JP3422481B2 - 高分子ミセル構造体 - Google Patents
高分子ミセル構造体Info
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Classifications
-
- H—ELECTRICITY
- H10—SEMICONDUCTOR DEVICES; ELECTRIC SOLID-STATE DEVICES NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
- H10K—ORGANIC ELECTRIC SOLID-STATE DEVICES
- H10K85/00—Organic materials used in the body or electrodes of devices covered by this subclass
- H10K85/30—Coordination compounds
Landscapes
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】この出願の発明は、高分子ミ
セル構造体に関するものである。さらに詳しくは、この
出願の発明は、光力学療法に使用されるイオン性ポルフ
ィリンデンドリマーを包含している高分子ミセル構造体
に関するものである。
セル構造体に関するものである。さらに詳しくは、この
出願の発明は、光力学療法に使用されるイオン性ポルフ
ィリンデンドリマーを包含している高分子ミセル構造体
に関するものである。
【０００２】
【従来の技術とその課題】現在、癌や腫瘍の治療に一般
的に用いられている多くの化学薬品や放射線による治療
法は、目標箇所以外の組織細胞への影響が大きく、痛
み、発熱、嘔吐などの副作用を伴うため、患者に多大な
苦痛を与える。また、これらの治療法に用いられる薬剤
や放射線が周辺細胞を破壊することによる二次腫瘍も大
きな問題となっている。
的に用いられている多くの化学薬品や放射線による治療
法は、目標箇所以外の組織細胞への影響が大きく、痛
み、発熱、嘔吐などの副作用を伴うため、患者に多大な
苦痛を与える。また、これらの治療法に用いられる薬剤
や放射線が周辺細胞を破壊することによる二次腫瘍も大
きな問題となっている。
【０００３】そこで近年、癌や腫瘍の治療を目的とした
副作用の少ない薬剤や、薬剤を標的箇所である癌細胞へ
直接運搬することができるドラッグデリバリーシステム
に関する研究が盛んに行われている。
副作用の少ない薬剤や、薬剤を標的箇所である癌細胞へ
直接運搬することができるドラッグデリバリーシステム
に関する研究が盛んに行われている。
【０００４】中でも光力学療法 (Photo Dynamic Treatm
ent)は、紫外線、可視光、赤外光などの光に反応する化
合物を体内に取り入れ、標的箇所に光を照射することに
よって標的箇所を治療する方法であるため、光照射を行
なわない場合、あるいは光が照射されない箇所において
は、化合物が反応せず、標的箇所、つまり癌細胞のみを
選択的に破壊する治療法として注目されている。
ent)は、紫外線、可視光、赤外光などの光に反応する化
合物を体内に取り入れ、標的箇所に光を照射することに
よって標的箇所を治療する方法であるため、光照射を行
なわない場合、あるいは光が照射されない箇所において
は、化合物が反応せず、標的箇所、つまり癌細胞のみを
選択的に破壊する治療法として注目されている。
【０００５】光力学療法では、高い腫瘍親和性をもち、
収率よく光励起される光反応性化合物が望まれる。この
ような光力学療法用光反応性化合物としては、ポルフィ
リン環を有するポルフィリン化合物が例示される。すな
わち、ポルフィリン化合物は、光照射により周囲の酸素
分子と反応し、光励起させ、酸化力の強い一重項炭素(S
inglet Oxygen)に変換することができ、この一重項酸素
が、周辺細胞を酸化し、破壊するのである。
収率よく光励起される光反応性化合物が望まれる。この
ような光力学療法用光反応性化合物としては、ポルフィ
リン環を有するポルフィリン化合物が例示される。すな
わち、ポルフィリン化合物は、光照射により周囲の酸素
分子と反応し、光励起させ、酸化力の強い一重項炭素(S
inglet Oxygen)に変換することができ、この一重項酸素
が、周辺細胞を酸化し、破壊するのである。
【０００６】そこで、ポルフィリン環を結合させたオリ
ゴマー状の化合物や、ポルフィリンに糖鎖やＤＮＡ、蛋
白質などを結合した化合物が提案され、細胞認識能や腫
瘍親和性を高くすることが研究されている。しかし、多
くのポルフィリン化合物は、光照射を行なわない状態に
おいても毒性が高く、標的箇所以外の細胞をも破壊して
しまうという問題があった。さらに、光反応の反応効率
や、腫瘍親和性が低いため、大量の化合物を体内に注入
することを必要とする点においても、決して好ましいと
は言い難かったのが実状である。
ゴマー状の化合物や、ポルフィリンに糖鎖やＤＮＡ、蛋
白質などを結合した化合物が提案され、細胞認識能や腫
瘍親和性を高くすることが研究されている。しかし、多
くのポルフィリン化合物は、光照射を行なわない状態に
おいても毒性が高く、標的箇所以外の細胞をも破壊して
しまうという問題があった。さらに、光反応の反応効率
や、腫瘍親和性が低いため、大量の化合物を体内に注入
することを必要とする点においても、決して好ましいと
は言い難かったのが実状である。
【０００７】発明者らは、上記の問題に対して、体内で
の毒性が小さく、周辺細胞を侵さずに、標的箇所である
癌細胞のみを破壊することができるイオン性ポルフィリ
ン化合物を光力学療法用化合物として提供している。し
かし、実際には、これらの化合物はデンドリマー構造の
ままでは、血液への溶解性が十分でなく、イオン性ポル
フィリン化合物を光力学療法制癌剤として使用するため
には、これらの化合物が血液中で効率よく、安定に存在
することが可能で、標的箇所まで確実に運搬されること
が必要である。
の毒性が小さく、周辺細胞を侵さずに、標的箇所である
癌細胞のみを破壊することができるイオン性ポルフィリ
ン化合物を光力学療法用化合物として提供している。し
