JP2001206885A - 高分子ミセル構造体 - Google Patents
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- H10K85/30—Coordination compounds
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Abstract
く、目的細胞中に運搬することが可能で、薬剤として使
用しやすい、水中で安定な構造体を提供する。 【解決手段】 一般式〔1〕; (qはデンドリマー外面の荷電原子の数を示し、cは,
荷電であって負(−)または正(+)を示し、PMは、
一般式〔2〕; で表わされ、式中のMは、2個の水素原子または金属原
子を示し、R1 、R2 、R3 およびR4 は、水素原子も
しくは、同一または別個のアリルエーテルデンドロサブ
ユニットを示し、かつR1 、R2 、R3 およびR4 のう
ちの少くとも一つは前記アリルエーテルデンドロサブユ
ニットであり、前記アリルエーテルデンドロサブユニッ
トは、一般式〔3〕; で表わされ、nは整数を示す。)で表わされるイオン性
ポルフィリンデンドリマーを包含していることを特徴と
する高分子ミセル構造体。
Description
セル構造体に関するものである。さらに詳しくは、この
出願の発明は、光力学療法に使用されるイオン性ポルフ
ィリンデンドリマーを包含している高分子ミセル構造体
に関するものである。
的に用いられている多くの化学薬品や放射線による治療
法は、目標箇所以外の組織細胞への影響が大きく、痛
み、発熱、嘔吐などの副作用を伴うため、患者に多大な
苦痛を与える。また、これらの治療法に用いられる薬剤
や放射線が周辺細胞を破壊することによる二次腫瘍も大
きな問題となっている。
副作用の少ない薬剤や、薬剤を標的箇所である癌細胞へ
直接運搬することができるドラッグデリバリーシステム
に関する研究が盛んに行われている。
ent)は、紫外線、可視光、赤外光などの光に反応する化
合物を体内に取り入れ、標的箇所に光を照射することに
よって標的箇所を治療する方法であるため、光照射を行
なわない場合、あるいは光が照射されない箇所において
は、化合物が反応せず、標的箇所、つまり癌細胞のみを
選択的に破壊する治療法として注目されている。
収率よく光励起される光反応性化合物が望まれる。この
ような光力学療法用光反応性化合物としては、ポルフィ
リン環を有するポルフィリン化合物が例示される。すな
わち、ポルフィリン化合物は、光照射により周囲の酸素
分子と反応し、光励起させ、酸化力の強い一重項炭素(S
inglet Oxygen)に変換することができ、この一重項酸素
が、周辺細胞を酸化し、破壊するのである。
ゴマー状の化合物や、ポルフィリンに糖鎖やDNA、蛋
白質などを結合した化合物が提案され、細胞認識能や腫
瘍親和性を高くすることが研究されている。しかし、多
くのポルフィリン化合物は、光照射を行なわない状態に
おいても毒性が高く、標的箇所以外の細胞をも破壊して
しまうという問題があった。さらに、光反応の反応効率
や、腫瘍親和性が低いため、大量の化合物を体内に注入
することを必要とする点においても、決して好ましいと
は言い難かったのが実状である。
の毒性が小さく、周辺細胞を侵さずに、標的箇所である
癌細胞のみを破壊することができるイオン性ポルフィリ
ン化合物を光力学療法用化合物として提供している。し
かし、実際には、これらの化合物はデンドリマー構造の
ままでは、血液への溶解性が十分でなく、イオン性ポル
フィリン化合物を光力学療法制癌剤として使用するため
には、これらの化合物が血液中で効率よく、安定に存在
することが可能で、標的箇所まで確実に運搬されること
