CN102061078B - 聚合物纳米水凝胶及其制备方法 - Google Patents
聚合物纳米水凝胶及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102061078B CN102061078B CN2010105612260A CN201010561226A CN102061078B CN 102061078 B CN102061078 B CN 102061078B CN 2010105612260 A CN2010105612260 A CN 2010105612260A CN 201010561226 A CN201010561226 A CN 201010561226A CN 102061078 B CN102061078 B CN 102061078B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- glutamate
- chloroethyl
- reaction
- preparation
- phenmethyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 0 CCC(C)(C*(*)Cl)C(Cl)=O Chemical compound CCC(C)(C*(*)Cl)C(Cl)=O 0.000 description 2
Images
Landscapes
- Polyamides (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
本发明提供了一种聚合物纳米水凝胶，其聚合物基质包括亲水链段和嵌段共聚物，所述亲水链段通过二硒键与所述嵌段共聚物链接，所述嵌段共聚物通过二硒键分子内交联，所述亲水链段具有式(I)结构或式(II)结构，所述嵌段共聚物具有式(III)结构。本发明还提供了一种聚合物纳米水凝胶的制备方法，包括：a)将亲水聚合物、三乙胺和氯酰氯混合，搅拌反应得到第一中间产物，所述亲水聚合物为聚乙二醇或聚乙二醇单甲醚，所述氯酰氯具有式(IV)结构；b)将所述第一中间产物和聚(L-谷氨酸酯)-b-聚(γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)溶解在有机溶剂中，加入过硒化钠水溶液，在无氧条件下发生交联反应，透析后得到聚合物纳米水凝胶。
Description
技术领域
本发明涉及水凝胶技术领域，尤其涉及一种聚合物纳米水凝胶及其制备方法。
背景技术
药物缓释是将药物与药物载体结合，在体内通过扩散、渗透等方式，使药物以适当的浓度持续地释放，从而充分发挥药物功效。聚酯、聚氨基酸等高分子聚合物由于具有无毒、生物相容性较好、可生物降解等优点而成为药物载体的主要材料。
高分子聚合物通常以固体聚合物、聚合物纳米胶束或聚合物纳米水凝胶的形式发挥药物载体的作用。其中，固体聚合物需要移植入人体，会造成手术创伤；聚合物纳米胶束是由具有亲水嵌段和疏水嵌段的两亲嵌段共聚物在水中自组装形成的纳米尺寸的核-壳型胶束，在自组装过程中，疏水嵌段构成胶束的内核，而亲水嵌段则在胶束内核的周围构成胶束的外壳。聚合物纳米胶束具有粒径可控、体内循环时间长、可以进行靶向性修饰等优点，研究较为广泛，尤其是能够对外界环境刺激作出响应的环境响应性聚合物纳米胶束具有更好的应用前景，如通过二硫键将亲水性聚磷酸乙酯与聚己内酯连接形成还原剂敏感的胶束(Bioconjugate Chemistry，Vol.20，1095～1099，2009)；通过二硫键将右旋糖酐与聚己内酯连接形成还原剂敏感的胶束(Biomacromolecules，Vol.11，848～854，2010)；以二硫键将聚乙二醇单甲醚与聚己内酯连接形成还原剂敏感的胶束(Biomaterials，Vol.30，6358～6366，2009)；通过二硒键将聚乙二醇单甲醚与聚合物连接形成的两亲性嵌段聚合物胶束，同时具有氧化剂和还原剂的双敏感性(Journal of the AmericanChemical Society，Vol.132，442～443，2010)。但是，由于胶束是线型嵌段共聚物在水中自组装形成的不稳定体系，较易受到血液循环系统的影响而发生药物的突然释放，从而影响药物的疗效。
聚合物纳米水凝胶是由内部交联的纳米聚合物粒子在水中分散形成的凝胶，是一种高分子网络体系，不容易受血液循环系统的影响发生药物的突然释放，而且具有良好的生物相容性，是药物载体的理想选择，其中，能够对细胞内环境的刺激，如pH值、温度、还原剂、氧化剂和酶等作出响应的水凝胶具有良好的应用前景。如申请号为200610148155.5的中国专利文献公开了一种温敏性化学交联水凝胶，由聚乙二醇为亲水嵌段，可降解的聚酯为疏水嵌段组成的两亲性嵌段共聚物为主体，接上可交联基团形成的聚合物化学交联水凝胶，该水凝胶仅对温度敏感，对pH值、离子强度、氧化剂和还原剂均不敏感，应用受到限制。
发明内容
有鉴于此，本发明所要解决的技术问题在于提供一种聚合物纳米水凝胶及其制备方法，本发明提供的聚合物纳米水凝胶不仅具有良好的生物相容性和生物降解性，还具有pH值、离子强度、氧化剂和还原剂敏感性。
本发明提供了一种聚合物纳米水凝胶，其聚合物基质包括亲水链段和嵌段共聚物，所述亲水链段通过二硒键与所述嵌段共聚物链接，所述嵌段共聚物通过二硒键分子内交联，所述亲水链段具有式(I)结构或式(II)结构，所述嵌段共聚物具有式(III)结构：
其中，10≤s≤500，1≤t≤65；
m、n为聚合度，1≤m≤1000，1≤n≤1000。
本发明还提供了一种上述技术方案所述的聚合物纳米水凝胶的制备方法，包括：
a)将亲水聚合物、三乙胺和氯酰氯混合，搅拌反应得到第一中间产物，所述亲水聚合物为聚乙二醇或聚乙二醇单甲醚，所述氯酰氯具有式(IV)结构：
其中，1≤t≤65；
b)将所述第一中间产物和聚(L-谷氨酸酯)-b-聚(γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)溶解在有机溶剂中，加入过硒化钠水溶液，在无氧条件下发生交联反应，透析后得到聚合物纳米水凝胶。
优选的，所述步骤a)具体包括：
将亲水聚合物溶解在有机溶剂中，在无水条件下滴加三乙胺和氯酰氯，-10℃～2℃时反应1h～3h后，升温至20℃～30℃，在搅拌的条件下继续反应20h～30h，得到第一中间产物。
优选的，所述氯酰氯为氯乙酰氯、氯丙酰氯或氯丁酰氯。
优选的，所述亲水性聚合物中的羟基、三乙胺和氯酰氯的摩尔比为1∶3～8∶10～30。
优选的，所述交联反应的温度为40℃～60℃，所述交联反应的时间为20h～30h。
优选的，所述过硒化钠水溶液的浓度为0.1mol/L～1mol/L。
优选的，所述第一中间产物中的氯、所述聚(L-谷氨酸酯)-b-聚(γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)中的氯和过硒化钠的摩尔比为1～5∶1∶1～5。
优选的，所述聚(L-谷氨酸酯)-b-聚(γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)按照以下方法制备：
γ-苯甲基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐与伯胺引发剂搅拌反应，得到反应混合物；
向所述反应混合物中加入γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐，继续反应得到聚(γ-苯甲基-L-谷氨酸酯)-b-聚(γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)；
将所述聚(γ-苯甲基-L-谷氨酸酯)-b-聚(γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)脱保护，得到聚(L-谷氨酸酯)-b-聚(γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)。
优选的，所述伯胺引发剂为正己胺、丙炔胺或己二胺。
与现有技术相比，本发明提供的聚合物纳米水凝胶中的聚合物基质包括亲水链段和嵌段共聚物，所述亲水链段通过二硒键与所述嵌段共聚物链接，所述嵌段共聚物通过二硒键分子内交联，所述亲水链段为具有式(I)结构的聚乙二醇单甲醚或具有式(II)结构的聚乙二醇，所述嵌段共聚物具有式(III)结构。由于亲水链段具有亲水性，嵌段共聚物具有疏水性，所述聚合物纳米水凝胶在水溶液中会形成亲水链段在外、疏水链段在内的粒子，即形成以分子内交联的嵌段共聚物为内核、亲水链段为外壳的核-壳结构的高分子网络体系。所述聚合物纳米水凝胶不仅具有良好的生物相容性和可降解性，而且由于形成了交联结构，不容易受血液循环系统的影响而发生药物的突然释放，因此具有较好的稳定性。
同时，在本发明提供的聚合物纳米水凝胶中，所述嵌段共聚物包括含有羧基的聚(L-谷氨酸)链段，该羧基在水溶液中对pH值和离子强度具有敏感性；而二硒键具有还原剂和氧化剂的双敏感性：在氧化剂环境中，二硒键发生断裂，生成硒酸实现解交联；在还原剂环境中，二硒键被还原成硒醇实现解交联；因此，本发明提供的聚合物纳米水凝胶同时具有pH值、离子强度、氧化剂和还原剂敏感性，作为药物载体时，可以通过调节pH值、离子强度、氧化剂或还原剂的浓度等参数调节药物的释放速度和释放行为，从而实现药物在靶向细胞内的快速释放，提高药物的疗效。
附图说明
图1为本发明实施例提供的聚合物纳米水凝胶的透射电镜照片；
图2为本发明实施例提供的聚合物纳米水凝胶的流体动力学半径分布图；
图3为本发明实施例提供的聚合物纳米水凝胶的红外谱图；
图4为本发明实施例提供的聚合物纳米水凝胶以氘代水为溶剂时的核磁共振氢谱图；
图5为本发明实施例提供的聚合物纳米水凝胶体积比为1∶1的氘代三氟乙酸和氘代氯仿为溶剂时的核磁共振氢谱图。
具体实施方式
