CN103224607A - 梳形功能化聚氨酯材料及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开的梳形功能化聚氨酯材料具有带功能化端基的聚乙二醇侧链，其侧链的功能化端基为氨基、环氧基或羧基中的任一种，且其核磁氢谱在化学位移3.50 ppm、红外光谱在1110 cm-1附近均显示有聚乙二醇吸收峰。本发明还分别公开了制备聚乙二醇侧链端基为氨基或环氧基的梳形功能化聚氨酯的二步法和制备聚乙二醇侧链端基为羧基的梳形功能化聚氨酯的一步法。本发明提供的端基为活性基团的梳形功能化聚氨酯不仅可为进一步接枝生物活性分子提供反应位点，提高材料的生物活性，延长植入体内制品的使用期，还可扩大聚氨酯在医用领域的应用范围，同时制备方法工艺步骤少，操作也较为简单，因而易于实施，便于推广。
Description
技术领域
本发明属于聚氨酯弹性体及其制备技术领域，具体涉及一种梳形功能化聚氨酯材料及其制备方法。
背景技术
聚氨酯（PU）作为嵌段共聚物一般是由短链段原料和长链段原料聚合而成，因其中的硬段和软段会发生微相分离不仅使其具有较好的生物相容性，还具有优良的耐磨性、耐挠曲、耐湿气和耐多种化学品性能，此外它还具有易于加工，能采用常规方法消毒等优点，使之被广泛用于制备介入导管、心脏起搏器绝缘线等医疗器械，是研究和应用最为广泛的生物医用高分子材料之一。然而作为长期植入体内的制品，如小直径人工血管，因其抗凝血性能仍不能满足临床要求，故其的生物相容性仍需要进一步提高。
聚乙二醇是一种亲水性，无毒性和无免疫原性的生物相容性材料。人们发现在聚氨酯膜的表面接枝聚乙二醇，可以降低蛋白吸附和血小板活性，从而提高其血液相容性。如Lee等人发现用分子量小于10000的聚乙二醇改性后的聚氨酯表面具有显著的抗蛋白吸附和抗血小板黏附作用（Journal of Biomedical Materials Research, 1998,40: 314-323.）。另外，有研究者将磺酸基、赖氨酸、精氨酸-甘氨酸-谷氨酸多肽以及肝素等接枝到聚氨酯表面的聚乙二醇链端，也能进一步提高生物相容性（Bae JS , Seo EJ , Kang IK. Synthesis and characterization of heparinized polyurethanes using plasma glow discharge . Biomaterials 1999;20(6):529 -537）。但遗憾的是这些表面改性方法复杂，首先需要用等离子处理或者高温下与二异氰酸酯反应来活化表面，然后才能接枝聚乙二醇。这种方法很显然用于人工血管的内表面改性就显得更不方便了。
为了避免复杂的表面改性过程，很多研究者开始采用本体改性（即将聚乙二醇链接枝到聚氨酯主链上）来提高其生物相容性。计剑等将四氢呋喃和单环氧基聚乙二醇进行开环反应，先得到带聚乙二醇侧链的聚醚二元醇，然后再以该聚醚二元醇为软段合成聚氨酯，从而将聚乙二醇接枝到聚氨酯软段上[高等学校化学学报, 1999, 20(5): 814-818]。Kim JH等通过化学反应得到含聚乙二醇侧链的二元醇，以此二元醇为扩链剂将聚乙二醇链的连接到聚氨酯的硬段区 [Biomaterials 2002, 23: 2015-2025]。这些方法所用的聚乙二醇侧链的端基为甲氧基，所得到的聚氨酯没有可反应的基团。
但更常用的方法是通过化学反应将聚乙二醇链直接接枝到聚氨酯主链上。这种方法需要聚氨酯主链和/或聚乙二醇的端基含有活性反应点，例如聚氨酯主链上的氨基甲酸酯基团通常作为活性点来接枝异氰酸酯封端的聚乙二醇低聚物 [Biomaterials 1995, 16: 467- 471]。当仲胺作为活性点被引入到聚氨酯扩链剂中，氯甲酸酯封端的聚乙二醇链就可以和仲胺反应，从而得到聚乙二醇接枝的聚氨酯 [Journalof Polymer Science, Part A: Polymer Chemistry 1999,37, 3441-3448]。但这种方法需要先对仲胺进行保护，合成得到聚氨酯主链后再脱保护，才能得到仲胺反应位点，故步骤较复杂。这些研究虽在一定程度上提高了聚氨酯的血液相容性，但在引入聚乙二醇接枝的反应位点时，都需要多步化学反应，操作复杂，且得到的聚氨酯的聚乙二醇侧链的端基要么是磺酸基，要么是甲氧基，也就是说没有可反应的基团来进一步接枝生物活性大分子，如生长因子等，来提高材料的生物活性，使植入体内制品能长期使用。
