CN103224702B - 还原敏感型聚氨基酸纳米水凝胶及其制备方法 - Google Patents
还原敏感型聚氨基酸纳米水凝胶及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN103224702B CN103224702B CN201310115466.1A CN201310115466A CN103224702B CN 103224702 B CN103224702 B CN 103224702B CN 201310115466 A CN201310115466 A CN 201310115466A CN 103224702 B CN103224702 B CN 103224702B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- hydrogel
- nano
- acid nano
- preparation
- amino acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Abstract
本发明提供一种还原敏感型聚氨基酸纳米水凝胶及其制备方法，属于水凝胶技术领域。该水凝胶是先将端氨基化的聚乙二醇单甲醚与γ-丙炔基-L-谷氨酸酯-N-羧酸内酸酐发生聚合反应，得到嵌段聚合物，然后溶解在有机溶剂中，滴加到水中，得到聚合物的胶束溶液，再与含有二硫键的交联剂交联得到的。本发明的制备方法简单，得到的纳米水凝胶不仅具有良好的生物降解性和生物相容性，而且还具有还原剂敏感性，能够实现药物在细胞内的靶向快速释放，提高药物的疗效。
Description
技术领域
本发明属于水凝胶技术领域，具体涉及一种还原敏感型聚氨基酸纳米水凝胶及其制备方法。
背景技术
聚合物纳米水凝胶是由内部交联的纳米聚合物粒子在水中分散形成的凝胶，是一种高分子网络体系，不容易受血液循环系统的影响发生药物的突然释放，而且具有良好的生物相容性，是药物载体的理想选择。如果聚合物纳米水凝胶能够对肿瘤细胞内环境刺激作出响应，在肿瘤细胞内快速的释放药物，则能够很大程度的提高化疗效果。
通过二硫键交联的聚合物纳米水凝胶可以在谷胱甘肽存在的条件下发生断裂，从而将包载在纳米凝胶中的药物释放出来，而肿瘤细胞中高的谷胱甘肽浓度为这种还原敏感的纳米水凝胶作为细胞内靶向药物释放载体提供了可行性（AdvancedFunctionalMaterials2009,19(22):3580-3589）。基于此，通过二硫键交联的纳米水凝胶作为药物载体被广泛的研究。
现有技术公开了多种还原敏感型聚合物纳米水凝胶，如通过点击化学反应制备基于聚酯的纳米水凝胶（ACSMacroLett.2013,2,40-44），虽然这种纳米水凝胶在谷胱甘肽存在的条件可以快速的释放包裹的分子，实现靶向释放效果，但是这种功能化的聚酯制备过程比较复杂，不利于规模化生产。
发明内容
本发明要解决的技术问题在于提供一种还原敏感型聚氨基酸纳米水凝胶及其制备方法，本发明的制备方法步骤简单，得到的聚氨基酸纳米水凝胶具有良好的生物相容性、生物降解性和还原剂敏感性。
本发明首先提供一种还原敏感型聚氨基酸纳米水凝胶，该纳米水凝胶是将聚合物和含有二硫键的交联剂交联得到的，所述的聚合物基质包括亲水链段和疏水链段，所述亲水链段具有式（I）结构，所述疏水链段具有式（II）结构，所述的含有二硫键的交联剂具有式（III）结构：
