ES2333087B2 - Micelas polimericas dendriticas sensibles al ph. - Google Patents
Micelas polimericas dendriticas sensibles al ph. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2333087B2 ES2333087B2 ES200802293A ES200802293A ES2333087B2 ES 2333087 B2 ES2333087 B2 ES 2333087B2 ES 200802293 A ES200802293 A ES 200802293A ES 200802293 A ES200802293 A ES 200802293A ES 2333087 B2 ES2333087 B2 ES 2333087B2
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- derivatives
- polymer
- polymeric micelle
- poly
- micelle according
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 239000000693 micelle Substances 0.000 claims abstract description 77
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims abstract description 63
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 claims abstract description 28
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims abstract description 17
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 13
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 claims abstract description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 9
- 230000009881 electrostatic interaction Effects 0.000 claims abstract description 6
- 229920000736 dendritic polymer Polymers 0.000 claims description 17
- 239000000412 dendrimer Substances 0.000 claims description 15
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 14
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 14
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 11
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229920001897 terpolymer Polymers 0.000 claims description 8
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 7
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 claims description 6
- 108010020346 Polyglutamic Acid Proteins 0.000 claims description 6
- 229920002643 polyglutamic acid Polymers 0.000 claims description 6
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 claims description 5
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 claims description 5
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 claims description 4
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 claims description 4
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 claims description 4
- 150000007942 carboxylates Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000001735 carboxylic acids Chemical group 0.000 claims description 4
- DQJJMWZRDSGUJP-UHFFFAOYSA-N ethenoxyethene;furan-2,5-dione Chemical compound C=COC=C.O=C1OC(=O)C=C1 DQJJMWZRDSGUJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 claims description 4
- 229920000578 graft copolymer Polymers 0.000 claims description 4
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 claims description 4
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 claims description 4
- 229920000729 poly(L-lysine) polymer Polymers 0.000 claims description 4
- 229920000191 poly(N-vinyl pyrrolidone) Polymers 0.000 claims description 4
- 229920001308 poly(aminoacid) Polymers 0.000 claims description 4
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 claims description 4
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 claims description 4
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 claims description 4
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000001540 azides Chemical group 0.000 claims description 3
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 claims description 3
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000005014 poly(hydroxyalkanoate) Substances 0.000 claims description 3
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 claims description 3
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 claims description 3
- 229920000903 polyhydroxyalkanoate Polymers 0.000 claims description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 claims description 3
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 claims description 2
- XLPJNCYCZORXHG-UHFFFAOYSA-N 1-morpholin-4-ylprop-2-en-1-one Chemical compound C=CC(=O)N1CCOCC1 XLPJNCYCZORXHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VHSHLMUCYSAUQU-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypropyl methacrylate Chemical compound CC(O)COC(=O)C(C)=C VHSHLMUCYSAUQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 claims description 2
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 claims description 2
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical group NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 2
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical class OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920000805 Polyaspartic acid Polymers 0.000 claims description 2
- 108010039918 Polylysine Proteins 0.000 claims description 2
- 150000001298 alcohols Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical group 0.000 claims description 2
- 229920003232 aliphatic polyester Polymers 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 claims description 2
- 150000001913 cyanates Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002170 ethers Chemical group 0.000 claims description 2
- 229940052303 ethers for general anesthesia Drugs 0.000 claims description 2
- 125000003827 glycol group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000003949 imides Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002466 imines Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000012948 isocyanate Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002513 isocyanates Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002540 isothiocyanates Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002576 ketones Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 claims description 2
- 150000002780 morpholines Chemical class 0.000 claims description 2
- OKPYIWASQZGASP-UHFFFAOYSA-N n-(2-hydroxypropyl)-2-methylprop-2-enamide Chemical compound CC(O)CNC(=O)C(C)=C OKPYIWASQZGASP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000002825 nitriles Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 claims description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 claims description 2
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 229920000724 poly(L-arginine) polymer Polymers 0.000 claims description 2
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 claims description 2
- 108010011110 polyarginine Proteins 0.000 claims description 2
- 108010064470 polyaspartate Proteins 0.000 claims description 2
- 229920002704 polyhistidine Polymers 0.000 claims description 2
- 229920000656 polylysine Polymers 0.000 claims description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000003568 thioethers Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000003573 thiols Chemical group 0.000 claims description 2
- ZIBGPFATKBEMQZ-UHFFFAOYSA-N triethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCO ZIBGPFATKBEMQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 claims 1
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 claims 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims 1
- 229920001279 poly(ester amides) Polymers 0.000 claims 1
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 claims 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 claims 1
- 229920002635 polyurethane Polymers 0.000 claims 1
- 239000004814 polyurethane Substances 0.000 claims 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 abstract description 11