かし、実際には、これらの化合物はデンドリマー構造の
ままでは、血液への溶解性が十分でなく、イオン性ポル
フィリン化合物を光力学療法制癌剤として使用するため
には、これらの化合物が血液中で効率よく、安定に存在
することが可能で、標的箇所まで確実に運搬されること
が必要である。
【０００８】そこで、この出願の発明は、以上の通りの
事情に鑑みてなされたものであり、従来技術の問題点を
解消し、光力学療法用ポルフィリン化合物を、効率よ
く、目的細胞中に運搬することが可能で、薬剤として使
用しやすい、水中で安定な高分子ミセル構造体を提供す
ることを課題としている。
事情に鑑みてなされたものであり、従来技術の問題点を
解消し、光力学療法用ポルフィリン化合物を、効率よ
く、目的細胞中に運搬することが可能で、薬剤として使
用しやすい、水中で安定な高分子ミセル構造体を提供す
ることを課題としている。
【０００９】
【課題を解決するための手段】この出願の発明は、従来
技術の問題点を解消するものとして、以下の通りの発明
を提供する。
技術の問題点を解消するものとして、以下の通りの発明
を提供する。
【００１０】すなわち、まず第１には、この出願の発明
は、一般式〔１〕；
は、一般式〔１〕；
【００１１】
【化４】
【００１２】（ｑはデンドリマー外面の荷電原子の数を
示し、ｃは，荷電であって負（−）または正（＋）を示
し、ＰＭは、次の一般式〔２〕；
示し、ｃは，荷電であって負（−）または正（＋）を示
し、ＰＭは、次の一般式〔２〕；
【００１３】
【化５】
【００１４】で表わされ、式中のＭは、２個の水素原子
または金属原子を示し、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、水
素原子もしくは、同一または別異のアリールエーテルデ
ンドロサブユニットを示し、かつＲ1、Ｒ2、Ｒ3および
Ｒ4のうちの少くとも一つはアリールエーテルデンドロ
サブユニットであり、アリールエーテルデンドロサブユ
ニットは、次の一般式〔３〕；
または金属原子を示し、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、水
素原子もしくは、同一または別異のアリールエーテルデ
ンドロサブユニットを示し、かつＲ1、Ｒ2、Ｒ3および
Ｒ4のうちの少くとも一つはアリールエーテルデンドロ
サブユニットであり、アリールエーテルデンドロサブユ
ニットは、次の一般式〔３〕；
【００１５】
【化６】
【００１６】で表わされ、式中のＲおよびＲ'は、各
々、同一または別異に、水素原子または炭化水素基を示
し、前記の荷電ｃが負（−）の場合、Ｗは、アニオン基
を示し、荷電ｃが正（＋）の場合、Ｗは、カチオン基を
示し、各々のＷは、次式； Ｃ（Ｚ）Ｚ′Ｒ 4 （ＣＲ 5 Ｒ 6 ） m （ＺおよびＺ′は、各々、同一または別異に、Ｏ、Ｓ、
およびＮのうちの一種の原子であり、Ｒ 4 は、Ｚ′がＮ
原子の場合に水素原子であり、Ｒ 5 およびＲ 6 は、同一ま
たは別異に水素原子または炭化水素基を示し、ｍは０ま
たは１以上の整数を示す。）で表わされる スペーサー分
子鎖を介して結合していてもよく、ｎは整数を示す。）
で表わされるイオン性ポルフィリンデンドリマーを包含
していることを特徴とする高分子ミセル構造体を提供す
る。
々、同一または別異に、水素原子または炭化水素基を示
し、前記の荷電ｃが負（−）の場合、Ｗは、アニオン基
を示し、荷電ｃが正（＋）の場合、Ｗは、カチオン基を
示し、各々のＷは、次式； Ｃ（Ｚ）Ｚ′Ｒ 4 （ＣＲ 5 Ｒ 6 ） m （ＺおよびＺ′は、各々、同一または別異に、Ｏ、Ｓ、
およびＮのうちの一種の原子であり、Ｒ 4 は、Ｚ′がＮ
原子の場合に水素原子であり、Ｒ 5 およびＲ 6 は、同一ま
たは別異に水素原子または炭化水素基を示し、ｍは０ま
たは１以上の整数を示す。）で表わされる スペーサー分
子鎖を介して結合していてもよく、ｎは整数を示す。）
で表わされるイオン性ポルフィリンデンドリマーを包含
していることを特徴とする高分子ミセル構造体を提供す
る。
【００１７】そして、この出願の発明は、第２には、ア
ニオン基が、酸アニオン基である前記の高分子ミセル構
造体を、第３には、カチオン基が、次式； Ｎ+ （ＣＲ1 Ｒ2 Ｒ3 ）3 （Ｒ1 、Ｒ2 、およびＲ3 は、各々、同一または別異
に、炭化水素基を示す。）で表わされる高分子ミセル構
造体を、第４には、ｎが２５以下の整数である高分子ミ
セル構造体も提供する。
ニオン基が、酸アニオン基である前記の高分子ミセル構
造体を、第３には、カチオン基が、次式； Ｎ+ （ＣＲ1 Ｒ2 Ｒ3 ）3 （Ｒ1 、Ｒ2 、およびＲ3 は、各々、同一または別異
に、炭化水素基を示す。）で表わされる高分子ミセル構
造体を、第４には、ｎが２５以下の整数である高分子ミ
セル構造体も提供する。
【００１８】また、この出願の発明は、第５には、上記
のイオン性ポルフィリンデンドリマーと水溶性のポリア
ミノ酸系ポリマーとの静電結合型高分子ミセルであるこ
とを特徴とする高分子ミセル構造体を提供し、第６に
は、水溶性のポリアミノ酸系ポリマーが、ポリアルキレ
ングリコールとポリアミノ酸とのブロックコポリマーで
ある高分子ミセル構造体を提供し、第７には、より具体
的に、アニオン性ポルフィリンデンドリマーと、水溶性
ポリエチレングリコール−ポリＬ−リシンブロックポリ
マー（〔ＰＥＧ−ＰＬＬ（１２−３１）〕）との静電結
合型高分子ミセルであることを特徴とする高分子ミセル
構造体を、第８には、カチオン性ポルフィリンデンドリ
マーとポリエチレングリコール−ポリＬ−アスパラギン
酸ブロックポリマー（〔ＰＥＧ−Ｐ（Ａｓｐ）（１２−
２８）〕）との静電結合型高分子ミセルである高分子ミ
セル構造体を提供する。
のイオン性ポルフィリンデンドリマーと水溶性のポリア
ミノ酸系ポリマーとの静電結合型高分子ミセルであるこ
とを特徴とする高分子ミセル構造体を提供し、第６に
は、水溶性のポリアミノ酸系ポリマーが、ポリアルキレ
ングリコールとポリアミノ酸とのブロックコポリマーで
ある高分子ミセル構造体を提供し、第７には、より具体
