさの粒子へ前記アズトレオナム溶液をエアロゾル化することが可能である噴霧器を用いて主に1から5μの平均粒子径である粒子を有するエアロゾルにて気管支内腔へ送達される。
【0049】
I. アズトレオナム及び薬剤的に受容可能なその塩
アズトレオナムは多くのグラム陰性細菌に対して抗菌活性をもつ既知の合成単環式モノバクタム系抗生物質である。アズトレオナム・アルギニン塩は、その商標名AZACTAM(登録商標)で知られており、現在、静脈注射及び筋肉注射の用途のみFDAで認可されている。
【0050】
A.アズトレオナムの構造
【0051】
【化1】
【0052】
アズトレオナムの化学式は、(Z)−2[[[(2−アミノ−4−チアゾリル)[[(2S,3S)−2−メチル−4−オキソ−1−スルホ−3−アゼチジニル]カルバモイルメチレン]アミノロキシル−2−メチルブロピオン酸である。
【0053】
アズトレオナムはモノバクタム系抗生物質であり、それ自体は独自の単環式ベータ−ラクタムの中核をもち、それゆえに例えばペニシリン、セファロスポリン又はセファマイシンのような他のベータ−ラクタム系抗生物質とは構造的に異なる。
【0054】
環の1位にあるスルホン酸置換基はベータ−ラクタム部分を活性化する。3位のアミノチアゾリルオキシム側鎖及び4位のメチル基は特定の抗菌スペクトラム及びベータ−ラクタマーゼに対する安定性を与える。
【0055】
Dura Pharmaceuticals, Inc., San Diego, Californiaから市販されているAZACTAM(登録商標)(注射用アズトレオナム,USP)は、活性成分としてアズトレオナムを含む。AZACTAM(登録商標)は、滅菌され、非発熱性で、ナトリウムを有さない、アルギニンを含む白色から黄白色の凍結乾燥粉末として供給されている。AZACTAM(登録商標)は筋肉注射又は静脈注射の用途のために処方される(PDR, pg. 1159 (2001))。
【0056】
市販されているAZACTAMの静脈注射又は筋肉注射製剤は、製剤中にアルギニンが存在しているために吸入可能な製剤に適さない。アルギニンは、ラットの肺へエアロゾルの形態で投与された時、肺の炎症を引き起こすことが発見されている。
【0057】
嚢胞性繊維症患者におけるエアロゾル化した粘液溶解薬の候補としてのアルギニンの使用は失敗している。Pediatrics, 55: 96-100 (1975)に記述されている研究では、嚢胞性繊維症患者にアルギニンは使用されるべきではないと忠告している。嚢胞性繊維症患者24人の研究において、アルギニン溶液を用いた患者5人の吸入治療は彼らの普通の状態を深刻に悪化させ、咳が現れたために中止しなければならなかった。これら5人の患者において気道の炎症が存在したことは気管支鏡検査法により確認された。その後、アルギニンが一酸化窒素のラジカル産生の基質であることが発見された。
【0058】
一酸化窒素ラジカルはスーパーオキシドアニオンと反応して、ペルオキシニトリルを形成し、ペルオキシニトリルは、組織に対して毒性があり、さらに高い反応性と毒性をもつヒドロキシルラジカルを形成する。本発明が治療を試みる嚢胞性繊維症及び全ての他の病気にとって、炎症は深刻な障害であるので、患者の状態が改善するよりはむしろ悪化するということで、アルギニン塩の使用は本目的を失敗させるであろう。
【0059】
アルギニンはまた、PNAS, 14: 6338-6342 (1991) に開示されているように肺における免疫複合体傷害の重要な基質である。静脈内投与後に見られる希釈と比較して、エアロゾル化は、肺においてエアロゾル化した薬剤を高濃度に濃縮するので、前記アズトレオナム・アルギニン塩のエアロゾル化は、嚢胞性繊維症患者又は肺感染症にかかっている患者の治療に有利ではなく、むしろ不利だろう。また、アズトレオナムの効果を弱め、及び/又は無効にするであろう。
【0060】
アズトレオナムは現在、アメリカ合衆国において吸入治療及びエアロゾル投与のために認可又は使用されていない。よって、気道の気管支内腔へのアズトレオナムのエアロゾル送達に使用可能である製剤を含むアズトレオナムは知られていない。嚢胞性繊維症被験者へ断続的にアズトレオナムを送達する唯一の試みはSpanish Annals on Pediatrics, 40: No.3 (1994)に記述されており、嚢胞性繊維症患者における非盲検試験においてそのような送達は、1日2回、21日間、CR60システム22ユニット噴霧器を用いて500mg及び1000mgのAZACTAM USPアルギニン塩を断続的に投与することで行われた。この研究の意図は、多剤耐性緑膿菌ではなくアズトレオナム感受性緑膿菌を治療することであった。 セパシア菌、ステノトロホモナス ・マルトフィリア、アルカリゲネス・キシロースオキシダンス又は他のグラム陰性細菌を原因とする感染症の治療の試み又は考察することはなかった。
【0061】
この研究では、前記アズトレオナムの噴霧した溶液は、理学療法セッション後に送達された。前記療法セッション前に、3ccの生理食塩水単独溶液あるいは気管支痙攣を防ぐために気管支拡張剤のサルブタモール又は臭化イプラトロピウム及び臭化水素酸フェノテロールと混合した生理食塩水を前記患者に投与した。したがって、この研究で記述されている治療は、1日に2回投与される薬剤の大量投与だけでなく、吸入した生理食塩水及び/又は気管支拡張剤による前処理と、事前の前記理学療法セッションの両方ともを必要とした。約80%の患者において、肺機能は何らかの形で改善されたが、そのような改善は統計的に有意ではなかった。少なくとも1人の患者は、気管支痙攣のために治療に耐えることができなかった。多くの患者が気管支拡張剤の投与を必要とし、噴霧したアズトレオナムの大量投与に耐えるために、アズトレオナム治療の前に全ての患者は理学療法を受けた。もしin vitroで耐性が見られたのであれば、アズトレオナム治療は中止された。患者の1人は、セパシア菌を患い、重複感染が考えられ、考えられる不利な結果が現れた。文献は、薬剤感受性緑膿菌における効果を示唆し、それはグラム陰性細菌における効果で前記薬剤が知られているので期待されているものであるが、アズトレオナムの低容量での使用又はその連続使用又は気管支痙攣を引き起こさないアズトレナム塩の使用又は多剤耐性緑膿菌の治療のためのアズトレオナムの使用が開示されておらず、セパシア菌、ステノトロホモナス ・マルトフィリア、アルカリゲネス・キシロースオキシダンス及び多剤耐性緑膿菌における使用を教示するものではない。さらに、開示された製剤の使用により気管支痙攣の発生率が高いために、中止又は気管支拡張剤による予防のいずれかを必要とすることは、吸入使用に対して安全な異なる製剤が必要であることを示している。
【0062】
B.アズトレオナムの生物活性及び薬剤活性
アズトレオナムは緑膿菌を含むグラム陰性好気性病原体の幅広いスペクトラムに対して強力かつ特異的な活性をin vitroにおいて示す。アズトレオナムの殺菌作用は、ペニシリン結合蛋白質3(penicillin binding protein 3, PBP3)に対するアズトレオナムの高親和性による細菌の細胞壁合成阻害に起因する。
【0063】
アズトレオナムは、主要なベータ−ラクタム系抗生物質と異なり、ベータ−ラクタマーゼ活性を誘導せず、かつその分子構造は、多くのグラム陰性及びグラム陽性病原体により生産されるペニシリナーゼ及びセファロスポリナーゼのようなベータ−ラクタマーゼによる加水分解に対して高い抵抗性を与える。それゆえに、ベータ−ラクタマーゼにより加水分解される抗生物質に対して抵抗力を持つグラム陰性好気性細菌に対してアズトレオナムは特に活性がある。
【0064】
アズトレオナムは、pH6から8までの範囲でも(AZACTAM(登録商標)生産物水準,Dura Pharmaceuticals)、ヒト血清存在下及び嫌気性条件下でもin vitroにおいてその抗菌活性を維持する。アズトレオナムは、in vitroにおいて活性があり、下記の生物のほとんどの菌株に対する研究室のモデル動物及び臨床的感染症において効果的であり、そのような菌株は、大腸菌、腸内細菌種、肺炎桿菌、クレブシエラ・オキシトカ、プロテウス・ミラビリス、緑膿菌、霊菌、インフルエンザ菌、及びニトロバクター種といったものであり、特定のセファロスポリン、ペニシリン及びアミノグリコサイドのような他の抗生物質に対する多剤耐性をもつ多くの菌株も含む。
【0065】
したがって、アズトレオナムは、大腸菌、腸内細菌種、肺炎桿菌、クレブシエラ・オキシトカ、プロテウス・ミラビリス、緑膿菌、霊菌、インフルエンザ菌、及びニトロバクター種を原因とする感染症の治療に適している。
【0066】
現在、AZACTAMの使用がFDAで認可されている感染症は、大腸菌、肺炎桿菌、緑膿菌、インフルエンザ菌、プロテウス・ミラビリス、腸内細菌種及び霊菌を原因とする感染症のみである。
【0067】
上記で挙げられたすべての細菌株も、セパシア菌、ステノトロホモナス ・マルトフィリア、アルカリゲネス・キシロースオキシダンス及び多剤耐性緑膿菌のような、まれではあるが非常に耐性が高い菌株も、遊離塩基型アズトレオナム又は薬剤的に受容可能なその塩約1から約250mgの間という低用量を用いて毎日治療を行うことにより、好ましくは毎日の総投与量が1日あたり750mg以下で1日に1回又は2回投与することにより根絶に成功する。
【0068】
II.薬剤的に受容可能なアズトレオナム塩
現在、アズトレオナムの市販されている塩はアルギニン塩のみである。上記ですでに検討したように、前記アズトレオナム塩は、エアロゾルを服用した後、肺の炎症、気管支痙攣及び咳をアルギニンが引き起こすことが知られているので吸入投与に適さない。アルギニン塩を含むアズトレオナムであるAZACTAMは吸入用として行政機関に承認されていない。それゆえ、肺感染症又は嚢胞性繊維症もしくは気管支拡張症が原因で肺機能が低下した患者の吸入治療用の安全なアズトレオナム製剤を得るために他のアズトレオナム塩が必要とされている。
【0069】
前記アルギニンを含むアズトレオナムは本発明による吸入に適さないので、他の酸が付加した塩を実施例3により製造し、乾燥粉末又はエアロゾルとして投与した時、有害な二次的効果がなく薬剤的に受容可能であることを試験して、発見した。
【0070】
本発明に使用するためのアズトレオナムは、無機又は有機酸由来の塩の形で製造される。これらの塩には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、ジグルコン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、2−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、2−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチニン酸塩、過硫酸塩、3−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩及びウンデカン酸塩が含まれるが、これらに限るものではない。
【0071】
薬剤的に受容可能な酸が付加した塩を形成するために用いることができる酸には、例えば塩酸、硫酸及びリン酸のような無機酸塩、並びに例えばシュウ酸、マレイン酸、酢酸、アスパラギン酸、コハク酸及びクエン酸のような有機酸塩が含まれる。塩基が付加した塩を、化学式1の化合物の最終的な単離及び精製中に、あるいは薬剤的に受容可能な金属陽イオンの水酸化物、炭酸塩もしくは炭酸水素塩のような適した塩基と、又はアンモニアと、又は有機物の第1級、第2級、第3級アミンと、炭酸もしくは硫酸基を別個に反応させることにより、in situで製造することができる。
【0072】
薬剤的に受容可能な塩には、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム又はアルミニウム塩等のアルカリに基づくカチオン及びアルカリ土類金属等も、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミン、塩基アミノ酸(例えばリジン、ヒスチジン、オルニチン)を含むアミノ酸などを含む無毒性のアンモニウム、第四級アンモニウム及びアミンカチオン等も、また含まれている。
【0073】
上記に指定された塩のいずれも1回の投与量あたり1から250mg以内のアズトレオナムに相当する量であるかぎり、単一の塩として、1又は数個の塩を混合したものとして送達することができる。
【0074】
好ましい薬剤的に受容可能なアズトレオナム塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸及びリン酸とアズトレオナムとの反応に由来するものであり、これらの塩は、肺の炎症を引き起こすことで知られておらず、アルギニン塩より安全である。
【0075】
III.アズトレオナムの吸入可能な組成物
本発明は主に、エアロゾル化によって又は乾燥粉末として気道の気管支内腔へのアズトレオナム又は前記アズトレオナムの薬剤的に受容可能な塩の効果的な送達に適した、吸入可能な濃縮アズトレオナム組成物に関する。
【0076】
本発明は、噴霧化、噴出、超音波、加圧、振動多孔性プレートもしくは相当する噴霧器による、又はサイズが1μから5μまでの間であるアズトレオナムのエアロゾルもしくは乾燥粉末粒子を主に生産する乾燥粉末吸入器によるエアロゾル化のための濃縮アズトレオナム製剤に最も望ましく適している。そのような粒子サイズは、細菌感染症の治療のために気管支内腔へのアズトレオナムの効果的な送達にとって必要である。
【0077】
A.エアロゾル化したアズトレオナム組成物
エアロゾル化用のアズトレオナム組成物は、肺の気道の気管支内腔へのエアロゾル化したアズトレオナムの効果的な送達のために製剤される。
【0078】
前記エアロゾル製剤は、1回の吸入投与量に対して薬剤的に受容可能な水溶液の総体積が約1から約5mlまでの間でもって送達される。本発明の方法により製剤し、送達する場合、細菌性肺感染症の治療に効果的なアズトレオナムの量で、感染部位へ治療的に効果のあるアズトレオナムの投与量を送達する。
【0079】
噴霧化、噴出、加圧、振動多孔性プレート又は超音波噴霧器と新規の水溶性製剤との組み合わせにより、噴霧器に依存して、約20以上約90%まで、典型的には約70%のアズトレオナム投与量の気道への送達が可能となる。
【0080】
前記製剤は、最小の有効量である約1から250mgのアズトレオナムを含み、その製剤は特定の塩濃度及び特定のpHを有する生理学的に受容可能なできる限り小さい体積の希釈液にて製剤されたものであり、患者に十分耐性があるアズトレオナムのエアロゾルの生成を可能にするが、気管支痙攣や咳のような二次的な望ましくない副作用の進行を最小限にすることが可能である。
【0081】
エアロゾル化したアズトレオナム製剤の主な要件は安全性及び有効性である。更なる利点は、より低いコスト、用途の実用性、長い有効期間、保存、及びエアロゾル装置の操作である。エアロゾル化したアズトレオナムのこれらの要件は、特定の塩度を含み、特定のpH範囲を有する製剤によって満たされる、と現在考えられている。
【0082】
1.アズトレオナム又はその塩の投薬量
アズトレオナムは比較的耐用期間が短い。従って、細菌性肺感染症の効果的な治療には、肺におけるアズトレオナムの抗菌水準を維持するために薬剤の十分な量を提供する治療投薬計画が必要である。従って、そのような投薬計画には、1日に1回から2回まで、好ましくは2回から4回まで、吸入可能なアズトレオナムの投与が必要である。患者の都合にとって最も好ましい投与計画は、1日に1回又は2回である。しかしながら、アズトレオナムが細菌に対して発揮する特異的な効果のために、そして約12時間という比較的短い有効期間のために、気管支内腔から細菌を完全に根絶するために1日に2回以上投薬することが多くの場合必要である。