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 abstract description 5
- 229920000831 ionic polymer Polymers 0.000 abstract description 3
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 abstract description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 abstract description 2
- 210000001163 endosome Anatomy 0.000 abstract description 2
- 210000003712 lysosome Anatomy 0.000 abstract description 2
- 230000001868 lysosomic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 11
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 238000004630 atomic force microscopy Methods 0.000 description 4
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 4
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 241000894007 species Species 0.000 description 4
- 238000004627 transmission electron microscopy Methods 0.000 description 4
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000007306 functionalization reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 2
- 229920000249 biocompatible polymer Polymers 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 238000006352 cycloaddition reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001687 destabilization Effects 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
- 238000003760 magnetic stirring Methods 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- FBSFWRHWHYMIOG-UHFFFAOYSA-N methyl 3,4,5-trihydroxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 FBSFWRHWHYMIOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 2
- 239000002086 nanomaterial Substances 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 208000030453 Drug-Related Side Effects and Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010070863 Toxicity to various agents Diseases 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002355 alkine group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N azide group Chemical group [N-]=[N+]=[N-] IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate Chemical compound [Cu+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000366 copper(II) sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 229920001480 hydrophilic copolymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000001926 lymphatic effect Effects 0.000 description 1
- IBKQQKPQRYUGBJ-UHFFFAOYSA-N methyl gallate Natural products CC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 IBKQQKPQRYUGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 229920005646 polycarboxylate Polymers 0.000 description 1
- 239000000580 polymer-drug conjugate Substances 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 235000010378 sodium ascorbate Nutrition 0.000 description 1
- PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M sodium ascorbate Substances [Na+].OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M 0.000 description 1
- 229960005055 sodium ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M sodium-L-ascorbate Chemical compound [Na+].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 210000005166 vasculature Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
- A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Liposomes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
- A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/513—Organic macromolecular compounds; Dendrimers
- A61K9/5146—Organic macromolecular compounds; Dendrimers obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyamines, polyanhydrides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G83/00—Macromolecular compounds not provided for in groups C08G2/00 - C08G81/00
- C08G83/002—Dendritic macromolecules
- C08G83/003—Dendrimers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G83/00—Macromolecular compounds not provided for in groups C08G2/00 - C08G81/00
- C08G83/008—Supramolecular polymers
Abstract
Micelas poliméricas dendríticas sensibles al
pH.
La presente invención se refiere a una micela
polimérica tipo PIC (polyion complex, complejo poliiónico) sensible
al pH formada por interacción electrostática entre un copolímero de
bloque dendrítico y otro polímero de carga opuesta. La presencia de
un copolímero de bloque dendrítico confiere a las micelas una
elevada estabilidad en condiciones fisiológicas, mientras que en el
medio ácido de tejidos tumorales (pH 6.5) o compartimentos
celulares, como el endosoma/lisosoma (pH 5.0-5.5),
las micelas tienden a desestabilizarse, pudiendo liberar
selectivamente fármacos o macromoléculas encapsulados en su
interior.
Description
Micelas poliméricas dendríticas sensibles al
pH.
La presente invención se refiere a una micela
polimérica sensible al pH. De forma más concreta, la presente
invención se refiere a una micela polimérica sensible al pH que
contiene un polímero unido a una estructura dendrítica iónica y que
tiene aplicaciones en nanomedicina, procesos de transporte de
fármacos y diagnóstico.
En los últimos años, la utilización de polímeros
biocompatibles en nanomedicina se ha generalizado
extraordinariamente. Así, por ejemplo, en la última década se han
publicado diversos trabajos sobre nanotransportadores de fármacos
poliméricos, entre ellos conjugados
polímero-fármaco y micelas poliméricas, cuya
utilidad ha sido ampliamente demostrada. En este contexto, las
micelas poliméricas han sido reconocidas como uno de los vehículos
más prometedores en el proceso de transporte de fármacos y otras
especies bioactivas de interés en nanomedicina [Kataoka et al.,
J. Controlled Rel. 2001, 74, 295]. Estas micelas
son capaces de aumentar la solubilidad, biocompatibilidad y tiempo
de vida medio en sangre de fármacos y otras especies poco
solubles.
Las micelas poliméricas se forman
espontáneamente en disolución acuosa a partir de copolímeros de
bloque anfifílicos. En estas condiciones, los copolímeros se
organizan de modo que el interior de la micela está constituido por
un núcleo hidrofóbico, que puede servir para alojar fármacos u
otras moléculas de interés biológico, disponiéndose la parte
hidrofílica del copolímero hacia el exterior.
Un tipo de micelas poliméricas muy interesantes
desde el punto de vista biomédico son las micelas conocidas como
"Polyion Complex" (PIC). Los primeros trabajos sobre este tipo
de micelas fueron publicados por los grupos de K. Kataoka
[Macromolecules 1995, 28, 5294] y A. Kabanov
[Bioconjugate Chem. 1995, 6, 639]. Estas
micelas se forman por interacción electrostática entre polímeros de
carga opuesta, teniendo la particularidad de que la relación entre
cargas es estequiométrica. Son nanoestructuras con una muy baja
polidispersión, con carga neta nula y que presentan un tamaño
similar al de virus y lipoproteínas (10-100 nm), lo
que facilita enormemente su entrada en células diana como las de
tumores sólidos.
Así, H. Maeda [Maeda et al., Cancer Res.
1986, 46, 6387] resaltó por primera vez la tendencia
de macromoléculas (por ejemplo micelas poliméricas) a acumularse
pasivamente en los tejidos tumorales. Este hecho, conocido como
"Enhanced Permeability and Retention Effect" (EPR), está
considerado como el factor más importante para el acceso de
macromoléculas a tumores sólidos, y ha sido aprovechado en el
contexto de la terapia anticáncer con la intención de acumular
selectivamente la toxicidad de fármacos en los tejidos cancerosos,
minimizando su efecto en los sanos.