的に、アニオン性ポルフィリンデンドリマーと、水溶性
ポリエチレングリコール−ポリＬ−リシンブロックポリ
マー（〔ＰＥＧ−ＰＬＬ（１２−３１）〕）との静電結
合型高分子ミセルであることを特徴とする高分子ミセル
構造体を、第８には、カチオン性ポルフィリンデンドリ
マーとポリエチレングリコール−ポリＬ−アスパラギン
酸ブロックポリマー（〔ＰＥＧ−Ｐ（Ａｓｐ）（１２−
２８）〕）との静電結合型高分子ミセルである高分子ミ
セル構造体を提供する。
【００１９】さらに、この出願の発明は、第９に、以上
のいずれかの高分子ミセル構造体またはこれを含有する
物質を有効成分とする光力学療法剤も提供する。
のいずれかの高分子ミセル構造体またはこれを含有する
物質を有効成分とする光力学療法剤も提供する。
【００２０】
【発明の実施の形態】この出願の高分子ミセル構造体
は、前記のとおりの一般式〔１〕で表わされるイオン性
ポルフィリンデンドリマーを包含しているものである
が、一般式〔２〕におけるＭが金属原子を示す、金属ポ
ルフィリンデンドリマーにおいては、その中心金属はど
のようなものであってもよい。中心金属の種類によっ
て、励起状態が異なり、酸素の酸化形態も異なることか
ら、Ｚｎ、Ｍｇ、Ｆｅ、Ｃｕ、Ｃｏ、Ｎｉ、Ｍｎなど、
様々なものが使用できる。生体中において安定なポルフ
ィリン化合物を形成しながら、一重項酸素を生成するこ
とが可能な金属であることが好ましく、とくに光励起状
態でのエネルギーが高く、一重項酸素の生成に有利なＺ
ｎが好ましい。
は、前記のとおりの一般式〔１〕で表わされるイオン性
ポルフィリンデンドリマーを包含しているものである
が、一般式〔２〕におけるＭが金属原子を示す、金属ポ
ルフィリンデンドリマーにおいては、その中心金属はど
のようなものであってもよい。中心金属の種類によっ
て、励起状態が異なり、酸素の酸化形態も異なることか
ら、Ｚｎ、Ｍｇ、Ｆｅ、Ｃｕ、Ｃｏ、Ｎｉ、Ｍｎなど、
様々なものが使用できる。生体中において安定なポルフ
ィリン化合物を形成しながら、一重項酸素を生成するこ
とが可能な金属であることが好ましく、とくに光励起状
態でのエネルギーが高く、一重項酸素の生成に有利なＺ
ｎが好ましい。
【００２１】また、この出願の発明のポルフィリン化合
物は、紫外線、可視光、赤外光などどのような波長領域
の光によって励起されるものであってもよいが、好まし
くは光源の価格が手ごろで扱いやすい紫外光、あるいは
可視光の波長領域で光反応性のあるものである。
物は、紫外線、可視光、赤外光などどのような波長領域
の光によって励起されるものであってもよいが、好まし
くは光源の価格が手ごろで扱いやすい紫外光、あるいは
可視光の波長領域で光反応性のあるものである。
【００２２】一般式〔２〕におけるＲ1、Ｒ2、Ｒ3およ
びＲ4のうちの少くとも一つは一般式〔３〕で表わされ
るアリールエーテルデンドロサブユニットである。この
アリールエーテルデンドロサブユニットでは、前記のＲ
およびＲ'が炭化水素基の場合は、好ましくはアルキル
基であって、さらには炭素数２５以下のアルキル基が適
当である。また、前記のＷがアニオン基の場合には、た
とえば酸アニオン基が適当であって、より具体的には、
ＣＯ2 -、ＰＯ4 2-、ＭＰＯ4 -、ＳＯ4 2-、ＨＳＯ4 -、ＳＯ
3 -等がその例として挙げられる。Ｗがカチオン基の場合
は、アミノ基もしくはアンモニウム基等であってよく、
たとえば前記のとおりのＮ+（ＣＲ1Ｒ2Ｒ3）3で表わさ
れるものの場合、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、アルキル基、
より具体的には、炭素数２５以下、さらには炭素数１０
以下のものが例示される。
びＲ4のうちの少くとも一つは一般式〔３〕で表わされ
るアリールエーテルデンドロサブユニットである。この
アリールエーテルデンドロサブユニットでは、前記のＲ
およびＲ'が炭化水素基の場合は、好ましくはアルキル
基であって、さらには炭素数２５以下のアルキル基が適
当である。また、前記のＷがアニオン基の場合には、た
とえば酸アニオン基が適当であって、より具体的には、
ＣＯ2 -、ＰＯ4 2-、ＭＰＯ4 -、ＳＯ4 2-、ＨＳＯ4 -、ＳＯ
3 -等がその例として挙げられる。Ｗがカチオン基の場合
は、アミノ基もしくはアンモニウム基等であってよく、
たとえば前記のとおりのＮ+（ＣＲ1Ｒ2Ｒ3）3で表わさ
れるものの場合、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、アルキル基、
より具体的には、炭素数２５以下、さらには炭素数１０
以下のものが例示される。
【００２３】Ｗがアニオン基またはカチオン基の、いず
れの場合もスペーサー分子鎖を介してベンゼン環に結合
しいてもよい。このスペーサー分子鎖は、前記のとおり
のＣ（Ｚ）Ｚ′Ｒ4（ＣＲ5Ｒ6）mとして示されるもので
あるが、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6が炭化水素基の場合、その
炭素数は２５以下、さらには１０以下のものが例示され
る。この一般式で表わされるスペーサー分子鎖として
は、たとえば−ＣＯ−Ｏ−（ＣＲ5Ｒ6）m−、−ＣＯ−
ＮＲ4−（ＣＲ5Ｒ6）m−等がある。ｍは０または１〜２
５の整数であることが適当である。
れの場合もスペーサー分子鎖を介してベンゼン環に結合
しいてもよい。このスペーサー分子鎖は、前記のとおり
のＣ（Ｚ）Ｚ′Ｒ4（ＣＲ5Ｒ6）mとして示されるもので
あるが、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6が炭化水素基の場合、その
炭素数は２５以下、さらには１０以下のものが例示され
る。この一般式で表わされるスペーサー分子鎖として
は、たとえば−ＣＯ−Ｏ−（ＣＲ5Ｒ6）m−、−ＣＯ−
ＮＲ4−（ＣＲ5Ｒ6）m−等がある。ｍは０または１〜２
５の整数であることが適当である。
【００２４】たとえば以上のアリールエーテルデンドロ
サブユニットにおいては、一般式〔３〕の係数ｎは特に
限定されるものではないが、あまり大きすぎると立体障
害により合成が困難となるため、一般的には２５以下の