【0083】
それ故、1日に2回以上、いくつかの事例においては3回から4回まで、まれには1日に4回以上で治療に有効な最少の量のエアロゾル化した又は乾燥粉末のアズトレオナムもしくは薬剤的に受容可能なその塩を送達することが好ましい。従って、アズトレオナム又はその塩の投与量を、1回の投与量あたり1から250mgまでの間で設定する。典型的には、1回の治療に効果的な投与量には、1から250mgまでの間の遊離塩基型アズトレオナム又は相当するその塩が含まれる。典型的には、気管支内腔へのアズトレオナムの送達のうち少なくとも約50%から70%の有効性を提供するように前記製剤及び前記噴霧器を選択する。従って、約250mgの投与量により、アズトレオナム125mgが各投与中に送達される。肺へ送達される100から250mgのアズトレオナムが、細菌の根絶に効果的であると考えられている。決して1回の投与量が250mgを超えるべきではない。この量を越えるとエアロゾル化が難しく薬剤は沈殿する傾向があり、エアロゾルによるその送達にはさらに大きい体積が必要であり、最も効果のある治療の薬剤量を送達するという本発明の目的は失敗する。
【0084】
投与されるアズトレオナムの効果的な投薬量及び各患者の治療のために用いる投薬計画の決定は治療への個々の患者の感応性次第である。最終的な決定要因は、投与後の痰におけるアズトレオナムの予測される濃度である。任意の所定の時間における1mlの痰中のアズトレオナムの最適な範囲は500から2000μg/mlの範囲内であるべきである。従って、投与の頻度は、投与したアズトレオナムの効果と相互に関連している。
【0085】
エアロゾル化したアズトレオナムの効果は、最大限可能な投与量2000mgを投与した後の血清ピーク濃度が痰中にて242μg/mlしかない静脈内投与したアズトレオナムの効果と比較した際、驚くほど高い。そのような静脈内投与後6時間における濃度は、16μg/mlの範囲であるのが見られ、この濃度は非耐性緑膿菌の最小阻害濃度である。
【0086】
少ないが有効な量のアズトレオナムを直接肺へ非侵襲的に投与することを可能とする新しい投与形態は、アズトレオナムの送達に使用されている既知の全ての方法と比較して非常に改善されている。
【0087】
2.アズトレオナムのエアロゾル製剤に対するpHの効果
アズトレオナムのエアロゾルの製造に用いる希釈剤は、pHの範囲が4.5から7.5、好ましくは5.5から7.0に制限される。
【0088】
前記製剤のpHは、エアロゾル化したアズトレオナムの送達にとって重要な特性である。前記エアロゾルが酸性又は塩基性のいずれかである場合、気管支痙攣及び咳を引き起こす。安全な範囲のpHは相対的であり、患者の中には弱酸性のエアロゾルに耐える可能性がある人もいるが、特に嚢胞性繊維症又は他の基礎疾患を有する患者には気管支痙攣が起こるであろう。pHが4.5以下であれば、いかなるエアロゾルも気管支痙攣を通常は引き起こす。pHが4.5から5.5の間であるエアロゾルは気管支痙攣を時折引き起こすであろう。アズトレオナムのエアロゾルを用いた試験により、pHが5.5から7.0の間であるエアロゾル化したアズトレオナム製剤が十分に耐えられ、安全であることを発見した。pHが7.5以上である、いかなるエアロゾルは、体組織がアルカリ性のエアロゾルを緩衝することができないために避けなければならない。pHが4.5以下7.5以上に調節されているエアロゾルは、深刻な気管支痙攣の咳及び炎症性反応が伴う肺の炎症をもたらす。
【0089】
これらの理由のためにも、患者の気管支痙攣、咳又は炎症の回避のためにも、エアロゾル製剤にとって最適なpHは5.5から7.0までの間に決定された。
【0090】
それ故に、アズトレオナムのエアロゾル製剤は、4.5から7.5までの間、好ましくは約5.5から7.0までの範囲のpHになるよう調整される。最も好ましいpHの範囲は5.5から6.5までである。
【0091】
3.アズトレオナム製剤に対する塩の効果
急性又は慢性の気管支内感染症を患っている患者、特に嚢胞性繊維症又は気管支拡張症である患者は様々な化学薬剤に対する感受性が増加しており、気管支痙攣、喘息又は咳の発生率が高い。彼らの気道は、特に低張もしくは高張、及び酸性もしくはアルカリ性条件に感受性があり、塩化物イオンのようないずれの持続性イオンの存在にも感受性がある。これらの条件の間のいかなる不均衡又は特定の値を超える塩化物イオンの存在は、気管支痙攣又は炎症及び/又は咳を引き起こし、吸入可能な製剤による治療効果を大幅に減じる。これらの条件の両方とも、エアロゾル化したアズトレオナムの気管支内腔への効果的な送達を妨げる。炎症を起こした気道の臨床症状は非常に望ましくない。
【0092】
明らかであることは、アズトレオナムにとって、健康な肺で見られる生理条件を満たし、それをまねるために、ある程度の浸透圧を提供することなくして水溶液を単独で使用することはできない。それ故に、特定の量の塩化物イオン又は他のアニオンは、エアロゾル化したアズトレオナムの送達の成功及び効果的な送達に必要とされるが、そのような量は、他の化合物のエアロゾル用に提供され、通常用いられる量よりはるかに低い。
【0093】
気管支痙攣又は咳の反射は、エアロゾル化用の希釈剤の浸透圧と同じであるものに対しては反応しない。しかしながら、前記希釈剤の浸透圧がある範囲内の場合、それらを十分に調整する及び/又は抑えることができる。安全であり、かつ気道耐性を有するアズトレオナムの噴霧に好ましい溶液は、50から550mOsm/kgの間の総浸透圧を有し、その塩化物イオン濃度は、31mMから300mMの間の範囲である。前記所定の浸透圧は気管支痙攣を制御し、浸透性アニオンとして前記塩化物イオン濃度は咳を制御する。その際、塩化物アニオンを、臭素アニオン又はヨウ素アニオンに置換することが可能であり、それは両イオンが浸透性アニオンであるからである。さらに、炭酸水素イオンを、塩化物イオンの代わりに全体的に又は部分的に置換できる。通常生理食塩水(normal saline, NS)は154mMの塩化物イオンを含み、故に31mMの塩化物イオンは約0.2通常生理食塩水に相当する。
【0094】
従って、本発明のアズトレオナムのエアロゾル用製剤は、1mlの通常生理食塩水、好ましくは約1/10通常食塩水(normal saline, NS)から約1 NS溶液以下まで希釈した生理食塩水、好ましくは約1/10から約1/4 NS、すなわち10分の1から4分の1まで希釈した通常生理食塩水1ml中に溶解した約1から約50mg、好ましくは約10mgのアズトレオナムを含む。通常生理食塩水、すなわち0.9%の塩化ナトリウムを含む生理食塩水より低い濃度のものに溶解した際にアズトレオナムは効果的に肺へと送達されること、及び1/4通常生理食塩水以下である塩化物イオンの濃度は、アズトレオナムの気管支内腔への送達を可能にし、確実にするということをここで発見した。
【0095】
0.2 NS1mlあたり約50mgのアズトレオナムを含む前記アズトレオナム製剤は約290mOsm/lの浸透圧を有する。そのような浸透圧は、肺細菌感染症に罹患している患者に、また嚢胞性繊維症もしくは気管支拡張症の患者への投与にも適したエアロゾルの安全な範囲内である。
【0096】
50mg/mlのアズトレオナムを含む1/10から1/4までのNS溶液を用いるさらなる特徴及び利点は、通常生理食塩水に溶解したアズトレオナムと比較して、結果として生じるエアロゾル製剤が、微小、噴出又は超音波噴霧器により効果的に噴霧されることである。ここで記述したように製剤化したアズトレオナムの送達は、はるかに効果的であるので、肺においてグラム陰性細菌の完全な根絶を成し遂げるために必要とされるアズトレオナムは、はるかに低い量となる。アズトレオナムをエアロゾル化する先の唯一の試みにおいて何らかの形で効果的であることが示されている1000から4000mgのアズトレオナムの代わりに、本発明による前記アズトレオナムの製剤は、最大の体積である5mlにおいて1mg/mlほどから多くても50mg/mlまでのアズトレオナムによる治療を可能とし、好ましくは噴霧化、噴出、電子又は超音波噴霧器により送達される。
【0097】
4.好ましいエアロゾル化したアズトレオナム製剤
前記アズトレオナムのエアロゾル化が可能な製剤は、低濃度の塩化物イオンを含み、4.5から7.5の間に調整したpHを有する約1から5mlまでの水溶液の総計約1から約50mg/mlまでのアズトレオナム又は薬剤的に受容可能なその塩を含む。噴霧化、噴出、電子、超音波噴霧器を用いてエアロゾル化することにより前記製剤を送達する。
【0098】
本発明の好ましい製剤は、生理食塩水約1から5mlに溶解した約10から約50mgのアズトレオナムを含む製剤であり、その生理食塩水は、好ましくは通常生理食塩水の4分の1又は10分の1の強度に希釈し、5.5から7.0の間に調整したpHを有し、主に1から5μの間である平均粒子径を有するエアロゾル粒子に噴霧することにより送達される、噴霧化、噴出、電子又は超音波噴霧器を用いて前記製剤を噴霧する。
【0099】
本発明による前記製剤は、乾燥粉末として、エアロゾル溶液として又はリポソームのエアロゾル懸濁液としてもしくは水生溶媒中の他の微細な粒子として製剤したアズトレオナムを含む。前記製剤は、1から5μの間である呼吸に適したサイズの範囲内のエアロゾル粒子に十分に耐え、確実にかつ完全に噴霧することが可能であるように設計される。
【0100】
前記投与量は、コロニー形成を防止し及び/又は各種感受性のあるグラム陰性菌を原因とする深刻な肺感染症を治療するため最も活性の高い形態のアズトレオナムの必要な量と同程度ではあるが、それ以上ではない量を含むように設計される。
【0101】
患者は、噴霧した溶液のpH、浸透圧及びイオン性の含有物に敏感である可能性がある。したがって、これらのパラメータをアズトレオナムの化学的性質に適合し、さらに患者が耐えられるように調整する。
【0102】
本発明の製剤は、感染時に細菌が存在するところであり、コロニー形成時には、細菌がその場所より大きい気道に存在するという終末細気管支及び呼吸細気管支へ薬剤を送達することを可能とする粒子サイズになるよう主に噴霧される。
【0103】
肺の気道の気管支内腔へ、エアロゾル粒子の形でのアズトレオナムを効果的に送達するために、1から5μの間の平均粒子型を主に有する前記エアロゾル製剤が必要である。気管支内細菌感染症の治療及び予防のために製剤し、送達したアズトレオナムは効果的に肺表面を狙わなければならない。前記製剤は、アズトレオナムの効果的な用量を感染部位へ送達することが可能な、できる限り小さいエアロゾル化が可能な体積を有しなければならない。前記製剤は、気道の機能性に不利な影響を及ぼさない条件をさらに提供しなければならない。したがって、前記製剤は、望ましくない反応を避けてその効果的な送達を可能にする条件下で製剤した薬剤を十分に含まなければならない。本発明による前記新規な製剤は、これら全ての必要条件を満たす。
【0104】
B.アズトレオナム乾燥粉末組成物
吸入可能なアズトレオナムを送達する他の方法には吸入可能な乾燥粉末を用いる方法がある。
【0105】
本発明のアズトレオナム抗生物質化合物は、エアロゾル送達の代わりに、乾燥粉末又は計量式吸入器を用いて細かく製粉した抗生物質を気管支内腔へ効果的に送達するために、乾燥粉末製剤にて気管支内に投与することが可能である。
【0106】
乾燥粉末製剤は、乾燥粉末吸入器を用いて乾燥粉末としてアズトレオナムの他によるの送達を可能にする可能性を大いに有する。十分に効き目のあるアズトレオナム又は薬剤的に受容可能なその塩の製剤は、乾燥粉末吸入器又は計量式吸入器により有利に送達され得る乾燥粉末を提供する。吸入可能な乾燥粉末の送達のために、アズトレオナムは、製粉、沈殿、スプレー乾燥又は別の方法で約1から5μの粒子サイズに加工される。
【0107】
乾燥粉末製剤は、約20から200mgまで、好ましくは10から100mgまでのアズトレオナム又は薬剤的に受容可能なその塩を含む。
【0108】
本発明の乾燥粉末製剤のために、アズトレオナム又は薬剤的に受容可能なその塩は、1から5ミクロンまでにわたる平均粒子径を有する粉末にメディア製粉、ジェット製粉、スプレー乾燥又は粒子の沈殿技術により製粉される。
【0109】
粒子のサイズの決定は、多段階アンダーソン・カスケード・インパクター又は他の適した方法を用いて行われる。サーモ・アンダーセン・8段生育不能カスケード・インパクターは、計量式及び乾燥粉末吸入器内のエアロゾルのための特性装置としてUS Pharmacopoeia Chapter 601内に具体的に記載されている。8段カスケード・インパクターは9.0マイクロメーターから0.4マイクロメーターまでのエアロゾルの分類(28.3L/minで)ができる8つの噴出段を利用し、空中の粒子をステンレススチールの嵌入表面又は様々な濾過媒体基盤に衝突させる。0.4より小さい全ての粒子が最後のフィルターに集められる。
【0110】
メディア製粉は、例えばステンレススチール又はセラミックボールを含むミル内に薬剤物質を置き、望ましい薬剤粒子サイズの範囲に成るまで材料を回す又は転がすことにより得られる。メディア製粉の利点は、サイズの調節に優れ、生産物のサイズの範囲が狭く、再生効率が高く、すぐに測定可能な工程であることである。不利な点として、製造工程時間が長く数時間から数日までかかること、完成の時点で製粉メディアを生産物から分離する必要性があること、メディアにより生産物が汚染する可能性があることが挙げられる。
【0111】
ジェット製粉は、粒子同士を衝突させるために非常に高圧の気流を使用し、望ましいサイズの微細な粒子がミルから回収される。利点として、製造過程の速さ、製粉中のエネルギー移行が低下が挙げられ、結果として薬剤製造中の温度の上昇が少なくなる。前記ジェット製粉の工程は数秒から数分で完了する。前記ジェット製粉の不利な点として、収率及び回収効率が低下し、たった50%から80%の回収率が典型的な収率であることが挙げられる。
【0112】
スプレー乾燥は、吸入可能な乾燥粉末の製造に有用である別の技術である。スプレー乾燥は、アズトレオナム溶液の微細な霧を担体上へスプレーし、粒子を乾燥することを含む。その後前記粒子は回収される。スプレー乾燥は、化学物質が劣化する傾向が最も少ないという利点がある。薬剤の溶解度を減少させる共溶媒を単一の薬剤溶液に加えた結果、溶液沈殿が起きる。十分な共溶媒を加える場合、固体の薬剤粒子を形成し、濾過又は遠心により回収することができる段階まで薬剤の溶解度が下がる。沈殿には、再現性が高く、高回収率であり、分解が減少する低温条件下で行うことができるという利点がある。
【0113】
乾燥粉末吸入及び計量式吸入は、投与した投与量が、少なくとも約10mg、より好ましくは約25から約100mgのアズトレオナム抗生物質化合物が治療を受ける患者の肺へ送達されるという結果になる場合、さらに実用的である。前記乾燥粉末の送達装置の効率が典型的には約70%であるから、通常効果的な乾燥粉末投薬量の水準は、アズトレオナム約20mgから約60mgの範囲へと下がる。したがって、1回以上の薬剤の吸入が通常は必要とされている。
【0114】