因此，迫切需要寻找一种在聚氨酯的聚乙二醇侧链的端基上具有可反应基团，以为进一步接枝生物大分子或接枝生物活性分子提供反应位点，同时制备又较为简单的方法。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术的不足，首先提供一种带聚乙二醇侧链的梳形功能化聚氨酯材料的制备方法，该方法不仅简单，且可获得聚乙二醇侧链端基为氨基或环氧基的梳形功能化聚氨酯材料。
本发明的另一目的是针对现有技术的不足，提供一种带聚乙二醇侧链的梳形功能化聚氨酯材料的制备方法，该方法不仅简单，且可获得聚乙二醇侧链端基为羧基的梳形功能化聚氨酯材料。
本发明的再一目是提供一种由上述方法分别制备的带聚乙二醇侧链的梳形功能化聚氨酯材料，该材料聚乙二醇侧链的端基为可反应基团。
本发明首先提供的带聚乙二醇侧链的梳形功能化聚氨酯材料的制备方法，其特征在于该方法的工艺步骤和条件如下：
（1）将1摩尔份数均分子量为500~4000的二元醇加入反应容器中，搅拌并升温至100~120℃，真空脱水90~240分钟后降温至50~80℃，加入1.58～7.10摩尔份二异氰酸酯，在保持50~80℃，真空下预聚反应1~4小时得聚氨酯预聚物；
（2）先将0.5～6摩尔份赖氨酸加入第一溶剂中至溶解，然后在搅拌下将其加入聚氨酯预聚物中扩链反应10~30分钟，停止搅拌并放置10~12h，再倒入水中沉淀，沉淀物室温下干燥后即得带羧基的聚氨酯弹性体；
（3）先将以羧基的摩尔计为0.5～2份带羧基的聚氨酯弹性体溶解在第二溶剂中，然后依次加入以聚氨酯弹性体中所含羧基摩尔份至少1.2倍的二环己基碳二亚胺、至少1.2倍的N-羟基琥珀酰亚胺和0.5～2摩尔份端氨基聚乙二醇，室温下搅拌反应20~30小时，其中二环己基碳二亚胺和N-羟基琥珀酰亚胺为等摩尔；
（4）在上述反应液中加入为第二溶剂重量1～3%的0.1 M的稀盐酸，继续反应3～6个小时，过滤除去沉淀，将滤液滴入搅拌中的蒸馏水中，使之形成均匀分散的胶体，然后过滤，将滤液装入截留分子量为8000～14000的透析袋内，于蒸馏水中透析，每隔4 ~6个小时换一次蒸馏水，5~7天后取出，将透析袋内的溶液真空冷冻干燥后即得聚乙二醇侧链端基为氨基的梳形功能化聚氨酯，或
（1）将1摩尔份数均分子量为500~4000的二元醇加入反应容器中，搅拌并升温至100~120℃，真空脱水90~240分钟后降温至50~80℃，加入1.58～7.10摩尔份二异氰酸酯，在保持50~80℃，真空下预聚反应1~4小时得聚氨酯预聚物；
（2）先将0.5～6摩尔份赖氨酸加入第一溶剂中至溶解，然后在搅拌下将其加入聚氨酯预聚物中扩链反应10~30分钟，停止搅拌并放置10～12h，再倒入水中沉淀，沉淀物室温下干燥后即得带羧基的聚氨酯弹性体；
（3）先将1～4摩尔份带羧基的聚氨酯弹性体溶解在第二溶剂中，然后加入1～4摩尔份的端环氧基聚乙二醇，氮气保护下升温至110~130℃，搅拌回流反应20~30小时后，将反应混合物装入截留分子量为8000～14000的透析袋内，于蒸馏水中透析，每隔4～6 个小时换一次蒸馏水，5～７天后取出，将透析袋内的溶液真空冷冻干燥后即得聚乙二醇侧链端基为环氧基的梳形功能化聚氨酯。
上述方法中所述的第一溶剂的用量为使聚氨酯弹性体溶液的固含量为26~39%；第二溶剂的用量为使带羧基的聚氨酯弹性体的重量百分含量为2~10%。
上述方法中所述的第一溶剂为水和四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或二甲基亚砜中的任一种组成的混合溶剂，其中水的重量百分含量为10~30%；第二溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或二甲基亚砜中的任一种。
上述方法中所述的端环氧基聚乙二醇或端氨基聚乙二醇优选数均分子量为200～8000的，更优选数均分子量为1000～4000的。
本发明提供的另一梳形功能化聚氨酯材料的制备方法，其特征在于该方法的工艺步骤和条件如下：