整数であることが好ましい。
サブユニットにおいては、一般式〔３〕の係数ｎは特に
限定されるものではないが、あまり大きすぎると立体障
害により合成が困難となるため、一般的には２５以下の
整数であることが好ましい。
【００２５】イオン性ポルフィリンデンドリマーを包含
するこの出願の発明の高分子ミセル構造体は、これらデ
ンドリマーと水溶性のイオン性ポリマーとによる静電結
合型高分子ミセルとすることができる。
するこの出願の発明の高分子ミセル構造体は、これらデ
ンドリマーと水溶性のイオン性ポリマーとによる静電結
合型高分子ミセルとすることができる。
【００２６】この出願の発明においては、より具体的
に、このような高分子ミセル構造体として、前記のイオ
ン性ポルフィリンデンドリマーとそれとは反対のイオン
を含む水溶性ポリアミノ酸系のポリマーとのものが示さ
れる。たとえば、アニオン性ポルフィリンデンドリマー
と、水溶性のポリエチレングリコール−ポリ−リシンブ
ロックポリマーとのミセル構造体や、カチオン性ポルフ
ィリンデンドリマーと、水溶性のポリエチレングリコー
ル−ポリ−アスパラギン酸ブロックポリマーとのミセル
構造体等である。
に、このような高分子ミセル構造体として、前記のイオ
ン性ポルフィリンデンドリマーとそれとは反対のイオン
を含む水溶性ポリアミノ酸系のポリマーとのものが示さ
れる。たとえば、アニオン性ポルフィリンデンドリマー
と、水溶性のポリエチレングリコール−ポリ−リシンブ
ロックポリマーとのミセル構造体や、カチオン性ポルフ
ィリンデンドリマーと、水溶性のポリエチレングリコー
ル−ポリ−アスパラギン酸ブロックポリマーとのミセル
構造体等である。
【００２７】この出願の発明の光力学治療用高分子ミセ
ル構造体は、中心にポルフィリンデンドリマーを有し、
リポソームや種々のポリマーなどの薬剤運搬システムと
ミセルを形成することにより、癌や腫瘍などの標的箇所
との親和性を高め、光力学療法用イオン性ポルフィリン
化合物を制癌剤として使用しやすくできるものである。
ル構造体は、中心にポルフィリンデンドリマーを有し、
リポソームや種々のポリマーなどの薬剤運搬システムと
ミセルを形成することにより、癌や腫瘍などの標的箇所
との親和性を高め、光力学療法用イオン性ポルフィリン
化合物を制癌剤として使用しやすくできるものである。
【００２８】このとき、静電結合させる化合物は、該ポ
ルフィリンデンドリマーの外面の基とイオン結合し、安
定なミセルを形成し、ポルフィリンデンドリマーの光反
応を阻害しないもの（照射光の波長領域に吸収を持たな
いもの）で、かつ生体内において毒性を示さないもので
あればどのようなものであってもよいが、該ポルフィリ
ンデンドリマーの外面の荷電が負（−）のとき、この出
願の発明の光力学治療用高分子ミセル構造体は、前記の
ように、アニオン性のポルフィリンデンドリマーと水溶
性ポリエチレングリコール−ポリＬ−リシンブロックポ
リマー（〔ＰＥＧ−ＰＬＬ（１２−３１）〕からなるも
のであることが好ましい。一方、該ポルフィリンデンド
リマーの外面の荷電が正（＋）のとき、この出願の発明
の光力学治療用高分子ミセル構造体は、前記のように、
カチオン性のポルフィリンデンドリマーとポリエチレン
グリコール−ポリ−Ｌ−アスパラギン酸ブロックポリマ
ー（〔ＰＥＧ−Ｐ（Ａｓｐ）（１２−２８）〕）からな
るものであることが好ましい。
ルフィリンデンドリマーの外面の基とイオン結合し、安
定なミセルを形成し、ポルフィリンデンドリマーの光反
応を阻害しないもの（照射光の波長領域に吸収を持たな
いもの）で、かつ生体内において毒性を示さないもので
あればどのようなものであってもよいが、該ポルフィリ
ンデンドリマーの外面の荷電が負（−）のとき、この出
願の発明の光力学治療用高分子ミセル構造体は、前記の
ように、アニオン性のポルフィリンデンドリマーと水溶
性ポリエチレングリコール−ポリＬ−リシンブロックポ
リマー（〔ＰＥＧ−ＰＬＬ（１２−３１）〕からなるも
のであることが好ましい。一方、該ポルフィリンデンド
リマーの外面の荷電が正（＋）のとき、この出願の発明
の光力学治療用高分子ミセル構造体は、前記のように、
カチオン性のポルフィリンデンドリマーとポリエチレン
グリコール−ポリ−Ｌ−アスパラギン酸ブロックポリマ
ー（〔ＰＥＧ−Ｐ（Ａｓｐ）（１２−２８）〕）からな
るものであることが好ましい。
【００２９】この出願の発明の光力学治療用高分子ミセ
ル構造体において、包含されるイオン性ポルフィリンデ
ンドリマーは、デンドリマー中心から外に向かって合成
するDivergent 法(D.A.Tomalia, et.al., Polymer J.,
17, 117(1985))やデンドリマー外から中心に向かって合
成するConvergent法(C.Hawker, et.al.,J.Chem.Soc.Che
m.Commun., 1990, 1010)等の公知の方法により合成でき
る。より好ましくは、反応の繰り返しにより、デンドリ
マーを成長させることが可能なDivergent 法である。
ル構造体において、包含されるイオン性ポルフィリンデ
ンドリマーは、デンドリマー中心から外に向かって合成
するDivergent 法(D.A.Tomalia, et.al., Polymer J.,
17, 117(1985))やデンドリマー外から中心に向かって合
成するConvergent法(C.Hawker, et.al.,J.Chem.Soc.Che
m.Commun., 1990, 1010)等の公知の方法により合成でき
る。より好ましくは、反応の繰り返しにより、デンドリ
マーを成長させることが可能なDivergent 法である。
【００３０】具体的には、この出願の発明のイオン性ポ
ルフィリンデンドリマーでは、イオン性基を含んだベン
ジルブロマイドに、デンドリマーのモノマーである3,5-
ジヒドロキシベンジルアルコールを反応させ、次いでベ
ンジルアルコールの−ＯＨ基をブロモ化し、これに3,5-
ジヒドロキシベンジルアルコールを反応させる操作を繰
り返すことによってデンドリマー部を得ることができ
る。このデンドリマー部とポルフィリン誘導体を反応さ
