CN104784159A - 氨曲南粉雾剂的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种氨曲南粉雾剂的制备方法,准确称取一定量的AZT,或AZT与辅料,溶解于适当溶剂中得到基础溶液,再将基础溶液经喷雾干燥,制得相应的干粉颗粒;所述辅料为氨基酸和/或吸收增强剂。本发明氨曲南粉雾剂的制备方法,其制备的AZT干粉颗粒粒径在可吸入范围内,具有良好的分散性和高效的经肺递送效率。
Description
技术领域
本发明涉及氨曲南粉雾剂的制备方法。
背景技术
由于感染铜绿假单胞菌引起呼吸道炎症是囊性纤维化患者的常见疾病,在临床上往往采用抗生素疗法。肺吸入抗生素是治疗肺部感染的最直接途径,药物可避免肝的首过效应及气液屏障直达患病部位,具有起效快、剂量低、毒副作用小等特点。治疗呼吸道炎症的抗生素有妥布霉素、多粘菌素,氨曲南、环丙沙星、两性霉素B。其中氨曲南(AZT)是广泛用于临床的单环β-内酰胺抗生素,对于治疗由铜绿假单胞菌感染所引起的呼吸道感染类疾病有其独特的功效。在欧洲国家AZT也被用来治疗由革兰氏阴性菌引起的疾病。其作用原理为AZT能够影响蛋白质的表达,抑制细菌细胞壁的合成,进而导致细菌死亡。AZT的传统剂型是与精氨酸混合后制成的针剂,可以静脉或肌肉注射来治疗呼吸道炎症,但这种给药方式药物用药剂量大,易造成全身不良反应;而肺部吸入的给药方式抗生素直接递送至病灶,安全有效生物利用度高,能够实现低剂量而快速有效的治疗,因而具有明显优势。在2010年,氨曲南-赖氨酸吸入液由FDA认证后已批准上市,其可通过喷雾方式被患者吸入从而发挥疗效。但肺吸入喷雾剂的肺吸入效率低,剂量不易控制且携带不便,在使用上很受限制。
发明内容
本发明的目的在于提供一种氨曲南粉雾剂的制备方法,其制备的AZT干粉颗粒粒径在可吸入范围内,具有良好的分散性和高效的经肺递送效率。
为实现上述目的,本发明的技术方案是设计一种氨曲南粉雾剂的制备方法,准确称取一定量的AZT,或AZT与辅料,在合适的溶剂(如去离子水)中完全溶解后得到基础溶液,再将基础溶液经喷雾干燥,制得相应的干粉颗粒;所述辅料为氨基酸和/或吸收增强剂。
优选的,将所制得的干粉颗粒与载体物理混合,制得复合粉雾剂,形成干粉颗粒系统,实现对药物颗粒的有效肺部递送。
优选的,所述载体选自如下原料中的一种或几种:乳糖、海藻糖、壳聚糖、普鲁兰糖,粒径为0.1-120μm,优选粒径5-100μm。
优选的,所述氨基酸选自亮氨酸(LEU)、异亮氨酸(ILE)、组氨酸(HIS)、精氨酸(ARG)、苯丙氨酸(PHE)、色氨酸(TRP)、酪氨酸(TYR)、脯氨酸(PRO)、甲硫氨酸(MET)中的一种或几种。
优选的,所述吸收增强剂选自α-环糊精(α-CD)、β-环糊精(β-CD)、二甲基-β-环糊精(DMC)、羟丙基-β-环糊精(HPC)、γ-环糊精(γ-CD)、低分子量壳聚糖(CLMW)、中分子量壳聚糖(CMMW)、高分子量壳聚糖(CHMW)、三甲基壳聚糖(TMC)、牛胆酸钠(STC)、甘氨胆酸钠(SGC)、油酸钠(SOA)、羧甲基纤维素(CMC)、水杨酸钠(PAS)、甘草次酸(GCA)、癸酸钠(SCA)、二硬脂酰磷脂酰胆碱(DSPC)、月桂酰溶血磷脂胆碱(LLPC)、脱氧胆酸钠(SDC)、月桂烷酰溶血磷脂胆碱(LALPC)、牛磺二氢甾酸霉素钠(STDF)、月桂氮卓酮(LC)、甲基醚磷脂酰胆碱(MEPC)、二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)、明胶(GEL)中的一种或几种。
