CN115737560A - 一种酸响应的一氧化氮/活性氧纳米发生器及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种酸响应的一氧化氮/活性氧纳米发生器及其制备方法，酸响应的一氧化氮/活性氧纳米发生器为负载NO供体的具有酸响应的胶束；NO供体选自Roussin’s black salt、Roussin’s red salt、陆森红酯、亚硝酸叔丁酯、亚硝基硫醇和硝基苯中的一种或两种以上的混合物；具有酸响应的胶束为乙二醇‑β酰胺‑原卟啉胶束；制备方法为：（1）将NO供体解于有机溶剂中，加入光敏剂衍生物，室温下通氮气反应得到活化NO供体；（2）将酸响应单体、光敏剂和甲氧基聚乙二醇胺溶于有机溶剂中反应获得反应溶液；透析除去溶剂，冷冻干燥，制成酸响应纳米胶束；（3）将活化NO供体包载入酸响应纳米胶束中。本发明的酸响应的一氧化氮/活性氧纳米发生器，其特异性强、生物膜靶向效果好，并有很好的安全性和生物相容性。
Description
技术领域
本发明涉及纳米胶束及制备技术领域，具体涉及一种酸响应的一氧化氮/活性氧纳米发生器及其制备方法。
背景技术
生物膜存在胞外聚合物（EPS）基质，在EPS中的存在大量细菌，EPS主要由蛋白质、胞外细菌DNA、胞外多糖和酶组成。EPS基质可作为保护层，不仅保护细菌免受宿主固有免疫细胞的侵害，还可防止抗菌剂的渗透。由于生物膜被EPS包裹，生物膜微环境缺氧，导致厌氧糖酵解；因此，生物膜微环境通常是酸性和高还原性环境。
利用光动力疗法是治疗生物膜受到大量关注。PDT具有微创性和不易产生耐药性等优点。但是目前的光敏剂都存在对生物膜的渗透性较低，以及生物膜存在较高水平的谷胱甘肽（GSH），谷胱甘肽会对消耗活性氧ROS，因此PDT治疗生物膜存在挑战。
一氧化氮（NO）是生物体内的重要的气体信号分子，它能参与生命体中多种生理功能的调节，在体内发挥极其重要的功能。例如，一氧化氮参与了伤口愈合和对致病菌的免疫反应、血管调节、神经传递、炎症与免疫反应等过程。一氧化氮还能诱导巨噬细胞、心肌细胞、血管平滑肌细胞、胰岛细胞等的凋亡。另外，大量的研究表明，NO作为一种杀菌剂，能够通过将脂质过氧化、裂解DNA、使蛋白质功能障碍等方式杀灭细菌，NO还可以促进GSH的消耗，此外NO可与PDT产生的ROS反应生成活性氮RNS，如过氧亚硝酸根离子ONOO−。
带正电荷的纳米载体虽然可以有效地穿透生物膜；但是，带正电荷的纳米载体通常表现出较差的血液循环能力和较高的细胞毒性；为了解决这一挑战，针对生物膜酸性微环境的电荷转换纳米载体是生物膜感染治疗的有效策略。
因此，开发一种生物相容性好，且可以广泛应用到治疗领域的一种酸响应的一氧化氮供体型纳米胶束具有很好的研究价值。
发明内容
本发明的目的是提供一种酸响应的一氧化氮/活性氧纳米发生器及其制备方法，此纳米胶束具有良好的水溶性、生物相容性及易修饰性等优点，可实现酸响应已达到高生物利用率，并且释放NO与产生ROS以达到治疗生物膜的作用
本发明的酸响应的一氧化氮/活性氧纳米发生器为负载NO供体的具有酸响应的胶束；所述的NO供体选自Roussin’s black salt、Roussin’s red salt、陆森红酯、亚硝酸叔丁酯、亚硝基硫醇和硝基苯中的一种或两种以上的混合物；所述的具有酸响应的胶束为聚乙二醇-聚β酰胺-原卟啉胶束（PEG-PBAE-PpIX）。
上述的酸响应纳米胶束的粒径为108～136nm。
上述的NO供体优选为陆森红酯或Roussin’s red salt。
罗森红盐（Roussin’s red salt，RRS）和陆森红酯（RES）是典型的金属Fe亚硝酰化合物的NO供体，能在紫外光的照射下释放NO。