せ、金属を導入することにより、イオン性ポルフィリン
デンドリマーが得られる。
ルフィリンデンドリマーでは、イオン性基を含んだベン
ジルブロマイドに、デンドリマーのモノマーである3,5-
ジヒドロキシベンジルアルコールを反応させ、次いでベ
ンジルアルコールの−ＯＨ基をブロモ化し、これに3,5-
ジヒドロキシベンジルアルコールを反応させる操作を繰
り返すことによってデンドリマー部を得ることができ
る。このデンドリマー部とポルフィリン誘導体を反応さ
せ、金属を導入することにより、イオン性ポルフィリン
デンドリマーが得られる。
【００３１】さらに、この出願の発明の高分子ミセル構
造体において、ポルフィリンデンドリマーとの結合によ
りミセル構造体を形成する高分子電解質化合物は、前記
のものに限定されることなく、ポリアスパラギン酸、ポ
リグルタミン酸、ポリリシン、ポリアルギニン、ポリヒ
スチジン等のポリアミノ酸をｐＨ調節によりアニオン
性、両性、カチオン性を示すようにした高分子や、ポリ
リンゴ酸、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸等のポリ
アリルスルホン酸、ポリスチレンスルホン酸、ポリビニ
ル硫酸等のアニオン性高分子、またポリエチレンイミ
ン、ポリビニルアミン、ポリアリルアミン、ポリビニル
イミダゾール等のカチオン性高分子等が例示される。さ
らに、これらのイオン性高分子と非イオン性で水溶性の
ポリマーとのブロック共重合体も有用に使用できる。こ
れらイオン性ブロック共重合体は生体親和性に優れてお
り、高分子電解質としてとくに好ましい。
造体において、ポルフィリンデンドリマーとの結合によ
りミセル構造体を形成する高分子電解質化合物は、前記
のものに限定されることなく、ポリアスパラギン酸、ポ
リグルタミン酸、ポリリシン、ポリアルギニン、ポリヒ
スチジン等のポリアミノ酸をｐＨ調節によりアニオン
性、両性、カチオン性を示すようにした高分子や、ポリ
リンゴ酸、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸等のポリ
アリルスルホン酸、ポリスチレンスルホン酸、ポリビニ
ル硫酸等のアニオン性高分子、またポリエチレンイミ
ン、ポリビニルアミン、ポリアリルアミン、ポリビニル
イミダゾール等のカチオン性高分子等が例示される。さ
らに、これらのイオン性高分子と非イオン性で水溶性の
ポリマーとのブロック共重合体も有用に使用できる。こ
れらイオン性ブロック共重合体は生体親和性に優れてお
り、高分子電解質としてとくに好ましい。
【００３２】以下実施例を示し、この発明の実施の形態
についてさらに詳しく説明する．
についてさらに詳しく説明する．
【００３３】
【実施例】参考例 ＜ポルフィリンデンドリマーの合成
＞ 化学式［４ａ］にしたがってデンドロンモノマーを合成
し、［４ｂ］にしたがってデンドロンを合成した。得ら
れたデンドロンとポルフィリン誘導体をＫ2 ＣＯ3 存在
下で反応させ、得られたポルフィリンデンドリマーにＺ
ｎ（ＯＡｃ）2を反応させてポルフィリン中心にＺｎを
導入した（化学式［５］）。さらに、ＫＯＨ水溶液によ
りアニオン性デンドロン末端をＣＯＯ- としてアニオン
性ポルフィリンデンドリマー（[32(-)(L3)4PZn] ）を得
た。
＞ 化学式［４ａ］にしたがってデンドロンモノマーを合成
し、［４ｂ］にしたがってデンドロンを合成した。得ら
れたデンドロンとポルフィリン誘導体をＫ2 ＣＯ3 存在
下で反応させ、得られたポルフィリンデンドリマーにＺ
ｎ（ＯＡｃ）2を反応させてポルフィリン中心にＺｎを
導入した（化学式［５］）。さらに、ＫＯＨ水溶液によ
りアニオン性デンドロン末端をＣＯＯ- としてアニオン
性ポルフィリンデンドリマー（[32(-)(L3)4PZn] ）を得
た。
【００３４】さらに（ＣＨ3 ）2 ＮＣＨ2 ＣＨ2 ＮＨ2
を反応させ、ＣＨ3 Ｉ、イオン交換を経て末端にＣＯＮ
Ｈ（ＣＨ2 ）Ｎ2 （ＣＨ3 ）2 を有するカチオン性ポル
フィリンデンドリマー（[32(+)(L3)4PZn] ）を得た。
を反応させ、ＣＨ3 Ｉ、イオン交換を経て末端にＣＯＮ
Ｈ（ＣＨ2 ）Ｎ2 （ＣＨ3 ）2 を有するカチオン性ポル
フィリンデンドリマー（[32(+)(L3)4PZn] ）を得た。
【００３５】
【化７】
【００３６】
【化８】
【００３７】実施例１ ＜アニオン性ポルフィリンデン
ドリマー[32(-)(L3)4PZn] と水溶液ポリエチレングリコ
ール−ポリＬ−リシンブロックポリマー[PEG-PLL(12-3
1)]の静電結合型高分子ミセルの形成＞ 〔PEG-PLL(12-31)（分子量１２０００ｇ／ｍｏｌのＰＥ
Ｇブロックと３１リシン単位のポリリシンブロックから
なる）を濃度１０ｍＭとなるように、ＮａＨ3ＰＯ3 に
溶解した。
ドリマー[32(-)(L3)4PZn] と水溶液ポリエチレングリコ
ール−ポリＬ−リシンブロックポリマー[PEG-PLL(12-3
1)]の静電結合型高分子ミセルの形成＞ 〔PEG-PLL(12-31)（分子量１２０００ｇ／ｍｏｌのＰＥ
Ｇブロックと３１リシン単位のポリリシンブロックから
なる）を濃度１０ｍＭとなるように、ＮａＨ3ＰＯ3 に
溶解した。
【００３８】また、一般式〔１〕〔２〕〔３〕において
Ｍが金属の亜鉛（Ｚｎ）原子を示し、ＲおよびＲ1 が水
素原子を、Ｗがアニオン基（Ｘ＝ＣＯ2 - ) を示し、ｎ
が３を示して、次式
Ｍが金属の亜鉛（Ｚｎ）原子を示し、ＲおよびＲ1 が水
素原子を、Ｗがアニオン基（Ｘ＝ＣＯ2 - ) を示し、ｎ
が３を示して、次式
【００３９】
【化９】
【００４０】として表わされ、また、〔32(-)(L3)4PZn
〕として表わされるポルフィリンデンドリマーを濃度
１０ｍＭとなるように、ＮａＨ3 ＰＯ4 に溶解し、Ｎａ
ＯＨ（１６０μｌ、０．１Ｎ）を添加して完全に溶解し
た。
〕として表わされるポルフィリンデンドリマーを濃度
１０ｍＭとなるように、ＮａＨ3 ＰＯ4 に溶解し、Ｎａ
ＯＨ（１６０μｌ、０．１Ｎ）を添加して完全に溶解し
た。
【００４１】得られた溶液は透明で、数日後も保持され
た。ｐＨは７．２９で、〔32(-)(L3) 4 PZn 〕は、単独