其中x、y为聚合度，10≤x≤227，2≤y≤60。
本发明还提供了一种还原敏感型聚氨基酸纳米水凝胶的制备方法，具体如下：
步骤一：具有式（IV）结构的端氨基化的聚乙二醇单甲醚与γ-丙炔基-L-谷氨酸酯-N-羧酸内酸酐发生聚合反应，得到嵌段聚合物；
其中x为聚合度，10≤x≤227；
步骤二：将步骤一制备的嵌段聚合物溶解在有机溶剂中，然后滴加到水中，透析除去有机溶剂后，得到聚合物的胶束溶液；
步骤三：将步骤二得到的聚合物的胶束溶液和具有式（III）结构的交联剂混合后，再加入CuSO4·5H2O和抗坏血酸钠反应，得到聚氨基酸纳米水凝胶，
优选的是，所述的具有式（IV）结构的端氨基化的聚乙二醇单甲醚与γ-丙炔基-L-谷氨酸酯-N-羧酸内酸酐的摩尔比为1:（5～100）。
优选的是，所述的步骤一的聚合反应的温度为20℃～40℃。
优选的是，所述的步骤一的聚合反应时间为24h～72h。
优选的是，所述的步骤二嵌段聚合物质量mg：有机溶剂体积mL：水的体积mL的比为1：（0.05～0.4）：（0.1～0.8）。
优选的是，所述的步骤二有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜或四氢呋喃。
优选的是，所述的步骤三中嵌段聚合物中炔基和具有式（III）结构的交联剂的摩尔比为1：（0.3～1.2）。
优选的是，所述的步骤三中嵌段聚合物中炔基和具有式（III）结构的交联剂的摩尔比为1：（0.5～1.1）。
优选的是，所述的步骤三的反应时间为16～36h。
本发明的有益效果
本发明提供一种还原敏感型聚氨基酸纳米水凝胶，该纳米水凝胶中，二硫键具有还原敏感性，在还原剂环境中，二硫键被还原成巯基实现解交联，因此，本发明提供的聚氨基酸纳米水凝胶具有还原剂敏感性，能够实现药物在细胞内的靶向快速释放，提高药物的疗效。同时，由于具有式（II）结构的聚氨基酸嵌段具有良好的生物降解性和生物相容性，具有式（I）结构的聚乙二醇也得到的FDA的认可，所以制备的聚氨基酸纳米水凝胶具有良好的生物降解性和生物相容性。
本发明提供一种还原敏感型聚氨基酸纳米水凝胶的制备方法，与现有技术相比，本发明提供的具有式（II）结构，可用于交联的聚氨基酸嵌段易于制备，可以结合具有式（III）结构的交联剂通过点击化学反应制备还原敏感的纳米水凝胶，同时原料来源容易，制备过程简单，适合作为药物载体，实现药物的还原响应快速释放。
附图说明
图1为本发明实施例13得到的聚氨基酸纳米水凝胶的核磁共振氢谱图。
图2为本发明实施例13得到的聚氨基酸纳米水凝胶的红外谱图。
图3为本发明实施例13得到的聚氨基酸纳米水凝胶的流体力学半径分布图。
图4为本发明实施例13得到的聚氨基酸纳米水凝胶的体外阿霉素释放图。
具体实施方式
本发明首先提供一种还原敏感型聚氨基酸纳米水凝胶，该纳米水凝胶是将聚合物和含有二硫键的交联剂交联得到的，所述的聚合物基质包括亲水链段和疏水链段，所述亲水链段具有式（I）结构，所述疏水链段具有式（II）结构，所述的含有二硫键的交联剂具有式（III）结构：
x为聚合度，10≤x≤227，优选为20≤x≤185，更优选为45≤x≤113；
y为聚合度，2≤y≤60，优选为4≤m≤50；更优选为6≤m≤30。