本发明提供了一种聚合物纳米水凝胶，其聚合物基质包括亲水链段和嵌段共聚物，所述亲水链段通过二硒键与所述嵌段共聚物链接，所述嵌段共聚物通过二硒键分子内交联，所述亲水链段具有式(I)结构或式(II)结构，所述嵌段共聚物具有式(III)结构：
其中，10≤s≤500，1≤t≤65；
m、n为聚合度，1≤m≤1000，1≤n≤1000。
s优选满足以下条件：20≤s≤400，更优选满足30≤s≤300；
t优选满足以下条件：1≤t≤30，更优选满足1≤t≤5；
m优选满足以下条件：10≤m≤500，更优选满足30≤m≤400；
n优选满足以下条件：10≤n≤500，更优选满足30≤n≤400；
由于亲水链段具有亲水性，嵌段共聚物具有疏水性，所述聚合物纳米水凝胶在水溶液中会形成亲水链段在外、疏水链段在内的粒子，即形成以分子内交联的嵌段共聚物为内核、亲水链段为外壳的核-壳结构的高分子网络体系。
按照本发明，所述亲水链段与所述嵌段共聚物的摩尔比为1～10∶1，优选为1～5∶1，更优选为1～3∶1。
所述具有式(III)结构的嵌段共聚物的数均分子量优选为3000～100000，更优选为10000～90000，最优选为20000～80000；其分子量分布优选为1.1～1.5，更优选为1.2～1.4。
所述聚合物纳米水凝胶在水中的流体动力学半径优选为10nm～10000nm，更优选为10nm～800nm。
本发明还提供了一种上述技术方案所述的聚合物纳米水凝胶的制备方法，包括：
a)将亲水聚合物、三乙胺和氯酰氯混合，搅拌反应得到第一中间产物，所述亲水聚合物为聚乙二醇或聚乙二醇单甲醚，所述氯酰氯具有式(IV)结构：
其中，1≤t≤65；
b)将所述第一中间产物和聚(L-谷氨酸酯)-b-聚(γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)溶解在有机溶剂中，加入过硒化钠水溶液，在无氧条件下进行交联反应，透析后得到聚合物纳米水凝胶。
本发明首先以亲水聚合物、三乙胺和氯酰氯为原料制备端基氯功能化的亲水化合物，即第一中间产物，然后以过硒化钠水溶液为交联剂使第一中间产物和聚(L-谷氨酸酯)-b-聚(γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)在有机溶剂中发生交联反应，从而直接得到聚合物纳米水凝胶。
按照本发明，以亲水聚合物、三乙胺和氯酰氯为原料制备第一中间产物具体包括以下步骤：
将亲水聚合物溶解在有机溶剂中，在无水条件下滴加三乙胺和氯酰氯，-10℃～2℃时反应1h～3h后，升温至20℃～30℃，在搅拌的条件下继续反应20h～30h，得到第一中间产物。
所述亲水聚合物为聚乙二醇或聚乙二醇单甲醚，所述聚乙二醇的数均分子量优选为500～50000，更优选为1000～20000；所述聚乙二醇单甲醚的数均分子量优选为5000～50000，更优选为1000～20000。
在将亲水聚合物溶解之前，优选将所述亲水聚合物与甲苯按照本领域技术人员公知的方法进行共沸脱水，将共沸脱水后的亲水聚合物溶解于有机溶解中，所述有机溶剂优选为无水有机溶剂，更优选为无水二氯甲烷、二氯乙烷或三氯甲烷。所述亲水聚合物与所述有机溶剂的质量体积比优选为0.5g～2g∶8mL～12mL，更优选为0.8g～1.5g∶9mL～11mL。
在无水条件下向得到的亲水聚合物溶液中滴加三乙胺和氯酰氯，滴加温度优选为-10℃～2℃，更优选为-5℃～1℃。所述氯酰氯具有式(IV)结构：
其中，1≤t≤65；优选的，t满足以下条件：1≤t≤30，更优选满足1≤t≤5，最优选为t＝1、2或3，即所述氯酰氯优选为氯乙酰氯、氯丙酰氯或氯丁酰氯。所述亲水性聚合物中的羟基、三乙胺和氯酰氯的摩尔比优选为1∶3～8∶10～30，更优选为1∶4～6∶15～25。
三乙胺和氯酰氯滴加完毕后，得到混合溶液，所述混合溶液优选在-10℃～2℃的温度下反应1h～3h，然后将所述反应后的混合溶液升温至20℃～30℃，优选在搅拌的条件下继续反应20h～30h，得到第一中间产物。
在上述过程中，氯酰氯和亲水聚合物在三乙胺的作用下发生反应，当亲水聚合物为聚乙二醇单甲醚时，生成具有式(V)结构的第一中间产物；当亲水聚合物为聚乙二醇时，生成具有式(VI)结构的第一中间产物：
将所述第一中间产物和聚(L-谷氨酸酯)-b-聚(γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)溶解在有机溶剂中，所述有机溶剂优选为无水有机溶剂，包括但不限于N，N-二甲基甲酰胺、二氧六环或三氯甲烷。所述第一中间产物中的氯与所述聚(L-谷氨酸酯)-b-聚(γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)的摩尔比优选为1～5∶1，更优选为2～4∶1。
本发明对聚(L-谷氨酸酯)-b-聚(γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)的来源没有特殊限制，优选按照以下方法制备：
γ-苯甲基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐与伯胺引发剂搅拌反应，得到反应混合物；
向所述反应混合物中加入γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐，继续反应得到聚(γ-苯甲基-L-谷氨酸酯)-b-聚(γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)；
将所述聚(γ-苯甲基-L-谷氨酸酯)-b-聚(γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)脱保护，得到聚(L-谷氨酸酯)-b-聚(γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)。
在无水条件下，将γ-苯甲基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐溶解在无水溶剂中，并在搅拌的条件下加入伯胺引发剂，搅拌反应得到反应混合物。本发明对所述γ-苯甲基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐的来源没有特殊限制，优选按照以下方法制备：
L-谷氨酸和苯甲醇在浓硫酸的作用下发生反应，得到γ-苯甲基-L-谷氨酸酯；
所述γ-苯甲基-L-谷氨酸酯与双(三氯甲基)碳酸酯在40℃～60℃下发生反应，得到γ-苯甲基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐。
首先将L-谷氨酸和苯甲醇优选在60℃～80℃，更优选在70℃时混合，搅拌条件下滴加浓硫酸，浓硫酸滴加完毕后，继续搅拌反应5h～15h，反应结束后，用碳酸氢钠将反应混合液中和，经过过滤、洗涤、重结晶、冻干后得到γ-苯甲基-L-谷氨酸酯。其中，所述L-谷氨酸和苯甲醇的摩尔比优选为1∶1～6，更优选为1∶2～5，最优选为1∶3～4；所述L-谷氨酸与所述浓硫酸的摩尔比优选为1∶0.8～3，更优选为1∶1～2.5，最优选为1∶1.2～2；所述碳酸氢钠与所述浓硫酸的摩尔比优选为2∶1。
将所述γ-苯甲基-L-谷氨酸酯与双(三氯甲基)碳酸酯在无水、20℃～30℃条件下混合，加入无水溶剂，升温至40℃～60℃反应1h～3h，反应结束后，将反应混合物在过量石油醚中沉降，将产物分离，经过洗涤、重结晶、干燥后得到γ-苯甲基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐。其中，所述γ-苯甲基-L-谷氨酸酯与双(三氯甲基)碳酸酯的摩尔比优选为1∶0.3～1，更优选为1∶0.5～0.8。
所述无水溶剂优选为N，N-二甲基甲酰胺、二氧六环或三氯甲烷。所述伯胺引发剂优选为含1～2个伯胺数、分子量为50～1000的伯胺引发剂，更优选为正己胺、丙炔胺或己二胺。所述伯胺引发剂与所述γ-苯甲基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐的摩尔比优选为1∶5～300，更优选为1∶10～250，最优选为1∶20～200。所述搅拌反应的温度优选为20℃～30℃，所述搅拌反应的时间优选为60h～80h。
在无水条件下，向所述反应混合物中加入γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐，继续搅拌反应，将反应产物在乙醚中沉降，然后经过过滤、洗涤、干燥等处理得到聚(γ-苯甲基-L-谷氨酸酯)-b-聚(γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)。在生成聚(γ-苯甲基-L-谷氨酸酯)-b-聚(γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)的过程中，所述搅拌反应的温度优选为20℃～30℃，所述搅拌反应的时间优选为60h～80h。所述γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐与所述伯胺引发剂的摩尔比优选为5～300∶1，更优选为10～250∶1，最优选为20～200∶1；所述γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐与所述γ-苯甲基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐的摩尔比优选为1∶0.1～10，更优选为1∶0.5～8，最优选为1∶1～5。
按照本发明，所述γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐优选按照以下步骤制备：