ではこのｐＨ領域で不溶であった。透明液中では、静電
結合による〔32(-)(L3) 4 PZn 〕と[PEG-PLL(12-31)]の
高分子ミセル構造体が生成し、その直径を動的光散乱測
定より測定したところ、１２０ｎｍであることが分かっ
た。
た。ｐＨは７．２９で、〔32(-)(L3) 4 PZn 〕は、単独
ではこのｐＨ領域で不溶であった。透明液中では、静電
結合による〔32(-)(L3) 4 PZn 〕と[PEG-PLL(12-31)]の
高分子ミセル構造体が生成し、その直径を動的光散乱測
定より測定したところ、１２０ｎｍであることが分かっ
た。
【００４２】さらに、この[32(-)(L3) 4 PZn] と[PEG-P
LL(12-31)]の静電結合型高分子ミセルのりん酸緩衝液
（ＰＢＳ）を５０μｌの溶媒および５０μｌの肺癌細胞
(LewisLung Carcinoma, 50000 cells/ml)に加え、試験
液を調製した。これに波長３８０〜７００ｎｍの光を１
０分間照射し、３７℃で４８時間培養した後、ＭＴＴア
ッセイ試験法(Mitochondrion Respiration Test)で肺癌
腫細胞の存在率を測定した。
LL(12-31)]の静電結合型高分子ミセルのりん酸緩衝液
（ＰＢＳ）を５０μｌの溶媒および５０μｌの肺癌細胞
(LewisLung Carcinoma, 50000 cells/ml)に加え、試験
液を調製した。これに波長３８０〜７００ｎｍの光を１
０分間照射し、３７℃で４８時間培養した後、ＭＴＴア
ッセイ試験法(Mitochondrion Respiration Test)で肺癌
腫細胞の存在率を測定した。
【００４３】比較例１
実施例１と同様の方法で、静電結合型高分子ミセルの代
わりに、アニオン性ポルフィリンデンドリマー〔32(-)
(L3) 4 PZn 〕を含む試験液を調製し、細胞活性試験を
行なった。
わりに、アニオン性ポルフィリンデンドリマー〔32(-)
(L3) 4 PZn 〕を含む試験液を調製し、細胞活性試験を
行なった。
【００４４】実施例１および比較例１の細胞活性試験の
結果を図１に示した。４８時間培養後に、導入した癌腫
細胞の存在率が５０％になる薬剤の量(Effective Dose:
ED50)は、本発明の高分子ミセル構造体では２×１０-7
であった（実施例１）。また、ミセルを形成しているポ
ルフィリンデンドリマーは、高分子ミセル構造体ではな
いポルフィリンデンドリマーと比べて、光照射による破
滅効果が大幅に上昇することが確認された。
結果を図１に示した。４８時間培養後に、導入した癌腫
細胞の存在率が５０％になる薬剤の量(Effective Dose:
ED50)は、本発明の高分子ミセル構造体では２×１０-7
であった（実施例１）。また、ミセルを形成しているポ
ルフィリンデンドリマーは、高分子ミセル構造体ではな
いポルフィリンデンドリマーと比べて、光照射による破
滅効果が大幅に上昇することが確認された。
【００４５】実施例２ ＜カチオン性ポルフィリンデン
ドリマー[32(+)(L3)4PZn] と水溶性ポリエチレングリコ
ールポリＬ−アスパラルギン酸ブロックポリマー[PEG-P
(Asp)(12-28)] との静電結合型高分子ミセルの形成＞ 実施例１の[PEG-PLL(12-31)]の代りに[PEG-P(Asp)(12-2
8)] （分子量１２０００ｇ／ｍｏｌブロックと２８アス
パラギン酸単位のポリアスパラギン酸ブロックからな
る）を用い、〔32(-)(L3)4PZn 〕の代わりに、Ｗがカチ
オン（Ｙ＝Ｎ+ （ＣＨ3 ）3 ）を示し、スペーサー分子
鎖−ＣＯ−（ＣＨ2 ）2 −を介して結合しており、ｎが
３を示して、次式
ドリマー[32(+)(L3)4PZn] と水溶性ポリエチレングリコ
ールポリＬ−アスパラルギン酸ブロックポリマー[PEG-P
(Asp)(12-28)] との静電結合型高分子ミセルの形成＞ 実施例１の[PEG-PLL(12-31)]の代りに[PEG-P(Asp)(12-2
8)] （分子量１２０００ｇ／ｍｏｌブロックと２８アス
パラギン酸単位のポリアスパラギン酸ブロックからな
る）を用い、〔32(-)(L3)4PZn 〕の代わりに、Ｗがカチ
オン（Ｙ＝Ｎ+ （ＣＨ3 ）3 ）を示し、スペーサー分子
鎖−ＣＯ−（ＣＨ2 ）2 −を介して結合しており、ｎが
３を示して、次式
【００４６】
【化１０】
【００４７】として表わされ、また、〔32(+)(L3)4PZn]
としても表わされるポルフィリンデンドリマーを用いて
同様の条件で両者を混合した。得られた溶液は透明であ
り、数日後も保持された。ｐＨは６．３７であった。さ
らに透明液中では、〔32(+)(L3)4PZn 〕と〔PEG-P(Asp)
(12-28) 〕の静電結合による複合体ミセルが生成し、そ
の直径は、動的光散乱測定より１１６．５ｎｍであるこ
とが明らかとなった。
としても表わされるポルフィリンデンドリマーを用いて
同様の条件で両者を混合した。得られた溶液は透明であ
り、数日後も保持された。ｐＨは６．３７であった。さ
らに透明液中では、〔32(+)(L3)4PZn 〕と〔PEG-P(Asp)
(12-28) 〕の静電結合による複合体ミセルが生成し、そ
の直径は、動的光散乱測定より１１６．５ｎｍであるこ
とが明らかとなった。
【００４８】さらに、この〔32(+)(L3)4PZn 〕と〔PEG-
P(Asp)(12-28) 〕の静電結合による複合体ミセルのりん
酸緩衝液（ＰＢＳ）を５０μｌの溶媒および５０μｌの
肺癌細胞(Lewis Lung Carcinoma, 50000 cells/ml)に加
え、試験液を調製した。これに波長３８０〜７００ｎｍ
の光を１０分間照射し、３７℃で４８時間培養した後、
ＭＴＴアッセイ試験法(Mitochondrion Respiration Tes
t)で肺癌腫細胞の存在率を測定した。
P(Asp)(12-28) 〕の静電結合による複合体ミセルのりん
酸緩衝液（ＰＢＳ）を５０μｌの溶媒および５０μｌの
肺癌細胞(Lewis Lung Carcinoma, 50000 cells/ml)に加