この点において、本発明は、製粉もしくはそれとは異なる方法で粒子サイズが主に1から5ミクロンの範囲であるように製造した薬剤粒子の乾燥粉末又は計量された投与形態で、純粋なアズトレオナム抗生物質又は薬剤的に受容可能な塩の、十分に有効な製剤を提供する。そのような製剤は、乾燥粉末の希釈又はエアロゾル容器を満たすなどのさらなる操作を全く必要としないので実用的かつ便宜的である。さらにそれは、十分に小さく、十分に携帯可能である装置を利用し、例えば、噴出噴霧器に必要である空気圧縮機を必要としない。さらに、前記乾燥粉末製剤は、エアロゾル化用の液体アズトレオナム製剤より有効期間が長い。エアロゾル化可能な溶液へ再構成する時、モノバクタム環の加水分解により室温でのアズトレオナムの有効期間は限られる。アズトレオナム乾燥粉末にはこの問題がない。
【0115】
したがって、前記乾燥粉末製剤は、希釈又は他の操作を必要とせず、有効期間及び保存性を延長し、前記乾燥粉末吸入装置が携帯可能であり、エアロゾル噴霧器によって必要とされる空気圧縮機を必要としないので、外来の使用に実用的かつ便宜的である。
【0116】
吸入可能な乾燥粉末に適したすべての技術並びにいかなる乾燥粉末吸入器だけでなくいかなるすべてのその改良品は本発明の範囲内である。
【0117】
c.有効期間及び保存
製剤の安定性は、効果的な製剤にとってもう1つの非常に重要な問題である。もし、エアロゾル化の前に前記薬剤が分解すれば、肺へ送達される前記薬剤の量が少なくなり、治療効果を弱める。また、貯蔵したアズトレオナムの分解により患者が十分に耐えられない物質が生じる可能性がある。
【0118】
アズトレオナムの乾燥形態は、少なくとも2年間の有効期間がある。アルギニン/アズトレオナム遊離塩基の液状形態は室温で24時間の安定性があり、冷蔵の場合は24時間、−4℃で凍結した場合は約3ヶ月延長することができる。しかしながら、前記アズトレオナム・アルギニン塩の安定性はアルギニンによるものである。液体再構成後における他の塩の安定性は異なる可能性がある。
【0119】
水溶液中の遊離塩基型アズトレオナム又はアズトレオナム塩の長期間の安定性は、商業的に受容可能な十分に長い有効期間を提供しない可能性がある。それ故に、液体製剤は、適当な希釈剤からアズトレオナム又はアズトレオナム塩を分離することが必要とされる可能性がある。この理由のために、好ましくは乾燥形態で前記製剤を供給し、投与前に再構成することができる。
【0120】
したがって、エアロゾル化用の製剤を、2つの分離成分として提供することが好ましく、1つは乾燥アズトレオナムまたはその塩、2つ目は上記の0.1から0.9Nの生理食塩水、炭酸水素塩又は同等の水溶液などの適当な希釈剤である。前記製剤は、投与前に直ちに再構成される。この処理により、水溶液中のアズトレオナムの長期安定性に関係する問題が回避される。
【0121】
本発明によれば、エアロゾル化用のアズトレオナムを、吸入治療前の再構成用の乾燥粉末としての使用を目的とする凍結乾燥投薬形態に製剤することが好ましい。前記アズトレオナム製剤は、乾燥粉末の送達用又は再構成及び送達用のいずれかの凍結乾燥粉末として、あるいは凍結溶液、リポソーム懸濁液として、あるいは微細な粒子として無菌的に製造される。前記製剤の保存の適切さにより、エアロゾル化に適した前記製剤したアズトレオナムの確実な再構成が可能となる。
【0122】
IV.吸入によるアズトレオナムの投与
アズトレオナムは、現在、アルギニン塩の形態での非経口使用にしか利用できない。アルギニンは、上記のように肺の炎症及び刺激を引き起こすことが知られており、したがって、吸入使用に適さない。
【0123】
A.吸入可能な2つの投与形態
吸入可能なアズトレオナムの投与は、アズトレオナムのエアロゾル又は吸入可能なアズトレオナムの乾燥粉末のいずれかで実現される。
【0124】
しかしながら、本発明による吸入により送達されるアルギニンを含まない製剤は、緑膿菌、大腸菌、肺炎桿菌、緑膿菌、インフルエンザ菌、プロテウス・ミラビリス、腸内細菌種及び霊菌も、より重要である抗生物質耐性株のセパシア菌、ステノトロホモナス ・マルトフィリア、アルカリゲネス・キシロースオキシダンス及び多剤耐性緑膿菌も含む全ての感受性のあるグラム陰性細菌を原因とする呼吸器感染症を安全に治療することが示された。
【0125】
B.投薬の頻度
投薬の頻度は、本発明の別の観点である。上記で挙げられた細菌を原因とする肺感染症の治療は、1日に1から2、3回まで、好ましくは4回まで吸入可能なアズトレオナムを与える治療投薬計画に従って達成される。患者の利便性のために最も好ましい投薬計画は1日に1回又は2回であるが、アズトレオナムが細菌に対して発揮する特異的な効果のために、そして約12時間というその比較的短い寿命のために、気管支内腔から細菌を完全に根絶するためにはさらに多い投薬が必要とされることが多い。
【0126】
肺機能が深刻に低下した患者において、投薬の頻度は、1日に毎時間ずつ、約12回まで上げることができ、肺における治療の水準を維持するのに必要であるアズトレオナムの量のみを提供する。
【0127】
アズトレオナムは、抗生物質の局所濃度が細菌の最小阻害濃度を越えるかぎり、細胞壁を溶解することにより細菌を殺す(Med. Clinics N. Am., 79: 4, 733-743 (1995))。粘膜繊毛の働きによる気道からの抗生物質の比較的速いクリアランスのために、1から2回のみ薬剤を投与するよりも、むしろ1日に3、4回以上患者を治療することにより投与したアズトレオナムがさらに低い用量でさらに大きな効果が得られる。この効果のために、吸入により送達される用量は、静脈内に送達され、上記の1つの試みで用いられる投与量より少なくとも4倍低い用量であり、千倍低い容量でも可能であり、そしてそこで、総量で、5歳以下の子供では1000mgまで、5歳以上の個体では2000mgまでであり、500から1000mgまでの量が1日に2回送達されるというエアロゾル化によりアズトレオナムを送達するというものである。
【0128】
現在の毎日の投与量は、2mgという少量であることが可能である。通常の上限は、1日あたり500mgのアズトレオナムを2から4回までの投与にて送達するというものである。非常手段においては、投与量は、1日あたり750mgまで達し、3、4回以上のエアロゾル投与にて送達するというものである。1回のエアロゾル投薬量の典型的かつ好ましい範囲は、20から200mgまでの間を1日に2回投与するか、又は10から100mgまでの間を1日に3又は4回投与するというものである。乾燥粉末吸入のために、典型的には1回あたり投与量があたり約10から100mgまでの間になるよう1回の投与量を低くし、最大で1回あたりの投与量が200mgに達することが可能である。
【0129】
アズトレオナムのエアロゾル化には、噴霧化、噴出、超音波、電子又は他の同等の噴霧器を用いるエアロゾル化したアズトレオナム又は薬剤的に受容可能なその塩、又は塩の混合物の送達を利用する。噴霧化、超音波及び電子噴霧器のような携帯可能な噴霧器は外来治療に好ましい。圧縮機を備えている噴出噴霧器は、前記アズトレオナム製剤を非常に効果的に噴霧するが、病院及び医院での使用により適している。
【0130】
吸入可能なアズトレオナムの第2の投与形態としての乾燥粉末の吸入も、前記アズトレオナム又は薬剤的に受容可能な塩又はその混合物を利用するが、アズトレオナムは、アズトレオナム乾燥粉末製剤として製剤される。そのような製剤には、微細に製粉したアズトレオナムの直接気管支内腔への送達が含まれる。この場合には、アズトレオナムは、乾燥粉末又は計量式吸入器を用いて気管支内腔へ送達される。アズトレオナムの有効性は質量に基づいて決定されるか、前記エアロゾルの別の投与形態としてアズトレオナム粉末の吸入を可能にする。乾燥粉末吸入は、投与される用量が100mg以下である場合にもっとも効果的で、実用的かつ経済的である。したがって、投与頻度は、典型的には1日に3、4回であるが、患者の必要性及び状態によってこの投薬計画は決まるので、1、2又は4回以上の投薬計画も含む。
【0131】
本発明は、主に1から5μの範囲内の粒子サイズに製粉又はスプレー乾燥したアズトレオナム粒子の計量式吸入として送達される乾燥粉末の形態で、アズトレオナム又は薬剤的に受容可能なその塩の十分に効力のある製剤を提供する。そのような乾燥粉末の送達は可能であり、とりわけ移動式の吸入にとって好ましいが、それは、送達過程を簡単にするとからである。そのような送達は、乾燥粉末を希釈する、粉末を溶液と混合するなどの更なる操作を全く必要としないので便利である。さらに、前記乾燥粉末吸入において利用されている装置は、十分に小さく、十分に携帯可能であり、かつ例えば噴出噴霧器に必要である空気圧縮機を必要としない。さらに、前記乾燥粉末製剤は、エアロゾル化用の液体アズトレオナム製剤より有効期間がさらに長い。
【0132】
エアロゾル及び乾燥粉末のアズトレオナム両方の前記投薬計画は、通常は毎日1から4回まで、通常ではない場合では毎日4回以上の前記エアロゾル又は乾燥粉末の投与よりなる。
【0133】
深刻に悪化した嚢胞性繊維症患者は、例えば、1度に1回の吸入に耐えることができる可能性があるだけでなく、肺におけるアズトレオナムの十分な水準を得るために2、3又は4時間毎に少量のアズトレオナムのこのような吸入を繰り返すことができる。
【0134】
V.エアロゾル化したアズトレオナムの送達装置
本発明の主要な必要条件は、経済的な方法で気道内腔へ効果的にアズトレオナムを送達することである。したがって、本発明は、アズトレオナム又はその塩であり噴霧の対象になる活性のある薬剤のうち少なくとも30から50%、好ましくは70から90%が、その治療効果を発揮する部位へ実際に送達されることを必要とする。
【0135】
a)噴霧器
上記の本発明の組成物は、噴霧により生成した前記エアロゾルが、そのような効果的な送達に必要とされる基準を満たすという条件で、治療に効果的な量の薬剤送達を可能にする溶液で製剤した薬剤を提供する。したがって、前記アズトレオナムの製剤をエアロゾル化する前記装置(噴霧器)は本発明の非常に重要な部分である。
【0136】
かなり多数の噴霧器の型が現在市販されている。それらすべてが、本発明を実行するのに適しているとは限らない。
【0137】
噴霧器は、主に1から5μの間の平均粒子径であるアズトレオナムのエアロゾル製剤を与えるかに基づいて主に選択される。アズトレオナムの送達量は、気管支内感染症、とりわけ感受性のある細菌を原因とする感染症の治療及び予防に効果的でなければならない。したがって、選択した噴霧器は、治療に効果的で患者が十分耐えるアズトレオナムのエアロゾルの生成を可能にするように調整した塩度、浸透圧及びpHを有する製剤を効果的にエアロゾル化することができなければならない。前記噴霧器は、可能な限りエアロゾル化可能な最小体積を有する製剤を扱うことができ、感染部位へアズトレオナムの効果的な用量を送達することがさらにできなければならない。さらに、前記エアロゾル化した製剤は、気道の機能性を低下してはならないし、望ましくない副作用も最小限にしなければならない。
【0138】
特定の噴霧器は、治療上の薬剤量を小さく均一の粒子サイズのエアロゾルへ噴霧することができないことはよく知られている。アズトレオナムの効果的な送達のために気管支内腔、感染部位への薬剤の送達に必要であるMMADをもつエアロゾル化した粒子の範囲は1から5μの間である。市販されている多くの噴霧器は、少なくとも体積の10%を気管支内腔へ送達する目的で、多量の溶液をエアロゾル化することが可能であり、そのことは、大きさが50から100μの範囲である粒子を非常に多く有する5μ以上の大きさのエアロゾル粒子を約90%として製造することによって可能である。これらの噴霧器は、非能率的であり、本発明によるアズトレオナムの送達に適さない。
【0139】
治療に効果的であるために、エアロゾル化したアズトレオナム粒子の大半は、平均粒子径(MMAD)が1から5μの間より大きくなるべきではない。前記エアロゾルが、5μより大きいMMADをもつ粒子を多く含む場合、これらは気道上部に堆積し、気道のより下方にある感染部位へ送達される抗生物質の量を減らす。
【0140】
以前に、噴出及び超音波の2種類の噴霧器は、サイズが1から5μの間であるエアロゾル粒子を製造し、送達することができることが示されている。これらの粒子サイズは、緑膿菌、大腸菌、腸内細菌種、肺炎桿菌、クレブシエラ・オキシトカ、プロテウス・ミラビリス、緑膿菌、霊菌、インフルエンザ菌、セパシア菌、ステノトロホモナス ・マルトフィリア、アルカリゲネス・キシロースオキシダンス及び多剤耐性緑膿菌のようなグラム陰性細菌を原因とする肺細菌感染症の治療に最適である。しかしながら、特別に製剤した溶液を用いらなければ、治療効果を得るのに十分な薬剤量を投与するために、より大きい体積をこれらの噴霧器は通常は必要とする。したがって、特別に製剤したアズトレオナムなしではアズトレオナムの効果的な送達は達成されない。
【0141】
本発明を実行するのに適した噴霧器は、少量の前記製剤を効率的に噴霧することができなければならず、つまり、前記エアロゾルの粒子サイズが1から5μの範囲内となるように噴霧することができなければならない。本出願では、全ての生成したエアロゾル粒子のうち少なくとも70%、好ましくは90%以上が1から5μの範囲内であるということを主に意味する。
【0142】
噴出及び超音波噴霧器は、1から5μの間の粒子サイズである粒子を製造及び送達することができる。噴出噴霧器は、アズトレオナム水溶液の空気圧による破壊を利用してエアロゾル小滴にする。超音波噴霧器は、圧電性結晶によるアズトレオナム水溶液のせん断を利用する。
【0143】
しかしながら、典型的には、臨床条件下では前記噴出噴霧器は約10%しか効果がなく、一方、前記超音波噴霧器は約5%しか効果がない。したがって、肺において堆積され、吸収された量は、噴霧器に入れた薬剤が大量であるにもかかわらず、わずか10%である。
【0144】
アズトレオナムの送達に適し、好ましい1つの型の噴霧器は、ダイヤフラムと接続している流体における液体貯蔵容器並びに吸入弁及び呼気弁から成る噴霧化噴霧器である。前記アズトレオナム製剤の投与を目的として、前記製剤1から5mlを前記貯蔵容器に入れ、エアロゾル・ジェネレーターが結合し、粒子サイズが1から5μの間である噴霧化したエアロゾルを選択的に製造する。
【0145】
本発明の実行に適した典型的な噴霧装置には、噴霧化噴霧器又は改変した噴出噴霧器、超音波噴霧器、電子噴霧器、振動多孔性プレート噴霧器及び特定のpH、浸透圧及び塩度を有する特定の製剤を高濃縮した少量の薬剤を扱うように改変した、加圧した乾燥粉末吸入器が挙げられる。もっとも好ましいものは、本発明の必要条件を満たすように改変した、PCT/US00/29541に記述されているPARI吸入噴霧器である。
【0146】
b)乾燥粉末吸入器
乾燥粉末は、前記乾燥粉末を肺へ直接送達する装置を用いるものとして投与される。
【0147】
乾燥粉末吸入器の主なデザインは2つある。1つのデザインは、薬剤のリザーバーが装置内に設置されている計量装置であり、患者は吸入室へ1回分の薬剤を入れる。もう1つは、各個別の投与量を別個の容器に製造している工場計量式装置である。双方のシステムともに平均粒子径が1から5ミクロンの間の小さい粒子に薬剤を製剤することが前提となり、より大きい賦形剤粒子(典型的には直径100ミクロンのラクトース粒子)との共製剤を通常伴う。薬剤粉末は吸入室内に置かれ(計量装置又は工場計量した投薬量を壊すことのいずれかによる)、患者の吸気性の流れが、装置外及び口腔内へ前記粉末を加速する。前記粉末の経路は層流でない性質を有するために、前記賦形剤が総じて分解し、大きい賦形剤粒子の大半は、のどの奥でそれらの衝突が起こり、一方でより小さい薬剤粒子は肺の奥に堆積する。