一种酸响应的一氧化氮/活性氧纳米发生器的制备方法，包括以下步骤：
（1）将NO供体解于有机溶剂中，加入光敏剂衍生物，室温下通氮气反应12～15h，然后旋蒸干燥得到活化NO供体；
（2）将酸响应单体、氨基化光敏剂原卟啉IX （PpIX）和甲氧基聚乙二醇胺溶于有机溶剂中，在0～90℃迈克反应至少36h，获得反应溶液；将反应溶液透析除去溶剂，剩余固相冷冻干燥，制成酸响应纳米胶束；
（3）将活化NO供体包载入酸响应纳米胶束中；其中具有酸响应单体与光敏剂衍生物的摩尔比为（0.05～0.5）﹕1。
上述的步骤（1）中，有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、甲苯、二氧六环和二甲基亚砜中的一种或两种以上的混合物。
上述的步骤（2）中，有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、甲苯、二氧六环和二甲基亚砜中的一种或两种以上的混合物。
上述的步骤（1）中，光敏剂衍生物为碘化原卟啉（PpIX-I）。
上述的步骤（1）中，NO供体与有机溶剂的质量比为0.5﹕（0.5～1）。
上述的步骤（1）中，光敏剂衍生物的加入量按其在有机溶剂中的浓度为0.5~1mM。
上述的步骤（2）中，具有酸响应的单体与有机溶剂的质量比为1﹕（20～50）。
上述的步骤（2）中，光敏剂、甲氧基聚乙二醇胺的和有机溶剂的质量比为1﹕2.96﹕（25~50）。
上述的步骤（3）中，将NO供体包载入酸响应纳米胶束的方法为：将酸响应纳米胶束溶于水中，按每毫升水加入3～4mg酸响应纳米胶束，制成胶束溶液；将活化NO供体溶于二次有机溶剂中，制成供体溶液；在搅拌条件下，将供体溶液滴入胶束溶液中，并持续搅拌60～100min，再施加超声处理10～40min，获得处理溶液；将处理溶液至于透析袋内，放入去离子水中透析至少12h，然后在2000～4000rpm条件下离心，获得的离心上清液用滤膜过滤，过滤后的滤液冷冻干燥，制成酸响应的一氧化氮/活性氧纳米发生器RPPP。
上述的二次有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、甲苯、二氧六环和二甲基亚砜中的一种或两种以上的混合物。
上述的冷冻干燥的条件为温度-50℃，压力10Pa。
研究中发现，1,6-己二醇二丙烯酸酯、酸响应单体、甲氧基聚乙二醇胺和光敏剂合成后，在四氢呋喃中自组装形成胶束，该胶束具有酸响应电荷转换；并且发现含亚氨基的有机物是一种较好的NO供体，将NO供体包载入该具有酸响应的纳米胶束中，该纳米胶束可作为药物载体，可携载NO供体传递到生物膜中；进而该胶束可以作为一种高生物利用率的酸响应胶束，广泛应用到治疗领域。
具有酸响应的胶束是存在在酸性环境下可以实现电荷转化的胶束；通常是通过氨基在酸性条件下质子化，或裂解酸不稳定化学键形成阳离子，以此达到带负电荷的表面转变为带正电荷的表面；酸响应触发的电荷转化极大地促进了它们的细胞摄取能力，同时降低了其固有毒性和与正常组织的非特异性结合能力。
本发明的酸响应纳米制剂，其特异性强、生物膜靶向效果好，并有很好的安全性和生物相容性；酸响应纳米制剂具有酸响应，可以在生物膜酸性微环境中实现电荷反转，可用于治疗生物膜；酸响应纳米制剂能够释放NO，可以在生物膜酸性微环境中释放NO，可用于生物膜治疗；酸响应纳米制剂可通过
堆积，实现高载药能力。
附图说明
图1为本发明实施例1制备的化合物PEG-PBAE-PpIX的氢谱分析图；
图2为本发明实施例1制备的酸响应的一氧化氮/活性氧纳米发生器RPPP的粒径分布图；