が必要である。
事情に鑑みてなされたものであり、従来技術の問題点を
解消し、光力学療法用ポルフィリン化合物を、効率よ
く、目的細胞中に運搬することが可能で、薬剤として使
用しやすい、水中で安定な高分子ミセル構造体を提供す
ることを課題としている。
技術の問題点を解消するものとして、以下の通りの発明
を提供する。
は、一般式〔1〕;
示し、cは,荷電であって負(−)または正(+)を示
し、PMは、次の一般式〔2〕;
または金属原子を示し、R1 、R2 、R3 およびR
4 は、水素原子もしくは、同一または別異のアリルエー
テルデンドロサブユニットを示し、かつR1 、R2 、R
3 およびR4 のうちの少くとも一つはアリルエーテルデ
ンドロサブユニットであり、アリルエーテルデンドロサ
ブユニットは、次の一般式〔3〕;
々、同一または別異に、水素原子または炭化水素基を示
し、前記の荷電cが負(−)の場合、Wは、アニオン基
を示し、荷電cが正(+)の場合、Wは、カチオン基を
示し、各々のWは、スペーサー分子鎖を介して結合して
いてもよく、nは整数を示す。)で表わされるイオン性
ポルフィリンデンドリマーを包含していることを特徴と
する高分子ミセル構造体を提供する。
ニオン基が、酸アニオン基である前記の高分子ミセル構
造体を、第3には、カチオン基が、次式; N+ (CR1 R2 R3 )3 (R1 、R2 、およびR3 は、各々、同一または別異
に、炭化水素基を示す。)で表わされる高分子ミセル構
造体を、第4には、スペーサー分子鎖が、次式; C(Z)Z′R4 (CR5 R6 )m (ZおよびZ′は、各々、同一または別異に、O、S、
およびNのうちの一種の原子であり、R4 は、Z′がN
原子の場合に炭化水素基であり、R5 およびR6は、同
一または別異に水素原子または、炭化水素基を示し、m
は0または1以上の整数を示す。)で表わされる高分子
ミセル構造体を、第5には、nが25以下の整数である
高分子ミセル構造体も提供する。
のイオン性ポルフィリンデンドリマーと水溶性のポリア
ミノ酸系ポリマーとの静電結合型高分子ミセルであるこ
とを特徴とする高分子ミセル構造体を提供し、第7に
は、水溶性のポリアミノ酸系ポリマーが、ポリアルキレ
ングリコールとポリアミノ酸とのブロックコポリマーで
ある高分子ミセル構造体を提供し、第8には、より具体
的に、アニオン性ポルフィリンデンドリマーと、水溶性
ポリエチレングリコール−ポリL−リシンブロックポリ
マー(〔PEG−PLL(12−31)〕)との静電結
合型高分子ミセルであることを特徴とする高分子ミセル
構造体を、第9には、カチオン性ポルフィリンデンドリ
マーとポリエチレングリコール−ポリL−アスパラギン
酸ブロックポリマー(〔PEG−P(Asp)(12−
28)〕)との静電結合型高分子ミセルである高分子ミ
セル構造体を提供する。
上のいずれかの高分子ミセル構造体またはこれを含有す
る物質を有効成分とする光力学療法剤も提供する。
は、前記のとおりの一般式〔1〕で表わされるイオン性
ポルフィリンデンドリマーを包含しているものである
が、一般式〔2〕におけるMが金属原子を示す、金属ポ
ルフィリンデンドリマーにおいては、その中心金属はど
のようなものであってもよい。中心金属の種類によっ
て、励起状態が異なり、酸素の酸化形態も異なることか
ら、Zn、Mg、Fe、Cu、Co、Ni、Mnなど、
様々なものが使用できる。生体中において安定なポルフ
ィリン化合物を形成しながら、一重項酸素を生成するこ
とが可能な金属であることが好ましく、とくに光励起状
態でのエネルギーが高く、一重項酸素の生成に有利なZ
nが好ましい。
物は、紫外線、可視光、赤外光などどのような波長領域
の光によって励起されるものであってもよいが、好まし