25℃下将L-谷氨酸与氯乙醇混合，搅拌条件下逐滴滴加浓硫酸，搅拌反应24h，反应结束后，用碳酸氢钠将反应混合物中和，经过过滤、洗涤、重结晶、冻干等处理后，得到γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯；在此过程中，氯乙醇与L-谷氨酸的摩尔比为2～4∶1，浓硫酸与L-谷氨酸的摩尔比为1～2∶1，碳酸氢钠与浓硫酸的摩尔比为1～3∶1；
在25℃、无水条件下，将所述γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯与双(三氯甲基)碳酸酯混合，加入N，N-二甲基甲酰胺等无水溶剂后，升温至40℃～60℃，反应1h～3h，将反应产物在石油醚中沉降，依次经过洗涤、重结晶、干燥后得到γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐，其中，所述γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯与双(三氯甲基)碳酸酯的摩尔比为1∶0.6。
得到聚(γ-苯甲基-L-谷氨酸酯)-b-聚(γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)后，对其进行脱苯甲基保护，得到聚(L-谷氨酸酯)-b-聚(γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)。本发明对脱保护的方法没有特殊限制，可以为溴化氢/乙酸溶液法，也可以为通入溴化氢气体法。
溴化氢/乙酸溶液法具体为：
25℃下，将聚(γ-苯甲基-L-谷氨酸酯)-b-聚(γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)溶解于有机酸中，搅拌的条件下向得到的溶液中加入溴化氢质量含量为33％的溴化氢乙酸溶液，搅拌反应1h，将反应产物用乙醚沉降，过滤、洗涤、干燥后得到聚(L-谷氨酸酯)-b-聚(γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)。其中，所述有机酸优选为三氟乙酸或二氯乙酸；所述溴化氢与所述聚(γ-苯甲基-L-谷氨酸酯)-b-聚(γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)中的苯甲基的摩尔比为1∶4。
通入溴化氢气体法具体为：
25℃下，将聚(γ-苯甲基-L-谷氨酸酯)-b-聚(γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)溶解于有机酸或苯中，搅拌的条件下向得到的溶液中通入溴化氢气体鼓泡1h，继续搅拌反应1h，将反应产物用乙醚沉降，过滤、洗涤、干燥后得到聚(L-谷氨酸酯)-b-聚(γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)。其中，所述有机酸优选为三氟乙酸或二氯乙酸；所述溴化氢与所述聚(γ-苯甲基-L-谷氨酸酯)-b-聚(γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)中的苯甲基的摩尔比为1∶4。
将所述第一中间产物和聚(L-谷氨酸酯)-b-聚(γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)溶解在有机溶剂中，向得到的溶液中加入过硒化钠水溶液，在无氧条件下，第一中间产物、聚(L-谷氨酸酯)-b-聚(γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)和过硒化钠发生交联反应，将交联反应的生成物透析后即可得到上述技术方案所述的聚合物纳米水凝胶。
按照本发明，所述过硒化钠优选按照以下方法制备：
将第一部分硒粉悬浮于蒸馏水中，加入硼氢化钠，25℃反应15min，再加入第二部分硒粉25℃反应30min后，升温至60℃反应15min，得到过硒化钠。所述硒粉与所述硼氢化钠的质量比为1～2∶1～2。
在进行交联反应时，所述过硒化钠水溶液的浓度优选为0.1mol/L～1mol/L，更优选为0.3mol/L～0.7mol/L。所述第一中间产物中的氯、所述聚(L-谷氨酸酯)-b-聚(γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)中的氯和过硒化钠的摩尔比优选为1～5∶1∶1～5，更优选的是，过硒化钠的摩尔数与第一中间产物中的氯和聚(L-谷氨酸酯)-b-聚(γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)中的氯的总摩尔数的比例为1∶1～3。
在过硒化钠的作用下，聚(L-谷氨酸酯)-b-聚(γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)发生分子内交联，在水溶液中形成内核；同时，聚(L-谷氨酸酯)-b-聚(γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)与第一中间产物发生分子间交联，在水溶液中形成将所述内核包裹的外壳，从而得到核-壳结构的聚合物纳米水凝胶。所述交联反应在无氧条件下进行，本发明优选向反应体系中通氮气鼓泡30min除氧气；所述交联反应的温度优选为40℃～60℃，所述交联反应的时间优选为20h～30h。反应结束后，将反应混合物进行透析，即可得到聚合物纳米水凝胶。本发明优选采用透析袋进行透析，透析时间优选为20h～30h。
与现有技术相比，本发明提供的聚合物纳米水凝胶中的聚合物基质包括亲水链段和嵌段共聚物，所述亲水链段通过二硒键与所述嵌段共聚物链接，所述嵌段共聚物通过二硒键分子内交联，所述亲水链段为具有式(I)结构的聚乙二醇单甲醚或具有式(II)结构的聚乙二醇，所述嵌段共聚物具有式(III)结构。由于亲水链段具有亲水性，嵌段共聚物具有疏水性，所述聚合物纳米水凝胶在水溶液中会形成亲水链段在外、疏水链段在内的粒子，即形成以分子内交联的嵌段共聚物为内核、亲水链段为外壳的核-壳结构的高分子网络体系。所述聚合物纳米水凝胶不仅具有良好的生物相容性和可降解性，而且由于形成了交联结构，不容易受血液循环系统的影响而发生药物的突然释放，因此具有较好的稳定性。
同时，在本发明提供的聚合物纳米水凝胶中，所述嵌段共聚物包括含有羧基的聚(L-谷氨酸)链段，该羧基在水溶液中对pH值和离子强度具有敏感性；而二硒键具有还原剂和氧化剂的双敏感性：在氧化剂环境中，二硒键发生断裂，生成硒酸实现解交联；在还原剂环境中，二硒键被还原成硒醇实现解交联；因此，本发明提供的聚合物纳米水凝胶同时具有pH值、离子强度、氧化剂和还原剂敏感性，作为药物载体时，可以通过调节pH值、离子强度、氧化剂或还原剂的浓度等参数调节药物的释放速度和释放行为，从而实现药物在靶向细胞内的快速释放，提高药物的疗效。
为了进一步说明本发明，下面结合实施例对本发明提供的聚合物纳米水凝胶及其制备方法进行详细描述。
以下各实施例中，所用原料均为从市场上购得，所述反应产率均为实际得到的产物与理论得到的产物的质量的百分比。
实施例1～5端基氯功能化的聚乙二醇单甲醚的制备
根据表1中各原料的用量，按照以下方法制备端基氯功能化的聚乙二醇单甲醚：
向反应瓶中加入10g聚乙二醇单甲醚和100mL甲苯，共沸脱水后，将得到的产物溶于100mL无水二氯甲烷中，冷却至0℃后加入三乙胺，然后滴加氯丙酰氯，0℃反应2h后升温至25℃，在搅拌子搅拌下继续反应24h，反应结束后，将反应混合物过滤，得到滤液后依次用乙醚沉降、过滤、洗涤、25℃真空干燥24h，得到氯丙酸聚乙二醇单甲醚酯。对所述氯丙酸聚乙二醇单甲醚酯进行核磁共振测试，并计算其数均分子量，结果见表2，表2为本发明实施例1～5提供的氯丙酸聚乙二醇单甲醚酯的数均分子量及反应产率。
表1实施例1～5各原料及其用量
表2实施例1～5提供的氯丙酸聚乙二醇单甲醚酯的数均分子量及反应产率
实施例6氯乙酸聚乙二醇单甲醚酯的制备
向反应瓶中加入10g数均分子量为5000的聚乙二醇单甲醚和100mL甲苯，共沸脱水后，将得到的产物溶于100mL无水二氯甲烷中，冷却至0℃后加入1.01g三乙胺，然后滴加4.52g氯乙酰氯，0℃反应2h后升温至25℃，在搅拌子搅拌下继续反应24h，反应结束后，将反应混合物过滤，得到滤液后依次用乙醚沉降、过滤、洗涤、25℃真空干燥24h，得到氯乙酸聚乙二醇单甲醚酯，所述氯乙酸聚乙二醇单甲醚酯的数均分子量为5076，反应产率为92.1％。
实施例7氯丁酸聚乙二醇单甲醚酯的制备
向反应瓶中加入10g数均分子量为5000的聚乙二醇单甲醚和100mL甲苯，共沸脱水后，将得到的产物溶于100mL无水二氯甲烷中，冷却至0℃后加入1.01g三乙胺，然后滴加5.64g氯丁酰氯，0℃反应2h后升温至25℃，在搅拌子搅拌下继续反应24h，反应结束后，将反应混合物过滤，得到滤液后依次用乙醚沉降、过滤、洗涤、25℃真空干燥24h，得到氯丁酸聚乙二醇单甲醚酯，所述氯丁酸聚乙二醇单甲醚酯的数均分子量为5105，反应产率为96.9％。
实施例8～12端基氯功能化的聚乙二醇的制备
根据表3中各原料的用量，按照以下方法制备端基氯功能化的聚乙二醇：
向反应瓶中加入5g聚乙二醇和100mL甲苯，共沸脱水后，将得到的产物溶于100mL无水二氯甲烷中，冷却至0℃后加入三乙胺，然后滴加氯丙酰氯，0℃反应2h后升温至25℃，在搅拌子搅拌下继续反应24h，反应结束后，将反应混合物过滤，得到滤液后依次用乙醚沉降、过滤、洗涤、25℃真空干燥24h，得到氯丙酸聚乙二醇酯。对所述氯丙酸聚乙二醇酯进行核磁共振测试，并计算其数均分子量，结果见表4，表4为本发明实施例8～12提供的氯丙酸聚乙二醇单甲醚酯的数均分子量及反应产率。
表3实施例8～12各原料及其用量
表4实施例8～12提供的氯丙酸聚乙二醇酯的数均分子量及反应产率
实施例13氯乙酸聚乙二醇酯的制备