优选的,所述喷雾干燥包括如下步骤:准确称取一定量的AZT,或按比例准确称取一定量的AZT和辅料,在合适的溶剂中充分搅拌至全部溶解,得到基础溶液;将该溶液经喷雾干燥机(B-290,瑞士Büchi公司)进行喷雾干燥,获得干粉颗粒;喷雾干燥机的工艺条件为:进口温度160℃,循环气体流速100%,进料速度8%,喷雾压缩气体流速550L/h,出口温度70-85℃。
优选的,所述喷雾干燥为纳米喷雾干燥,包括如下步骤:准确称取一定量的AZT,或按比例准确称取一定量的AZT和辅料,在合适的溶剂中充分搅拌至全部溶解,经微孔滤膜过滤,得到基础溶液;将该溶液经纳米喷雾干燥机(B-90,瑞士Büchi公司)进行喷雾干燥,获得干粉颗粒;纳米喷雾干燥机的工艺条件为:进口温度100℃,气体流速130L/min,相对喷雾速率100%,喷雾帽孔径1-10μm,出口温度30-70℃。
优选的,所述喷雾干燥为冷冻喷雾干燥,包括如下步骤:准确称取一定量的AZT,或按比例准确称取一定量的AZT和辅料,在合适的溶剂中充分搅拌至全部溶解,得到基础溶液;将该溶液经喷雾干燥机(B-290,瑞士Büchi公司)喷雾入液氮中,后置于冷冻干燥机中,经24-48小时冷冻干燥,获得干粉颗粒;喷雾干燥机的工艺条件为:进料速度8%,喷雾压缩气体流速550L/h。
优选的,所述喷雾干燥为冷冻纳米喷雾干燥,包括如下步骤:准确称取一定量的AZT,或按比例准确称取一定量的AZT和辅料,在合适的溶剂中充分搅拌至全部溶解,经微孔滤膜过滤,得到基础溶液;将该溶液经纳米喷雾干燥机(B-90,瑞士Büchi公司)喷雾入液氮中,后置于冷冻干燥机中,经24-48小时冷冻干燥,获得干粉颗粒;纳米喷雾干燥机的工艺条件为:相对喷雾速率100%,喷雾帽孔径1-10μm。
本发明的优点和有益效果在于:提供一种氨曲南粉雾剂的制备方法,其制备的AZT干粉颗粒粒径在可吸入范围内,具有良好的分散性和高效的经肺递送效率。
具体实施方式
下面结合实施例,对本发明的具体实施方式作进一步描述。以下实施例仅用于更加清楚地说明本发明的技术方案,而不能以此来限制本发明的保护范围。
本发明具体实施的技术方案是:
实施例1
将AZT,或AZT与氨基酸,投入去离子水中,充分搅拌至溶质全部溶解,得到基础溶液,再将基础溶液经喷雾干燥,制得相应的干粉颗粒,并测定其体外肺沉积效率。
所述氨基酸选自亮氨酸(LEU)、异亮氨酸(ILE)、组氨酸(HIS)、精氨酸(ARG)、苯丙氨酸(PHE)、色氨酸(TRP)、酪氨酸(TYR)、脯氨酸(PRO)、甲硫氨酸(MET)中的一种或几种。
上述干粉颗粒的经肺递送效率如表1所示。
表1 AZT及其与氨基酸的干粉颗粒的经肺递送效率
所述制备技术中:A为喷雾干燥;B为纳米喷雾干燥;C为冷冻喷雾干燥;D为冷冻纳米喷雾干燥。
实施例2
将AZT,或AZT与吸收增强剂,投入去离子水(必要时加入一定量的有机溶剂如乙醇、丙酮等促进溶解)中,充分搅拌至溶质全部溶解,得到基础溶液,再将基础溶液经喷雾干燥,制得相应的干粉颗粒,并测定其体外肺沉积效率。
所述吸收增强剂选自α-环糊精(α-CD)、β-环糊精(β-CD)、二甲基-β-环糊精(DMC)、羟丙基-β-环糊精(HPC)、γ-环糊精(γ-CD)、低分子量壳聚糖(CLMW)、中分子量壳聚糖(CMMW)、高分子量壳聚糖(CHMW)、三甲基壳聚糖(TMC)、牛胆酸钠(STC)、甘氨胆酸钠(SGC)、油酸钠(SOA)、羧甲基纤维素(CMC)、水杨酸钠(PAS)、甘草次酸(GCA)、癸酸钠(SCA)、二硬脂酰磷脂酰胆碱(DSPC)、月桂酰溶血磷脂胆碱(LLPC)、脱氧胆酸钠(SDC)、月桂烷酰溶血磷脂胆碱(LALPC)、牛磺二氢甾酸霉素钠(STDF)、月桂氮卓酮(LC)、甲基醚磷脂酰胆碱(MEPC)、二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)、明胶(GEL)中的一种或几种。