Actualmente se sabe que este efecto se debe
principalmente a dos factores, (i) la hiperpermeabilidad de la
vasculatura tumoral, que permite el trasvase de macromoléculas al
tumor, (ii) un pobre drenaje linfático, que proporciona una elevada
retención de macromoléculas en el tumor.
De forma complementaria, se han descrito
recientemente sistemas micelares tipo PIC cuyo comportamiento es
dependiente del pH [Kataoka et al., Angew. Chem. Int. Ed.
2003, 42, 4640]. Estas micelas se caracterizan por su
capacidad de encapsular un fármaco o macromolécula y liberarlo
selectivamente bajo las condiciones ácidas de los tejidos tumorales
(pH \sim6.5) o del endosoma/lisosoma (pH 5.0-5.5),
sin mostrar liberación en condiciones fisiológicas a pH neutro.
Estudios de biodistribución han revelado además
que las micelas poliméricas modificadas con polímeros hidrofílicos
y biocompatibles, como el Polietilenglicol, muestran un prolongado
tiempo de circulación en el torrente sanguíneo (ya que logran evitar
su reconocimiento por el sistema inmunológico [Mosqueira et al.,
Pharm. Res., 2001, 18, 1411]) que favorece su
acumulación selectiva en tumores.
Recientemente, se ha puesto de manifiesto la
posibilidad de aumentar considerablemente la estabilidad de micelas
PIC mediante el uso de dendrímeros. Este hecho se ha atribuido
principalmente a la mayor rigidez asociada a la naturaleza
dendrítica [Kataoka et al., Macromolecules, 2003,
36, 1304]. Sin embargo, ya que la síntesis de dendrímeros se
caracteriza por largos y tediosos procesos de purificación que
complican el escalado de su síntesis desde un punto de vista
industrial, una opción más atractiva consiste en la utilización de
copolímeros de bloque dendríticos, donde uno de los bloques actúa
como soporte polimérico soluble (por ejemplo Polietilenglicol),
facilitando enormemente los procesos de purificación por
precipitación o ultrafiltración [Riguera et al. Chem. Comm.,
2008, 27, 3136].
De acuerdo con el estado de la técnica anterior
conocido y establecido, hasta el momento no se han descrito micelas
poliméricas tipo "PIC" sensibles al pH a partir de copolímeros
de bloque dendríticos.
Dendrímero: Tipo de polímero altamente
ramificado en el que las unidades de repetición se organizan en
generaciones a partir de un punto focal. Su tamaño nanométrico y
multivalencia hace que sean macromoléculas idóneas para participar
en procesos de interacción receptor-ligando.
Copolímero de bloque: Un copolímero es un
polímero compuesto por dos o más especies monoméricas. Cuando un
copolímero está formado por dos bloques de diferentes monómeros
polimerizados se denomina copolímero de bloque. Los copolímeros de
bloque pueden orientarse espacialmente para formar nanoestructuras
ordenadas.
Micelas Poliméricas: Micela de tamaño
nanométrico formada a partir de un copolímero de bloque en el que
los dos bloques tienen polaridades diferentes.
Micelas Poliméricas tipo "PIC": Son un tipo
de micelas poliméricas que se caracterizan porque su formación no
sólo se basa en interacciones hidrofílicas/hidrofóbicas, sino
también en interacciones electrostáticas entre polímeros de carga
opuesta. Tienen la particularidad de que la relación entre cargas
es estequiométrica, por lo que su carga neta es nula. Fueron
descritas por primera vez por Kataoka (1995), y las denominó
"Polyion Complex Micelles" (PIC Micelles).
Con objeto de resolver los problemas existentes
en el estado anterior de la técnica, la presente invención
proporciona las siguientes mejoras.
En la presente invención proporcionamos un tipo
de micela polimérica sensible al pH que contiene un copolímero de
bloque dendrítico cargado.
Una ventaja fundamental que ofrece la presente
invención es que facilita enormemente el proceso global de
preparación de las micelas, ya que la purificación de todos los
pasos implicados en la síntesis del copolímero de bloque se lleva a
cabo mediante una rápida precipitación o ultrafiltración. Es de
destacar que la presente invención permite, no sólo facilitar
enormemente la síntesis del constituyente dendrítico, sino que,
además, evita la síntesis del copolímero de bloque lineal de carga
opuesta, permitiendo el uso de polímeros lineales iónicos
comerciales.
Otra ventaja fundamental de esta invención es la
capacidad de las micelas poliméricas dendríticas sensibles al pH
descritas de alojar otras especies (por ejemplo fármacos u otras
especies bioactivas) en su interior, y liberarlas en el lugar
deseado (por ejemplo en el endosomallisosoma o en tejidos
tumorales) gracias a la desestabilización que sufre la micela en
medio ácido.
El método propuesto simplifica y reduce
enormemente el esfuerzo necesario para obtener una micela
polimérica dendrítica sensible al pH, con su consecuente
abaratamiento e idoneidad desde el punto de vista industrial.
Las micelas de la presente invención se
caracterizan por una elevada estabilidad frente a la fuerza iónica,
dilución y temperatura. Pueden ser liofilizadas y conservadas en
estado sólido, ya que recuperan su forma y tamaño original tras
resuspensión en disolución tampón salina. Además, la utilización de
copolímeros de bloque dendríticos facilita enormemente el proceso
global de preparación de micelas PIC, ya que todos los procesos de
purificación implicados en su síntesis se llevan a cabo mediante
precipitación o ultrafiltración.