本发明还提供了一种还原敏感型聚氨基酸纳米水凝胶的制备方法，具体如下：
具有式（IV）结构的端氨基化的聚乙二醇单甲醚与γ-丙炔基-L-谷氨酸酯-N-羧酸内酸酐发生聚合反应，得到嵌段聚合物；
其中x为聚合度，10≤x≤227；
所述的γ-丙炔基-L-谷氨酸酯-N-羧酸酐按照以下方法制备：
L-谷氨酸和丙炔醇发生酯化反应，得到γ-丙炔基-L-谷氨酸酯；
所述γ-丙炔基-L-谷氨酸酯与双（三氯甲基）碳酸酯进行缩合反应，得到γ-丙炔基-L-谷氨酸酯-N-羧酸酐。
首先将L-谷氨酸和丙炔醇优选在-5℃～5℃，更优选在0℃时混合，搅拌条件下滴加浓硫酸，浓硫酸滴加完毕后，升温至20℃～30℃反应10h～30h，反应结束后，用碳酸氢钠将反应混合液中和，经过过滤、洗涤、重结晶、冻干后得到γ-丙炔基-L-谷氨酸酯。其中，所述L-谷氨酸和丙炔醇的摩尔比优选为1：（1～6），更优选为1：（2～5），最优选为1：（3～4）；所述L-谷氨酸与所述浓硫酸的摩尔比优选为1:（0.8～3），更优选为1:（1～2.5），最优选为1：（1.2～2）；所述碳酸氢钠与所述浓硫酸的摩尔比优选为2：1。
将所述γ-丙炔基-L-谷氨酸酯与双（三氯甲基）碳酸酯在无水、20℃～30℃条件下混合，加入四氢呋喃，升温至40℃～60℃反应1h～3h，反应结束后，将反应混合物在过量石油醚中沉降，将产物分离，经过洗涤、重结晶、干燥后得到γ-丙炔基-L-谷氨酸酯-N-羧酸酐。其中，所述γ-丙炔基-L-谷氨酸酯与双（三氯甲基）碳酸酯的摩尔比优选为1:0.3～1，更优选为1:0.5～0.8。
在本发明步骤一中，具有式（IV）结构的端氨基化的聚乙二醇单甲醚与γ-丙炔基-L-谷氨酸酯-N-羧酸内酸酐发生聚合反应，得到嵌段共聚物；
具有式（IV）结构的端氨基化的聚乙二醇单甲醚溶于第一有机溶剂中，得到第一溶液；
将γ-丙炔基-L-谷氨酸酯-N-羧酸内酸酐溶于第二有机溶剂中，得到第二溶液；
将上述第一溶液和第二溶液混合，即得到嵌段共聚物；
本发明中，将所述具有式（IV）结构的端氨基化的聚乙二醇单甲醚与无水甲苯共沸除水后继续除去甲苯，然后将其溶于第一溶剂中，得到第一溶液，本发明对所述的第一溶液的浓度没有特殊限制，所述的第一溶剂优选为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或三氯甲烷；所述的具有式（IV）结构的端氨基化的聚乙二醇单甲醚与无水甲苯的体积比优选为1g：（10ml～50ml），更优选为1g：（15ml～45ml），最优选为1g：（25ml～35ml），所述的共沸温度优选为110℃～150℃，更优选为115℃～140℃，最优选为125℃～135℃，所述的共沸时间优选为1h～3h，更优选为1.5h～2.5h，最优选为1.8h～2.2h。
将所述的γ-丙炔基-L-谷氨酸酯-N-羧酸内酸酐溶于第二有机溶剂中，得到第二溶液，本发明对所述的第二溶液的浓度没有特殊限制，所述的第二溶剂优选为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或三氯甲烷。
将第一溶液和第二溶液在氮气气氛下，混合并不断搅拌，得到混合溶液，即具有式（IV）结构的端氨基化的聚乙二醇单甲醚与γ-丙炔基-L-谷氨酸酯-N-羧酸内酸酐发生聚合反应，得到嵌段共聚物；所述的具有式（IV）结构的端氨基化的聚乙二醇单甲醚与γ-丙炔基-L-谷氨酸酯-N-羧酸内酸酐的摩尔比为1:（5～100），优选为1:（8～80），更优选为1:（10～50）；所述的聚合反应的温度为20℃～40℃，更优选为25℃～35℃，所述的聚合反应时间为24h～72h，更优选为30h～70h。