くは光源の価格が手ごろで扱いやすい紫外光、あるいは
可視光の波長領域で光反応性のあるものである。
よびR4 のうちの少くとも一つは一般式〔3〕で表わさ
れるアリルエーテルデンドロサブユニットである。この
アリルエーテルデンドロサブユニットでは、前記のRお
よびR' が炭化水素基の場合は、好ましくはアルキル基
であって、さらには炭素数25以下のアルキル基が適当
である。また、前記のWがアニオン基の場合には、たと
えば酸アニオン基が適当であって、より具体的には、C
O2 - 、PO4 2- 、MPO4 - 、SO4 2- 、HS
O4 - 、SO3 - 等がその例として挙げられる。Wがカ
チオン基の場合は、アミノ基もしくはアンモニウム基等
であってよく、たとえば前記のとおりのN+ (CR1 R
2 R3 )3 で表わされるものの場合、R1 、R2 および
R3 は、アルキル基、より具体的には、炭素数25以
下、さらには炭素数10以下のものが例示される。
れの場合もスペーサー分子鎖を介してベンゼン環に結合
しいてもよい。たとえばこのスペーサー分子鎖として
は、前記のとおりのC(Z)Z′R4 (CR5 R6 )m
として示されるものがあるが、R4 、R5 およびR6 が
炭化水素基の場合、その炭素数は25以下、さらには1
0以下のものが例示される。この一般式で表わされるス
ペーサー分子鎖としては、たとえば−CO−O−(CR
5 R6 )m −、−CO−NR4 −(CR5 R6 ) m −等
がある。mは0または1〜25の整数であることが適当
である。
ブユニットにおいては、一般式〔3〕の係数nは特に限
定されるものではないが、あまり大きすぎると立体障害
により合成が困難となるため、一般的には25以下の整
数であることが好ましい。
するこの出願の発明の高分子ミセル構造体は、これらデ
ンドリマーと水溶性のイオン性ポリマーとによる静電結
合型高分子ミセルとすることができる。
に、このような高分子ミセル構造体として、前記のイオ
ン性ポルフィリンデンドリマーとそれとは反対のイオン
を含む水溶性ポリアミノ酸系のポリマーとのものが示さ
れる。たとえば、アニオン性ポルフィリンデンドリマー
と、水溶性のポリエチレングリコール−ポリ−リシンブ
ロックポリマーとのミセル構造体や、カチオン性ポルフ
ィリンデンドリマーと、水溶性のポリエチレングリコー
ル−ポリ−アスパラギン酸ブロックポリマーとのミセル
構造体等である。
ル構造体は、中心にポルフィリンデンドリマーを有し、
リポソームや種々のポリマーなどの薬剤運搬システムと
ミセルを形成することにより、癌や腫瘍などの標的箇所
との親和性を高め、光力学療法用イオン性ポルフィリン
化合物を制癌剤として使用しやすくできるものである。
ルフィリンデンドリマーの外面の基とイオン結合し、安
定なミセルを形成し、ポルフィリンデンドリマーの光反
応を阻害しないもの(照射光の波長領域に吸収を持たな
いもの)で、かつ生体内において毒性を示さないもので
あればどのようなものであってもよいが、該ポルフィリ
ンデンドリマーの外面の荷電が負(−)のとき、この出
願の発明の光力学治療用高分子ミセル構造体は、前記の
ように、アニオン性のポルフィリンデンドリマーと水溶
性ポリエチレングリコール−ポリL−リシンブロックポ
リマー(〔PEG−PLL(12−31)〕からなるも
のであることが好ましい。一方、該ポルフィリンデンド
リマーの外面の荷電が正(+)のとき、この出願の発明
の光力学治療用高分子ミセル構造体は、前記のように、
カチオン性のポルフィリンデンドリマーとポリエチレン
グリコール−ポリ−L−アスパラギン酸ブロックポリマ
ー(〔PEG−P(Asp)(12−28)〕)からな
るものであることが好ましい。
ル構造体において、包含されるイオン性ポルフィリンデ