（1）将1摩尔份数均分子量为500~4000二元醇加入反应容器中，搅拌并升温至100~120℃，真空脱水90~240分钟后降温至50~80℃，加入2.2～7.08摩尔份二异氰酸酯，在保持50~80℃，真空下预聚反应1~4小时得聚氨酯预聚物；
（2）先将0.15～2.10摩尔份含聚乙二醇侧链的二元胺扩链剂溶解在四氢呋喃或第二溶剂中，然后在搅拌下将其加入上述聚氨酯预聚物中，停止加热，反应10～15分钟，再将0.5～4.5摩尔份赖氨酸溶于水中并加入到反应体系中，水的用量为能使赖氨酸溶解即可，扩链反应10~30分钟后，停止搅拌并放置10～12h，将反应混合物装入截留分子量为8000～14000的透析袋内，于蒸馏水中透析，每隔4 ~6个小时换一次蒸馏水，5~7天后取出，将透析袋内的溶液真空冷冻干燥后即得聚乙二醇侧链端基为羧基的梳形功能化聚氨酯。
上述方法中所述的四氢呋喃或第二溶剂的用量为使已加的反应物总重量在其内的重量百分含量为30%~50%，水的用量为第二溶剂质量的10~30%。
上述方法中所述的第二溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或二甲基亚砜中的任一种；含聚乙二醇侧链的二元胺扩链剂（Lysine-NH-PEG）的化学结构如下：
其中n为4~180的正整数。
为了制备上述含聚乙二醇侧链的二元胺扩链剂的，首先需要将Nα, Nε-双(叔丁氧羰基)-赖氨酸和乙二胺通过常规的碳二酰亚胺缩合法制备Nα, Nε-双(叔丁氧羰基)-赖氨酸乙二胺单酰胺(DiBOC-Lysine-NH2)，该化合物的结构为：
然后将所得的Nα, Nε-双(叔丁氧羰基)-赖氨酸乙二胺单酰胺和端羧基聚乙二醇再次通过常规的碳二酰亚胺缩合法即可得到含聚乙二醇侧链的二元胺扩链剂。
本发明提供的由上述方法分别制备的梳形功能化聚氨酯材料，其特征在于该聚氨酯材料具有带功能化端基的聚乙二醇侧链，其侧链的功能化端基为环氧基、氨基或羧基中的任一种，且其核磁氢谱在化学位移3.50 ppm、红外光谱在1110 cm-1附近均显示有聚乙二醇吸收峰。
与现有技术相比，本发明具有以下优点：
1、由于本发明提供的梳形功能化聚氨酯的聚乙二醇侧链的端基为环氧基、氨基和羧基等活性基团，因而可为进一步接枝生物活性分子提供反应位点，不仅可提高材料的生物活性，延长植入体内制品的使用期，还可扩大聚氨酯在医用领域的应用范围，解决如小直径人工血管抗凝血性能不能满足临床使用要求的问题。
2、由于本发明提供的制备方法中巧妙的采用了水和有机溶剂组成的混合溶剂，不仅解决了赖氨酸作为一个内盐，在制备聚氨酯的溶剂中不溶解的问题，且可使赖氨酸和聚氨酯均可在其中共溶，实现了将赖氨酸作为聚氨酯扩链剂来使用的可能，同时也为利用赖氨酸的羧基提供聚氨酯的反应活性位点来接枝聚乙二醇提供了方便。加之赖氨酸是一种天然的氨基酸，以此为原料制备的聚氨酯材料具有更好的体内安全性，更适合作植入体内的医用材料。
3、由于本发明提供的制备方法是一种不同于现有技术的方法，因而为制备带聚乙二醇侧链的梳形功能化聚氨酯提供了一种新的选择途径。
4、本发明提供的制备方法工艺步骤少，操作也较为简单，因而易于实施，便于推广。
附图说明
图1为本发明实施例47制备的DiBoc-Lysine-NH2的结构示意图，其中以斜体小写字母标出的是结构中各种类型的氢，其归属见图中的核磁氢谱。
图2为本发明实施例48~63制备的Lysine-NH-PEG的结构示意图，其中以斜体小写字母标出的是结构中各种类型的氢，其归属见图中的核磁氢谱。
图3为本发明实施例47~63分别制备的DiBoc-Lysine-NH2和Lysine-NH-PEG的红外谱图。由图可知，该两种物质的红外谱图相似，其主要峰的归属如下：
DiBoc-Lysine-NH2的红外谱图中：3312 cm-1，酰胺中N-H的伸缩振动；2976 cm-1，2933 cm-1，甲基和亚甲基中C-H的伸缩振动；1694 cm-1，酰胺中羰基的伸缩振动；1528 cm-1，N-H的弯曲振动和C（H2）-N的伸缩振动；1170 cm-1，酸酐中C-O-C的伸缩振动。与DiBoc-Lysine-NH2的红外谱图相比，Lysine-NH-PEG的红外谱图中3323 cm-1处较宽，为接枝端羧基聚乙二醇后羧基上O-H的伸缩振动；1716 cm-1，羧基上的C=O伸缩振动；1699 cm-1，酰胺上C=O的伸缩振动变小，是由于脱除了Boc保护基团；1113 cm-1，此处的强峰为接枝上的PEG中醚键C-O的伸缩振动。