反应结束后，优选用减压抽干的方法将得到的反应液中的有机溶剂抽干，用氯仿溶解得到固体，然后用乙醚进行沉降，对得到的沉降物进行抽滤、洗涤、真空干燥，得到嵌段聚合物。
在本发明的步骤二中，将步骤一制备的嵌段聚合物溶解在有机溶剂中，然后缓慢滴加到水中，透析除去有机溶剂后，得到聚合物的胶束溶液；所述的嵌段聚合物质量mg：有机溶剂体积mL：水的体积mL的比优选为1：（0.05～0.4）：（0.1～0.8），更优选为1：（0.125～0.25）：（0.25～0.5），所述的有机溶剂优选为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺，二甲基亚砜或四氢呋喃。
在本发明的步骤三中，将步骤二得到的聚合物胶束溶液和具有式（III）结构的交联剂混合后，为了除去溶剂中的氧气，用氮气鼓泡15～60分钟，优选20～40分钟，更优选为30分钟，然后加入CuSO4·5H2O，继续鼓泡1～10分钟分钟后，优选2～8分钟，更优选为5分钟，加入抗坏血酸钠，密封，在氮气氛围下反应，即得到聚合物纳米水凝胶。所述嵌段聚合物的炔基，具有式（III）结构的交联剂，CuSO4·5H2O和抗坏血酸钠的摩尔比为1：（0.3～1.2）：（0.06～0.24）:（0.3～1.2），优选为1：（0.5～1.1）：（0.1～0.22）:（0.5～1.1），更优选为1：1：0.2:1。所述的反应温度25℃，所述的反应时间为16～36h，优选为20～30h,更优选为24h。
反应结束后，将反应液加入透析袋中，用蒸馏水透析三天，然后冻干，即得到聚合物纳米水凝胶。
为了进一步说明本发明，以下结合实施例对本发明提供的还原敏感型聚氨基酸纳米水凝胶进行详细描述。
实施例1
向干燥的反应瓶内加入1.1g、数均分子量为550的端氨基化的聚乙二醇单甲醚，与100mL无水甲苯在130℃下共沸除水2h后，减压抽干剩余的甲苯；将得到的固体溶解于10mL干燥的N,N-二甲基甲酰胺中，得到第一溶液；将2.06gγ-丙炔基-L-谷氨酸酯-N-羧酸酐溶解于30mL干燥的N,N-二甲基甲酰胺中，得到第二溶液；在氮气氛围中，将第一溶液与第二溶液混合，在氮气保护条件下搅拌，40°C反应24h；反应结束后，减压抽干N,N-二甲基甲酰胺，然后将得到的固体溶解于氯仿中，再用乙醚进行沉降，抽滤，干燥后，得到聚乙二醇单甲醚-聚（γ-丙炔基-L-谷氨酸酯）嵌段共聚物；
将得到的聚乙二醇单甲醚-聚（γ-丙炔基-L-谷氨酸酯）嵌段共聚物0.04g溶解于10mL的N,N-二甲基甲酰胺，再缓慢的滴加到20mL的超纯水中，搅拌两小时后，有机溶剂通过透析的方法除去，得到聚合物的胶束溶液，向胶束溶液中加入0.028g的交联剂，然后用氮气鼓泡30分钟，加入0.007gCuSO4·5H2O，继续鼓泡5分钟后，加入0.027g抗坏血酸钠，密封，在氮气氛围下，25°C反应24h，反应结束后，将反应液加入透析袋中，用蒸馏水透析三天，然后冻干，即得到交联度为100%的聚氨基酸纳米水凝胶。