图3为本发明实施例1制备的酸响应的一氧化氮/活性氧纳米发生器RPPP的电荷反转图；
图4为本发明实施例1制备的酸响应的一氧化氮/活性氧纳米发生器RPPP的释放活性氧效果图；
图5本发明实施例1制备的酸响应的一氧化氮/活性氧纳米发生器RPPP的NO释放图；
图6为本发明实施例1制备的酸响应的一氧化氮/活性氧纳米发生器RPPP的抗菌效果图。
图7为本发明实施例1制备的酸响应的一氧化氮/活性氧纳米发生器RPPP的抗菌CFU计数图。
具体实施方式
本发明中光敏剂的使用原理是：胶束里面有光敏剂一方面可以提供活性氧，另一方面由于NO供体也有相同的光敏剂可以通过
堆积，使得NO供体载在胶束里；将原卟啉和NO供体链接，可以使原本在对人体有害的紫外照射下才能产生NO的NO供体，通过电子转移使得其在红外下即可释放NO（参见文献Synthesis and Photochemical Properties ofa Novel）。
本发明的冷冻干燥的条件为温度-50℃，压力10Pa。
本发明实施例中合成NO供体原卟啉-红酯（PpIX-RSE）的方法按以下步骤进行：
（a） 称取0.10mol的原卟啉、0.20mol的1-羟基苯并三唑和0.01mol的4-（二甲氨基）吡啶同时溶于20 mL 的无水THF中，制成混合溶液；在0℃条件下，将0.20mol的1,3-二环碳二亚胺滴加入混合溶液中，搅拌10min后加入0.21mol的2-碘乙醇，在0 ℃条件下搅拌反应3h，然后在室温条件下搅拌反应12h，过滤得到过滤液；将过滤液旋蒸去除溶剂THF，得到产物PpIX-I；
（b） 称取0.11 mol的PpIX-I溶于25 mL无水THF中，在流通氮气气氛条件下，加入0.10mol的 Roussin红盐溶液，搅拌至少12h，然后通过旋蒸去除溶剂THF，制成PpIX-RSE。
面将结合本申请实施例中的附图，对本申请实施例中的技术方案进行清楚地描述，显然，所描述的实施例是本申请一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本申请中的实施例，本领域普通技术人员获得的所有其他实施例，都属于本申请保护的范围。
实施例1
酸响应的一氧化氮/活性氧纳米发生器为负载NO供体的具有酸响应的胶束；NO供体为陆森红酯；所述的具有酸响应的胶束为乙二醇-聚β酰胺-原卟啉胶束；上述的酸响应纳米胶束的粒径为112nm；
制备方法为：
（1）将NO供体解于有机溶剂中，加入光敏剂衍生物，室温下通氮气反应12h，然后旋蒸干燥得到活化NO供体；光敏剂衍生物为碘化原卟啉（PpIX-I）；NO供体与有机溶剂的质量比为0.5﹕0.5；敏剂衍生物的加入量按其在有机溶剂中的浓度为0.5mM；光敏剂、甲氧基聚乙二醇胺的和有机溶剂的质量比为1﹕2.96﹕25；
（2）将酸响应单体、氨基化光敏剂原卟啉IX（PpIX）和甲氧基聚乙二醇胺溶于有机溶剂中，在0℃迈克反应36h，获得反应溶液；将反应溶液透析除去溶剂，剩余固相冷冻干燥，制成酸响应纳米胶束；具有酸响应的单体与有机溶剂的质量比为1﹕20；
制备的酸响应纳米胶束PEG-PBAE-PpIX，溶于氘代水进行核磁共振分析，结果如图1所示，在化学位移10.04附近出现原卟啉的特征峰，表明本实施例成功制备了PEG-PBAE-PpIX；
（3）将活化NO供体包载入酸响应纳米胶束中；其中具有酸响应单体与光敏剂衍生物的摩尔比为0.05﹕1；
将NO供体包载入酸响应纳米胶束的方法为：将酸响应纳米胶束溶于水中，按每毫升水加入3mg酸响应纳米胶束，制成胶束溶液；将活化NO供体溶于二次有机溶剂中，制成供体溶液；在搅拌条件下，将供体溶液滴入胶束溶液中，并持续搅拌60min，再施加超声处理40min，获得处理溶液；将处理溶液至于透析袋内，放入去离子水中透析12h，然后在2000rpm条件下离心，获得的离心上清液用滤膜过滤，过滤后的滤液冷冻干燥，制成酸响应的一氧化氮/活性氧纳米发生器RPPP；