图4为本发明实施例31制备的带氨基聚乙二醇侧链的梳形功能化聚氨酯、实施例39制备的带环氧基聚乙二醇侧链的功能化聚氨酯和实施例2制备的带羧基的聚氨酯弹性体的结构示意图，其中以斜体小写字母标出的是结构中各种类型的氢，其归属见图4的核磁谱图。
图5为本发明实施例31制备的带氨基聚乙二醇侧链的梳形功能化聚氨酯、实施例39制备的带环氧基聚乙二醇侧链的功能化聚氨酯和实施例2制备的带羧基的聚氨酯弹性体的核磁氢谱图。
结合图4、5可知，来自于材料结构中的软段氢峰（a, b, c ）和硬段苯环氢峰(d, e, g)在三种材料中均可见，但接枝聚乙二醇侧链后的实施例31和39的结构中明显多出了聚乙二醇链的氢峰f（化学位移为3.51 ppm），这说明聚乙二醇已接枝于聚氨酯主链上了。图中DMSO为溶剂峰。化学位移3.36 ppm为溶剂中的水峰。
图6为本发明实施例31制备的带氨基聚乙二醇侧链的梳形功能化聚氨酯、实施例39制备的带环氧基聚乙二醇侧链的功能化聚氨酯和实施例2制备的带羧基的聚氨酯弹性体的红外光谱图。
由图可知，三种聚氨酯的红外谱图相似。主要峰的归属如下（单位cm–1）：3341，氢键结合的N–H伸缩振动，来自于硬段的氨基甲酸酯和脲基基团；2939，为–CH2–伸缩振动；1743，为聚碳酸酯软段的C=O伸缩振动；1644，为硬段脲基的C=O伸缩振动，氢键键合；1599，为苯环呼吸振动；1537，N–H弯曲振动和C–N伸缩振动；1465，为–CH2–弯曲振动；1408，为苯环C–C振动；1260，软段碳酸酯的C–O–C伸缩振动；1114(实施例2)，为C(H2)–O伸缩振动，来自于碳酸酯和氨基甲酸酯；1110(实施例31和39)，为聚乙二醇的醚键的C(H2)–O伸缩振动；1070，来自于氨基甲酸酯的C–O–C。与实施例2的谱图相比，接枝聚乙二醇侧链的梳形功能化聚氨酯的实施例31和39的谱图出现了1110cm–1 的聚乙二醇的醚键的C(H2)–O伸缩振动，和原有的1114 cm–1的峰（实施例2）叠加，使叠加峰（仍在1110 cm–1处）相对于旁边的1070 cm–1峰，强度明显增加。另外，实施例31和39在1644 cm–1处的峰明显减弱，这是因为接枝聚乙二醇侧链后破坏了硬段脲基的氢键，导致其峰强度减弱。
图7 为本发明实施例65制备的带羧基聚乙二醇侧链的功能化聚氨酯的结构示意图和核磁氢谱图，其在化学位移3.50 ppm处也有显示特征的聚乙二醇链的氢峰。
图8为本发明实施例65制备的带羧基聚乙二醇侧链的功能化聚氨酯的红外光谱，图中各峰的归属与图3相同，且在1110cm-1附近也显示出聚乙二醇醚键的吸收峰。
图9为本发明实施例31制备的带氨基、实施例39制备的带环氧基和实施例65制备的带羧基的聚乙二醇侧链的功能化聚氨酯水胶体的粒径分布图。
图10为本发明实施例31制备的带氨基、实施例39制备的带环氧基和实施例65制备的带羧基的聚乙二醇侧链的功能化聚氨酯水胶体的电动电位分布图。
由图9、10可知，三种胶体的平均粒径均小于200 nm，且在pH为7.4的磷酸缓冲溶液中，带氨基的胶体带正电荷（电动电位+32.7mV），这是由于氨基电离出铵基正离子；带环氧基的胶体本应显电中性，但由于聚乙二醇链吸附了少量的阳离子，因此测出其带弱正电（电动电位+5.5mV）；带羧基的胶体带负电荷（电动电位–19 mV），这是由于羧基电离出羧酸根负离子。
图11为用本发明实施例31、39和65制备的功能化聚氨酯胶体接枝白蛋白和相应空白胶体的1000倍荧光显微照片，图中标尺为10微米。
从图中照片可见，空白胶体在荧光显微镜下显示微弱的自荧光，只有大粒径的颗粒才可见。而接枝白蛋白的样品，由于白蛋白已事先用荧光素标记，使胶体颗粒的荧光大大增强，因此各种粒径的颗粒均有较强的荧光，且清晰可见。荧光显微照片说明本发明所合成的功能化聚氨酯材料具有可反应的基团，均可以和白蛋白等生物分子发生反应，为功能化聚氨酯材料的进一步生物改性提供了可能。
具体实施方式
下面给出实施例以对本发明进行具体描述，但值得指出的是以下实施例只用于对本发明进行进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，该领域的技术熟练人员根据上述本发明内容对本发明作出的一些非本质的改进和调整仍属于本发明的保护范围。