【0148】
乾燥粉末吸入器の現在の技術では、有効荷重の限界が約100mgの粉末であるということである。水溶液中で加水分解するためにアズトレオナムは長期安定性が欠如するために、乾燥粉末吸入器の技術はアズトレオナム乾燥粉末の好ましい送達手段になる。
【0149】
C.エアロゾル又は乾燥粉末粒子のサイズ
アズトレオナムのエアロゾル製剤の粒子サイズは、本発明の最も重要な観点のうちの1つである。もし前記粒子が5μより大きいならば、その時前記粒子は気道上部で分解する。もし、前記エアロゾルの粒子サイズが1μより小さいならば、その時それは気道内腔で分解せず、肺胞内へ送達され続け、全身の血液循環へ移動する可能性がある。
【0150】
噴出噴霧器は、液体溶液をエアロゾル小滴にするために空気圧を利用する。超音波噴霧器は、液体を小さいエアロゾル小滴にせん断する圧電性結晶で運転する。加圧型噴霧システムは、圧力下、小孔を通じて溶液がエアロゾル小滴を生成するようにする。振動多孔性プレート装置は、液体の流れを適切な小滴サイズへせん断するために敏速な振動を利用する。しかしながら、前記装置はpH及び塩度に敏感であるために、アズトレオナムのいくつかの製剤のみ効率的に噴霧することができる。
【0151】
乾燥粉末吸入器では、1から5μの間のサイズである粒子として製造した前記アズトレオナムの乾燥粉末を、上記のように乾燥粉末1から100mgまで、好ましくは10から50mgまでの用量で直接使用される。
【0152】
D.アズトレオナムの噴霧の有効性
噴霧器の選別及び選択は、噴霧可能なアズトレオナム送達の有効性に非常に影響を与える。
【0153】
アズトレオナムのエアロゾル製剤と噴霧装置の組み合わせは、有効性及び薬剤投与の速度を十分に高める。現在、例えばトブラマイシンのような他のエアロゾル化した薬剤投与の平均時間は、一投与あたり15から20分である。この治療に必要とされる時間は患者への重大な負担を意味し、BID投薬計画とのコンプライアンスを減少する一因となる。
【0154】
さらに、トブラマイシンの投与に用いる前記噴霧器システムは、新しい噴霧化噴霧器より効率が低い。肺において分解したトブラマイシンの総用量は12から15%の範囲内である。約30%の調合した薬剤が治療終了の時点で噴霧器内に残存しており、投与した薬剤の一部、約30%は、気道下部に達するには大きすぎる又は小さすぎる粒子として放出される。
【0155】
新規な噴霧化噴霧器は、8から10マイクロリットル/秒まで又は0.48から0.60ml/分までの出力をもち、PALI LCプラス噴霧器を見本とする従来の噴霧器より2から4倍速く薬剤物質を送達することができる。さらに、前記新規噴霧器は、調合した用量のうち約90%をエアロゾル化することができ、エアロゾル粒子の85%以上が気道下部に堆積するのに必要とされるサイズの範囲内である。結果として、前記噴霧化噴霧器を用いる特別に設計したアズトレオナムの製剤の投与は、気道への局所的な送達に大幅な改善をもたらし、送達に必要とされる時間を短縮し、アズトレオナム溶液の最終的な濃度によって4分ほどに治療時間を減らす。
【0156】
VI.肺細菌感染症の治療
本発明は、緑膿菌、大腸菌、肺炎桿菌、緑膿菌、インフルエンザ菌、プロテウス・ミラビリス、腸内細菌種及び霊菌を原因とする急性及び慢性肺細菌性感染症の他にもセパシア菌、ステノトロホモナス ・マルトフィリア、アルカリゲネス・キシロースオキシダンス及び多剤耐性緑膿菌といった抗生物質耐性株を原因とする感染症の効果的な治療及び予防を提供する。
【0157】
A.2つの吸入可能な治療方法
肺感染症の治療方法は、エアロゾルまたは乾燥粉末のいずれかによる吸入可能な形状での1日に数回のアズトレオナムを投与することからなる。前記アズトレオナムの毎日の投与量は、1から500mg/日までの間であり、例外的には、1から50mg/mlのエアロゾルとして投与される750mg/日までの投与量及び1回の治療あたり1から100mgまでの投与量で一日あたり2から200mgまでの乾燥粉末を投与するという毎日の投与量である。前記アズトレオナム投薬量及び投与頻度は、細菌感染症の種類、その深刻さ、患者の年齢、患者の状態等によって決まる。肺の空気容量が減少している嚢胞性繊維症患者の場合、前記投与は、より低用量でより頻繁に行われる。
【0158】
肺感染症の治療に適した乾燥粉末製剤は、無定形又は結晶性の状態で、1から200mgまで、好ましくは10から100mgまでの粉末を、気管支内腔へのアズトレオナムの有効な送達に必要な平均粒子径である1から5ミクロンの間の粒子サイズで含む。前記乾燥粉末製剤を、毎日1から4回以上、好ましくは1日に2回送達する。前記乾燥粉末製剤は、温度安定性があり、4.5から7.5まで、好ましくは5.5から7.0までの生理学的に受容可能なpHを有し、5年を越える長期の有効期間を有する。
【0159】
B.化膿性の肺疾患の患者における感染症の治療。
本発明のエアロゾル療法は、化膿性の肺疾患に罹患している患者の治療に特に役立ち、嚢胞性繊維症、気管支拡張症及び機械的人口換気状態の患者の治療に適している。
【0160】
既に、抗生物質を吸入する嚢胞性繊維症のエアロゾル療法(aerosol therapy for cystic fibrosis, ATCF)は、慢性肺感染症に罹患している嚢胞性繊維症(cystic fibrosis, CF)患者へのそのような治療の重要な利点を明らかにした。
【0161】
アメリカ合衆国において、この点でもっとも広く使用され成功している薬剤はトブラマイシンであり、肺機能及び他の臨床的なパラメータにおいて大幅な改善をもたらすことが示されている。
【0162】
吸入可能なアズトレオナムは、嚢胞性繊維症、気管支拡張症又は他の化膿性の肺疾患において、グラム陰性細菌を原因とする肺感染症、特に抗生物質耐性のセパシア菌、ステノトロホモナス ・マルトフィリア、アルカリゲネス・キシロースオキシダンス及び多剤耐性緑膿菌を原因とする肺感染症に対する治療に成功した。
【0163】
エアロゾル化したアズトレオナムによるこれらの多剤耐性細菌感染症の治療は実施例2に記述するように細菌の根絶に成功した。
【0164】
そのような治療は単独で使用されており、又は拡張した使用によって抗トブラマイシン抵抗性が進行するという結果になるトブラマイシンなどの他の抗生物質に対する相補的な治療となる可能性がある。トブラマイシンによる治療とアズトレオナムによる治療期間との間があいている場合、そのような抵抗性は進行することもなければ沈静化することもない。
【0165】
C.嚢胞性繊維症の治療における現在のエアロゾル化した抗生物質の制限
今日まで、アミノグリコシド系のトブラマイシンが、エアロゾルとしての投与に対してFDAの承認をもつ唯一の抗生物質である。しかしながら、エアロゾル化したトブラマイシンの投与により嚢胞性繊維症患者において得られる利益にかかわらず、その使用はいくらか制限されている。
【0166】
第1に、肺の悪化を抑えるためのアミノグリコシドの頻繁な使用は緑膿菌の耐性株の選択的な発達をもたらす。そのような菌株の広範囲に及ぶ出現は、CF集団における危機の増大として正式に認められている。例えば、トブラマイシンのフェーズIII臨床試験のために異なる69のCFセンターより選別された患者の21%はトブラマイシンの耐性分離株を有していた(MIC>16μg/mL)。したがって、多くの臨床医は、慢性的な抑圧療法としてこのエアロゾル化したアミノグリコシドを処方するのを嫌い、それがさらに耐性を促進し、したがってIV療法の効果を弱めることを恐れている。そのような治療中に発生した抵抗性の危険を減らすために、トブラマイシン療法は28日間薬剤を与え、その次の28日間は与えないというサイクルに制限されている。
【0167】
エアロゾル化したトブラマイシンの第2の制限は、ステノトロホモナス ・マルトフィリア、アルカリゲネス・キシロースオキシダンス、及び嚢胞性繊維症患者に対して重大な脅威であるとして広く認識されているセパシア菌を含むいくつかの元来のトブラマイシン抵抗性細菌に対してその活性が欠如していることである。セパシア菌に感染した嚢胞性繊維症患者は死亡率が増加し、Am. J. Respir. Crit. Care Med., 160: 1572-1577 (1999) に記述されているように、多くは迅速かつ致命的な経過に陥る。さらに、セパシア菌は、嚢胞性繊維症患者間で流行の拡大を引き起こすことが可能な伝染性の感染症である。したがって、セパシア菌に感染した患者を、他の患者から隔離しなければならない。
【0168】
エアロゾル化したアズトレオナムは、アミノグリコシドに対する耐性を誘導せず、嚢胞性繊維症患者において見られる耐性病原体に対して活性がある。
【0169】
エアロゾル化したアズトレオナムは、トブラマイシンの代わりとなるか、トブラマイシンに対する永続的な耐性の発達を防ぐために必要とされている28日間のトブラマイシン休薬期間にトブラマイシンの代替え及び断続的な治療として使用されるかのいずれかが可能である。
【0170】
アズトレオナムは、多剤耐性緑膿菌を含む多くの好気性グラム陰性細菌に対して優れた活性をもつ抗生物質である。アズトレオナムの活性スペクトラムは、アミノグリコシド系抗生物質であるトブラマイシン及びゲンタマイシンのものと似ており、その抗シュードモーナス属活性はセフタジジンに匹敵する。
【0171】
アズトレオナムは、入院患者間でたびたび現れ、治療中に多く発生するβ−ラクタム抗生物質に対する抵抗性の原因である大部分の細菌のβ−ラクタマーゼによる分解に対して抵抗性がある。
【0172】
グラム陰性菌、特に緑膿菌に対するアズトレオナムの活性と優れた安全性のプロファイルとを組み合わせることにより、嚢胞性繊維症患者の中での慢性肺感染症の治療においてアズトレオナムはアミノグリコシドのよい代替物となる。これまでは、CF患者におけるアズトレオナムの臨床使用としては、単独の薬剤療法としてのIV投与又は肺の憎悪の治療に用いる他の抗生物質と組み合わせてのアズトレオナムのIV投与が挙げられている。
【0173】
D.エアロゾル化した抗生物質としてのアズトレオナムの利点
アズトレオナムは、CF患者へのエアロゾル投与にとって大変魅力的であるいくつかの特徴をもつ。
【0174】
これらのうち第1の特徴は、アミノグリコシド抗生物質と異なり、ペニシリン結合蛋白質3(penicillin binding protein 3, PBP3)に優先的に結合し、その後に続く細菌の細胞壁合成の妨害に関わる作用機構に由来する。アズトレオナムの作用機構は、トブラマイシンのものと異なるので、その使用は、緑膿菌のアミノグリコシド耐性株の出現の原因とならない。
【0175】
アズトレオナムのエアロゾル化した製剤の第2の利点は、トブラマイシン耐性及び多剤耐性緑膿菌に対する活性である。トブラマイシンのフェーズII臨床試験に登録されている患者由来の分離菌株を試験したとき、トブラマイシンのMICが16μg/mLを越える分離菌株のうち約75%がアズトレオナムに対して感受性があった。
【0176】
第三の特徴は、元来トブラマイシンに耐性をもつ細菌、特に非経口投与によりアズトレオナムの耐性水準に達したと考えられているセパシア菌を抑制するというエアロゾル化したアズトレオナムの能力である。
【0177】
VII.in vitroにおける試験
緑膿菌の多剤耐性株、セパシア菌、ステノトロホモナス ・マルトフィリア及びアルカリゲネス・キシロースオキシダンスに対するエアロゾル化したアズトレオナムの抗菌活性を試験するために、吸入可能なアズトレオナムにより達成可能な濃度に相当する濃度におけるアズトレオナムのin vitro活性を嚢胞性繊維症患者由来の臨床分離菌株に対して試験した。
【0178】
本発明によるアズトレオナムのエアロゾルの送達により、アズトレオナムの濃度は500から8000μg/mlと同程度に達し、痰中のアズトレオナムの平均濃度は約2000μg/mlとなる。これらの濃度は、前記製剤によってもエアロゾル化に用いた噴霧器によっても決まる。特定の噴霧器により、前記アズトレオナム濃度は、5000μg/mlの平均濃度に達することが可能である。
【0179】
in vitroで決定される前記試験した細菌の感受性によって、吸入可能なアズトレオナムのエアロゾル又は乾燥粉末の臨床治療の有効性が予測される。
【0180】
アズトレオナムは、抗生物質の局所的な濃度が細菌の最小阻害濃度を越えているうちは細胞壁を溶解することによって殺す(Med. Clinics N. Am., 79: 4, 733-743, (1995))。
【0181】
セパシア菌、ステノトロホモナス ・マルトフィリア及びアルカリゲネス・キシロースオキシダンスの臨床分離菌株に対するin vitroにおける高濃度のアズトレオナムの活性を、ワシントン州シアトルの小児病院及び地域医療センターで試験した。2から2048μg/mLまでのアズトレオナムを2倍に濃縮したものを入れて作製した培養液の微量希釈物トレイ上で試験を行った。グラム陽性細菌であるブドウ球菌(Staphylococcus aureus)をネガティブコントロールとして使用した。試験に用いた詳細な手順を実施例1に記述する。結果を表1に示す。
【0182】
【表1】
【0183】
試験のために、各々のマイクロウェルプレートには2、4、8、16、32、64、128、256、512、1024及び2048である2倍希釈したアズトレオナムを入れた。マイクロウェルを含む各々のプレートを、1つの細菌の1つの分離菌株を試験するために使用した。
【0184】
表は、アズトレオナムに対する感受性を試験した様々な種類の細菌、すなわち細菌の成長を阻害する抗生物質の能力を示し、各種の分離菌株の番号が括弧内に記されている。“MICの範囲”を示した列は、試験した分離菌株で見られた感受性の下限から上限までの範囲を示す。“MIC50”を示した列は、最も感受性がある分離菌株の50%が感受性となる水準の平均値を示す。最後の列は、“MIC90”を示し、最も感受性がある分離菌株の90%が感受性となる水準の平均値を示す。
【0185】
表1は、嚢胞性繊維症患者から得られた臨床分離菌株に対するアズトレオナムのin vitroにおける活性を比較した結果を示す。
【0186】
このデータの解釈のために、これらの値は、細菌の成長を阻害するのにどの濃度のアズトレオナムが必要であるのかを示すものであるか、この値を、異なる投与経路から得られるアズトレオナムの濃度と比較する。したがって、アズトレオナムの静脈投与に対して、静脈投与が可能な最大量であるアズトレオナム2gを投与した直後の血中濃度はピークが256μg/mlであり、それから急速に減少する。投与後から6時間の時点で、血清中のアズトレオナム濃度は16μg/mlあたりである。安全性の理由のために、静脈投与のアズトレオナムを6時間ごとに投与することのみ可能である。MIC50が16μg/mlである緑膿菌は除外でき、その他のすべての細菌は、静脈投与後における痰のアズトレオナムのピーク血清濃度(256μg/ml)でさえも、それらの抵抗性を示す濃度が越えるために、静脈投与のアズトレオナムに対して大部分は抵抗力があるだろう。しかしながら、前記細菌の抵抗性は薬剤濃度に比例するので、エアロゾルの投与のために、前記ピーク濃度は、少なくとも500から2000μg/mlの範囲内にあるべきである。そのような範囲は、前記アズトレオナムの投与量及び本発明による効果的な噴霧器と組み合わせた本発明の製剤により達成される。500から2000μg/mlまでの痰中の濃度で、本発明による前記エアロゾル療法は、グラム陰性菌を原因とする気管支内感染症、特に、ブドウ菌を当然除いた表1に記載した細菌を原因とする大部分の気管支内感染症を治療することができる。