La presente invención se refiere a una micela
polimérica sensible al pH formada por interacción electrostática
entre:
a) un copolímero de bloque dendrítico
representado por la fórmula general [1];
[1]P D q
(c)
donde P es un polímero,
D es una estructura dendrítica, q representa el número
de átomos cargados en la periferia de la estructura dendrítica que
oscila entre 1 y 5000, c representa carga positiva o
negativa, cuando c representa carga negativa es debida a
grupos funcionales con valores de pKa entre 4 y 7 en la periferia
de D,
y
\vskip1.000000\baselineskip
b) un polímero M con carga c'
opuesta a c, donde si c' representa carga negativa es
debida a grupos funcionales con valores de pKa entre 4 y 7.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención se refiere también a una
micela polimérica sensible al pH caracterizada porque el polímero
P definido en la reivindicación 1 se selecciona
preferentemente entre polímeros lineales, copolímeros de bloque,
copolímeros, terpolímeros, copolímeros de injerto, terpolímeros de
injerto y copolímeros anfifílicos.
La presente invención hace también mención a una
micela polimérica sensible al pH caracterizada porque el polímero
P definido en la reivindicación 1 se selecciona
preferentemente entre polímeros de origen natural y polímeros
producidos por síntesis biológica o química.
En una realización particular, el polímero
P definido en la reivindicación 1 es un polímero de origen
natural y se selecciona preferentemente entre poliaminoácidos,
ácidos polisiálicos, ácidos hialurónicos y sus derivados,
polisacáridos y sus derivados, quitosano y sus derivados, alginato
y sus derivados, colágeno y sus derivados, poliésteres alifáticos,
heparina y sus derivados, policarbonatos y sus derivados,
polihidroxialcanoatos y sus derivados.
En otra realización particular, el polímero
P definido en la reivindicación 1 se selecciona
preferentemente entre
N-(2-Hidroxipropil)metacrilamida (HPMA),
Poli(estireno-co-ácido maleico/anhídrido)
(SMA), Poli(divinil éter anhídrido maleico) (DIVEMA),
Poli(N-vinil pirrolidona) (PVP),
Poli(N-acriloil)morfolina (PAcM),
Polietilenglicol (PEG), Poli(oxido de propileno) (POP) y sus
derivados.
En otra realización particular, el polímero
P definido en la reivindicación 1 es Polietilenglicol
(PEG).
La presente invención hace también mención a una
micela polimérica sensible al pH caracterizada porque el polímero
M definido en la reivindicación 1 se selecciona
preferentemente entre polímeros lineales, copolímeros de bloque,
copolímeros, terpolímeros, copolímeros de injerto, terpolímeros de
injerto y copolímeros anfifílicos.
La presente invención hace también mención a una
micela polimérica sensible al pH caracterizada porque el polímero
M definido en la reivindicación 1 se selecciona
preferentemente entre polímeros de origen natural y polímeros
producidos por síntesis biológica o química.
En una realización particular, el polímero
M definido en la reivindicación 1 es de origen natural y se
selecciona preferentemente entre poliaminoácidos, ácidos
polisiálicos, ácidos hialurónicos y sus derivados, polisacáridos y
sus derivados, quitosano y sus derivados, alginato y sus derivados,
heparina y sus derivados.
En otra realización particular, el polímero
M definido en la reivindicación 1 se selecciona
preferentemente entre polilisina, polihistidina, poliarginina, ácido
poliglutámico, ácido poliaspártico, quitosano y ácido
hialurónico.
La presente invención se refiere también a una
micela polimérica sensible al pH caracterizada porque la estructura
dendrítica D definida en la reivindicación 1 es un
dendrímero, dendrón o polímero dendrítico construidos a partir de
una única o varias unidades de repetición.
En una realización particular, la estructura
dendrítica D definida en la reivindicación 1 es
preferiblemente un dendrón construido a partir de la unidad de
repetición representada por la fórmula general [2]
donde Z representa un enlace
covalente entre la unidad de repetición y el polímero P o
una unidad de repetición de la generación
anterior.
R_{1} y R_{2} son cadenas
lineales o ramificadas que pueden ser idénticas o diferentes y que
se caracterizan por contener grupos alquilo, alcoholes, tioles,
azidas, nitrilos, aminas, imidas, iminas, cianatos, isocianatos,
isotiocianatos, éteres, tioéteres, cetonas, aldehídos, ésteres,
ácidos carboxílicos o grupos aromáticos;
X representa la unidad de repetición de
la siguiente generación o alternativamente un grupo aniónico con
valores de pKa entre 4 y 7 o un grupo terminal de naturaleza
catiónica.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización particular la estructura
dendrítica D definida en la reivindicación 1 es
preferiblemente un dendrón construido a partir de la unidad de
repetición representada por la fórmula general [2] donde
Z es preferentemente un enlace amida;
R_{1} y R_{2} son idénticos y
se seleccionan entre cadenas de polietilenglicol u
oligoetilenglicol, preferentemente son trietilenglicol;
cuando X es un grupo aniónico con valores
de pKa entre 4 y 7 se selecciona preferentemente entre ácidos
carboxílicos y sus derivados, fosfatos y sus derivados, fosfonatos
y sus derivados, ácidos arilfosfónicos y sus derivados, fenoles y
sus derivados;
cuando X es un grupo terminal de
naturaleza catiónica se selecciona preferentemente entre aminas,
poliaminas, oligoaminas, preferentemente son espermidinas,
esperminas, imidazoles, morfolinas, sales de amonio, aminas
primarias, secundarias, terciarias o grupos guanidinio.