有机溶剂和二次有机溶剂为二氯甲烷。
相关测试如下：
1）将该纳米制剂RPPP进行粒径分布测试，粒径分布结果如图2所示，粒径分布均匀，平均粒径为104nm。
2）电荷反转如图3所示，在pH=7.4时，Zeta电位为-0.5mV，在pH=5.4，Zeta电位为21mV，证实成功实现电荷反转。
3）该纳米制剂RPPP在激光照射下可产生ROS，通过ROS检测试剂盒对RPPP产生ROS能力进行定性评估。释放活性氧效果如图4所示，可以看到该胶束在激光照射下缓慢释放ROS。
4）使用Griess法可以精确地定量测试NO的释放，原理在于Griess试剂与NO2 -反应，NO是水溶液中NO失活的主要产物。用紫外/可见光谱定量得到的540nm处的吸光度，可得出NO释放量。对RPPP和PEG-PBAE-PpIX进行激光照射处理后，用Griess测出NO释放量。NO释放如图5所示，可以看到该胶束可以缓慢释放NO。
5）将该纳米制剂RPPP对金黄色葡萄球菌开展抗菌测试，具体操作如下：
将金黄色葡萄球菌在LB培养基于37℃过夜培养，使得细菌悬浮液OD600出吸光度在0.6~0.8之间，然后用LB培养基将细菌悬浮液稀释至1×107，将200 
细菌悬浮液于等量的不同条件下的RPPP混合后达到最终浓度100 mg/mL（一共有六个组①PBS 7.4 ②PBS 5.4③RPPP 7.4 激光照射即L+ ④RPPP 7.4 黑暗条件 L- ⑤RPPP 5.4 激光照射 ⑥RPPP 5.4黑暗条件）。随后，进行激光照射10 min。将所得细菌溶液稀释后，取100 
菌液接种到LB琼脂上，于37℃下培养12 h。拍LB琼脂所得图6，将LB琼脂上菌落计数并分析数据得到图7。可见，在pH=5.4，RPPP结合有激光照射下抗金黄色葡萄球菌效果最佳。
实施例2
酸响应的一氧化氮/活性氧纳米发生器同实施例1；
制备方法为：
（1）将NO供体解于有机溶剂中，加入光敏剂衍生物，室温下通氮气反应13h，然后旋蒸干燥得到活化NO供体；光敏剂衍生物为碘化原卟啉（PpIX-I）；NO供体与有机溶剂的质量比为0.5﹕0.6；敏剂衍生物的加入量按其在有机溶剂中的浓度为0.6mM；光敏剂、甲氧基聚乙二醇胺的和有机溶剂的质量比为1﹕2.96﹕30；
（2）将酸响应单体、氨基化光敏剂原卟啉IX （PpIX）和甲氧基聚乙二醇胺溶于有机溶剂中，在10℃迈克反应40h，获得反应溶液；将反应溶液透析除去溶剂，剩余固相冷冻干燥，制成酸响应纳米胶束；具有酸响应的单体与有机溶剂的质量比为1﹕25；
（3）将活化NO供体包载入酸响应纳米胶束中；其中具有酸响应单体与光敏剂衍生物的摩尔比为0.1﹕1；
将NO供体包载入酸响应纳米胶束的方法为：将酸响应纳米胶束溶于水中，按每毫升水加入4mg酸响应纳米胶束，制成胶束溶液；将活化NO供体溶于二次有机溶剂中，制成供体溶液；在搅拌条件下，将供体溶液滴入胶束溶液中，并持续搅拌70min，再施加超声处理35min，获得处理溶液；将处理溶液至于透析袋内，放入去离子水中透析14h，然后在3000rpm条件下离心，获得的离心上清液用滤膜过滤，过滤后的滤液冷冻干燥，制成酸响应的一氧化氮/活性氧纳米发生器RPPP；
有机溶剂和二次有机溶剂为甲苯。
实施例3
酸响应的一氧化氮/活性氧纳米发生器同实施例1；
制备方法为：