上述干粉颗粒的经肺递送效率如表2所示。
表2 AZT及其与吸收增强剂的干粉颗粒的经肺递送效率
所述制备技术中:A为喷雾干燥;B为纳米喷雾干燥;C为冷冻喷雾干燥;D为冷冻纳米喷雾干燥。
实施例3
将AZT,或AZT与氨基酸、吸收增强剂,投入去离子水(必要时加入一定量的有机溶剂如乙醇、丙酮等促进溶解)中,充分搅拌至溶质全部溶解,得到基础溶液,再将基础溶液经喷雾干燥,制得相应的干粉颗粒,并测定其体外肺沉积效率。
上述干粉颗粒的经肺递送效率如表3所示。
表3 AZT及其与氨基酸、吸收增强剂的干粉颗粒的经肺递送效率
所述制备技术中:A为喷雾干燥;B为纳米喷雾干燥;C为冷冻喷雾干燥;D为冷冻纳米喷雾干燥。
实施例4
将上述所制得的干粉颗粒(如表1,2,3所示)与载体物理混合,制得复合粉雾剂,形成干粉颗粒系统,实现对药物颗粒的有效肺部递送肺部递送。
所述载体选自如下原料中的一种或几种:乳糖、海藻糖、壳聚糖、普鲁兰糖,粒径为0.1-120μm,优化粒径5-100μm。
上述复合粉雾剂的经肺递送效率如表4所示。
表4 复合粉雾剂的经肺递送效率
上述各实施例中,体外肺沉积测定:采用新一代药用撞击器(NGI,CopleyScientific,UK)来测定吸入粉雾剂体外肺沉积特征。NGI收集盘内壁涂以甘油薄层。将25mg粉雾剂装入胶囊后置于AerolizerTM,经适配器接NGI人工喉。在20℃、相对湿度35%,60L·min 1吸气气流、吸入时间5s的操作条件下测定干粉药物颗粒在NGI各部份的沉积情况。沉积后分别加入20mL超纯水来溶解给药装置(DEV)、胶囊(CAP)、人工喉(THR)、预分离器(PRE)和各收集盘(S1~MOC)中的粉末。再分别取适量试液经0.45μm滤膜过滤后用高效液相色谱(HPLC,Agilent,USA)来测定并计算各部份药物的沉积量。重复测定3次,取平均值。
喷雾干燥包括如下步骤:准确称量1000mg的AZT,或按比例准确称取总质量为1000mg的AZT和辅料,在合适的溶剂中充分搅拌至全部溶解,得到基础溶液;将该溶液经喷雾干燥机(B-290,瑞士Büchi公司)进行喷雾干燥,获得干粉颗粒;喷雾干燥机的工艺条件为:进口温度160℃,循环气体流速100%,进料速度8%,喷雾压缩气体流速550L/h,出口温度70-85℃。
纳米喷雾干燥包括如下步骤:准确称量1000mg的AZT,或按比例准确称取总质量为1000mg的AZT和辅料,在合适的溶剂中充分搅拌至全部溶解,经0.45μm滤膜过滤,得到基础溶液;将该溶液经纳米喷雾干燥机(B-90,瑞士Büchi公司)进行喷雾干燥,获得干粉颗粒;纳米喷雾干燥机的工艺条件为:进口温度100℃,气体流速130L/min,相对喷雾速率100%,喷雾帽孔径1-10μm,出口温度30-70℃。
冷冻喷雾干燥包括如下步骤:准确称量1000mg的AZT,或按比例准确称取总质量为1000mg的AZT和辅料,在合适的溶剂中充分搅拌至全部溶解,得到基础溶液;将该溶液经喷雾干燥机(B-290,瑞士Büchi公司)喷雾入液氮中,后置于冷冻干燥机中,经24-48小时冷冻干燥,获得干粉颗粒;喷雾干燥机的工艺条件为:进料速度8%,喷雾压缩气体流速550L/h。
冷冻纳米喷雾干燥包括如下步骤:准确称量1000mg的AZT,或按比例准确称取总质量为1000mg的AZT和辅料,在合适的溶剂中充分搅拌至全部溶解,经0.45μm滤膜过滤,得到基础溶液;将该溶液经纳米喷雾干燥机(B-90,瑞士Büchi公司)喷雾入液氮中,后置于冷冻干燥机中,经24-48小时冷冻干燥,获得干粉颗粒;纳米喷雾干燥机的工艺条件为:相对喷雾速率100%,喷雾帽孔径1-10μm。