\vskip1.000000\baselineskip
Un aspecto concreto de la invención se refiere a
una micela polimérica sensible al pH formada por interacción
electrostática entre un copolímero de bloque
PEG-dendrímero con grupos carboxilato y el polímero
lineal poli-L-lisina.
Otro aspecto concreto de la invención se refiere
a una micela polimérica sensible al pH formada por interacción
electrostática entre un copolímero de bloque
PEG-dendrímero con grupos catiónicos y el polímero
lineal ácido poliglutámico.
La presente invención hace también referencia a
la encapsulación de un fármaco, proteína, péptido, ácido nucléico,
agente de diagnóstico, molécula o macromolécula de cualquier
naturaleza en el interior de la micela polimérica sensible al pH
definida en las reivindicaciones de 1 a 16.
Se contempla también en la presente invención el
uso de una micela, definida en las reivindicaciones de 1 a 16, como
vehículo para la administración de un fármaco o agente de
diagnóstico.
Finalmente, la presente invención hace también
referencia a una composición farmacéutica que comprenda una micela
polimérica sensible al pH definida en las reivindicaciones de 1 a
16 y un principio activo.
\vskip1.000000\baselineskip
En la Figura 1 se esquematiza una micela
polimérica sensible al pH formada por interacción electrostática
entre un copolímero de bloque PEG-dendrímero con
grupos carboxilato y el polímero lineal
poli-L-lisina.
Tal y como se ha descrito en detalle, la
presente invención proporciona un tipo de micela polimérica
sensible al pH y estable en condiciones fisiológicas, que puede
preparase por un método rápido, sencillo y económico. El tipo de
micela polimérica descrito puede ser empleado para procesos de
diagnóstico y transporte de fármacos.
La preparación de las micelas poliméricas de
esta invención se ilustra mediante los siguientes ejemplos, que no
deben ser considerados en modo alguno como una limitación del
alcance de la misma:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Se preparó la unidad dendrítica 2 partiendo de
galato de metilo 1 según se indica en el Esquema 1. El copolímero
de bloque de generación uno PEG-[G1]-N_{3} se
obtuvo por acoplamiento de la unidad dendrítica 2 con un
PEG-NH_{2} (3).
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
1
\vskip1.000000\baselineskip
Los copolímeros de bloque de generaciones
superiores se obtienen por reducción de los grupos azida terminales
de la generación anterior mediante hidrogenación catalítica y
acoplamiento de las aminas resultantes con la unidad dendrítica 2
tal y como se muestra en el Esquema 2.
\newpage
Esquema
2
\vskip1.000000\baselineskip
La funcionalización de los copolímeros de bloque
con grupos aniónicos se llevó a cabo mediante una reacción de
cicloadición [3+2] azida-alquino catalizada por Cu
(I). Para ello, es necesario que los ligandos aniónicos que se
desea introducir estén funcionalizados con grupos alquinos
terminales.
Se disolvieron el copolímero de bloque
PEG-dendrímero PEG-[Gn]-N_{3} y el
ligando aniónico en una mezcla
t-BuOH-H_{2}O (1:1). Posteriormente, se
añadieron cantidades catalíticas de CuSO_{4} y ascorbato sódico
(Esquema 3).
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
3
\vskip1.000000\baselineskip
Para introducir grupos catiónicos en la
periferia del copolímero de bloque pueden seguirse dos
estrategias:
- 1.
- La reducción de las azidas terminales, por ejemplo mediante hidrogenación catalítica en medio ácido, conduce a sales de amonio de las correspondientes aminas primarias en la periferia del dendrímero. En el Esquema 4 se muestra la obtención de PEG-[G3]-NH_{3}^{+}.
- 2.
- Una reacción de cicloadición [3+2] azida-alquino catalizada por Cu (I), tal y como se ha descrito en el Esquema 3, pero utilizando ligandos catiónicos funcionalizados con alquinos terminales.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
4
\vskip1.000000\baselineskip
El copolímero de bloque
PEG-[G3]-CO_{2}^{-} (obtenido a partir de
PEG-NH_{2}, M_{n} 5219) se disolvió en
PBS/NaOH pH 12. Separadamente se disolvió
Poli-L-Lisina (M_{n} 12400)
en PBS pH 4.95. Las dos disoluciones se filtraron y se mezclaron,
en una relación estequiométrica de cargas, para dar lugar a micelas
tipo PIC con una concentración 1 mg/mL y pH 7.4. Tras 24 h bajo
agitación magnética, la disolución resultante se filtró y se
analizó por DLS (Dynamic Ligth Scattering). Las medidas de DLS
confirmaron la existencia de micelas poliméricas con una muy baja
polidispersión, un tamaño de 24 nm y un potencial-z
próximo a cero. Estos datos fueron corroborados por TEM
(Transmission Electron Microscopy) y por AFM (Atomic Force
Microscopy).