（1）将NO供体解于有机溶剂中，加入光敏剂衍生物，室温下通氮气反应14h，然后旋蒸干燥得到活化NO供体；光敏剂衍生物为碘化原卟啉（PpIX-I）；NO供体与有机溶剂的质量比为0.5﹕0.7；敏剂衍生物的加入量按其在有机溶剂中的浓度为0.7mM；光敏剂、甲氧基聚乙二醇胺的和有机溶剂的质量比为1﹕2.96﹕30；
（2）将酸响应单体、氨基化光敏剂原卟啉IX （PpIX）和甲氧基聚乙二醇胺溶于有机溶剂中，在20℃迈克反应36h，获得反应溶液；将反应溶液透析除去溶剂，剩余固相冷冻干燥，制成酸响应纳米胶束；具有酸响应的单体与有机溶剂的质量比为1﹕30；
（3）将活化NO供体包载入酸响应纳米胶束中；其中具有酸响应单体与光敏剂衍生物的摩尔比为0.15﹕1；
将NO供体包载入酸响应纳米胶束的方法为：将酸响应纳米胶束溶于水中，按每毫升水加入4mg酸响应纳米胶束，制成胶束溶液；将活化NO供体溶于二次有机溶剂中，制成供体溶液；在搅拌条件下，将供体溶液滴入胶束溶液中，并持续搅拌80min，再施加超声处理20min，获得处理溶液；将处理溶液至于透析袋内，放入去离子水中透析15h，然后在2000rpm条件下离心，获得的离心上清液用滤膜过滤，过滤后的滤液冷冻干燥，制成酸响应的一氧化氮/活性氧纳米发生器RPPP；
有机溶剂和二次有机溶剂为二甲基亚砜。
实施例5
酸响应的一氧化氮/活性氧纳米发生器同实施例1，不同点在于；NO供体为Roussin’s black salt；具有酸响应的胶束为乙二醇-β酰胺-原卟啉胶束，粒径为119nm；
制备方法同实施例1，不同点在于：
（1）将NO供体解于有机溶剂中，加入光敏剂衍生物，室温下通氮气反应15h，然后旋蒸干燥得到活化NO供体；光敏剂衍生物为碘化原卟啉（PpIX-I）；NO供体与有机溶剂的质量比为0.5﹕0.8；敏剂衍生物的加入量按其在有机溶剂中的浓度为0.8mM；光敏剂、甲氧基聚乙二醇胺的和有机溶剂的质量比为1﹕2.96﹕35；
（2）将酸响应单体、氨基化光敏剂原卟啉IX（PpIX）和甲氧基聚乙二醇胺溶于有机溶剂中，在30℃迈克反应36h，获得反应溶液；将反应溶液透析除去溶剂，剩余固相冷冻干燥，制成酸响应纳米胶束；具有酸响应的单体与有机溶剂的质量比为1﹕35；
（3）将活化NO供体包载入酸响应纳米胶束中；其中具有酸响应单体与光敏剂衍生物的摩尔比为0.2﹕1；
将NO供体包载入酸响应纳米胶束的方法为：将酸响应纳米胶束溶于水中，按每毫升水加入3mg酸响应纳米胶束，制成胶束溶液；将活化NO供体溶于二次有机溶剂中，制成供体溶液；在搅拌条件下，将供体溶液滴入胶束溶液中，并持续搅拌90min，再施加超声处理10min，获得处理溶液；将处理溶液至于透析袋内，放入去离子水中透析14h，然后在3000rpm条件下离心，获得的离心上清液用滤膜过滤，过滤后的滤液冷冻干燥，制成酸响应的一氧化氮/活性氧纳米发生器RPPP；
有机溶剂和二次有机溶剂为氯仿。
实施例6
酸响应的一氧化氮/活性氧纳米发生器同实施例1，不同点在于；NO供体为亚硝酸叔丁酯；具有酸响应的胶束为乙二醇-β酰胺-原卟啉胶束，粒径为136nm；
制备方法同实施例1，不同点在于：
（1）将NO供体解于有机溶剂中，加入光敏剂衍生物，室温下通氮气反应14h，然后旋蒸干燥得到活化NO供体；光敏剂衍生物为碘化原卟啉（PpIX-I）；NO供体与有机溶剂的质量比为0.5﹕0.9；敏剂衍生物的加入量按其在有机溶剂中的浓度为0.9mM；光敏剂、甲氧基聚乙二醇胺的和有机溶剂的质量比为1﹕2.96﹕40；
（2）将酸响应单体、氨基化光敏剂原卟啉IX（PpIX）和甲氧基聚乙二醇胺溶于有机溶剂中，在40℃迈克反应36h，获得反应溶液；将反应溶液透析除去溶剂，剩余固相冷冻干燥，制成酸响应纳米胶束；具有酸响应的单体与有机溶剂的质量比为1﹕40；