【0187】
前記MIC50及びMIC90は、吸入可能なアズトレオナムによる緑膿菌の治療により、エアロゾル送達後、嚢胞性繊維症患者の痰中のアズトレオナム濃度が高くなるので、緑膿菌の分離株の大部分が根絶されることを示している。セパシア菌の分離株に対して得られたデータは、少なくとも半数の患者が、細菌を根絶させるような治療に反応することが期待されることを示した。もし、十分に高い濃度のアズトレオナムが肺へ送達されれば、パーセンテージがさらに高くなることが期待される。セパシア菌感染症は、今、全く治療不可能な状態であるとしてみなされているので、エアロゾルによる吸入可能なアズトレオナムを用いる治療は最初に立証された効果的な療法である。
【0188】
セパシア菌が、アズトレオナムを用いる治療に対して感受性があるという指摘が文献上にないので、これらの研究で得られた結果は、驚くべきであり、予期されていないものであった。前記データはまた、ステノトロホモナス ・マルトフィリア及びアルカリゲネス・キシロースオキシダンスのいくつかの分離菌株が、高濃度のアズトレオナムに対して反応することも示している。
【0189】
本発明によるアズトレオナムの吸入は、痰中のアズトレオナム濃度が2000から5000μ/mLと同程度に達することを可能にする。エアロゾル投与を経て達成された前記痰のアズトレオナム濃度は、CF患者において、それ以外には治療不可能な感染症の原因である細菌を阻害するのに必要とされる濃度を越える。
【0190】
さらに、非経口的な全身性の投与と吸入による投与のいずれにしろ投与した他の抗生物質と共に、セパシア菌及び/又はステノトロホモナス ・マルトフィリア及び/又はアルカリゲネス・キシロースオキシダンスに感染した全ての患者へ吸入により送達したアズトレオナムは、そのような治療の相乗効果をもたらす。他の抗生物質と吸入可能なアズトレオナムを組み合わせることは、多剤耐性細菌株を治療するために別の治療のアプローチを提供する。
【0191】
エアロゾルの投与後に達したアズトレオナムの濃度は、CF患者の痰より単離したセパシア菌に対しても、他の抗生物質による治療に大きな抵抗性をもつ他の細菌に対しても活性があることが、ここに記述されている研究により明らかにされた。
【0192】
グラム陽性細菌であるブドウ球菌に対して見られた前記MIC50及びMIC90は、このグラム陽性細菌に対しても高濃度のアズトレオナムはある程度の活性があることを示す。しかしながら、ブドウ球菌に対して十分な効果を有する他の薬剤が多いということで、これらの発見はあまり重要性はない。
【0193】
VII.in vivoでの試験
特に注意を必要とする感染症は、セパシア菌、ステノトロホモナス ・マルトフィリア及びアルカリゲネス・キシロースオキシダンスのみならず緑膿菌の多剤耐性株も含む、これらを原因とする感染症であり、臨床的に最も重要な感染症は前者である。
【0194】
適切に製剤したエアロゾル化用のアズトレオナムが、まれではあるが非常に抵抗力のあるこれらの細菌株の治療に対して有効となり得るかどうか決定するために、どの治療にも反応しない深刻なセパシア菌感染症である嚢胞性繊維症患者にエアロゾル化したアズトレオナムによる治療を開始し、試験した。エアロゾル化したアズトレオナムによる臨床治療及び得られた結果を実施例2に記述する。
【0195】
(効用)
ここに開示した治療方法及び吸入可能なアズトレオナム組成物は、セパシア菌、ステノトロホモナス ・マルトフィリア及びアルカリゲネス・キシロースオキシダンス及び多剤耐性緑膿菌を原因とする気道感染症の治療にも、グラム陰性細菌を原因とする他の肺感染症の治療にも適している。
【0196】
(実施例1)
(嚢胞性繊維症患者由来の分離菌株のin vitroにおける試験)
本実施例は、嚢胞性繊維症患者より得られた細菌の分離菌株のin vitroにおける研究に用いた手順について説明するものである。
【0197】
−70℃で保存したCF患者由来の細菌の気道分離菌株(144)を、5%血液寒天(Remel,Lenexa,KS)上で37℃の温度で2晩中培養した。
【0198】
最小阻害濃度(MIC’s)は以下の方法により決定した。
(好気性細菌のMIC抗菌試験)
1.MICトレイを室温下に置く。
2.0.5マクファーランド・スタンダード(McFarland Standard, 1.5x108CFU/ml)と等しい濁度となるよう検査するために生理食塩水3mlに18から24時間培養した細菌を接種する。これは、80から88%の透過率のOD600に相当する。
3.準備から15分以内に、前記調整した接種材料の懸濁液を、100mlを希釈剤である滅菌水2.9mlへ移すことで希釈した。
4.前記懸濁液を穏やかに転倒混合し、初期の体積が100μlである各々のMICウェルに10mlを分配した。各々のウェルにおける最終濃度は、5x105CFU/ml又は5x104CFU/ウェルと同等であった。
5.トレイを、好気条件で、37℃で16から20時間インキュベートした。全ての培養に対して同じインキュベーション温度を維持した。微量希釈トレイは、4つ以上高く積み重ねなかった。
6.肉眼により検出され、容易に目に見える成長又は曇りがないことを示している最初のウェルとして抗菌の限界を読み取り、記録した。
7.前記微量希釈トレイを、2から2048mg/mlまでのアズトレオナムを2倍に濃縮したものと接触させた。各々のマイクロウェルプレートを、アズトレオナムの2倍希釈、すなわち2、4、8、16、32、64、128、256、512、1024及び2048μg/mlのアズトレオナムで処理した。前記マイクロウェルを含む各プレートを、1つの細菌の1つの分離菌株を試験するために用いた。
8.結果を読み取り、記録した。
【0199】
(実施例2)
(セパシア菌感染患者の臨床治療)
本実施例は、抵抗力のあるセパシア菌に罹患した嚢胞性繊維症患者の前記エアロゾル化したアゾトレオナム治療の有効性の最初の発見について説明するものである。
【0200】
患者は、嚢胞性繊維症及び末期の肺の病気である20歳の女性であった。彼女は、全ての既知の静脈注射、経口及び吸入した抗生物質に抵抗力をもつようになったセパシア菌肺感染症であると診断された。彼女は、2つの明らかにされている遺伝学的に異なるセパシア菌株を保有していた。このため、前記患者は、肺移植の候補者として拒絶されていた。
【0201】
200mg/mlのアズトレオナムを含む本発明の製剤を患者に提供し、3から5mlまでの希釈剤でこの製剤を使用し、空気圧縮機付き呼吸促進噴出噴霧器でそれを使用し、1日に2回治療するように患者に指示した。この型の噴霧器は、噴霧器に入れた用量の10から20%までしか肺へ送達しないが、在宅治療の患者が利用できる唯一の噴霧器である。
【0202】
1日に2回の治療を3ヶ月続けた後、前記肺感染症を治療するのに成功し、セパシア菌の形跡はまったく検出されなかった。前記患者は感染症が治癒したと考えられ、最終的には肺移植手術を受けるのに成功した。
【0203】
移植後の強い免疫抑制治療にかかわらず、セパシア菌感染症の術後の再発生又は再発はなかった。
【0204】
Clinics Chest Med., 19: 473-86, (Sept. 1998) に記述されているように、効率がさらに劣る噴霧器で送達した市販されている旧世代のアズトレオナムの先の使用により緑嚢菌は根絶しなかったので、これらの発見は驚くべきものであった。この試験において、前記著者は、これらの患者の治療を続けるよりも、むしろ何らかのアズトレオナムの抵抗性が進行した時点で治療を中止した。従来の研究は、セパシア菌、ステノトロホモナス ・マルトフィリア、アルカリゲネス・キシロースオキシダンスを含む他のグラム陰性細菌又は他の多剤耐性シュードモーナス属感染症を治療するのにこの治療が効果的である可能性があることを試験せず、推測しなかった。
【0205】
上記患者の治療により得られた結果は、とりわけ、この患者のケースのように前記感染症がはっきりと確証される場合、前記のセパシア菌の根絶は非常にまれであるという点でさらに驚くべきものである。
【0206】
(実施例3)
(アズトレオナムの乾燥粉末の製造)
本実施例は、吸入可能な乾燥粉末を含むアズトレオナムの製造に用いる方法及び手順を提供する。
【0207】
本発明の乾燥粉末製剤のために、精製したアズトレオナム抗生物質又は生理学的に受容可能なその塩を、メディア製粉、ジェット製粉、スプレー乾燥又は粒子沈殿技術により1から5μまでにわたる平均粒子径を有する粉末へ製粉した。
【0208】
多段階アンダーソン・カスケード・インパクターを用いて粒子のサイズの決定を行った。
【0209】
メディア製粉は、薬剤物質をミル容器、例えばステンレススチール又はセラミックボールに入れ、前記望ましい薬剤粒子のサイズ範囲を達成するまで前記材料を回転又は転倒することにより成し遂げられる。
【0210】
ジェット製粉は、粒子同士を衝突させるために非常に高圧の空気の流れを使用し、前記望ましいサイズの微細な粒子をミルから回収する。
【0211】
スプレー乾燥は、薬剤溶液の微細な霧を担体上にスプレーし、粒子を乾燥することにより成し遂げられる。その後、前記粒子は回収される。
【0212】
粒子沈殿は、乾燥した粒子をスプレーするために共溶媒を加えることにより成し遂げられる。前記薬剤の溶解度が、固体薬剤粒子を形成する段階まで下がる。濾過又は遠心により前記粒子を回収する。沈殿は、再生可能性が高いという利点があり、分解を減らす低温条件下で行うことができる。
【0213】
(実施例4)
(乾燥粉末吸入器)
本発明の乾燥粉末製剤を、計量式又は乾燥粉末吸入器で直接使用することができる。
【0214】
計量式吸入器は、発射薬の懸濁液を入れた密閉容器、正確に計量した発射薬量を送達するように設計された計量バルブ、及び計量した投与量を送達するスプレー開口部を含む経口アダプターの3つの構成部品から成る。停止位置において、前記バルブの計量室は、充填溝又は開口部を経て前記薬剤懸濁液のリザーバーにつながっている。前記バルブを下げることにより、この充填溝は塞がれ、前記経口アダプターにある前記スプレー開口部及びバルブのつまみ開口部によって常圧に計量室はさらされる。この急速な圧力の減少により、前記発射薬は瞬時に沸騰し、前記計量室から急速に膨張した混合物を放出する。それから、液体/気体混合物が、前記バルブつまみ及び前記経口アダプターの内部の容積により構成される拡大室に入る。スプレーノズルから放出される前に自身の圧力下で前記混合物はさらに膨張する。スプレー開口部からの出口で、発射薬の水蒸気中に入り込んだ液体リガメントは空気力学的な力により分裂する。典型的には、この段階で前記小滴は直径が20から30μであり、2相の気体液体混合物から音速で移動する(秒速約30メートル)。前記スプレーノズルから小滴の煙は離れて移動するので、周囲から空気を飛沫同伴して減速し、一方で前記発射薬が気化を通して蒸発し、最終的には前記飛沫同伴した小滴は、それらの残りの直径に達する。
【0215】
この点で、前記粒子/小滴は、界面活性剤でコーティングされた粉末化した薬剤の核から成る。前記懸濁した材料の濃度及びサイズに応じて、前記粉末化した薬剤の核は、個々の薬剤の粒子又は集合体のいずれかから成る。現在、計量式吸入器の技術は、送達できる薬剤の上限が1mgであり、80から100マイクログラムまでの薬剤の量を送達するように最適化されている。
【0216】
乾燥粉末送達の別の経路は、乾燥粉末吸入器によるものである。乾燥粉末吸入器の主要なデザインは2つあり、薬剤のリザーバーが装置内に格納され、前記発明品の用量を吸入室内に患者が“充填する”装置計量式のデザイン、及び別個の容器に各個別の投与量を製造している工場計量式装置である。両方のシステムは共に、平均粒子径が1から5ミクロンである小さい粒子への薬剤の製剤次第であり、大きな賦形剤粒子(典型的には直径100ミクロンのラクトース粒子)と共に製剤することを通常は必要とする。薬剤粉末は、吸入室内に供給され(装置計量によるか又は工場計量した投薬量(dosage)を壊すことによるかのいずれかによる)、患者の吸気の流れが、前記粉末を前記装置の外へ出して、そして口腔内へ入ることを加速する。前記粉末の流れが層流でない性質により、賦形剤の凝集体が分解し、前記大きな賦形剤粒子の大半は、のどの奥でそれらの衝突を引き起こし、一方で前記吸入器の薬剤粒子は、肺の深部に堆積する。乾燥粉末吸入器の現在の技術では、有効荷重の限界が粉末約50mgである(薬剤は通常、質量成分の一部である)。通常使用される賦形剤はラクトースであるが、遊離塩基型アズトレオナムの場合、アミノ酸のリジン又はロイシンを付加したものがより良い粉末製剤をもたらす。
【0217】
乾燥粉末吸入及び計量式吸入用のアズトレオナム抗生物質の有効用量水準により、少なくとも約25mg、より好ましくは約50から約100mgのアズトレオナム抗生物質化合物を、治療を受ける患者の肺へ送達するという結果となる。前記乾燥粉末送達装置の効率により、本発明での使用に適した乾燥粉末製剤は、気管支内腔への前記抗生物質の効率的な送達に必要な平均粒子径1から5ミクロンの間の粒子サイズにおいて、約1.0から約250mg、好ましくは約10から約100mgの無定形又は結晶性の状態の粉末から成る。前記乾燥粉末製剤を、1日1から4回まで、好ましくは1日に2回で、1日間以上、さらに好ましくは5日間以上、もっとも好ましくは14日間以上あるいはさらに長い期間で送達することが可能である。前記乾燥粉末製剤は、温度安定性があり、4.0から7.5まで、好ましくは5.5から7.0までの生理学的に受容可能なpHを有し、また長期の有効期間を有する。
【0218】
(実施例5)
(アズトレオナム・ナトリウム塩の製造)
本実施例は、アズトレオナム・ナトリウム塩の製造に用いた手順について説明するものである。
【0219】
10g(23mmol)のアズトレオナムの氷浴で氷冷したメタノール溶液100mlに1N水酸化ナトリウム溶液23ml(23mmol,1.0当量)を1滴ずつ加えた。生成した溶液を、30分以上周囲温度まで暖め、次に溶液を減圧下で取り除いた。ジエチルエーテル(50ml)を加え、スラリーを濃縮した。この段階を4回繰り返し、アズトレオナム・ナトリウム塩を、白色粉末として収量10.1g(96%)で得た。
【0220】
(実施例6)
(アズトレオナム・ナトリウム塩溶液の製造)
本実施例は、アズトレオナム・ナトリウム塩の製造に用いる手順について説明するものである。
【0221】
遊離塩基型アズトレオナム(10g,23mM)を、風袋を測定した100mlの三角フラスコに加えた。メタノール(25ml)を、マグネチックスターラにより攪拌しながら前記フラスコに加えた。1N水酸化ナトリウム(23ml,1当量)を攪拌しながら徐々に加えた。溶液が透明になった時、攪拌プレートからそれを移し、過剰な溶液を減圧下で取り除き、乾燥固体を得た。脱イオン水(166ml)を前記乾燥固体に1滴ずつ加え、生成した溶液のpHを、1N硫酸を一滴ずつ加えることによりpHメーターで監視しながら求める値である6.5に調整した。上記手順を用いて、アズトレオナムの重量及び1N水酸化ナトリウム溶液の容量を調整することにより、アズトレオナム塩溶液60mg/mlを製造した。
【0222】
(実施例7)
(アズトレオナム製剤)
本実施例は、本発明の製剤を含むアズトレオナムの製造について説明するものである。
1.インジェクション用の熱水(hot water for injection, WFI)を、20Lミリポア生成容器に通して十分に流した。
2.アズトレオナムの効力(g/L)を試験し、その有効性を決定した。