\vskip1.000000\baselineskip
El copolímero de bloque
PEG-[G3]-NH_{3}^{+} (obtenido a partir de
PEG-NH_{2}, M_{n} 5219) se disolvió en
un tampón PBS pH 4.95. Separadamente, se disolvió ácido
poliglutámico (PGA) (M_{v} 14500) en PBS pH 9. Las dos
disoluciones se filtraron y se mezclaron, en una relación
estequiométrica de cargas, para dar lugar a micelas tipo PIC con una
concentración 1 mg/mL y pH 7.4. Tras 24 h bajo agitación magnética,
la disolución resultante se filtró y se analizó por DLS (Dynamic
Ligth Scattering). Las medidas de DLS confirmaron la existencia de
micelas poliméricas con una muy baja polidispersión, un tamaño de
23 nm y un potencial-z próximo a cero. Estos datos
fueron corroborados por TEM (Transmission Electron Microscopy) y
por AFM (Atomic Force Microscopy).
\vskip1.000000\baselineskip
Para comprobar la estabilidad de las micelas
frente al pH se prepararon varias disoluciones de las micelas PIC
descritas en los ejemplos 4 y 5 a distintos pHs.
Tras 24 h las disoluciones fueron analizadas por
DLS, observándose una clara desestabilización de las micelas a pH
\leq 5.5.
Claims (19)
1. Una micela polimérica sensible al pH formada
por interacción electrostática entre:
a) un copolímero de bloque dendrítico
representado por la fórmula general [1];
[1]P D q
(c)
donde P es un polímero,
D es una estructura dendrítica, q representa el número
de átomos cargados en la periferia de la estructura dendrítica que
oscila entre 1 y 5000, c representa carga positiva o
negativa, cuando c representa carga negativa es debida a
grupos funcionales con valores de pKa entre 4 y 7 en la periferia
de D,
y
\vskip1.000000\baselineskip
b) un polímero M con carga c'
opuesta a c, donde si c' representa carga negativa es debida
a grupos funcionales con valores de pKa entre 4 y 7.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Una micela polimérica, según la
reivindicación 1, donde el polímero P se selecciona
preferentemente entre polímeros lineales, copolímeros de bloque,
copolímeros, terpolímeros, copolímeros de injerto, terpolímeros de
injerto y copolímeros anfifílicos.
3. Una micela polimérica, según la
reivindicación 1, donde el polímero P se selecciona
preferentemente entre polímeros de origen natural o polímeros
producidos por síntesis biológica o química.
4. Una micela polimérica, según la
reivindicación 3, donde el polímero P es de origen natural y
se selecciona preferentemente entre poliaminoácidos, ácidos
polisiálicos, ácidos hialurónicos y sus derivados, polisacáridos y
sus derivados, quitosano y sus derivados, alginato y sus derivados,
colágeno y sus derivados, poliésteres alifáticos, heparina y sus
derivados, policarbonatos y sus derivados, polihidroxialcanoatos y
sus derivados.
5. Una micela polimérica, según las
reivindicaciones 1, 2, 3, y 4, donde el polímero P se
selecciona entre poliésteres, policarbonatos, poliamidas,
poli(ester-amidas), polianhídridos,
poliuretanos, poli(ester-uretanos),
polihydroxialcanoatos y sus derivados.
6. Una micela polimérica, según las
reivindicaciones anteriores, donde el polímero P se
selecciona preferentemente entre
N-(2-Hidroxipropil)metacrilamida (HPMA),
Poli(estireno-co-ácido maleico/anhídrido)
(SMA), Poli(divinil éter anhídrido maleico) (DIVEMA),
Poli(N-vinil pirrolidona) (PVP),
Poli(N-acriloil)morfolina (PAcM),
Polietilenglicol (PEG), Poli(oxido de propileno) (POP) y sus
derivados.
7. Una micela polimérica, según las
reivindicaciones anteriores, donde el polímero P es
preferentemente Polietilen glicol (PEG).
8. Una micela polimérica, según la
reivindicación 1, donde el polímero M se selecciona
preferentemente entre polímeros lineales, copolímeros de bloque,
copolímeros, terpolímeros, copolímeros de injerto, terpolímeros de
injerto y copolímeros anfifílicos.
9. Una micela polimérica, según las
reivindicación 1, donde el polímero M se selecciona
preferentemente entre polímeros de origen natural o polímeros
producidos por síntesis biológica o química.
10. Una micela polimérica, según la
reivindicación 9, donde el polímero de origen natural se selecciona
preferentemente entre poliaminoácidos, ácidos polisiálicos, ácidos
hialurónicos y sus derivados, polisacáridos y sus derivados,
quitosano y sus derivados, alginato y sus derivados, heparina y sus
derivados.
11. Una micela polimérica, según las
reivindicaciones 1, 9 y 10, donde el polímero M se
selecciona preferentemente entre polilisina, polihistidina,
poliarginina, ácido poliglutámico, ácido poliaspártico, quitosano y
ácido hialurónico.
12. Una micela polimérica, según la
reivindicación 1, donde la estructura dendrítica D es un
dendrímero, dendrón o polímero dendrítico construidos a partir de la
misma o diferentes unidades de repetición.