（3）将活化NO供体包载入酸响应纳米胶束中；其中具有酸响应单体与光敏剂衍生物的摩尔比为0.3﹕1；
将NO供体包载入酸响应纳米胶束的方法为：将酸响应纳米胶束溶于水中，按每毫升水加入4mg酸响应纳米胶束，制成胶束溶液；将活化NO供体溶于二次有机溶剂中，制成供体溶液；在搅拌条件下，将供体溶液滴入胶束溶液中，并持续搅拌100min，再施加超声处理10min，获得处理溶液；将处理溶液至于透析袋内，放入去离子水中透析13h，然后在4000rpm条件下离心，获得的离心上清液用滤膜过滤，过滤后的滤液冷冻干燥，制成酸响应的一氧化氮/活性氧纳米发生器RPPP；
有机溶剂和二次有机溶剂为四氢呋喃。
实施例7
酸响应的一氧化氮/活性氧纳米发生器同实施例1，不同点在于；NO供体为亚硝基硫醇；具有酸响应的胶束为乙二醇-β酰胺-原卟啉胶束，粒径为122nm；
制备方法同实施例1，不同点在于：
（1）将NO供体解于有机溶剂中，加入光敏剂衍生物，室温下通氮气反应12～15h，然后旋蒸干燥得到活化NO供体；光敏剂衍生物为碘化原卟啉（PpIX-I）；NO供体与有机溶剂的质量比为0.5﹕1；敏剂衍生物的加入量按其在有机溶剂中的浓度为1mM；光敏剂、甲氧基聚乙二醇胺的和有机溶剂的质量比为1﹕2.96﹕45；
（2）将酸响应单体、氨基化光敏剂原卟啉IX（PpIX）和甲氧基聚乙二醇胺溶于有机溶剂中，在60℃迈克反应36h，获得反应溶液；将反应溶液透析除去溶剂，剩余固相冷冻干燥，制成酸响应纳米胶束；具有酸响应的单体与有机溶剂的质量比为1﹕45；
（3）将活化NO供体包载入酸响应纳米胶束中；其中具有酸响应单体与光敏剂衍生物的摩尔比为0.4﹕1；
将NO供体包载入酸响应纳米胶束的方法为：将酸响应纳米胶束溶于水中，按每毫升水加入3mg酸响应纳米胶束，制成胶束溶液；将活化NO供体溶于二次有机溶剂中，制成供体溶液；在搅拌条件下，将供体溶液滴入胶束溶液中，并持续搅拌100min，再施加超声处理10min，获得处理溶液；将处理溶液至于透析袋内，放入去离子水中透析13h，然后在2000rpm条件下离心，获得的离心上清液用滤膜过滤，过滤后的滤液冷冻干燥，制成酸响应的一氧化氮/活性氧纳米发生器RPPP；
有机溶剂和二次有机溶剂为二氧六环。
实施例8
酸响应的一氧化氮/活性氧纳米发生器同实施例1，不同点在于；NO供体为硝基苯；具有酸响应的胶束为乙二醇-β酰胺-原卟啉胶束；粒径为115nm；
制备方法同实施例1，不同点在于：
（1）将NO供体解于有机溶剂中，加入光敏剂衍生物，室温下通氮气反应13h，然后旋蒸干燥得到活化NO供体；光敏剂衍生物为碘化原卟啉（PpIX-I）；NO供体与有机溶剂的质量比为0.5﹕0.8；敏剂衍生物的加入量按其在有机溶剂中的浓度为1mM；光敏剂、甲氧基聚乙二醇胺的和有机溶剂的质量比为1﹕2.96﹕50；
（2）将酸响应单体、氨基化光敏剂原卟啉IX（PpIX）和甲氧基聚乙二醇胺溶于有机溶剂中，在90℃迈克反应36h，获得反应溶液；将反应溶液透析除去溶剂，剩余固相冷冻干燥，制成酸响应纳米胶束；具有酸响应的单体与有机溶剂的质量比为1﹕50；
（3）将活化NO供体包载入酸响应纳米胶束中；其中具有酸响应单体与光敏剂衍生物的摩尔比为0.5﹕1；
将NO供体包载入酸响应纳米胶束的方法为：将酸响应纳米胶束溶于水中，按每毫升水加入3～4mg酸响应纳米胶束，制成胶束溶液；将活化NO供体溶于二次有机溶剂中，制成供体溶液；在搅拌条件下，将供体溶液滴入胶束溶液中，并持续搅拌90min，再施加超声处理20min，获得处理溶液；将处理溶液至于透析袋内，放入去离子水中透析15h，然后在3000rpm条件下离心，获得的离心上清液用滤膜过滤，过滤后的滤液冷冻干燥，制成酸响应的一氧化氮/活性氧纳米发生器RPPP；