向反应瓶中加入5g数均分子量为5000的聚乙二醇和100mL甲苯，共沸脱水后，将得到的产物溶于100mL无水二氯甲烷中，冷却至0℃后加入1.01g三乙胺，然后滴加4.52g氯乙酰氯，0℃反应2h后升温至25℃，在搅拌子搅拌下继续反应24h，反应结束后，将反应混合物过滤，得到滤液后依次用乙醚沉降、过滤、洗涤、25℃真空干燥24h，得到氯乙酸聚乙二醇酯，所述氯乙酸聚乙二醇酯的数均分子量为5132，反应产率为93.7％。
实施例14氯丁酸聚乙二醇酯的制备
向反应瓶中加入5g数均分子量为5000的聚乙二醇和100mL甲苯，共沸脱水后，将得到的产物溶于100mL无水二氯甲烷中，冷却至0℃后加入1.01g三乙胺，然后滴加5.64g氯丁酰氯，0℃反应2h后升温至25℃，在搅拌子搅拌下继续反应24h，反应结束后，将反应混合物过滤，得到滤液后依次用乙醚沉降、过滤、洗涤、25℃真空干燥24h，得到氯丁酸聚乙二醇酯，所述氯丁酸聚乙二醇酯的数均分子量为5210，反应产率为98.7％。
实施例15γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐的制备
25℃下将1molL-谷氨酸与3mol氯乙醇混合，在搅拌子搅拌的条件下滴加1.5mol质量浓度为70％的硫酸，滴加完毕后搅拌反应24h后，用3mol碳酸氢钠中和得到的反应混合液，经过过滤、洗涤、重结晶、冻干处理后得到γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯；
在无水条件下，将1mol所述γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯、0.6mol双(三氯甲基)碳酸酯和无水二氯甲烷混合，加热至50℃反应2h，然后再过量的石油醚中沉降，分离出产物后，经过洗涤、重结晶、干燥后得到γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐。
实施例16～20聚(γ-苯甲基-L-谷氨酸酯)-b-聚(γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)的制备
根据表5中各原料的用量，按照以下方法制备聚(γ-苯甲基-L-谷氨酸酯)-b-聚(γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)：
将γ-苯甲基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐溶解于无水N，N-二甲基甲酰胺中，然后加入1mL浓度为0.1mol/L的正己胺的N，N-二甲基甲酰胺溶液，25℃、搅拌子搅拌反应72h后，加入实施例15制备的γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐，继续搅拌反应72h，将反应混合物用乙醚沉降、过滤、洗涤、25℃真空干燥24h后，得到聚(γ-苯甲基-L-谷氨酸酯)-b-聚(γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)。对所述聚(γ-苯甲基-L-谷氨酸酯)-b-聚(γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)进行核磁共振，根据核磁共振氢谱得到聚(γ-苯甲基-L-谷氨酸酯)-b-聚(γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)的数均分子量，并计算出其中γ-苯甲基-L-谷氨酸酯结构单元的平均聚合度和γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯结构单元的平均聚合度，结果参见表6，表6为本发明实施例16～20提供的聚(γ-苯甲基-L-谷氨酸酯)-b-聚(γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)的数均分子量及反应产率。
表5实施例16～20各原料及其用量
其中，A为γ-苯甲基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐，B为无水N，N-二甲基甲酰胺，C为γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐，D为乙醚，E为γ-苯甲基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐与正己胺的摩尔比；F为γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐与正己胺的摩尔比。
表6本发明实施例16～20提供的聚(γ-苯甲基-L-谷氨酸酯)-b-聚(γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)的数均分子量及反应产率
其中，G为聚(γ-苯甲基-L-谷氨酸酯)-b-聚(γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)中γ-苯甲基-L-谷氨酸酯结构单元的平均聚合度，H为聚(γ-苯甲基-L-谷氨酸酯)-b-聚(γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)中γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯结构单元的平均聚合度。
实施例21～25聚(L-谷氨酸)-b-聚(γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)的制备
分别将0.1g实施例16～20制备的聚(γ-苯甲基-L-谷氨酸酯)-b-聚(γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)在25℃时溶于1mL二氯乙酸中，搅拌的条件下加入0.3mL质量浓度为33％的溴化氢的乙酸溶液，搅拌反应1h，将反应混合物用15mL乙醚沉降、过滤、洗涤三次、25℃真空干燥24h后，得到聚(L-谷氨酸)-b-聚(γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)，数均分子量及反应产率参见表7，表7为本发明实施例21～25提供的聚(L-谷氨酸)-b-聚(γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)的反应产率。
表7本发明实施例21～25提供的聚(L-谷氨酸)-b-聚(γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)的反应产率
实施例26聚(L-谷氨酸)-b-聚(γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)的制备
将0.4734g(0.0018mol)γ-苯甲基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐溶解于1mL无水N，N-二甲基甲酰胺中，然后加入1mL浓度为0.1mol/L的正己胺的N，N-二甲基甲酰胺溶液，25℃、搅拌子搅拌反应72h后，加入4.2592g(0.0182mol)实施例15制备的γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐，继续搅拌反应72h，将反应混合物用10mL乙醚沉降、过滤、洗涤、25℃真空干燥24h后，得到聚(γ-苯甲基-L-谷氨酸酯)-b-聚(γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)。对所述聚(γ-苯甲基-L-谷氨酸酯)-b-聚(γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)进行核磁共振，根据核磁共振氢谱，所述聚(γ-苯甲基-L-谷氨酸酯)-b-聚(γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)的数均分子量为38300，其中γ-苯甲基-L-谷氨酸酯结构单元的平均聚合度为18，γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯结构单元的平均聚合度为179，反应产率为89.3％。
将0.1g所述聚(γ-苯甲基-L-谷氨酸酯)-b-聚(γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)在25℃时溶于1mL二氯乙酸中，搅拌的条件下加入0.3mL质量浓度为33％的溴化氢的乙酸溶液，搅拌反应1h，将反应混合物用15mL乙醚沉降、过滤、洗涤三次、25℃真空干燥24h后，得到聚(L-谷氨酸)-b-聚(γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)，数均分子量为36700，反应产率为89.7％。
实施例27聚(L-谷氨酸)-b-聚(γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)的制备