以上所述仅是本发明的优选实施方式,应当指出,对于本技术领域的普通技术人员来说,在不脱离本发明技术原理的前提下,还可以做出若干改进和润饰,这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (10)
1.氨曲南粉雾剂的制备方法,其特征在于,准确称取一定量的AZT,或AZT与辅料,溶解于适当溶剂中得到基础溶液,再将基础溶液经喷雾干燥,制得相应的干粉颗粒;所述辅料为氨基酸和/或吸收增强剂。
2.根据权利要求1所述的氨曲南粉雾剂的制备方法,其特征在于,将所制得的干粉颗粒与载体物理混合,制得复合粉雾剂。
3.根据权利要求2所述的氨曲南粉雾剂的制备方法,其特征在于,所述载体选自如下原料中的一种或几种:粒径为0.1-120μm的乳糖、海藻糖、壳聚糖、普鲁兰糖。
4.根据权利要求3所述的氨曲南粉雾剂的制备方法,其特征在于,所述载体选自如下原料中的一种或几种:粒径为5-100μm的乳糖、海藻糖、壳聚糖、普鲁兰糖。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的氨曲南粉雾剂的制备方法,其特征在于,所述氨基酸选自亮氨酸、异亮氨酸、组氨酸、精氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、酪氨酸、脯氨酸、甲硫氨酸中的一种或几种。
6.根据权利要求5所述的氨曲南粉雾剂的制备方法,其特征在于,所述吸收增强剂选自α-环糊精、β-环糊精、二甲基-β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、γ-环糊精、低分子量壳聚糖、中分子量壳聚糖、高分子量壳聚糖、三甲基壳聚糖、牛胆酸钠、甘氨胆酸钠、油酸钠、羧甲基纤维素、水杨酸钠、甘草次酸、癸酸钠、二硬脂酰磷脂酰胆碱、月桂酰溶血磷脂胆碱、脱氧胆酸钠、月桂烷酰溶血磷脂胆碱、牛磺二氢甾酸霉素钠、月桂氮卓酮、甲基醚磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱、明胶中的一种或几种。
7.根据权利要求6所述的氨曲南粉雾剂的制备方法,其特征在于,所述喷雾干燥包括如下步骤:准确称取一定量的AZT,或按比例准确称取一定量的AZT和辅料,在合适的溶剂中充分搅拌至全部溶解,得到基础溶液;将该溶液经喷雾干燥机进行喷雾干燥,获得干粉颗粒。
8.根据权利要求6所述的氨曲南粉雾剂的制备方法,其特征在于,所述喷雾干燥为纳米喷雾干燥,包括如下步骤:准确称取一定量的AZT,或按比例准确称取一定量的AZT和辅料,在合适的溶剂中充分搅拌至全部溶解,经微孔滤膜过滤,得到基础溶液;将该溶液经纳米喷雾干燥机进行喷雾干燥,获得干粉颗粒。
9.根据权利要求6所述的氨曲南粉雾剂的制备方法,其特征在于,所述喷雾干燥为冷冻喷雾干燥,包括如下步骤:准确称取一定量的AZT,或按比例准确称取一定量的AZT和辅料,在合适的溶剂中充分搅拌至全部溶解,得到基础溶液;将该溶液经喷雾干燥机喷雾入液氮中,后置于冷冻干燥机中,经24-48小时冷冻干燥,获得干粉颗粒。
10.根据权利要求6所述的氨曲南粉雾剂的制备方法,其特征在于,所述喷雾干燥为冷冻纳米喷雾干燥,包括如下步骤:准确称取一定量的AZT,或按比例准确称取一定量的AZT和辅料,在合适的溶剂中充分搅拌至全部溶解,经微孔滤膜过滤,得到基础溶液;将该溶液经纳米喷雾干燥机喷雾入液氮中,后置于冷冻干燥机中,经24-48小时冷冻干燥,获得干粉颗粒。
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