3.アズトレオナムを広口の標本瓶に加え、実際に測定した重量で生成容器のラベルに付け加えた。
4.11.25kgのWFIをきれいな20Lミリポア生成容器内に散布した。
5.穏やかに攪拌しつつ、塩化ナトリウム(USP)33.75gをゆっくり加え、溶解するまで混合した。
6.WFIを生成容器に12kgまで加え、5分間混合した。
7.混合を続けながら、最終的な製剤におけるWFIの1リットルあたり100mlの5N硫酸(H2SO4)を注意深く加えた。
8.生成容器に窒素(N2)を散布した。
9.約15分間散布した後、溶存酸素(O2)を、プローブを用いるタンク内の溶存酸素の連続監視により測定した。
10.溶存酸素の5連続の測定値が3ppm以下となるまで溶存酸素の測定を続けた。
11.562.5g(50g/L)のアズトレオナムを加えて、N2の連続散布及び穏やかな混合により溶解するまで混合した。
12.生成した製剤からサンプル20mLを取り、pHを測定した。生成した製剤を最終的なpH値6.0に調整した。
13.生成した製剤の一定分量をサンプリングし、アズトレオナムの濃度を分析した。
14.生成した製剤の一定分量のpHを測定した。
15.生成した製剤の一定分量の溶存酸素を測定した(3連で)。
16.品質管理試験の基準をバッチが満たす場合、前記生成物の使用を解放した。
17.前記生成物を−20℃で凍結し、実際に使用するまでこの温度又はそれ以下の温度で保存した。
【0223】
(実施例8)
(噴霧器の試験)
噴霧化、超音波、又は噴出噴霧器を用いて、エアロゾル投与完了後10分の時点で痰濃度を痰1グラムあたり500μgから2000μgの間にするのに必要とされる前記エアロゾル製剤でのアズトレオナムの濃度を決定するために臨床研究を実施した。
【0224】
本研究では、嚢胞性繊維症患者は、アズトレオナムの用量250mg(50mg/mlの1/4 NS溶液5ml)の投与量を各々の噴霧器から連続して受け取る。前記投与量は、2日以上5日以下の日数に分割される。血清及び痰のピーク濃度を評価した。
【0225】
(実施例9)
(臨床試験のプロトコール)
本実施例は、臨床試験及びPARI電子噴霧器により嚢胞性繊維症患者へ投与したアズトレオナム製剤の用量増加の薬物動力学を比較するのに用いるプロトコールについて説明するものである。
【0226】
本研究の第1の狙いは、エアロゾルにより送達される試験投与量のどの水準が、CF患者において噴霧完了後10分の時点で測定した際に、痰中のアズトレオナム平均ピーク濃度を2000μg/gm以上とするためにアズトレオナム又はその塩の十分な量を送達することができるかを決定することである。
【0227】
第2の狙いは、2000μg/gm以上の痰中のアズトレオナム平均ピーク濃度を達成するのに必要とされる前記アズトレオナム濃度が安全かつ患者が十分に耐える濃度かどうか決定することである。
【0228】
(研究計画)
これは、非盲検、多施設、無作為化、増量治験である。
【0229】
各々の群では投与量が異なる。同じアズトレオナムの製剤の送達を2群で行う。
1.50mg/mlアズトレオナム溶液0.5ml
2.50mg/mlアズトレオナム溶液1.0ml
3.50mg/mlアズトレオナム溶液2.0ml
4.50mg/mlアズトレオナム溶液3.0ml
5.50mg/mlアズトレオナム溶液4.0ml
6.50mg/mlアズトレオナム溶液5.0ml
【0230】
(有効性及び安全性試験)
本研究では、次の有効性及び安全性パラメータを評価した。
【0231】
噴霧完了後10分の時点の痰中のアズトレオナム濃度を測定することによって、各々の噴霧器に対して有効性を決定する。適切な痰の平均濃度は、2000μg/gmであると考えられる。
【0232】
評価される安全性パラメータは以下の通りである。
1.異なる投与量水準でのエアロゾル化したアズトレオナムの投与中に生じる副作用と関連した治療の発生
2.薬剤投与時における急性気管支痙攣
3.体循環内へのアズトレオナムの吸収
【0233】
各々の患者は、ランダムな順番で少なくとも1回の投与を受ける。各々のエアロゾル投与は、最小48時間で分けられる。アズトレオナム濃度を測定するためにエアロゾル薬剤の投与を完了した後、ベースライン、1、2、4、及び6時間の時点で痰サンプルを採取する。アズトレオナム濃度を測定するためにエアロゾル薬剤の投与完了後、ベースライン、1、2、4、及び6時間の時点で血清サンプルを採取する。
【0234】
エアロゾル投与の完了前及び完了後30分の時点で直ちに肺活量を測定することにより気道炎症及び急性気管支痙攣を評価する。30分の肺活量測定において努力呼気肺活量の1秒量(FEV1)が15%以上減少したら気管支痙攣の証拠とみなされる。
【0235】
本研究の第1の目的は、噴霧完了後10分の時点で少なくとも85%のCF患者において痰中のアズトレオナム平均ピーク濃度を2000μg/gm以上とするために、試験したPARI電子噴霧器が十分なアズトレオナム硫酸塩をエアロゾル化することができるかどうか、どの程度の投与量で可能であるかを決定することである。
【0236】
第2の目的は、2000μg/gm以上の痰中の平均ピーク濃度を達成するのに必要であるアズトレオナム濃度が安全かつ患者が十分に耐える濃度であるかどうか決定することである。安全性とは、急性気管支痙攣がないこと及び全身性吸収が最小であることとして定義される。
【0237】
(患者の治療)
嚢胞性繊維症(cystic fibrosis, CF)が基礎疾患である全ての患者は、このプロトコールで特定した対象/除外基準により参加の時点で承認され、本研究への登録の資格がある。参加するCFセンターで治験担当医師らは、すべての対象基準及び1つの除外基準に適合する患者を選択する。
【0238】
適格である患者は、研究の日に研究センターに入り、彼らが参加の基準を満たすならばエアロゾル療法を受ける。
【0239】
最初のエアロゾル治療の前のみ内科医又はRC看護士により身体検査が行われる。
【0240】
生命徴候、身長、体重、酸素測定、現在の呼吸器状態の評価及び簡単な病歴を用いる。アズトレオナム濃度のベースラインを測定するために痰及び血清サンプルを採取する。
【0241】
患者はまっすぐに座り、エアロゾル投与の間、鼻クリップを使用する。
【0242】
エアロゾル治療を完了するために必要とされる総所要時間及び吸入回数を記録する。
【0243】
投与期間中の呼吸困難又は過剰な咳のために被験者が必要とする休憩期間の回数だけでなく喘鳴又は呼吸困難のいかなる徴候も記録する。
【0244】
前記エアロゾル治療完了後すぐに、被験者は、装置を通して通常生理食塩水30mlで、5から10秒間うがいをし、すすぎ液を吐いて、洗い流す。これを、合計3回繰り返した。
【0245】
口腔内洗浄後10分及びエアロゾル薬剤投与完了後2時間の時点で痰試料を採取する。
【0246】
エアロゾル薬剤投与完了後1時間及び2時間の時点でアズトレオナム濃度を決定するために血清を採取する。
【0247】
エアロゾル薬剤投与後30分の時点で肺活量測定を行う。
【0248】
最後の本研究のエアロゾル治療後、患者は、肺活量を測定した後に簡単な身体検査を受ける。
Claims (37)
- グラム陰性細菌のセパシア菌(Burkholderia cepacia)、ステノトロホモナス・マルトフィリア(Stenotrophomonas maltophilia)、アルカリゲネス・キシロスオキシダンス(Alcaligenes xylosoxidans)又は多剤耐性緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)を原因とする肺細菌感染の処置用の薬剤的に受容可能な組成物であって、アズトレオナム又は薬剤的に受容可能なその塩の1回の用量あたり1から250mgまでを含み、前記組成物は乾燥粉末として又はエアロゾル化可能な溶液としての吸入によるデリバリーのために調剤されており、及び前記組成物はアルギニン又はアズトレオナムのアルギニン塩を含有しない、組成物。
- 1日に1、2、3又は4回投与される1回の用量あたりのアズトレナム又は薬剤的に受容可能なその塩は1から250mgまでであり、ただし組成物を1日に3回よりも多く投与する場合は、アズトレナム又はその塩の総用量が1日に750mgを超えない、請求項1記載の組成物。
- 薬剤的に受容可能な塩は、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、ジグルコン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、2−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、リシン酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、2−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩及びウンデカン酸塩からなる群より選ばれる、請求項2記載の組成物。
- アズトレオナム又は薬剤的に受容可能な塩は乾燥粉末として製剤される、請求項3記載の組成物。
- 乾燥粉末は、製粉、スプレー乾燥又は粒子沈殿により1から5μまでのマスメディウム平均直径を有する粒子サイズをもつ粉末に調製される、請求項4記載の組成物。
- 粉末はメディア製粉又はジェット製粉を用いて製粉される、請求項5記載の組成物。
- 粉末はさらに賦形剤粒子を含む、請求項6記載の組成物。
- 賦形剤粒子は、ラクトース、リジン又はロイシンのものである、請求項7記載の組成物。
- アズトレオナム又は薬剤的に受容可能な塩はエアロゾル化可能な溶液として製剤される、請求項3記載の組成物。
- アズトレオナム又はその塩は、少なくとも0.09%の塩化物又は同等量の臭素もしくはヨウ素もしくは炭酸水素塩を含む1mlから5mlまでのエアロゾル化可能な溶液の形態において溶解される、請求項4記載の組成物。
- アズトレオナムは、塩化ナトリウムの0.1から0.45%までに希釈された塩類溶液において溶解される、請求項10記載の組成物。
- エアロゾル化可能な溶液は4.5から7.5までのpHをもつ、請求項11記載の組成物。
- エアロゾル化可能な溶液は5.5から7までのpHをもつ、請求項12記載の組成物。
- マスメディウム平均直径1から5μ(μm)までを有する粒子サイズをもつエアロゾルにまで霧状にされるものである、請求項13記載の組成物。
- アズトレオナム又はその塩は、等張溶液を形成するように希釈塩類溶液において溶解するのに適した乾燥粉末において提供され、各々の粉末及び塩類は別々に供給され、かつエアロゾル化前に混合される、請求項14記載の組成物。
- アズトレオナムはリポソームとして製剤される、請求項15記載の組成物。
- アズトレオナムは再構成用の乾燥粉末として製剤される、請求項1記載の組成物。
- さらに、アズトレオナム乾燥粉末の再構成用として別々に製剤された希釈剤を含む、請求項17記載の組成物。
- 希釈剤は塩化物又は炭酸水素塩の水溶液である、請求項18記載の組成物。
- グラム陰性細菌のセパシア菌(Burkholderia cepacia)、ステノトロホモナス・マルトフィリア(Stenotrophomonas maltophilia)、アルカリゲネス・キシロスオキシダンス(Alcaligenes xylosoxidans)又は多剤耐性緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)を原因とする肺感染の処置用の薬を製造するための請求項1〜19のいずれか1項記載の組成物の使用であって、前記組成物はアズトレオナム又は薬剤的に受容可能なその塩の1回の用量あたり1から250mgまでを含み、前記組成物は乾燥粉末又はエアロゾル化可能な溶液としての吸入によるデリバリーのために調剤され、及び前記組成物はアルギニン又はアズトレオナムのアルギニン塩を含有しない、使用。
- 前記組成物は、1及び5μの間のマスメディウム平均直径をもつエアロゾルにおける噴霧により、それを必要としている患者の気道の肺気管支内腔へ投与されるものである、請求項20記載の使用。
- アズトレオナム又は薬剤的に受容可能な塩は乾燥した吸入可能な粉末として投与されるものである、請求項21記載の使用。
- 乾燥粉末は、主に1及び5ミクロン(μm)の間の粒子サイズをもつ、請求項22記載の使用。
- 乾燥粉末は乾燥粉末吸入器によって又は計量式吸入器によってデリバリーされるものである、請求項23記載の使用。
- アズトレオナムの吸入可能な乾燥粉末の1日に2回の10から200mgまでの投与のためのものが包含される、請求項24記載の使用。
- アズトレオナムの吸入可能な乾燥粉末の1日に2回又は3回の50から100mgまでの投与のためのものが包含される、請求項25記載の使用。
- 乾燥粉末は乾燥粉末吸入器によってデリバリーされるものである、請求項24記載の使用。
- 乾燥粉末は計量式吸入器によってデリバリーされるものである、請求項24記載の使用。
- アズトレオナムはエアロゾル化可能な溶液にてデリバリーされるものである、請求項21記載の使用。
- エアロゾル化可能な溶液は、0.1から0.9%までの塩類溶液の1から5mlまでに溶解した、5から250mgまでのアズトレオナム、又は薬剤的に受容可能なその塩を含む、請求項29記載の使用。
- 前記エアロゾル化可能な溶液は、4.5及び7.5の間のpH及び0.1から0.45%までに希釈された塩類をもつ、請求項30記載の使用。
- 前記エアロゾル化可能な溶液は5.5及び7の間のpHをもつ、請求項31記載の使用。
- 前記エアロゾル化可能な溶液は、噴出、電子、超音波又は噴霧化の噴霧器によってデリバリーされるものである、請求項32記載の使用。
- 1日に1から4回までのエアロゾル化可能な溶液の5から200mgまでの投与のものが含まれ、ただし毎日の投与量が750mgを超えないものが包含される、請求項33記載の使用。
- 10から100mgまでのエアロゾル化可能な溶液の、1日に1回、2回、3回又は4回の投与のためのものが包含される、請求項34記載の使用。
- 気道の肺気管支内腔へ1回の投与中において送達されるアズトレオナム又は薬剤的に受容可能なその塩の用量は、少なくとも25mgのアズトレオナム又はその塩である、請求項20記載の使用。
- 嚢胞性線維症、気管支拡張症の患者において、又は人工呼吸器を装着している肺炎患者においてグラム陰性細菌を原因とする感染の処置のための、請求項20記載の使用。
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---|---|
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7138419B2 (en) * | 2000-12-27 | 2006-11-21 | Corus Pharma, Inc. | Process for manufacturing bulk solutions and a lyophilized pure α-aztreonam lysinate |
US7214364B2 (en) | 2000-12-27 | 2007-05-08 | Corus Pharma, Inc. | Inhalable aztreonam lysinate formulation for treatment and prevention of pulmonary bacterial infections |