将0.8679g(0.0033mol)γ-苯甲基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐溶解于2mL无水N，N-二甲基甲酰胺中，然后加入1mL浓度为0.1mol/L的正己胺的N，N-二甲基甲酰胺溶液，25℃、搅拌子搅拌反应72h后，加入3.9412g(0.0167mol)实施例15制备的γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐，继续搅拌反应72h，将反应混合物用20mL乙醚沉降、过滤、洗涤、25℃真空干燥24h后，得到聚(γ-苯甲基-L-谷氨酸酯)-b-聚(γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)。对所述聚(γ-苯甲基-L-谷氨酸酯)-b-聚(γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)进行核磁共振，根据核磁共振氢谱，所述聚(γ-苯甲基-L-谷氨酸酯)-b-聚(γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)的数均分子量为39500，其中γ-苯甲基-L-谷氨酸酯结构单元的平均聚合度为33，γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯结构单元的平均聚合度为168，反应产率为89.5％。
将0.1g所述聚(γ-苯甲基-L-谷氨酸酯)-b-聚(γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)在25℃时溶于1mL二氯乙酸中，搅拌的条件下加入0.3mL质量浓度为33％的溴化氢的乙酸溶液，搅拌反应1h，将反应混合物用15mL乙醚沉降、过滤、洗涤三次、25℃真空干燥24h后，得到聚(L-谷氨酸)-b-聚(γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)，数均分子量为36600，反应产率为90.5％。
实施例28聚(L-谷氨酸)-b-聚(γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)的制备
将4.7866g(0.0182mol)γ-苯甲基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐溶解于1mL无水N，N-二甲基甲酰胺中，然后加入20mL浓度为0.1mol/L的正己胺的N，N-二甲基甲酰胺溶液，25℃、搅拌子搅拌反应72h后，加入0.4248g(0.0182mol)实施例15制备的γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐，继续搅拌反应72h，将反应混合物用50mL乙醚沉降、过滤、洗涤、25℃真空干燥24h后，得到聚(γ-苯甲基-L-谷氨酸酯)-b-聚(γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)。对所述聚(γ-苯甲基-L-谷氨酸酯)-b-聚(γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)进行核磁共振，根据核磁共振氢谱，所述聚(γ-苯甲基-L-谷氨酸酯)-b-聚(γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)的数均分子量为44300，其中γ-苯甲基-L-谷氨酸酯结构单元的平均聚合度为185，γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯结构单元的平均聚合度为19，反应产率为90.7％。
将0.1g所述聚(γ-苯甲基-L-谷氨酸酯)-b-聚(γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)在25℃时溶于1mL二氯乙酸中，搅拌的条件下加入0.3mL质量浓度为33％的溴化氢的乙酸溶液，搅拌反应1h，将反应混合物用15mL乙醚沉降、过滤、洗涤三次、25℃真空干燥24h后，得到聚(L-谷氨酸)-b-聚(γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)，数均分子量为27600，反应产率为91.6％。
实施例29聚(γ-苯甲基-L-谷氨酸酯)-b-聚(γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)的制备
将2.63g(0.01mol)γ-苯甲基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐溶解于5mL无水N，N-二甲基甲酰胺中，然后加入1mL浓度为0.1mol/L的丙炔胺的N，N-二甲基甲酰胺溶液，25℃、搅拌子搅拌反应72h后，加入2.36g(0.01mol)实施例15制备的γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐，继续搅拌反应72h，将反应混合物用50mL乙醚沉降、过滤、洗涤、25℃真空干燥24h后，得到聚(γ-苯甲基-L-谷氨酸酯)-b-聚(γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)。对所述聚(γ-苯甲基-L-谷氨酸酯)-b-聚(γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)进行核磁共振，根据核磁共振氢谱，所述聚(γ-苯甲基-L-谷氨酸酯)-b-聚(γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)的数均分子量为41100，其中γ-苯甲基-L-谷氨酸酯结构单元的平均聚合度为99，γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯结构单元的平均聚合度为101，反应产率为90.1％。
将0.1g所述聚(γ-苯甲基-L-谷氨酸酯)-b-聚(γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)在25℃时溶于1mL二氯乙酸中，搅拌的条件下加入0.3mL质量浓度为33％的溴化氢的乙酸溶液，搅拌反应1h，将反应混合物用15mL乙醚沉降、过滤、洗涤三次、25℃真空干燥24h后，得到聚(L-谷氨酸)-b-聚(γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)，数均分子量为31600，反应产率为91.6％。
实施例30聚(γ-苯甲基-L-谷氨酸酯)-b-聚(γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)的制备
按照实施例25相同的原料用量、步骤和反应条件制备聚(γ-苯甲基-L-谷氨酸酯)-b-聚(γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)，仅将其中的丙炔胺的N，N-二甲基甲酰胺溶液替换为己二胺的N，N-二甲基甲酰胺溶液。所述聚(γ-苯甲基-L-谷氨酸酯)-b-聚(γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)的数均分子量为42000，其中γ-苯甲基-L-谷氨酸酯结构单元的平均聚合度为101，γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯结构单元的平均聚合度为103，反应产率为90.1％。
将0.1g所述聚(γ-苯甲基-L-谷氨酸酯)-b-聚(γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)在25℃时溶于1mL二氯乙酸中，搅拌的条件下加入0.3mL质量浓度为33％的溴化氢的乙酸溶液，搅拌反应1h，将反应混合物用15mL乙醚沉降、过滤、洗涤三次、25℃真空干燥24h后，得到聚(L-谷氨酸)-b-聚(γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)，数均分子量为32900，反应产率为91.6％。
实施例31聚(γ-苯甲基-L-谷氨酸酯)-b-聚(γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)的制备
将2.63g(0.01mol)γ-苯甲基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐溶解于10mL无水三氯甲烷中，然后加入1mL浓度为0.1mol/L的正己胺的三氯甲烷溶液，25℃、搅拌子搅拌反应72h后，加入2.36g(0.01mol)实施例15制备的γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐，继续搅拌反应72h，将反应混合物用100mL乙醚沉降、过滤、洗涤、25℃真空干燥24h后，得到聚(γ-苯甲基-L-谷氨酸酯)-b-聚(γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)。对所述聚(γ-苯甲基-L-谷氨酸酯)-b-聚(γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)进行核磁共振，根据核磁共振氢谱，所述聚(γ-苯甲基-L-谷氨酸酯)-b-聚(γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)的数均分子量为40520，其中γ-苯甲基-L-谷氨酸酯结构单元的平均聚合度为98，γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯结构单元的平均聚合度为99，反应产率为89.7％。
实施例32聚(γ-苯甲基-L-谷氨酸酯)-b-聚(γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)的制备