\newpage
13. Una micela polimérica, según las
reivindicaciones 1 y 12, donde D es preferiblemente un
dendrón construido a partir de la unidad de repetición representada
por la fórmula general [2]
donde Z representa un enlace
covalente entre la unidad de repetición y el polímero P o la
unidad de repetición de la generación
anterior,
R_{1} y R_{2} son cadenas
lineales o ramificadas que pueden ser idénticas o diferentes y que
se caracterizan por contener grupos alquilo, alcoholes,
tioles, azidas, nitrilos, aminas, imidas, iminas, cianatos,
isocianatos, isotiocianatos, éteres, tioéteres, cetonas, aldehídos,
ésteres, ácidos carboxílicos o grupos aromáticos,
X representa la unidad de repetición de
la siguiente generación o alternativamente un grupo aniónico con
valores de pKa entre 4 y 7 o un grupo terminal de naturaleza
catiónica.
\vskip1.000000\baselineskip
14. Una micela polimérica, según la
reivindicación 13, donde
Z es preferentemente un enlace amida;
R_{1} y R_{2} son idénticos y
se seleccionan entre cadenas de polietilenglicol u
oligoetilenglicol, preferentemente son trietilenglicol;
cuando X es un grupo aniónico con valores
de pKa entre 4 y 7 se selecciona preferentemente entre ácidos
carboxílicos y sus derivados, fosfatos y sus derivados, fosfonatos
y sus derivados, ácidos arilfosfónicos y sus derivados, fenoles y
sus derivados;
cuando X es un grupo terminal de
naturaleza catiónica se selecciona preferentemente entre aminas,
poliaminas, oligoaminas, preferentemente son espermidinas,
esperminas, imidazoles, morfolinas, sales de amonio, aminas
primarias, secundarias, terciarias o grupos guanidinio.
\vskip1.000000\baselineskip
15. Una micela polimérica, según la
reivindicación 1, caracterizada porque P es
polietilenglicol, D contiene grupos carboxilato en su periferia y M
es poli-L-lisina.
16. Una micela polimérica, según la
reivindicación 1, caracterizada porque P es PEG, D
contiene grupos amino cargados positivamente en su periferia y
M es ácido poliglutámico.
17. Una micela polimérica, según las
reivindicaciones anteriores, caracterizada porque un
fármaco, agente de diagnóstico, molécula o macromolécula de
cualquier naturaleza está encapsulada en su interior.
18. Uso de una micela, según las
reivindicaciones de 1 a 16, como vehículo para la administración de
un fármaco o agente de diagnóstico.
19. Composición farmacéutica que comprende una
micela según las reivindicaciones de 1 a 16 y un principio
activo.
Priority Applications (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
ES200802293A ES2333087B2 (es) | 2008-07-31 | 2008-07-31 | Micelas polimericas dendriticas sensibles al ph. |
US13/056,823 US20120003322A1 (en) | 2008-07-31 | 2009-07-27 | Ph-sensitive dendritic polymeric micelles |
EP09806475A EP2322227A4 (en) | 2008-07-31 | 2009-07-27 | PH-SENSITIVE DENDRITIC POLYMERIC MICELLES |
PCT/ES2009/070317 WO2010018286A1 (es) | 2008-07-31 | 2009-07-27 | Micelas poliméricas dendríticas sensibles al ph |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
ES200802293A ES2333087B2 (es) | 2008-07-31 | 2008-07-31 | Micelas polimericas dendriticas sensibles al ph. |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ES2333087A1 ES2333087A1 (es) | 2010-02-16 |
ES2333087B2 true ES2333087B2 (es) | 2010-09-23 |
Family
ID=41609759
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES200802293A Active ES2333087B2 (es) | 2008-07-31 | 2008-07-31 | Micelas polimericas dendriticas sensibles al ph. |
Country Status (4)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20120003322A1 (es) |
EP (1) | EP2322227A4 (es) |
ES (1) | ES2333087B2 (es) |
WO (1) | WO2010018286A1 (es) |
Families Citing this family (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ES2351484B2 (es) * | 2009-07-24 | 2011-10-11 | Universidad De Santiago De Compostela | Micelas pic dendriticas con proteinas bioactivas. |
CZ302830B6 (cs) * | 2009-12-15 | 2011-11-30 | Ústav makromolekulární chemie AV CR, v.v.i. | Vysokomolekulární polymerní nosice léciv odvozené od dendrimeru a jejich konjugáty s lécivy pro lécbu zejména pevných nádoru |
WO2012116073A2 (en) | 2011-02-23 | 2012-08-30 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Amphiphilic dendron-coils, micelles thereof and uses |
WO2014130846A1 (en) | 2013-02-22 | 2014-08-28 | Seungpyo Hong | Transdermal drug delivery using amphiphilic dendron-coil micelles |
KR101642571B1 (ko) * | 2014-06-25 | 2016-07-25 | 연세대학교 산학협력단 | 상보적인 전하를 가지는 고분자를 포함하는 생체환경 감응형 나노입자 |
WO2017044933A1 (en) | 2015-09-13 | 2017-03-16 | The Research Foundation for State University of New York | Functional, segregated, charged telodendrimers and nanocarriers and methods of making and using same |