ンドリマーは、デンドリマー中心から外に向かって合成
するDivergent 法(D.A.Tomalia, et.al., Polymer J.,
17, 117(1985))やデンドリマー外から中心に向かって合
成するConvergent法(C.Hawker, et.al.,J.Chem.Soc.Che
m.Commun., 1990, 1010)等の公知の方法により合成でき
る。より好ましくは、反応の繰り返しにより、デンドリ
マーを成長させることが可能なDivergent 法である。
ルフィリンデンドリマーでは、イオン性基を含んだベン
ジルブロマイドに、デンドリマーのモノマーである3,5-
ジヒドロキシベンジルアルコールを反応させ、次いでベ
ンジルアルコールの−OH基をブロモ化し、これに3,5-
ジヒドロキシベンジルアルコールを反応させる操作を繰
り返すことによってデンドリマー部を得ることができ
る。このデンドリマー部とポルフィリン誘導体を反応さ
せ、金属を導入することにより、イオン性ポルフィリン
デンドリマーが得られる。
造体において、ポルフィリンデンドリマーとの結合によ
りミセル構造体を形成する高分子電解質化合物は、前記
のものに限定されることなく、ポリアスパラギン酸、ポ
リグルタミン酸、ポリリシン、ポリアルギニン、ポリヒ
スチジン等のポリアミノ酸をpH調節によりアニオン
性、両性、カチオン性を示すようにした高分子や、ポリ
リンゴ酸、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸等のポリ
アリルスルホン酸、ポリスチレンスルホン酸、ポリビニ
ル硫酸等のアニオン性高分子、またポリエチレンイミ
ン、ポリビニルアミン、ポリアリルアミン、ポリビニル
イミダゾール等のカチオン性高分子等が例示される。さ
らに、これらのイオン性高分子と非イオン性で水溶性の
ポリマーとのブロック共重合体も有用に使用できる。こ
れらイオン性ブロック共重合体は生体親和性に優れてお
り、高分子電解質としてとくに好ましい。
についてさらに詳しく説明する.
> 化学式[4a]にしたがってデンドロンモノマーを合成
し、[4b]にしたがってデンドロンを合成した。得ら
れたデンドロンとポルフィリン誘導体をK2 CO3 存在
下で反応させ、得られたポルフィリンデンドリマーにZ
n(OAc)2を反応させてポルフィリン中心にZnを
導入した(化学式[5])。さらに、KOH水溶液によ
りアニオン性デンドロン末端をCOO- としてアニオン
性ポルフィリンデンドリマー([32(-)(L3)4PZn] )を得
た。
を反応させ、CH3 I、イオン交換を経て末端にCON
H(CH2 )N2 (CH3 )2 を有するカチオン性ポル
フィリンデンドリマー([32(+)(L3)4PZn] )を得た。
ドリマー[32(-)(L3)4PZn] と水溶液ポリエチレングリコ
ール−ポリL−リシンブロックポリマー[PEG-PLL(12-3
1)]の静電結合型高分子ミセルの形成> 〔PEG-PLL(12-31)(分子量12000g/molのPE
Gブロックと31リシン単位のポリリシンブロックから
なる)を濃度10mMとなるように、NaH3PO3 に
溶解した。
Mが金属の亜鉛(Zn)原子を示し、RおよびR1 が水
素原子を、Wがアニオン基(X=CO2 - ) を示し、n
が3を示して、次式
〕として表わされるポルフィリンデンドリマーを濃度
10mMとなるように、NaH3 PO4 に溶解し、Na
OH(160μl、0.1N)を添加して完全に溶解し
た。
た。pHは7.29で、〔32(-)(L3) 4 PZn 〕は、単独
ではこのpH領域で不溶であった。透明液中では、静電
結合による〔32(-)(L3) 4 PZn 〕と[PEG-PLL(12-31)]の