将2.63g(0.01mol)γ-苯甲基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐溶解于20mL无水1，4-二氧六环中，然后加入1mL浓度为0.1mol/L的正己胺的1，4-二氧六环溶液，25℃、搅拌子搅拌反应72h后，加入2.36g(0.01mol)实施例15制备的γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐，继续搅拌反应72h，将反应混合物用200mL乙醚沉降、过滤、洗涤、25℃真空干燥24h后，得到聚(γ-苯甲基-L-谷氨酸酯)-b-聚(γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)。对所述聚(γ-苯甲基-L-谷氨酸酯)-b-聚(γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)进行核磁共振，根据核磁共振氢谱，所述聚(γ-苯甲基-L-谷氨酸酯)-b-聚(γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)的数均分子量为42000，其中γ-苯甲基-L-谷氨酸酯结构单元的平均聚合度为103，γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯结构单元的平均聚合度为101，反应产率为92.1％。
实施例33聚(L-谷氨酸)-b-聚(γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)的制备
将1g实施例32制备的聚(γ-苯甲基-L-谷氨酸酯)-b-聚(γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)在25℃时溶于15mL三氯乙酸中，搅拌的条件下加入3mL质量浓度为33％的溴化氢的乙酸溶液，搅拌反应1h，将反应混合物用150mL乙醚沉降、过滤、洗涤三次、25℃真空干燥24h后，得到聚(L-谷氨酸)-b-聚(γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)，数均分子量为32800，反应产率为89.5％。
实施例34聚(L-谷氨酸)-b-聚(γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)的制备
将1g实施例32制备的聚(γ-苯甲基-L-谷氨酸酯)-b-聚(γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)在25℃时溶于10mL二氯乙酸中，通入溴化氢气体鼓泡，通过调节气流量使通气时间为1h之内，所述溴化氢的用量与聚(γ-苯甲基-L-谷氨酸酯)-b-聚(γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)中苯甲基的摩尔比为4∶1，通气结束后，搅拌反应1h，将反应混合物用100mL乙醚沉降、过滤、洗涤三次、25℃真空干燥24h后，得到聚(L-谷氨酸)-b-聚(γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)，数均分子量为32800，反应产率为87.9％。
实施例35聚(L-谷氨酸)-b-聚(γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)的制备
将1g实施例32制备的聚(γ-苯甲基-L-谷氨酸酯)-b-聚(γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)在25℃时溶于15mL三氯乙酸中，通入溴化氢气体鼓泡，通过调节气流量使通气时间为1h之内，所述溴化氢的用量与聚(γ-苯甲基-L-谷氨酸酯)-b-聚(γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)中苯甲基的摩尔比为4∶1，通气结束后，搅拌反应1h，将反应混合物用150mL乙醚沉降、过滤、洗涤三次、25℃真空干燥24h后，得到聚(L-谷氨酸)-b-聚(γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)，数均分子量为32800，反应产率为88.8％。
实施例36聚(L-谷氨酸)-b-聚(γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)的制备
将1g实施例32制备的聚(γ-苯甲基-L-谷氨酸酯)-b-聚(γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)在25℃时溶于20mL苯中，通入溴化氢气体鼓泡，通过调节气流量使通气时间为1h之内，所述溴化氢的用量与聚(γ-苯甲基-L-谷氨酸酯)-b-聚(γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)中苯甲基的摩尔比为4∶1，通气结束后，搅拌反应1h，将反应混合物用200mL乙醚沉降、过滤、洗涤三次、25℃真空干燥24h后，得到聚(L-谷氨酸)-b-聚(γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)，数均分子量为32800，反应产率为87.8％。
实施例37过硒化钠水溶液的制备
将0.40g硒粉悬浮于20mL蒸馏水中，加入0.79g硼氢化钠，25℃反应15min，再加入0.39g硒粉25℃反应30min后，升温至60℃反应15min后，得到浓度为0.5mol/L的过硒化钠水溶液。
实施例38聚合物纳米水凝胶的制备
向反应瓶中加入0.03g实施例3制备的氯丙酸聚乙二醇单甲醚酯、0.2g实施例23制备的聚(L-谷氨酸)-b-聚(γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)、30mLN，N-二甲基甲酰胺和2.47mL实施例37制备的过硒化钠水溶液，通氮气鼓泡30min后密封，50℃下反应24h，反应结束后，用3500Dalton的透析袋透析24h，得到聚合物纳米水凝胶。
对所述聚合物纳米水凝胶进行电镜扫描，结果参见图1，图1为本发明实施例提供的聚合物纳米水凝胶的透射电镜照片。由图1可知，本实施例制备的聚合物纳米水凝胶为纳米级。
测定所述聚合物纳米水凝胶的流体动力学半径，结果参见图2，图2为本发明实施例提供的聚合物纳米水凝胶的流体动力学半径分布图，由图2可知，本实施例制备的聚合物纳米水凝胶在水中的流体动力学半径为292±5.9nm；
对所述聚合物纳米水凝胶进行红外分析，其红外谱图参见图3，图3为本发明实施例提供的聚合物纳米水凝胶的红外谱图；以氘代水为溶剂对所述聚合物纳米水凝胶进行核磁共振分析，其氢谱图参见图4，图4为本发明实施例提供的聚合物纳米水凝胶以氘代水为溶剂时的核磁共振氢谱图；以体积比为1∶1的氘代三氟乙酸和氘代氯仿为溶剂对所述聚合物纳米水凝胶进行核磁共振分析，其氢谱图参见图5，图5为本发明实施例提供的聚合物纳米水凝胶体积比为1∶1的氘代三氟乙酸和氘代氯仿为溶剂时的核磁共振氢谱图；
由图3可知，波数为1657cm-1处出现了羰基的伸缩振动峰(vC＝O)，波数为1552cm-1处出现了N-H摇摆振动的吸收峰(δN-H)，波数为1105cm-1处出现了C-O伸缩振动的吸收峰(vC-O)，由此可知，所述聚合物纳米水凝胶中含有谷氨酸成分和聚乙二醇单甲醚成分；由图4可知，以氘代水为溶剂时，聚乙二醇单甲醚溶解度较大，因此其信号峰(3.69ppm)也较强，而聚(L-谷氨酸)溶解度较小，其主链上的信号峰(2.30ppm、2.04ppm和1.94ppm)和与二硒键相连的信号峰(2.70ppm)均较弱；由图5可知，以体积比为1∶1的氘代三氟乙酸和氘代氯仿为溶剂时，聚乙二醇单甲醚和聚(L-谷氨酸)均有较好的溶解度，但是在谱图中，仅聚乙二醇单甲醚的信号峰(3.82ppm)较强，聚(L-谷氨酸)主链上的信号峰(2.90ppm、2.61ppm和2.27ppm)和与二硒键相连的信号峰(2.90ppm)虽然比在氘代水中强，但相对聚乙二醇单甲醚来说依然较弱，由此可见，聚(L-谷氨酸)内部发生了交联，使得其在氘代三氟乙酸和氘代氯仿的混合溶液中的溶解度变小。
综上所述，由图3可知，所述聚合物纳米水凝胶的主要成分为谷氨酸和聚乙二醇单甲醚；由图4可知，所述聚合物纳米水凝胶为聚乙二醇单甲醚在外层、聚(L-谷氨酸)在内核的核壳结构；由图5可知，所述聚合物纳米水凝胶内核中的聚(L-谷氨酸)发生了交联。由此可知，本发明提供的聚合物纳米水凝胶是亲水链段和嵌段共聚物在二硒键的连接下形成的、具有核-壳结构的高分子网络体系。
实施例39聚合物纳米水凝胶的制备
按照实施例38提供的原料、方法和步骤制备聚合物纳米水凝胶，其区别在于，加入0.09g氯丙酸聚乙二醇单甲醚酯、0.2g聚(L-谷氨酸)-b-聚(γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)和2.54mL过硒化钠水溶液，反应得到的聚合物纳米水凝胶为亲水链段和嵌段共聚物在二硒键的连接下形成的、具有核-壳结构的高分子网络体系，所述聚合物纳米水凝胶在水中的流体动力学半径为315±4.7nm。
实施例40聚合物纳米水凝胶的制备
按照实施例38提供的原料、方法和步骤制备聚合物纳米水凝胶，其区别在于，加入0.16g氯丙酸聚乙二醇单甲醚酯、0.2g聚(L-谷氨酸)-b-聚(γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)和2.59mL过硒化钠水溶液，反应得到的聚合物纳米水凝胶为亲水链段和嵌段共聚物在二硒键的连接下形成的、具有核-壳结构的高分子网络体系，所述聚合物纳米水凝胶在水中的流体动力学半径为342±4.3nm。
实施例40～44聚合物纳米水凝胶的制备
按照实施例39提供的原料、方法和步骤制备聚合物纳米水凝胶，其区别在于，分别加入10mL、20mL、40mL和50mLN，N-二甲基甲酰胺，反应得到的聚合物纳米水凝胶为亲水链段和嵌段共聚物在二硒键的连接下形成的、具有核-壳结构的高分子网络体系，所述聚合物纳米水凝胶在水中的流体动力学半径分别为232±6.8nm，267±4.7nm，320±4.6nm和353±7.8nm。