GB201603296D0 (en) | 2016-02-25 | 2016-04-13 | Ucl Business Plc | Chemotactic,drug-containing polymersomes |
GB201604553D0 (en) | 2016-03-17 | 2016-05-04 | Ucl Business Plc | Fumarate polymersomes |
CN106265510B (zh) * | 2016-08-17 | 2019-11-05 | 宁夏医科大学 | 一种肿瘤细胞内pH触发式释药的多级靶向聚合物胶束及其制备方法 |
JPWO2019009434A1 (ja) * | 2017-07-06 | 2020-07-02 | 学校法人京都薬科大学 | 薬物送達用高分子ミセル |
CN111407741A (zh) * | 2020-03-23 | 2020-07-14 | 太原理工大学 | 一种具有氧化还原与pH双响应的抗癌药物载体及其制备方法和应用 |
CN116102736B (zh) * | 2023-04-10 | 2023-06-27 | 四川大学 | 一种发光酸敏感聚合物、制备方法及应用 |
-
2008
- 2008-07-31 ES ES200802293A patent/ES2333087B2/es active Active
-
2009
- 2009-07-27 US US13/056,823 patent/US20120003322A1/en not_active Abandoned
- 2009-07-27 EP EP09806475A patent/EP2322227A4/en not_active Withdrawn
- 2009-07-27 WO PCT/ES2009/070317 patent/WO2010018286A1/es active Application Filing
Non-Patent Citations (4)
Title |
---|
GILLIES, ELIZABETH R. et al.; Dendrimers and dendritic polymers in drug delivery; Drug Discovery Today, enero 2005, volumen 10, número 1, páginas 35-43; ISSN 1359-6446. * |
GILLIES, ELIZABETH R.et al.; Stimuli-responsive supramolecular assemblies of linear-dendritic copolymers; J. Am. Chem. Soc. (2004), 126, páginas 11936-11943. * |
JANG, WOO-DONG et al.; Polyon complex micelles for photodynamic therapy: Incorporation of dendritic photosensitizer excitable at long wavelenght relevant to improved tissue-penetrating property; Journal of Controlled Release (2006), volumen 113, número 1, páginas 73-79; ISSN 0168-3659. * |
ZHANG, GUO-DONG et al.; Polyon complex micelles entrapping dendrimer porphyrin: effective photosensitizer for photodynamic therapy of cancer; Journal of Controlled Release (2003), volumen 93, número 2, páginas 141-150; ISSN 0168-3659. * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2010018286A1 (es) | 2010-02-18 |
EP2322227A1 (en) | 2011-05-18 |
EP2322227A4 (en) | 2012-02-15 |
ES2333087A1 (es) | 2010-02-16 |
US20120003322A1 (en) | 2012-01-05 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ES2333087B2 (es) | Micelas polimericas dendriticas sensibles al ph. | |
Mohammadifar et al. | Polyamidoamine and polyglycerol; their linear, dendritic and linear–dendritic architectures as anticancer drug delivery systems | |
Bai et al. | Recent progress in dendrimer-based nanocarriers | |
Svenson et al. | Dendrimers in biomedical applications—reflections on the field | |
Svenson | Dendrimers as versatile platform in drug delivery applications | |
She et al. | The potential of self-assembled, pH-responsive nanoparticles of mPEGylated peptide dendron–doxorubicin conjugates for cancer therapy | |
Thakur et al. | Impact of pegylation on biopharmaceutical properties of dendrimers | |
Agarwal et al. | Dextran conjugated dendritic nanoconstructs as potential vectors for anti-cancer agent | |
Kesharwani et al. | Dendrimer as nanocarrier for drug delivery | |
Attia et al. | The effect of kinetic stability on biodistribution and anti-tumor efficacy of drug-loaded biodegradable polymeric micelles | |
Osada et al. | Polymeric micelles from poly (ethylene glycol)–poly (amino acid) block copolymer for drug and gene delivery | |
Kannan et al. | Dynamics of cellular entry and drug delivery by dendritic polymers into human lung epithelial carcinoma cells | |
KR101444274B1 (ko) | 약제복합체용 블록 공중합체 및 의약조성물 | |
SZYMAŃSKI et al. | Nanotechnology in pharmaceutical and biomedical applications: Dendrimers | |
CN110023407B (zh) | 标记的聚(酯酰胺氨基甲酸酯)、由其形成的纳米粒子和其用途 | |
Iqbal et al. | Poly (β‐amino esters) based potential drug delivery and targeting polymer; an overview and perspectives | |
ES2351484B2 (es) | Micelas pic dendriticas con proteinas bioactivas. | |
Kim et al. | Cross-linked polymeric micelles based on block ionomer complexes | |
Hegde et al. | An update on design and pharmacology of dendritic poly (l-lysine) | |
Zu et al. | Development of an aptamer-conjugated polyrotaxane-based biodegradable magnetic resonance contrast agent for tumor-targeted imaging | |
Gao et al. | Polypeptide nanoparticles with pH-sheddable PEGylation for improved drug delivery | |
Mou et al. | Host–guest binding motifs based on hyperbranched polymers | |
Rastogi et al. | Dendrimer as nanocarrier for drug delivery and drug targeting therapeutics: a fundamental to advanced systematic review | |
Nazemi et al. | Dendritic surface functionalization of nanomaterials: controlling properties and functions for biomedical applications | |
Semwal et al. | Dendrimers: A novel approach for drug targeting |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
EC2A | Search report published |
Date of ref document: 20100216 Kind code of ref document: A1 |
|
FG2A | Definitive protection |
Ref document number: 2333087B2 Country of ref document: ES |