ES2406405T3 (es) * | 2000-12-27 | 2013-06-06 | Gilead Sciences, Inc. | Aztreonam inhalable sin arginina para tratamiento y prevención de infecciones bacterianas pulmonares |
US20030133925A1 (en) * | 2001-09-28 | 2003-07-17 | Shawar Ribhi M. | Monobactam compositions and methods of use thereof |
WO2003075889A1 (en) * | 2002-03-05 | 2003-09-18 | Transave, Inc. | An inhalation system for prevention and treatment of intracellular infections |
US7607436B2 (en) | 2002-05-06 | 2009-10-27 | The Research Foundation Of State University Of New York | Methods, devices and formulations for targeted endobronchial therapy |
US7145017B2 (en) | 2002-08-05 | 2006-12-05 | TEVA Gyógyszergyár Zártkörűen Működő Részvénytársaság | Preparation of Aztreonam |
WO2004052333A1 (en) * | 2002-12-11 | 2004-06-24 | Pari Gmbh | Pharmaceutical compositions for the pulmonary delivery of aztreonam |
US20040204439A1 (en) * | 2003-04-14 | 2004-10-14 | Staniforth John Nicholas | Composition, device, and method for treating sexual dysfunction via inhalation |
US20060147389A1 (en) * | 2004-04-14 | 2006-07-06 | Vectura Ltd. | Devices and pharmaceutical compositions for enhancing dosing efficiency |
AU2004231342A1 (en) * | 2003-04-14 | 2004-11-04 | Vectura Ltd | Dry power inhaler devices and dry power formulations for enhancing dosing efficiency |
WO2004103999A1 (en) | 2003-05-15 | 2004-12-02 | TEVA Gyógyszergyár Részvénytársaság | AZTREONAM β POLYMORPH WITH VERY LOW RESIDUAL SOLVENT CONTENT |
ATE501766T1 (de) * | 2003-05-20 | 2011-04-15 | James F Collins | Ophthalmisches arzneimittelabgabesystem |
US7262293B2 (en) | 2003-07-02 | 2007-08-28 | Corus Pharma | Aztreonam L-lysine and methods for the preparation thereof |
AU2004257632C1 (en) * | 2003-07-03 | 2010-04-15 | Gilead Sciences, Inc. | Inhalable aztreonam lysinate formulation for treatment and prevention of pulmonary bacterial infections |
AU2014271333B2 (en) * | 2003-07-03 | 2016-10-27 | Gilead Sciences, Inc. | Inhalable aztreonam lysinate formulation for treatment and prevention of pulmonary bacterial infections |
US7452523B2 (en) * | 2004-01-27 | 2008-11-18 | Gilead Sciences, Inc. | Targeted delivery of lidocaine and other local anesthetics and a method for treatment of cough and tussive attacks |
US20050207983A1 (en) * | 2004-03-05 | 2005-09-22 | Pulmatrix, Inc. | Formulations decreasing particle exhalation |
GB0425758D0 (en) | 2004-11-23 | 2004-12-22 | Vectura Ltd | Preparation of pharmaceutical compositions |
US20060210483A1 (en) * | 2005-03-02 | 2006-09-21 | Kodsi Robert E | Non-systemic antibiotic formulations and related method of use and treatment of upper respiratory infections |
JP2008505189A (ja) | 2005-05-09 | 2008-02-21 | シコール インコーポレイティド | アズトレオナムの製造方法 |
US20080107723A1 (en) * | 2006-09-28 | 2008-05-08 | Perkins Walter R | Methods of Treating Pulmonary Distress |
HUP0700007A2 (en) * | 2007-01-08 | 2008-10-28 | Asthma Rehabilitacios Ct Kft | Device and process for producing of natrium chloride aerosol for the disorders of the respiratory system |
EP2155251B1 (en) * | 2007-05-08 | 2013-09-25 | Rq Bioscience, Inc. | Therapeutic compositions and methods for treating gram-negative bacterial infections |
GB0714134D0 (en) * | 2007-07-19 | 2007-08-29 | Norton Healthcare Ltd | Dry-powder medicament |
MX2010003618A (es) * | 2007-10-01 | 2010-04-21 | Gilead Sciences Inc | Lisina de aztreonam inhalada para el tratamiento de deficits en la calidad de vida relacionada con la salud en enfermedades pulmonares. |
WO2009068841A2 (en) | 2007-11-27 | 2009-06-04 | Algipharma Ipr As | Use of alginate oligomers in combating biofilms |
EP2098219A1 (en) | 2008-03-05 | 2009-09-09 | PARI Pharma GmbH | Macrolide compositions having improved taste and stability |
US20090271021A1 (en) * | 2008-04-28 | 2009-10-29 | Popp Shane M | Execution system for the monitoring and execution of insulin manufacture |
WO2010111680A2 (en) | 2009-03-26 | 2010-09-30 | Pulmatrix, Inc. | Dry powder formulations and methods for treating pulmonary diseases |
WO2010139957A1 (en) | 2009-06-03 | 2010-12-09 | Algipharma Ipr As | Alginate oligomers for use in overcoming multidrug resistance in bacteria |
US10154923B2 (en) | 2010-07-15 | 2018-12-18 | Eyenovia, Inc. | Drop generating device |
WO2012030664A1 (en) | 2010-08-30 | 2012-03-08 | Pulmatrix, Inc. | Dry powder formulations and methods for treating pulmonary diseases |
US20120076859A1 (en) * | 2010-09-23 | 2012-03-29 | Activaero Gmbh | Targeted Lung Delivery of Citrulline and/or Another Nitric Oxide Precursor and a Method for Treatment of Pulmonary Deficiency of Nitric Oxide in Cystic Fibrosis and Other Pulmonary Diseases |
IL286573B (en) | 2010-09-29 | 2022-08-01 | Pulmatrix Operating Co Inc | Monovalent metallic cation dry powders for inhalation |
ES2899621T3 (es) | 2010-09-29 | 2022-03-14 | Pulmatrix Operating Co Inc | Polvos secos catiónicos que comprenden sal de magnesio |
EP2804589A1 (en) * | 2012-01-16 | 2014-11-26 | Mahmut Bilgic | Pharmaceutical formulations comprising aztreonam |
WO2013130767A1 (en) | 2012-02-29 | 2013-09-06 | Pulmatrix, Inc. | Inhalable dry powders |
AU2013384270A1 (en) * | 2013-03-28 | 2015-11-12 | Pharmacaribe, Llc | Compositions, formulations and methods of bio-balancing the pH of sterile isotonic saline and hypertonic saline solutions |
CN105324106A (zh) | 2013-04-01 | 2016-02-10 | 普马特里克斯营业公司 | 噻托铵干粉 |
CN104784159A (zh) * | 2015-04-15 | 2015-07-22 | 苏州惠仁生物科技有限公司 | 氨曲南粉雾剂的制备方法 |
AU2017259982B2 (en) | 2016-05-03 | 2021-04-01 | Pneuma Respiratory, Inc. | Systems and methods for pulmonary health management |
US11529476B2 (en) | 2017-05-19 | 2022-12-20 | Pneuma Respiratory, Inc. | Dry powder delivery device and methods of use |
CN111093742B (zh) | 2017-06-10 | 2022-09-16 | 艾诺维亚股份有限公司 | 用于处理流体并将流体输送到眼睛的方法和设备 |
CA3077475A1 (en) | 2017-10-04 | 2019-04-11 | Pneuma Respiratory, Inc. | Electronic breath actuated in-line droplet delivery device and methods of use |
EP4344719A3 (en) | 2017-10-17 | 2024-06-05 | Pneuma Respiratory, Inc. | Nasal drug delivery apparatus and methods of use |
CA3082192A1 (en) | 2017-11-08 | 2019-05-16 | Pneuma Respiratory, Inc. | Electronic breath actuated in-line droplet delivery device with small volume ampoule and methods of use |
CN110898040B (zh) * | 2018-09-18 | 2022-05-17 | 北京盈科瑞创新药物研究有限公司 | 一种吸入用氨曲南溶液用冻干粉及其制备方法 |
CN111647537B (zh) * | 2020-06-18 | 2022-04-26 | 浙江工业大学 | 一种耐盐辣椒素降解菌、应用及餐厨垃圾处理方法 |
WO2022271848A1 (en) | 2021-06-22 | 2022-12-29 | Pneuma Respiratory, Inc. | Droplet delivery device with push ejection |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH09511254A (ja) * | 1994-10-19 | 1997-11-11 | パソジェネシス コーポレイション | エアゾル化のための新規および改良されたアミノグリコシド処方物 |
WO2000035461A1 (en) * | 1998-12-17 | 2000-06-22 | Pathogenesis Corporation | Method for the treatment of severe chronic bronchitis (bronchiectasis) with an aerosolized antibiotic |
JP2003507325A (ja) * | 1999-07-06 | 2003-02-25 | サイナスファーマシー・インコーポレイテッド | 副鼻腔炎を処置するためのエアロゾル化された抗感染剤、抗炎症剤および鬱血除去剤 |