实施例45聚合物纳米水凝胶的制备
按照实施例38提供的原料、方法和步骤制备聚合物纳米水凝胶，其区别在于，加入0.02g实施例1制备的氯丙酸聚乙二醇单甲醚酯，反应得到的聚合物纳米水凝胶为亲水链段和嵌段共聚物在二硒键的连接下形成的、具有核-壳结构的高分子网络体系，所述聚合物纳米水凝胶在水中的流体动力学半径为121±7.2nm。
实施例46聚合物纳米水凝胶的制备
按照实施例38提供的原料、方法和步骤制备聚合物纳米水凝胶，其区别在于，加入0.37g实施例5制备的氯丙酸聚乙二醇单甲醚酯，反应得到的聚合物纳米水凝胶为亲水链段和嵌段共聚物在二硒键的连接下形成的、具有核-壳结构的高分子网络体系，所述聚合物纳米水凝胶在水中的流体动力学半径为542±4.3nm。
实施例47聚合物纳米水凝胶的制备
按照实施例38提供的原料、方法和步骤制备聚合物纳米水凝胶，其区别在于，加入0.09g实施例6制备的氯乙酸聚乙二醇单甲醚酯，反应得到的聚合物纳米水凝胶为亲水链段和嵌段共聚物在二硒键的连接下形成的、具有核-壳结构的高分子网络体系，所述聚合物纳米水凝胶在水中的流体动力学半径为291±3.2nm。
实施例48聚合物纳米水凝胶的制备
按照实施例38提供的原料、方法和步骤制备聚合物纳米水凝胶，其区别在于，加入0.09g实施例7制备的氯丁酸聚乙二醇单甲醚酯，反应得到的聚合物纳米水凝胶为亲水链段和嵌段共聚物在二硒键的连接下形成的、具有核-壳结构的高分子网络体系，所述聚合物纳米水凝胶在水中的流体动力学半径为301±7.6nm。
实施例49聚合物纳米水凝胶的制备
按照实施例47提供的原料、方法和步骤制备聚合物纳米水凝胶，其区别在于，加入0.01g实施例21制备的聚(L-谷氨酸)-b-聚(γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)，反应得到的聚合物纳米水凝胶为亲水链段和嵌段共聚物在二硒键的连接下形成的、具有核-壳结构的高分子网络体系，所述聚合物纳米水凝胶在水中的流体动力学半径为98±2.3nm。
实施例50聚合物纳米水凝胶的制备
按照实施例47提供的原料、方法和步骤制备聚合物纳米水凝胶，其区别在于，加入0.60g实施例25制备的聚(L-谷氨酸)-b-聚(γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)，反应得到的聚合物纳米水凝胶为亲水链段和嵌段共聚物在二硒键的连接下形成的、具有核-壳结构的高分子网络体系，所述聚合物纳米水凝胶在水中的流体动力学半径为455±4.7nm。
实施例51聚合物纳米水凝胶的制备
按照实施例47提供的原料、方法和步骤制备聚合物纳米水凝胶，其区别在于，加入0.19g实施例29制备的聚(L-谷氨酸)-b-聚(γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)，反应得到的聚合物纳米水凝胶为亲水链段和嵌段共聚物在二硒键的连接下形成的、具有核-壳结构的高分子网络体系，所述聚合物纳米水凝胶在水中的流体动力学半径为298±4.3nm。
实施例52聚合物纳米水凝胶的制备
按照实施例47提供的原料、方法和步骤制备聚合物纳米水凝胶，其区别在于，加入0.20g实施例30制备的聚(L-谷氨酸)-b-聚(γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)，反应得到的聚合物纳米水凝胶为亲水链段和嵌段共聚物在二硒键的连接下形成的、具有核-壳结构的高分子网络体系，所述聚合物纳米水凝胶在水中的流体动力学半径为297±8.1nm。
实施例53聚合物纳米水凝胶的制备
按照实施例47提供的原料、方法和步骤制备聚合物纳米水凝胶，其区别在于，加入0.22g实施例26制备的聚(L-谷氨酸)-b-聚(γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)和4.45mL过硒化钠水溶液，反应得到的聚合物纳米水凝胶为亲水链段和嵌段共聚物在二硒键的连接下形成的、具有核-壳结构的高分子网络体系，所述聚合物纳米水凝胶在水中的流体动力学半径为178±5.7nm。
实施例54聚合物纳米水凝胶的制备
按照实施例47提供的原料、方法和步骤制备聚合物纳米水凝胶，其区别在于，加入0.17g实施例28制备的聚(L-谷氨酸)-b-聚(γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)和538μL过硒化钠水溶液，反应得到的聚合物纳米水凝胶为亲水链段和嵌段共聚物在二硒键的连接下形成的、具有核-壳结构的高分子网络体系，所述聚合物纳米水凝胶在水中的流体动力学半径为337±6.3nm。
以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。
Claims (9)
1.一种聚合物纳米水凝胶，其聚合物基质包括亲水链段和嵌段共聚物，所述亲水链段通过二硒键与所述嵌段共聚物链接，所述嵌段共聚物通过二硒键分子内交联，所述亲水链段具有式(I)结构或式(II)结构，所述嵌段共聚物具有式(III)结构：
其中，10≤s≤500，t＝1、2或3；
m、n为聚合度，1≤m≤1000，1≤n≤1000。
2.如权利要求1所述的聚合物纳米水凝胶的制备方法，包括：
a)将亲水聚合物、三乙胺和氯酰氯混合，搅拌反应得到第一中间产物，所述亲水聚合物为聚乙二醇或聚乙二醇单甲醚，所述氯酰氯具有式(IV)结构：
其中，t＝1、2或3；所述氯酰氯为氯乙酰氯、氯丙酰氯或氯丁酰氯；
b)将所述第一中间产物和聚(L-谷氨酸酯)-b-聚(γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)溶解在有机溶剂中，加入过硒化钠水溶液，在无氧条件下发生交联反应，透析后得到聚合物纳米水凝胶。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤a)具体包括：
将亲水聚合物溶解在有机溶剂中，在无水条件下滴加三乙胺和氯酰氯，-10℃～2℃时反应1h～3h后，升温至20℃～30℃，在搅拌的条件下继续反应20h～30h，得到第一中间产物。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述亲水性聚合物中的羟基、三乙胺和氯酰氯的摩尔比为1∶3～8∶10～30。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述交联反应的温度为40℃～60℃，所述交联反应的时间为20h～30h。
6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述过硒化钠水溶液的浓度为0.1mol/L～1mol/L。
7.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述第一中间产物中的氯、所述聚(L-谷氨酸酯)-b-聚(γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)中的氯和过硒化钠的摩尔比为1～5∶1∶1～5。
8.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述聚(L-谷氨酸酯)-b-聚(γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)按照以下方法制备：
γ-苯甲基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐与伯胺引发剂搅拌反应，得到反应混合物；
向所述反应混合物中加入γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐，继续反应得到聚(γ-苯甲基-L-谷氨酸酯)-b-聚(γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)；
将所述聚(γ-苯甲基-L-谷氨酸酯)-b-聚(γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)脱保护，得到聚(L-谷氨酸酯)-b-聚(γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述伯胺引发剂为正己胺、丙炔胺或己二胺。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2010105612260A CN102061078B (zh) | 2010-11-26 | 2010-11-26 | 聚合物纳米水凝胶及其制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2010105612260A CN102061078B (zh) | 2010-11-26 | 2010-11-26 | 聚合物纳米水凝胶及其制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN102061078A CN102061078A (zh) | 2011-05-18 |
| CN102061078B true CN102061078B (zh) | 2012-07-11 |
Family
ID=43996590