另外，值得说明的是，制备聚乙二醇侧链端基为环氧基或氨基的梳形功能化聚氨酯材料的实施例是按照其制备方法的工艺步骤分别给出的，即实施例1~30是其制备方法中的第1）、2）两个工艺步骤所得主链带羧基的聚氨酯弹性体的实施例；实施例31~37是制备聚乙二醇侧链端基为氨基的梳形功能化聚氨酯材料方法中第3）、4）两个工艺步骤具体操作的实施例；实施例38~46是制备聚乙二醇侧链端基为环氧基的梳形功能化聚氨酯材料方法中第3）工艺步骤具体操作的实施例。
实施例1~30
本组实施例是制备主链带羧基的聚氨酯弹性体的实施例。
（1）将1摩尔份大分子二元醇加入反应容器中，搅拌并升温，真空脱水后降温，再加入二异氰酸酯，在保持温度，真空下预聚反应得聚氨酯预聚物；
（2）先将赖氨酸加入第一溶剂中至溶解，然后在搅拌下将其加入聚氨酯预聚物中扩链反应，停止搅拌并放置相应时间，再倒入水中沉淀，沉淀物室温下干燥后即得带羧基的聚氨酯弹性体，
各实施例反应中的物料的种类及用量见表1，制备工艺参数见表2。
实施例31~37
本组实施例是将前面部分实施例制备的主链带羧基的聚氨酯弹性体用来制备聚乙二醇侧链端基为氨基的梳形功能化聚氨酯材料的实施例。
（1）先将带羧基的聚氨酯弹性体溶解在第二溶剂中，然后依次加入等摩尔的二环己基碳二亚胺（DCC, 分子量206.33）与N-羟基琥珀酰亚胺（NHS, 分子量115.09）以及端氨基聚乙二醇，室温下搅拌反应，其中实施例31~36所用的DCC、NHS的摩尔量为聚氨酯弹性体所含羧基摩尔量的1.2倍，具体加入量以实施例31为例，DCC的摩尔量为表3中聚氨酯的质量乘以表2中聚氨酯的羧基当量再乘以1.2倍，即0.78×0.642×1.2 = 0.601毫摩尔，即0.124克，按此计算NHS为0.069克。同理，其它实施例也可按此计算加入量；实施例37所用的DCC、NHS的摩尔量为聚氨酯弹性体所含羧基的摩尔量的1.3倍，故DCC的摩尔量为表3中聚氨酯的质量乘以表2中聚氨酯的羧基当量再乘以1.3倍，即2.42×0.828×1.3 =2.605毫摩尔，即0.537克，相应的的NHS为0.781克。
（2）反应结束后，在实施例31~36上述反应液中加入为第二溶剂重量1%的0.1 M的稀盐酸，继续反应3小时，在实施例37上述反应液中加入为第二溶剂重量3%的0.1 M的稀盐酸，继续反应6小时，过滤除去沉淀后将滤液滴入搅拌的蒸馏水中，使之形成均匀分散的胶体，然后再过滤，将滤液装入截留分子量为8000～14000的透析袋内，于蒸馏水中透析，每隔4~6个小时换一次蒸馏水，5~7天后取出（具体根据滤液中杂质多少进行选择），将透析袋内的溶液真空冷冻干燥后即得聚乙二醇侧链端基为氨基的梳形功能化聚氨酯，
各实施例反应中物料的种类、用量及制备工艺参数见表3。
实施例38~46
本组实施例是将前面部分实施例制备的主链带羧基的聚氨酯弹性体用来制备聚乙二醇侧链端基为环氧基的梳形功能化聚氨酯材料的实施例。
将带羧基的聚氨酯弹性体溶解在第二溶剂中，然后加入端环氧基聚乙二醇，氮气保护下升温，搅拌回流反应结束后，将反应混合物滴入搅拌的蒸馏水中，使之形成均匀分散的胶体，然后再过滤，将滤液装入截留分子量为8000～14000的透析袋内，于蒸馏水中透析除去溶剂和未反应的端环氧基聚乙二醇，每隔4～6 个小时换一次蒸馏水，5～７天后取出（具体根据滤液中所含过量端环氧基聚乙二醇多少进行选择），将透析袋内的溶液真空冷冻干燥后即得聚乙二醇侧链端基为环氧基的梳形功能化聚氨酯。
各实施例反应中物料的种类、用量及制备工艺参数见表3。
实施例47
本实施例为Nα, Nε-双(叔丁氧羰基)-赖氨酸乙二胺单酰胺(DiBOC-Lysine-NH2)的制备。