え、試験液を調製した。これに波長３８０〜７００ｎｍ
の光を１０分間照射し、３７℃で４８時間培養した後、
ＭＴＴアッセイ試験法(Mitochondrion Respiration Tes
t)で肺癌腫細胞の存在率を測定した。
【００４９】比較例２、３
該ミセルの試験液に１０分間の光照射を施さない場合に
ついても、同様に試験した（比較例２）。また、実施例
２と同様の方法で、静電結合型高分子ミセルの代わり
に、カチオン性ポルフィリンデンドリマー〔32(+)(L3)
4 PZn 〕を含む試験液を調製し、細胞活性試験を行なっ
た（比較例３）。
ついても、同様に試験した（比較例２）。また、実施例
２と同様の方法で、静電結合型高分子ミセルの代わり
に、カチオン性ポルフィリンデンドリマー〔32(+)(L3)
4 PZn 〕を含む試験液を調製し、細胞活性試験を行なっ
た（比較例３）。
【００５０】実施例２および比較例２〜３の細胞活性試
験の結果を図２に示した。４８時間培養後に、 ED
50 は、〔32(+)(L3)4PZn 〕と〔PEG-P(Asp)(12-28) 〕
の静電結合による高分子ミセル構造体では１．９×１０
-7であった（実施例２）。未照射のミセル（比較例２）
との比較より、該ポルフィリンデンドリマーの光照射に
よる癌腫破滅効果が大幅に上昇することが確認された。
さらに、〔32(+)(L3)4PZn 〕のみの場合（比較例３）と
の比較より、高分子ミセル構造体を形成することによっ
て未照射下での光力学療法用化合物としての安全性が高
まることが明らかになった。
験の結果を図２に示した。４８時間培養後に、 ED
50 は、〔32(+)(L3)4PZn 〕と〔PEG-P(Asp)(12-28) 〕
の静電結合による高分子ミセル構造体では１．９×１０
-7であった（実施例２）。未照射のミセル（比較例２）
との比較より、該ポルフィリンデンドリマーの光照射に
よる癌腫破滅効果が大幅に上昇することが確認された。
さらに、〔32(+)(L3)4PZn 〕のみの場合（比較例３）と
の比較より、高分子ミセル構造体を形成することによっ
て未照射下での光力学療法用化合物としての安全性が高
まることが明らかになった。
【００５１】もちろん、この発明は以上の例に限定され
るものではなく、細部については様々な態様が可能であ
ることは言うまでもない。
るものではなく、細部については様々な態様が可能であ
ることは言うまでもない。
【００５２】
【発明の効果】以上詳しく説明した通り、この出願の発
明によって、癌細胞などの標的細胞のみを破壊すること
のできる、光力学療法用ポルフィリン化合物を含有し、
効率よく目的細胞中に運搬することが可能で、薬剤とし
て使用しやすい、水中で安定な光力学療法用高分子ミセ
ル構造体が提供される。
明によって、癌細胞などの標的細胞のみを破壊すること
のできる、光力学療法用ポルフィリン化合物を含有し、
効率よく目的細胞中に運搬することが可能で、薬剤とし
て使用しやすい、水中で安定な光力学療法用高分子ミセ
ル構造体が提供される。
【図１】この出願の発明の実施例において、静電結合型
高分子ミセルおよびアニオン性ポルフィリンデンドリマ
ーをそれぞれ添加した際の光照射時の癌細胞の生存率を
示すグラフである。
高分子ミセルおよびアニオン性ポルフィリンデンドリマ
ーをそれぞれ添加した際の光照射時の癌細胞の生存率を
示すグラフである。
【図２】この出願の発明の実施例において、静電結合型
高分子ミセルを添加した際の光照射時および光未照射
時、並びにカチオン性ポルフィリンデンドリマーを添加
した際の光未照射時の癌細胞の生存率を示すグラフであ
る。
高分子ミセルを添加した際の光照射時および光未照射
時、並びにカチオン性ポルフィリンデンドリマーを添加
した際の光未照射時の癌細胞の生存率を示すグラフであ
る。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(72)発明者 西山 伸宏
東京都文京区千駄木５−16−６ コーポ
千駄木105
(72)発明者 片岡 一則
千葉県柏市大室1083−４
(58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名)
C07D 487/22
A61K 31/409
ＣＡ（ＳＴＮ)
ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (10)
- 【請求項１】 一般式〔１〕 【化１】 （ｑはデンドリマー外面の荷電原子の数を示し、ｃは，
荷電であって負（−）または正（＋）を示し、ＰＭは、
次の一般式〔２〕； 【化２】 で表わされ、式中のＭは、２個の水素原子または金属原
子を示し、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、水素原子もしく
は、同一または別異のアリールエーテルデンドロサブユ
ニットを示し、かつＲ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4のうちの少
くとも一つはアリールエーテルデンドロサブユニットで
あり、アリールエーテルデンドロサブユニットは、次の
一般式〔３〕； 【化３】 で表わされ、式中のＲおよびＲ'は、各々、同一または
別異に、水素原子または炭化水素基を示し、前記の荷電
ｃが負（−）の場合、Ｗは、アニオン基を示し、荷電ｃ
が正（＋）の場合、Ｗは、カチオン基を示し、各々のＷ
は、置換基を有していてもよい炭化水素基からなるスペ
ーサー分子鎖を介して結合していてもよく、ｎは整数を
示す。）で表わされるイオン性ポルフィリンデンドリマ
ーを包含していることを特徴とする高分子ミセル構造
体。 - 【請求項２】 アニオン基が、酸アニオン基である請求
項１の高分子ミセル構造体。 - 【請求項３】 カチオン基が、次式； Ｎ+（ＣＲ1Ｒ2Ｒ3）3 （Ｒ1、Ｒ2、およびＲ3は、各々、同一または別異に、
炭化水素基を示す。）で表わされる請求項１の高分子ミ
セル構造体。 - 【請求項４】 スペーサー分子鎖が、次式； Ｃ（Ｚ）Ｚ′Ｒ4（ＣＲ5Ｒ6）m （ＺおよびＺ′は、各々、同一または別異に、Ｏ、Ｓ、
およびＮのうちの一種の原子であり、Ｒ4は、Ｚ′がＮ