将实施例1得到的聚氨基酸纳米水凝胶进行体外模拟释放实验，结果表明，在生理条件这种纳米水凝胶的释放很缓慢，72小时只有41%的释放量，而在还原条件下，由于二硫键的断裂，释放十分迅速，72小时可以达到93%的释放量。
实施例2
向干燥的反应瓶内加入1g、数均分子量为2000的端氨基化的聚乙二醇单甲醚，与100mL无水甲苯在130℃下共沸除水2h后，减压抽干剩余的甲苯；将得到的固体溶解于10mL干燥的N,N-二甲基甲酰胺中，得到第一溶液；将1.26gγ-丙炔基-L-谷氨酸酯-N-羧酸酐溶解于20mL干燥的N,N-二甲基甲酰胺中，得到第二溶液；在氮气氛围中，将第一溶液与第二溶液混合，在氮气保护条件下搅拌，20°C反应72h；反应结束后，减压抽干N,N-二甲基甲酰胺，然后将得到的固体溶解于氯仿中，再用乙醚进行沉降，抽滤，干燥后，得到聚乙二醇单甲醚-聚（γ-丙炔基-L-谷氨酸酯）嵌段共聚物；
将得到的聚乙二醇单甲醚-聚（γ-丙炔基-L-谷氨酸酯）嵌段共聚物0.04g溶解于10mL的N,N-二甲基甲酰胺，再缓慢的滴加到20mL的超纯水中，搅拌两小时后，有机溶剂通过透析的方法除去，得到聚合物的胶束溶液，向胶束溶液中加入0.006g的交联剂，然后用氮气鼓泡30分钟，加入0.0018gCuSO4·5H2O，继续鼓泡5分钟后，加入0.006g抗坏血酸钠，密封，在氮气氛围下，25°C反应24h，反应结束后，将反应液加入透析袋中，用蒸馏水透析三天，然后冻干，即得到交联度为30%聚氨基酸纳米水凝胶。
将实施例2得到的聚氨基酸纳米水凝胶进行体外模拟释放实验，结果表明，在生理条件这种纳米水凝胶的释放很缓慢，72小时只有53%的释放量，而在还原条件下，由于二硫键的断裂，释放十分迅速，72小时可以达到91%的释放量。
实施例3
将实施例2得到的聚乙二醇单甲醚-聚（γ-丙炔基-L-谷氨酸酯）嵌段共聚物0.04g溶解于10mL的N,N-二甲基甲酰胺，再缓慢的滴加到20mL的超纯水中，搅拌两小时后，有机溶剂通过透析的方法除去，得到聚合物的胶束溶液，向胶束溶液中加入0.01g的交联剂，然后用氮气鼓泡30分钟，加入0.003gCuSO4·5H2O，继续鼓泡5分钟后，加入0.01g抗坏血酸钠，密封，在氮气氛围下，25°C反应24h，反应结束后，将反应液加入透析袋中，用蒸馏水透析三天，然后冻干，即得到交联度为50%聚氨基酸纳米水凝胶。
将实施例3得到的聚氨基酸纳米水凝胶进行体外模拟释放实验，结果表明，在生理条件这种纳米水凝胶的释放很缓慢，72小时只有42%的释放量，而在还原条件下，由于二硫键的断裂，释放十分迅速，72小时可以达到88%的释放量。
实施例4
将实施例2得到的聚乙二醇单甲醚-聚（γ-丙炔基-L-谷氨酸酯）嵌段共聚物0.04g溶解于10mL的N,N-二甲基甲酰胺，再缓慢的滴加到20mL的超纯水中，搅拌两小时后，有机溶剂通过透析的方法除去，得到聚合物的胶束溶液，向胶束溶液中加入0.014g的交联剂，然后用氮气鼓泡30分钟，加入0.0042gCuSO4·5H2O，继续鼓泡5分钟后，加入0.014g抗坏血酸钠，密封，在氮气氛围下，25°C反应24h，反应结束后，将反应液加入透析袋中，用蒸馏水透析三天，然后冻干，即得到交联度为70%聚氨基酸纳米水凝胶。
将实施例4得到的聚氨基酸纳米水凝胶进行体外模拟释放实验，结果表明，在生理条件这种纳米水凝胶的释放很缓慢，72小时只有33%的释放量，而在还原条件下，由于二硫键的断裂，释放十分迅速，72小时可以达到79%的释放量。