先将10.5 g Nα, Nε-双(叔丁氧羰基)-赖氨酸（30 mmol, 来自于Aldrich公司）用60 mL 氯仿溶解，然后加入3.48 g NHS (30mmol)搅拌反应半小时后加入 9.3 g DCC (45 mmol)继续反应2小时，过程中产生的大量白色沉淀为二环己基脲（DCU)，过滤，将滤液滴加到溶有4.5 g乙二胺（75 mmol）的60mL 氯仿中，搅拌反应48小时，过滤，向上述滤液中加入60mL蒸馏水，搅拌至少30分钟，然后置于分液漏斗内静置分层，分液，保留有机相。有机相再用蒸馏水萃取3次，弃水相。在搅拌情况下先向有机相中加入50mL蒸馏水，再滴加pH=1的盐酸溶液，将溶液pH调至3左右，搅拌30分钟，若有白色浑浊产生，则过滤。滤液静置分层，保留水相。之后再将有机相如此萃取3次，并将所得的水相合并。向所得的水相中加60mL氯仿，搅拌下，用氢氧化钠溶液将pH调到11左右。继续搅拌至少1小时静置分层，收集有机相。多次萃取水相，收集氯仿溶液，最好加入60g无水硫酸钠干燥过夜。次日，过滤除去硫酸钠，40-50℃悬蒸，除去氯仿。60℃下真空干燥24小时，得到黄色固体的DiBoc-Lysine-NH2（产率：56%），其结构示意图和核磁氢谱见图1，红外谱图见图3。
实施例48~63
本组实施例为含聚乙二醇侧链的二元胺扩链剂（Lysine-NH-PEG）的制备。
按表4给出的配方将双官能度端羧基聚乙二醇（PEG）与实施例47制备的DiBoc-Lysine-NH2在室温下完全溶解于蒸过的THF中，使PEG的摩尔量为DiBoc-Lysine-NH2的2倍，然后加入与PEG端羧基摩尔量相同的NHS，半小时后加入NHS摩尔量1.5倍的DCC，搅拌反应48小时，过滤产生的DCU沉淀，得滤液。将滤液于50℃旋蒸除去溶剂，再将产物溶于氯仿中。将0.1 M的盐酸溶液滴加到产物的氯仿溶液中，调pH=3左右，搅拌2小时，保留有机相。有机相用无水硫酸钠除水，搅拌过夜。过滤，保留滤液，60℃悬蒸除去溶剂。产物用氯仿和甲醇作淋洗液过硅胶柱，得DiBoc-Lysine-NH-PEG。为了脱除叔丁氧羰基（Boc）保护基团，将DiBoc-Lysine-NH-PEG溶于配方量的二氯甲烷中，再加入配方量的三氟乙酸，室温下搅拌24小时，60℃悬蒸除去溶剂，真空烘箱80℃干燥24小时即可得Lysine-NH-PEG。其结构示意图和核磁氢谱见图2，红外谱图见图3。
实施例64~73
本组实施例是制备聚乙二醇侧链端基为羧基的梳形功能化聚氨酯材料的实施例。
（1）将大分子二元醇加入反应容瓶中，搅拌并升温，真空脱水，降温，加入二异氰酸酯，真空下预聚反应得聚氨酯预聚物；
（2）将前述实施例制备的聚乙二醇侧链的二元胺扩链剂溶于在四氢呋喃或第二溶剂加入聚氨酯预聚物中，停止加热，实施例64~67反应10分钟，实施例68、69和73反应13分钟，实施例70~72反应15分钟，然后将赖氨酸溶于水中并加入到反应体系中进行扩链反应，停止反应后放置10～12h即可，将反应混合物滴入搅拌的蒸馏水中，使之形成均匀分散的胶体，然后再过滤，将滤液装入截留分子量为8000～14000的透析袋内，置于蒸馏水中透析，每隔4 ~6个小时换一次蒸馏水，5~7天后取出（具体根据滤液中所含过量原料多少进行选择），将透析袋内的溶液真空冷冻干燥后即聚乙二醇侧链端基为羧基的梳形功能化聚氨酯。
各实施例反应中物料的种类、用量见表5，制备工艺参数见表6。
为了考察所制备的梳形功能化聚氨酯材料的结构，本发明将部分所得的梳形功能化聚氨酯材料通过仪器分析证实了其结构，其测试结果分别见图4~8。
为了获得用于接枝白蛋白的功能化聚氨酯的胶体，本发明从实施例31、39和65制备的梳形功能化聚氨酯材料各取0.1g，将其分别溶于5 mL N,N-二甲基甲酰胺中，然后将溶液在搅拌下滴入20 mL蒸馏水中，形成胶体，过滤，将滤液装入透析袋，在蒸馏水中透析5天，每4小时换一次蒸馏水。如此将溶剂去除干净，然后于50℃旋转蒸发，将胶体浓缩至约5mL，得到约2%的胶体溶液。取少量胶体并用蒸馏水稀释至质量浓度为0.5%，测定胶体粒径和电动电位（Malvern 3000 HSa Zetasizer激光粒度仪）。结果见图9、10。
应用例1
本应用例是用带环氧基的梳形功能化聚氨酯胶体接枝白蛋白。
将以异硫氰酸荧光素标记的猪白蛋白（Sigma）作为模型蛋白，溶于50mM磷酸缓冲液中（pH=7.4），浓度为1mg/mL，然后向2mL的棕色玻璃小瓶中加入0.6mL 磷酸缓冲液（50mM，pH=7.4），0.2mL功能化聚氨酯胶体（取自于实施例39制备的胶体，~2%）和0.2mL白蛋白溶液，在磁力搅拌下室温反应30小时，于13000转/分下离心20分钟，然后用0.8mL磷酸缓冲液分散成胶体，如此反复离心6次，最后一次用0.2mL磷酸缓冲液分散成胶体溶液，用荧光显微镜观察胶体粒子。同时，用荧光显微镜观察未加白蛋白的空白胶体（即在棕色小瓶中加入0.8mL磷酸缓冲液和0.2mL功能化聚氨酯胶体，用同样的方法搅拌离心处理）进行对比，结果见图11。