有机溶剂和二次有机溶剂为二氯甲烷。
上面结合附图对本申请的实施例进行了描述，但是本申请并不局限于上述的具体实施方式，上述的具体实施方式仅仅是示意性的，而不是限制性的，本领域的普通技术人员在本申请的启示下，在不脱离本申请宗旨和权利要求所保护的范围情况下，还可做出很多形式，均属于本申请的保护之内。
Claims (10)
1.一种酸响应的一氧化氮/活性氧纳米发生器，为负载NO供体的具有酸响应的胶束；其特征在于：所述的NO供体选自Roussin’s black salt、Roussin’s red salt、陆森红酯、亚硝酸叔丁酯、亚硝基硫醇和硝基苯中的一种或两种以上的混合物；所述的具有酸响应的胶束为乙二醇-β酰胺-原卟啉胶束。
2.根据权利要求1所述的一种酸响应的一氧化氮/活性氧纳米发生器，其特征在于：所述的酸响应纳米胶束的粒径为108～136nm。
3.一种酸响应的一氧化氮/活性氧纳米发生器的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
（1）将NO供体解于有机溶剂中，加入光敏剂衍生物，室温下通氮气反应12～15h，然后旋蒸干燥得到活化NO供体；
（2）将酸响应单体、氨基化光敏剂原卟啉IX （PpIX）和甲氧基聚乙二醇胺溶于有机溶剂中，在0～90℃迈克反应至少36h，获得反应溶液；将反应溶液透析除去溶剂，剩余固相冷冻干燥，制成酸响应纳米胶束；
（3）将活化NO供体包载入酸响应纳米胶束中；其中具有酸响应单体与光敏剂衍生物的摩尔比为（0.05～0.5）﹕1。
4.根据权利要求3所述的一种酸响应的一氧化氮/活性氧纳米发生器的制备方法，其特征在于：步骤（1）和（2）中，有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、甲苯、二氧六环和二甲基亚砜中的一种或两种以上的混合物。
5.根据权利要求3所述的一种酸响应的一氧化氮/活性氧纳米发生器的制备方法，其特征在于：步骤（1）中，光敏剂衍生物为碘化原卟啉（PpIX-I）。
6.根据权利要求3所述的一种酸响应的一氧化氮/活性氧纳米发生器的制备方法，其特征在于：步骤（1）中，NO供体与有机溶剂的质量比为0.5﹕（0.5～1）。
7.根据权利要求3所述的一种酸响应的一氧化氮/活性氧纳米发生器的制备方法，其特征在于：步骤（1）中，光敏剂衍生物的加入量按其在有机溶剂中的浓度为0.5~1mM。
8.根据权利要求3所述的一种酸响应的一氧化氮/活性氧纳米发生器的制备方法，其特征在于：步骤（2）中，具有酸响应的单体与有机溶剂的质量比为1﹕（20～50）。
9.根据权利要求3所述的一种酸响应的一氧化氮/活性氧纳米发生器的制备方法，其特征在于：步骤（2）中，光敏剂、甲氧基聚乙二醇胺的和有机溶剂的质量比为1﹕2.96﹕（25~50）。
10.根据权利要求3所述的一种酸响应的一氧化氮/活性氧纳米发生器的制备方法，其特征在于：步骤（3）中，将NO供体包载入酸响应纳米胶束的方法为：将酸响应纳米胶束溶于水中，按每毫升水加入3～4mg酸响应纳米胶束，制成胶束溶液；将活化NO供体溶于二次有机溶剂中，制成供体溶液；在搅拌条件下，将供体溶液滴入胶束溶液中，并持续搅拌60～100min，再施加超声处理10～40min，获得处理溶液；将处理溶液至于透析袋内，放入去离子水中透析至少12h，然后在2000～4000rpm条件下离心，获得的离心上清液用滤膜过滤，过滤后的滤液冷冻干燥，制成酸响应的一氧化氮/活性氧纳米发生器RPPP。
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