原子の場合に水素原子であり、Ｒ5およびＲ6は、同一ま
たは別異に水素原子または炭化水素基を示し、ｍは０ま
たは１以上の整数を示す。）で表わされる請求項１ない
し３のいずれかの高分子ミセル構造体。 - 【請求項５】 ｎが２５以下の整数である請求項１ない
し４のいずれかの高分子ミセル構造体。 - 【請求項６】 イオン性ポルフィリンデンドリマーと水
溶性のポリアミノ酸系ポリマーとの静電結合型高分子ミ
セルであることを特徴とする請求項１ないし５のいずれ
かの高分子ミセル構造体。 - 【請求項７】 水溶性のポリアミノ酸系ポリマーが、ポ
リアルキレングリコールとポリアミノ酸とのブロックコ
ポリマーである請求項６の高分子ミセル構造体。 - 【請求項８】 アニオン性ポルフィリンデンドリマー
と、水溶性ポリエチレングリコール−ポリＬ−リシンブ
ロックポリマー（〔ＰＥＧ−ＰＬＬ（１２−３１）〕）
との静電結合型高分子ミセルであることを特徴とする請
求項７の高分子ミセル構造体。 - 【請求項９】 カチオン性ポルフィリンデンドリマーと
ポリエチレングリコール−ポリＬ−アスパラギン酸ブロ
ックポリマー（〔ＰＥＧ−Ｐ（Ａｓｐ）（１２−２
８）〕）との静電結合型高分子ミセルであることを特徴
とする請求項７の高分子ミセル構造体。 - 【請求項１０】 請求項１ないし９のいずれかの高分子
ミセル構造体、もしくはこれを含有する物質を有効成分
とすることを特徴とする光力学療法剤。
Priority Applications (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000017662A JP3422481B2 (ja) | 2000-01-26 | 2000-01-26 | 高分子ミセル構造体 |
| US10/182,191 US6949620B2 (en) | 2000-01-26 | 2001-01-26 | Polymeric micellar structure |
| PCT/JP2001/000546 WO2001055151A1 (fr) | 2000-01-26 | 2001-01-26 | Structure micellaire polymerique |
| EP01946862A EP1253150B1 (en) | 2000-01-26 | 2001-01-26 | Polymeric micellar structure |
| DE60109745T DE60109745T2 (de) | 2000-01-26 | 2001-01-26 | Polymere micellenartige struktur |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000017662A JP3422481B2 (ja) | 2000-01-26 | 2000-01-26 | 高分子ミセル構造体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2001206885A JP2001206885A (ja) | 2001-07-31 |
| JP3422481B2 true JP3422481B2 (ja) | 2003-06-30 |
Family
ID=18544625
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000017662A Expired - Fee Related JP3422481B2 (ja) | 2000-01-26 | 2000-01-26 | 高分子ミセル構造体 |
Country Status (1)
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|---|---|
| JP (1) | JP3422481B2 (ja) |
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| KR100437550B1 (ko) * | 2001-10-09 | 2004-06-30 | 김환규 | 희토류 이온을 포함하는 착염형 사피린 덴드리머 화합물및 그 제조방법 |
| KR100437547B1 (ko) * | 2001-10-09 | 2004-06-30 | 김환규 | 희토류 이온을 포함하는 착염형 텍사피린 덴드리머 화합물및 그 제조방법 |
| KR100437549B1 (ko) * | 2001-10-09 | 2004-06-30 | 김환규 | 에너지 전달 현상을 이용한 덴드리머형 폴피린 희토류이온 착화합물 및 그 제조방법 |
| KR100437546B1 (ko) * | 2001-10-09 | 2004-06-30 | 김환규 | 희토류 이온을 포함하는 착염형 폴피린 덴드리머 화합물및 그 제조방법 |
| CN1261787C (zh) | 2003-03-10 | 2006-06-28 | 京瓷株式会社 | 摄像装置 |
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| JP5364225B2 (ja) * | 2003-09-22 | 2013-12-11 | 独立行政法人科学技術振興機構 | イオン性フタロシアニンデンドリマーを内包した高分子ミセル構造体による光力学療法剤、光化学的遺伝子導入用の光増感剤、および医薬品 |
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| WO2016084979A1 (ja) | 2014-11-28 | 2016-06-02 | 株式会社クオリーメン | カルボシランデンドリマー、そのデンドリマーを用いた薬物送達システム用凝集性担体 |
| CN108697802A (zh) | 2015-11-30 | 2018-10-23 | 石匠株式会社 | 使用碳硅烷树状高分子的药物递送系统用靶向型壳 |
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