高分子ミセル構造体が生成し、その直径を動的光散乱測
定より測定したところ、120nmであることが分かっ
た。
LL(12-31)]の静電結合型高分子ミセルのりん酸緩衝液
(PBS)を50μlの溶媒および50μlの肺癌細胞
(LewisLung Carcinoma, 50000 cells/ml)に加え、試験
液を調製した。これに波長380〜700nmの光を1
0分間照射し、37℃で48時間培養した後、MTTア
ッセイ試験法(Mitochondrion Respiration Test)で肺癌
腫細胞の存在率を測定した。
わりに、アニオン性ポルフィリンデンドリマー〔32(-)
(L3) 4 PZn 〕を含む試験液を調製し、細胞活性試験を
行なった。
結果を図1に示した。48時間培養後に、導入した癌腫
細胞の存在率が50%になる薬剤の量(Effective Dose:
ED50)は、本発明の高分子ミセル構造体では2×10-7
であった(実施例1)。また、ミセルを形成しているポ
ルフィリンデンドリマーは、高分子ミセル構造体ではな
いポルフィリンデンドリマーと比べて、光照射による破
滅効果が大幅に上昇することが確認された。
ドリマー[32(+)(L3)4PZn] と水溶性ポリエチレングリコ
ールポリL−アスパラルギン酸ブロックポリマー[PEG-P
(Asp)(12-28)] との静電結合型高分子ミセルの形成> 実施例1の[PEG-PLL(12-31)]の代りに[PEG-P(Asp)(12-2
8)] (分子量12000g/molブロックと28アス
パラギン酸単位のポリアスパラギン酸ブロックからな
る)を用い、〔32(-)(L3)4PZn 〕の代わりに、Wがカチ
オン(Y=N+ (CH3 )3 )を示し、スペーサー分子
鎖−CO−(CH2 )2 −を介して結合しており、nが
3を示して、次式
としても表わされるポルフィリンデンドリマーを用いて
同様の条件で両者を混合した。得られた溶液は透明であ
り、数日後も保持された。pHは6.37であった。さ
らに透明液中では、〔32(+)(L3)4PZn 〕と〔PEG-P(Asp)
(12-28) 〕の静電結合による複合体ミセルが生成し、そ
の直径は、動的光散乱測定より116.5nmであるこ
とが明らかとなった。
P(Asp)(12-28) 〕の静電結合による複合体ミセルのりん
酸緩衝液(PBS)を50μlの溶媒および50μlの
肺癌細胞(Lewis Lung Carcinoma, 50000 cells/ml)に加
え、試験液を調製した。これに波長380〜700nm
の光を10分間照射し、37℃で48時間培養した後、
MTTアッセイ試験法(Mitochondrion Respiration Tes
t)で肺癌腫細胞の存在率を測定した。
ついても、同様に試験した(比較例2)。また、実施例
2と同様の方法で、静電結合型高分子ミセルの代わり
に、カチオン性ポルフィリンデンドリマー〔32(+)(L3)
4 PZn 〕を含む試験液を調製し、細胞活性試験を行なっ
た(比較例3)。
験の結果を図2に示した。48時間培養後に、 ED
50 は、〔32(+)(L3)4PZn 〕と〔PEG-P(Asp)(12-28) 〕
の静電結合による高分子ミセル構造体では1.9×10
-7であった(実施例2)。未照射のミセル(比較例2)
との比較より、該ポルフィリンデンドリマーの光照射に
よる癌腫破滅効果が大幅に上昇することが確認された。
さらに、〔32(+)(L3)4PZn 〕のみの場合(比較例3)と
の比較より、高分子ミセル構造体を形成することによっ
て未照射下での光力学療法用化合物としての安全性が高
まることが明らかになった。
るものではなく、細部については様々な態様が可能であ
ることは言うまでもない。