实施例5
将实施例2得到的聚乙二醇单甲醚-聚（γ-丙炔基-L-谷氨酸酯）嵌段共聚物0.04g溶解于10mL的N,N-二甲基甲酰胺，再缓慢的滴加到20mL的超纯水中，搅拌两小时后，有机溶剂通过透析的方法除去，得到聚合物的胶束溶液，向胶束溶液中加入0.02g的交联剂，然后用氮气鼓泡30分钟，加入0.006gCuSO4·5H2O，继续鼓泡5分钟后，加入0.02g抗坏血酸钠，密封，在氮气氛围下，25°C反应24h，反应结束后，将反应液加入透析袋中，用蒸馏水透析三天，然后冻干，即得到交联度为100%聚氨基酸纳米水凝胶。
将实施例5得到的聚氨基酸纳米水凝胶进行体外模拟释放实验，结果表明，在生理条件这种纳米水凝胶的释放很缓慢，72小时只有21%的释放量，而在还原条件下，由于二硫键的断裂，释放十分迅速，72小时可以达到67%的释放量。
实施例6
向干燥的反应瓶内加入1g、数均分子量为5000的端氨基化的聚乙二醇单甲醚，与10mL无水甲苯在130℃下共沸除水2h后，减压抽干剩余的甲苯；将得到的固体溶解于10mL干燥的N,N-二甲基甲酰胺中，得到第一溶液；将1gγ-丙炔基-L-谷氨酸酯-N-羧酸酐溶解于10mL干燥的N,N-二甲基甲酰胺中，得到第二溶液；在氮气氛围中，将第一溶液与第二溶液混合，在氮气保护条件下搅拌，40°C反应72h；反应结束后，减压抽干N,N-二甲基甲酰胺，然后将得到的固体溶解于氯仿中，再用乙醚进行沉降，抽滤，干燥后，得到聚乙二醇单甲醚-聚（γ-丙炔基-L-谷氨酸酯）嵌段共聚物；
将得到的聚乙二醇单甲醚-聚（γ-丙炔基-L-谷氨酸酯）嵌段共聚物0.08g溶解于10mL的N,N-二甲基甲酰胺，再缓慢的滴加到20mL的超纯水中，搅拌两小时后，有机溶剂通过透析的方法除去，得到聚合物的胶束溶液，向胶束溶液中加入0.0099g的交联剂，然后用氮气鼓泡30分钟，加入0.0024gCuSO4·5H2O，继续鼓泡5分钟后，加入0.0096g抗坏血酸钠，密封，在氮气氛围下，25°C反应24h，反应结束后，将反应液加入透析袋中，用蒸馏水透析三天，然后冻干，即得到交联度为30%聚氨基酸纳米水凝胶。
将实施例6得到的聚氨基酸纳米水凝胶进行体外模拟释放实验，结果表明，在生理条件这种纳米水凝胶的释放很缓慢，72小时只有54%的释放量，而在还原条件下，由于二硫键的断裂，释放十分迅速，72小时可以达到89%的释放量。
实施例7
将实施例6得到的聚乙二醇单甲醚-聚（γ-丙炔基-L-谷氨酸酯）嵌段共聚物0.08g溶解于10mL的N,N-二甲基甲酰胺，再缓慢的滴加到20mL的超纯水中，搅拌两小时后，有机溶剂通过透析的方法除去，得到聚合物的胶束溶液，向胶束溶液中加入0.0165g的交联剂，然后用氮气鼓泡30分钟，加入0.004gCuSO4·5H2O，继续鼓泡5分钟后，加入0.016g抗坏血酸钠，密封，在氮气氛围下，25°C反应24h，反应结束后，将反应液加入透析袋中，用蒸馏水透析三天，然后冻干，即得到交联度为50%聚氨基酸纳米水凝胶。
将实施例7得到的聚氨基酸纳米水凝胶进行体外模拟释放实验，结果表明，在生理条件这种纳米水凝胶的释放很缓慢，72小时只有45%的释放量，而在还原条件下，由于二硫键的断裂，释放十分迅速，72小时可以达到80%的释放量。
实施例8