应用例2
本应用例是用带羧基或氨基的梳形功能化聚氨酯胶体接枝白蛋白。
将以异硫氰酸罗丹明标记的猪白蛋白（Sigma）作为模型蛋白，溶于50mM磷酸缓冲液中（pH=7.4），浓度为1mg/mL，并以水溶性的1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐（EDC）和N-羟基琥珀酰亚胺（NHS）作为缩合剂。向2mL的棕色玻璃小瓶中分别依次加入0.6 mL 磷酸缓冲液（50 mM，pH=7.4）、0.2mL 功能化聚氨酯胶体（取自于实施例31或65制备的胶体，~2 %）、EDC/NHS缩合剂（EDC 82mg；NHS49 mg）、和0.2mL白蛋白溶液，磁力搅拌下室温反应30小时，于13000转/分下离心20分钟，然后用0.8mL磷酸缓冲液分散成胶体，如此反复离心6次，最后一次用0.2mL磷酸缓冲液分散成胶体溶液，用荧光显微镜观察胶体粒子。未加白蛋白和缩合剂的空白胶体（即棕色小瓶中加入0.8mL磷酸缓冲液和0.2mL功能化聚氨酯胶体），用同样的方法搅拌离心处理）进行对比，结果见图11。
表1
注：1）PCD：聚碳酸酯二元醇；PTMG：聚四氢呋喃醚二元醇；PCL：聚己内酯二元醇；PPG：聚氧化丙烯二元醇；HAPHD：聚己二酸-1,6-己二醇。
2）MDI：4,4′-二苯基甲烷二异氰酸酯；HDI：1,6-己二异氰酸酯；TDI：2,4-甲苯二异氰酸酯或2,6-甲苯二异氰酸酯；IPDI：异佛尔酮二异氰酸酯；LDI：赖氨酸乙酯二异氰酸酯。
3）THF：四氢呋喃；DMF：N,N-二甲基甲酰胺；DMAc：N,N-二甲基乙酰胺；DMSO：二甲基亚砜。
4）表中的摩尔比为大分子二元醇:二异氰酸酯:赖氨酸。
表2：
注：羧基当量等于赖氨酸的摩尔数除以聚合物的总质量。
表3
注：1）PN: 双官能度的端氨基聚乙二醇；PO：双官能度的端环氧基聚乙二醇。
2）THF：四氢呋喃；DMF：N,N-二甲基甲酰胺；DMAc：N,N-二甲基乙酰胺；DMSO：二甲基亚砜。
表４
注：1）NHS为N-羟基丁二酰亚胺； DCC为二环己基碳二亚胺。
2）PEG：双官能度的端羧基聚乙二醇。
3）n为原料双端羧基聚乙二醇或产物的重复结构单元数。
表5
注：1）PCD：聚碳酸酯二元醇；PTMG：聚四氢呋喃醚二元醇；PCL：聚己内酯二元醇；PPG：聚氧化丙烯二元醇；HAPHD：聚己二酸-1,6-己二醇。
2）MDI：4,4′-二苯基甲烷二异氰酸酯；HDI：1,6-己二异氰酸酯；TDI：2,4-甲苯二异氰酸酯或2,6-甲苯二异氰酸酯；IPDI：异佛尔酮二异氰酸酯；LDI：赖氨酸乙酯二异氰酸酯。
3）THF：四氢呋喃；DMF：N,N-二甲基甲酰胺；DMAc：N,N-二甲基乙酰胺；DMSO：二甲基亚砜。
4）n为扩链剂Lysine-NH-PEG中聚乙二醇的重复结构单元数。
5) 表中的摩尔比为大分子二元醇：二异氰酸酯：赖氨酸：Lysine-NH-PEG。
表6
Claims (9)
1.一种梳形功能化聚氨酯材料的制备方法，其特征在于该方法的工艺步骤和条件如下：
（1）将1摩尔份数均分子量为500~4000的二元醇加入反应容器中，搅拌并升温至100~120℃，真空脱水90~240分钟后降温至50~80℃，加入1.58～7.10摩尔份二异氰酸酯，在保持50~80℃，真空下预聚反应1~4小时得聚氨酯预聚物；
（2）先将0.5～6摩尔份赖氨酸加入第一溶剂中至溶解，然后在搅拌下将其加入聚氨酯预聚物中扩链反应10~30分钟，停止搅拌并放置10~12h，再倒入水中沉淀，沉淀物室温下干燥后即得带羧基的聚氨酯弹性体；
（3）先将以羧基的摩尔计为0.5～2份带羧基的聚氨酯弹性体溶解在第二溶剂中，然后依次加入以聚氨酯弹性体中所含羧基摩尔份至少1.2倍的二环己基碳二亚胺、至少1.2倍的N-羟基琥珀酰亚胺和0.5～2摩尔份端氨基聚乙二醇，室温下搅拌反应20~30小时，其中二环己基碳二亚胺和N-羟基琥珀酰亚胺为等摩尔；