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN2010105612260A Active CN102061078B (zh) | 2010-11-26 | 2010-11-26 | 聚合物纳米水凝胶及其制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN102061078B (zh) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103224702B (zh) * | 2013-04-03 | 2016-01-13 | 中国科学院长春应用化学研究所 | 还原敏感型聚氨基酸纳米水凝胶及其制备方法 |
| CN103694479B (zh) * | 2013-11-21 | 2016-04-20 | 中国科学院长春应用化学研究所 | 聚合物、葡萄糖敏感纳米凝胶、葡萄糖敏感载药纳米凝胶及其制备方法 |
| CN105384920B (zh) * | 2015-11-13 | 2018-12-11 | 复旦大学 | 一类含硒或碲的聚合物及其制备方法与应用 |
| CN105732990A (zh) * | 2016-04-01 | 2016-07-06 | 华东理工大学 | 一种开环聚合制备含硒可降解聚合物的方法及其在水凝胶的应用 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005099670A1 (en) * | 2004-03-31 | 2005-10-27 | Richard Soltero | Method for administering medicaments to subjects with swallowing difficulties and disorders |
| CN101747503A (zh) * | 2009-12-15 | 2010-06-23 | 中国科学院长春应用化学研究所 | 氯乙醇功能化聚(l-谷氨酸)均聚与无规共聚物及制法和应用 |
| CN101798383A (zh) * | 2010-03-24 | 2010-08-11 | 中国科学院长春应用化学研究所 | 一种聚合物微凝胶及其制备方法 |
-
2010
- 2010-11-26 CN CN2010105612260A patent/CN102061078B/zh active Active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005099670A1 (en) * | 2004-03-31 | 2005-10-27 | Richard Soltero | Method for administering medicaments to subjects with swallowing difficulties and disorders |
| CN101747503A (zh) * | 2009-12-15 | 2010-06-23 | 中国科学院长春应用化学研究所 | 氯乙醇功能化聚(l-谷氨酸)均聚与无规共聚物及制法和应用 |
| CN101798383A (zh) * | 2010-03-24 | 2010-08-11 | 中国科学院长春应用化学研究所 | 一种聚合物微凝胶及其制备方法 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| Ning, Ma, et al..Dual Redox Responsive Assemblies Formed from Diselenide Block Copolymers.《J. AM. CHEM. SOC.》.2009,第132卷(第2期),第442-443页. * |
| 杜建等.聚乙二醇单甲醚-聚谷氨酸的合成与表征.《生物医学工程学杂志》.2006,第23卷(第4期),第786-789页. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN102061078A (zh) | 2011-05-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN102167817B (zh) | 聚氨基酸的制备方法及聚氨基酸纳米水凝胶 | |
| CN102093555B (zh) | 聚合物纳米水凝胶及其制备方法 | |
| CN101503501B (zh) | 可生物降解的无毒两亲性多嵌段聚氨酯材料及其制备方法 | |
| TWI306869B (en) | Amphiphilic block copolymers and nano particles comprising the same | |
| EP3354665B9 (en) | Modified alginates for cell encapsulation and cell therapy | |
| Zhao et al. | Glucose-sensitive polypeptide micelles for self-regulated insulin release at physiological pH | |
| CN102875772B (zh) | 一种聚氨酯嵌段共聚物、其制备方法及其纳米水凝胶的制备方法 | |
| CN102061078B (zh) | 聚合物纳米水凝胶及其制备方法 | |
| Gao et al. | Injectable shell-crosslinked F127 micelle/hydrogel composites with pH and redox sensitivity for combined release of anticancer drugs | |
| CN102181060A (zh) | 聚乙烯醇-聚肽-聚乙二醇接枝共聚物及其制备方法 | |
| CN110041475B (zh) | 一种两亲性嵌段共聚物、其壳交联胶束及制备方法和应用 | |
| CN103059291B (zh) | 聚(γ-寡聚乙二醇单甲醚-L-谷氨酸酯)-聚氨基酸两嵌段共聚物及其制备方法 | |
| CN102093554A (zh) | 聚（l-谷氨酸）均聚物、无规共聚物、接枝共聚物及其制备方法 | |
| CN103224607A (zh) | 梳形功能化聚氨酯材料及其制备方法 | |
| CN107641181A (zh) | 一种具有光和pH双重响应性的两嵌段共聚物及其制备方法 | |
| CN104892864A (zh) | 一种角蛋白-海藻酸钠复合微孔凝胶的制备及作为药物载体的应用 | |
| CN102408560B (zh) | 一种环境响应型星形共聚物的制备方法 | |
| CN103224702B (zh) | 还原敏感型聚氨基酸纳米水凝胶及其制备方法 | |
| CN105534878A (zh) | 一种双响应性可注射超分子智能水凝胶的制备 | |
| CN100389140C (zh) | 由聚肽-b-聚四氢呋喃-b-聚肽三嵌段共聚物制备纳米及微米级自组装体的方法 | |
| CN105949467A (zh) | 一种pH敏感两亲性接枝共聚物POEAd-g-MPEG、制备方法及其应用 | |
| CN105418931A (zh) | 聚乙二醇1000维生素e琥珀酸酯-聚乙烯亚胺-胆固醇三嵌段聚合物及制备方法和应用 | |
| CN106562926B (zh) | 一种k+响应型两亲嵌段共聚物载药胶束及其制备方法 | |
| CN102786699B (zh) | 一种表面peg化的聚合物空心球及其制备方法 | |
| Shadi et al. | A facile synthesis of polyaniline/polyethylene glycol/polyaniline terpolymers: preparation of electrospun conducting nanofibers by blending of the terpolymers with polycaprolactone |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| ASS | Succession or assignment of patent right |
Owner name: CHANGZHOU INSTITUTE OF ENERGY STORAGE MATERIALS + Free format text: FORMER OWNER: CHANGCHUN INST. OF APPLIED CHEMISTRY, CHINESE ACADEMY OF SCIENCES Effective date: 20141015 |
|
| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| COR | Change of bibliographic data |
Free format text: CORRECT: ADDRESS; FROM: 130000 CHANGCHUN, JILIN PROVINCE TO: 213017 CHANGZHOU, JIANGSU PROVINCE |
|
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20141015 Address after: Changzhou City, Jiangsu province Hehai road 213017 No. 9 Patentee after: Changzhou Institute of Energy Storage Materials & Devices Address before: 130000 Jilin City, Changchun province people's street, No. 5625 Patentee before: Changchun Institue of Applied Chemistry, Chinese Academy of Sciences |