明によって、癌細胞などの標的細胞のみを破壊すること
のできる、光力学療法用ポルフィリン化合物を含有し、
効率よく目的細胞中に運搬することが可能で、薬剤とし
て使用しやすい、水中で安定な光力学療法用高分子ミセ
ル構造体が提供される。
高分子ミセルおよびアニオン性ポルフィリンデンドリマ
ーをそれぞれ添加した際の光照射時の癌細胞の生存率を
示すグラフである。
高分子ミセルを添加した際の光照射時および光未照射
時、並びにカチオン性ポルフィリンデンドリマーを添加
した際の光未照射時の癌細胞の生存率を示すグラフであ
る。
Claims (10)
- 【請求項1】 一般式〔1〕 【化1】 (qはデンドリマー外面の荷電原子の数を示し、cは,
荷電であって負(−)または正(+)を示し、PMは、
次の一般式〔2〕; 【化2】 で表わされ、式中のMは、2個の水素原子または金属原
子を示し、R1 、R2 、R3 およびR4 は、水素原子も
しくは、同一または別異のアリルエーテルデンドロサブ
ユニットを示し、かつR1 、R2 、R3 およびR4 のう
ちの少くとも一つはアリルエーテルデンドロサブユニッ
トであり、アリルエーテルデンドロサブユニットは、次
の一般式〔3〕; 【化3】 で表わされ、式中のRおよびR' は、各々、同一または
別異に、水素原子または炭化水素基を示し、前記の荷電
cが負(−)の場合、Wは、アニオン基を示し、荷電c
が正(+)の場合、Wは、カチオン基を示し、各々のW
は、スペーサー分子鎖を介して結合していてもよく、n
は整数を示す。)で表わされるイオン性ポルフィリンデ
ンドリマーを包含していることを特徴とする高分子ミセ
ル構造体。 - 【請求項2】 アニオン基が、酸アニオン基である請求
項1の高分子ミセル構造体。 - 【請求項3】 カチオン基が、次式; N+ (CR1 R2 R3 )3 (R1 、R2 、およびR3 は、各々、同一または別異
に、炭化水素基を示す。)で表わされる請求項1の高分
子ミセル構造体。 - 【請求項4】 スペーサー分子鎖が、次式; C(Z)Z′R4 (CR5 R6 )m (ZおよびZ′は、各々、同一または別異に、O、S、
およびNのうちの一種の原子であり、R4 は、Z′がN
原子の場合に炭化水素基であり、R5 およびR6は、同
一または別異に水素原子または炭化水素基を示し、mは
0または1以上の整数を示す。)で表わされる請求項1
ないし3のいずれかの高分子ミセル構造体。 - 【請求項5】 nが25以下の整数である請求項1ない
し4のいずれかの高分子ミセル構造体。 - 【請求項6】 イオン性ポルフィリンデンドリマーと水
溶性のポリアミノ酸系ポリマーとの静電結合型高分子ミ
セルであることを特徴とする請求項1ないし5のいずれ
かの高分子ミセル構造体。 - 【請求項7】 水溶性のポリアミノ酸系ポリマーが、ポ
リアルキレングリコールとポリアミノ酸とのブロックコ
ポリマーである請求項6の高分子ミセル構造体。 - 【請求項8】 アニオン性ポルフィリンデンドリマー
と、水溶性ポリエチレングリコール−ポリL−リシンブ
ロックポリマー(〔PEG−PLL(12−31)〕)
との静電結合型高分子ミセルであることを特徴とする請
求項7の高分子ミセル構造体。 - 【請求項9】 カチオン性ポルフィリンデンドリマーと
ポリエチレングリコール−ポリL−アスパラギン酸ブロ
ックポリマー(〔PEG−P(Asp)(12−2
8)〕)との静電結合型高分子ミセルであることを特徴
とする請求項7の高分子ミセル構造体。 - 【請求項10】 請求項1ないし9のいずれかの高分子
ミセル構造体、もしくはこれを含有する物質を有効成分
とすることを特徴とする光力学療法剤。
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