（4）在上述反应液中加入为第二溶剂重量1～3%的0.1 M的稀盐酸，继续反应3～6个小时，过滤除去沉淀，将滤液滴入搅拌中的蒸馏水中，使之形成均匀分散的胶体，然后过滤，将滤液装入截留分子量为8000～14000的透析袋内，于蒸馏水中透析，每隔4 ~6个小时换一次蒸馏水，5~7天后取出，将透析袋内的溶液真空冷冻干燥后即得聚乙二醇侧链端基为氨基的梳形功能化聚氨酯，或
（1）将1摩尔份数均分子量为500~4000的二元醇加入反应容器中，搅拌并升温至100~120℃，真空脱水90~240分钟后降温至50~80℃，加入1.58～7.10摩尔份二异氰酸酯，在保持50~80℃，真空下预聚反应1~4小时得聚氨酯预聚物；
（2）先将0.5～6摩尔份赖氨酸加入第一溶剂中至溶解，然后在搅拌下将其加入聚氨酯预聚物中扩链反应10~30分钟，停止搅拌并放置10～12h，再倒入水中沉淀，沉淀物室温下干燥后即得带羧基的聚氨酯弹性体；
（3）先将1～4摩尔份带羧基的聚氨酯弹性体溶解在第二溶剂中，然后加入1～4摩尔份的端环氧基聚乙二醇，氮气保护下升温至110~130℃，搅拌回流反应20~30小时后，将反应混合物装入截留分子量为8000～14000的透析袋内，于蒸馏水中透析，每隔4～6 个小时换一次蒸馏水，5～７天后取出，将透析袋内的溶液真空冷冻干燥后即得聚乙二醇侧链端基为环氧基的梳形功能化聚氨酯。
2.根据权利要求1所述梳形功能化聚氨酯材料的制备方法，其特征在于该方法中所述的第一溶剂的用量为使聚氨酯弹性体溶液的固含量为26~39%；第二溶剂的用量为使带羧基的聚氨酯弹性体的重量百分含量为2~10%。
3.根据权利要求1或2所述梳形功能化聚氨酯材料的制备方法，其特征在于该方法中所述的第一溶剂为水和四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或二甲基亚砜中的任一种组成的混合溶剂，其中水的重量百分含量为10~30%；第二溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或二甲基亚砜中的任一种。
4.根据权利要求1或2所述梳形功能化聚氨酯材料的制备方法，其特征在于该方法中所述的端环氧基聚乙二醇或端氨基聚乙二醇的数均分子量为200～8000。
5.根据权利要求3所述梳形功能化聚氨酯材料的制备方法，其特征在于该方法中所述的端环氧基聚乙二醇或端氨基聚乙二醇的数均分子量为200～8000。
6.一种梳形功能化聚氨酯材料的制备方法，其特征在于该方法的工艺步骤和条件如下：
（1）将1摩尔份数均分子量为500~4000二元醇加入反应容器中，搅拌并升温至100~120℃，真空脱水90~240分钟后降温至50~80℃，加入2.2～7.08摩尔份二异氰酸酯，在保持50~80℃，真空下预聚反应1~4小时得聚氨酯预聚物；
（2）先将0.15～2.10摩尔份含聚乙二醇侧链的二元胺扩链剂溶解在四氢呋喃或第二溶剂中，然后在搅拌下将其加入上述聚氨酯预聚物中，停止加热，反应10～15分钟，再将0.5～4.5摩尔份赖氨酸溶于水中并加入到反应体系中，水的用量为能使赖氨酸溶解即可，扩链反应10~30分钟后，停止搅拌并放置10～12h，将反应混合物装入截留分子量为8000～14000的透析袋内，于蒸馏水中透析，每隔4 ~6个小时换一次蒸馏水，5~7天后取出，将透析袋内的溶液真空冷冻干燥后即得聚乙二醇侧链端基为羧基的梳形功能化聚氨酯。
7.根据权利要求6所述梳形功能化聚氨酯材料的制备方法，其特征在于该方法中所述的四氢呋喃或第二溶剂的用量为使已加的反应物总重量在其内的重量百分含量为30%~50%，水的用量为第二溶剂质量的10~30%。
8.根据权利要求6或7所述梳形功能化聚氨酯材料的制备方法，其特征在于该方法中所述的第二溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或二甲基亚砜中的任一种；含聚乙二醇侧链的二元胺扩链剂的化学结构如下：
其中n为4~180的正整数。
9.一种由权利要求1或6所述方法制备的梳形功能化聚氨酯材料，其特征在于该聚氨酯材料具有带功能化端基的聚乙二醇侧链，其侧链的功能化端基为氨基、环氧基或羧基中的任一种，且其核磁氢谱在化学位移3.50 ppm、红外光谱在1110 cm-1附近均显示有聚乙二醇吸收峰。
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