Family Cites Families (46)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US9126A (en) * | 1852-07-13 | Marcus r | ||
US610824A (en) * | 1898-09-13 | Sleigh attachment for vehicles | ||
US572801A (en) * | 1896-12-08 | Telephone-exchange | ||
US673739A (en) * | 1900-09-19 | 1901-05-07 | Frank B Stearns | Driving mechanism for vehicles. |
US775670A (en) * | 1904-08-17 | 1904-11-22 | Thomas F Whittelsey | Air-brake safety device. |
US946838A (en) * | 1909-08-17 | 1910-01-18 | George Dawson | Tempering compound. |
US4775670A (en) | 1980-09-29 | 1988-10-04 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 2-oxo-1-azetidinesulfonic acid salts |
WO1982001873A1 (en) * | 1980-12-05 | 1982-06-10 | Takeda Chemical Industries Ltd | 1-sulfo-2-oxoazetidine derivatives and process for their preparation |
US4673739A (en) | 1980-12-05 | 1987-06-16 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | 4-carbamoyloxymethyl-1-sulfo-2-oxoazetidine derivatives and their production |
US4529698A (en) * | 1981-01-19 | 1985-07-16 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Process for preparing a 2-oxo-1-azetidinesulfonic acid salt |
US4625022A (en) * | 1981-02-02 | 1986-11-25 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Process for preparing (s)-3-amino-2-oxo-1-azetidinesulfonic acid salts |
US4386034A (en) * | 1981-02-02 | 1983-05-31 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Sulfamated amino acid amides |
US4572801A (en) | 1981-04-30 | 1986-02-25 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | 4-Carbamoyloxymethyl-1-sulfo-2-oxoazetidine derivatives and their production |
CA1181075A (en) | 1981-07-13 | 1985-01-15 | David M. Floyd | CRYSTALLINE ANHYDROUS FORM OF [3-S-[3.alpha.(Z),4 .beta.]]-3-[[(2-AMINO-4-THIAZOLYL) [(1-CARBOXY-1-METHYLETHOXY)IMINO]ACETYL] AMINO]-4-METHYL-2-OXO-1-AZETIDINESULFONIC ACID |
US4946838A (en) | 1981-07-13 | 1990-08-07 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Crystalline anhydrous aztreonam |
US4752469A (en) * | 1984-01-09 | 1988-06-21 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Potentiators of beta-lactam antibiotics |
US4826973A (en) * | 1984-07-20 | 1989-05-02 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Delta form of aztreonam and preparation thereof |
US4610824A (en) | 1984-10-09 | 1986-09-09 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Hydrazide derivatives of monocyclic beta-lactam antibiotics |
US4888998A (en) * | 1986-07-11 | 1989-12-26 | Beckman Instruments, Inc. | Sample handling system |
CA1339136C (en) | 1987-07-01 | 1997-07-29 | Sailesh Amilal Varia | Amorphous form of aztreonam |
US5194604A (en) * | 1990-06-29 | 1993-03-16 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Process and intermediates for beta-lactams having aminothiazole(iminooxyacetic acid)acetic acid sidechains |
IL104068A (en) * | 1991-12-12 | 1998-10-30 | Glaxo Group Ltd | Pharmaceutical preparations in a spray without surfactant containing 1, 1, 1, 2 tetrafluoroethane or 1,1,2,3,3 petafluor N propane as propellant |
CA2105629A1 (en) * | 1992-09-14 | 1994-03-15 | Robert S. Becker | Potentiation of immunogenic response |
AU703192B2 (en) * | 1994-01-14 | 1999-03-18 | Xoma Corporation | Anti-gram-positive bacterial methods and materials |
US5662929A (en) * | 1994-12-23 | 1997-09-02 | Universite De Montreal | Therapeutic liposomal formulation |
US5723495A (en) | 1995-11-16 | 1998-03-03 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Benzamidoxime prodrugs as antipneumocystic agents |
US5875776A (en) * | 1996-04-09 | 1999-03-02 | Vivorx Pharmaceuticals, Inc. | Dry powder inhaler |
US6180604B1 (en) | 1996-08-21 | 2001-01-30 | Micrologix Biotech Inc. | Compositions and methods for treating infections using analogues of indolicidin |
KR100524245B1 (ko) | 1996-09-04 | 2005-10-26 | 다카라 바이오 가부시키가이샤 | 진균항원 및 그의 제조방법 |
US5994340A (en) * | 1997-08-29 | 1999-11-30 | Synphar Laboratories, Inc. | Azetidinone derivatives as β-lactamase inhibitors |
CA2410694A1 (en) | 1998-06-16 | 1999-12-16 | Serge Dea | Porcine reproductive and respiratory syndrome virus (prrsv) dna vaccines |
CA2514899A1 (en) | 1998-08-31 | 2000-03-09 | Biogen, Inc. | Method of modulating memory effector t-cells and compositions |
WO2000073337A1 (en) | 1999-06-01 | 2000-12-07 | Biogen, Inc. | Polymer conjugates of hedgehog proteins and uses |
MXPA02004193A (es) * | 1999-10-29 | 2002-12-13 | Inhale Therapeutic Syst | Composiciones de polvo seco que tienen caracteristicas de dispersion mejoradas. |
DE19953317C1 (de) | 1999-11-05 | 2001-02-01 | Pari Gmbh | Inhalationsvernebler |
US6962151B1 (en) | 1999-11-05 | 2005-11-08 | Pari GmbH Spezialisten für effektive Inhalation | Inhalation nebulizer |
ES2406405T3 (es) | 2000-12-27 | 2013-06-06 | Gilead Sciences, Inc. | Aztreonam inhalable sin arginina para tratamiento y prevención de infecciones bacterianas pulmonares |
US7138419B2 (en) * | 2000-12-27 | 2006-11-21 | Corus Pharma, Inc. | Process for manufacturing bulk solutions and a lyophilized pure α-aztreonam lysinate |
US7214364B2 (en) * | 2000-12-27 | 2007-05-08 | Corus Pharma, Inc. | Inhalable aztreonam lysinate formulation for treatment and prevention of pulmonary bacterial infections |
JP2005505441A (ja) * | 2001-10-08 | 2005-02-24 | カリフォルニア インスティテュート オブ テクノロジー | 微小加工レンズ、その製造の方法および応用 |
CA2464250C (en) | 2001-10-24 | 2008-08-05 | Frank-Christophe Lintz | Kit for the preparation of a pharmaceutical composition |
WO2003075889A1 (en) | 2002-03-05 | 2003-09-18 | Transave, Inc. | An inhalation system for prevention and treatment of intracellular infections |
EP1417958A1 (en) | 2002-11-08 | 2004-05-12 | Pari GmbH | Wet granulation process |
WO2004052333A1 (en) | 2002-12-11 | 2004-06-24 | Pari Gmbh | Pharmaceutical compositions for the pulmonary delivery of aztreonam |
US7262293B2 (en) | 2003-07-02 | 2007-08-28 | Corus Pharma | Aztreonam L-lysine and methods for the preparation thereof |
MX2010003618A (es) | 2007-10-01 | 2010-04-21 | Gilead Sciences Inc | Lisina de aztreonam inhalada para el tratamiento de deficits en la calidad de vida relacionada con la salud en enfermedades pulmonares. |
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2013
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-
2016
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Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH09511254A (ja) * | 1994-10-19 | 1997-11-11 | パソジェネシス コーポレイション | エアゾル化のための新規および改良されたアミノグリコシド処方物 |
WO2000035461A1 (en) * | 1998-12-17 | 2000-06-22 | Pathogenesis Corporation | Method for the treatment of severe chronic bronchitis (bronchiectasis) with an aerosolized antibiotic |
JP2003507325A (ja) * | 1999-07-06 | 2003-02-25 | サイナスファーマシー・インコーポレイテッド | 副鼻腔炎を処置するためのエアロゾル化された抗感染剤、抗炎症剤および鬱血除去剤 |
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