将实施例6得到的聚乙二醇单甲醚-聚（γ-丙炔基-L-谷氨酸酯）嵌段共聚物0.08g溶解于10mL的N,N-二甲基甲酰胺，再缓慢的滴加到20mL的超纯水中。搅拌两小时后，有机溶剂通过透析的方法除去，得到聚合物的胶束溶液，向胶束溶液中加入0.0231g的交联剂，然后用氮气鼓泡30分钟，加入0.0056gCuSO4·5H2O，继续鼓泡5分钟后，加入0.0224g抗坏血酸钠，密封，在氮气氛围下，25°C反应24h，反应结束后，将反应液加入透析袋中，用蒸馏水透析三天，然后冻干，即得到交联度为70%聚氨基酸纳米水凝胶。
将实施例8得到的聚氨基酸纳米水凝胶进行体外模拟释放实验，结果表明，在生理条件这种纳米水凝胶的释放很缓慢，72小时只有35%的释放量，而在还原条件下，由于二硫键的断裂，释放十分迅速，72小时可以达到74%的释放量。
实施例9
将实施例6得到的聚乙二醇单甲醚-聚（γ-丙炔基-L-谷氨酸酯）嵌段共聚物0.08g溶解于10mL的N,N-二甲基甲酰胺，再缓慢的滴加到20mL的超纯水中，搅拌两小时后，有机溶剂通过透析的方法除去，得到聚合物的胶束溶液，向胶束溶液中加入0.033g的交联剂，然后用氮气鼓泡30分钟，加入0.008gCuSO4·5H2O，继续鼓泡5分钟后，加入0.032g抗坏血酸钠，密封，在氮气氛围下，25°C反应24h，反应结束后，将反应液加入透析袋中，用蒸馏水透析三天，然后冻干，即得到交联度为100%聚氨基酸纳米水凝胶。
将实施例9得到的聚氨基酸纳米水凝胶进行体外模拟释放实验，结果表明，在生理条件这种纳米水凝胶的释放很缓慢，72小时只有20%的释放量，而在还原条件下，由于二硫键的断裂，释放十分迅速，72小时可以达到70%的释放量。
实施例10
向干燥的反应瓶内加入1g、数均分子量为5000的端氨基化的聚乙二醇单甲醚，与10mL无水甲苯在130℃下共沸除水2h后，减压抽干剩余的甲苯；将得到的固体溶解于10mL干燥的N,N-二甲基甲酰胺中，得到第一溶液；将1.266gγ-丙炔基-L-谷氨酸酯-N-羧酸酐溶解于10mL干燥的N,N-二甲基甲酰胺中，得到第二溶液；在氮气氛围中，将第一溶液与第二溶液混合，在氮气保护条件下搅拌，40°C反应72h；反应结束后，减压抽干N,N-二甲基甲酰胺，然后将得到的固体溶解于氯仿中，再用乙醚进行沉降，抽滤，干燥后，得到聚乙二醇单甲醚-聚（γ-丙炔基-L-谷氨酸酯）嵌段共聚物；
将得到的聚乙二醇单甲醚-聚（γ-丙炔基-L-谷氨酸酯）嵌段共聚物0.08g溶解于10mL的N,N-二甲基甲酰胺，再缓慢的滴加到20mL的超纯水中，搅拌两小时后，有机溶剂通过透析的方法除去，得到聚合物的胶束溶液，向胶束溶液中加入0.0128g的交联剂，然后用氮气鼓泡30分钟，加入0.0032gCuSO4·5H2O，继续鼓泡5分钟后，加入0.0125g抗坏血酸钠，密封，在氮气氛围下，25°C反应24h，反应结束后，将反应液加入透析袋中，用蒸馏水透析三天，然后冻干，即得到交联度为30%聚氨基酸纳米水凝胶。
将实施例10得到的聚氨基酸纳米水凝胶进行体外模拟释放实验，结果表明，在生理条件这种纳米水凝胶的释放很缓慢，72小时只有42%的释放量，而在还原条件下，由于二硫键的断裂，释放十分迅速，72小时可以达到85%的释放量。
实施例11
将实施例10得到的聚乙二醇单甲醚-聚（γ-丙炔基-L-谷氨酸酯）嵌段共聚物0.08g溶解于10mL的N,N-二甲基甲酰胺，再缓慢的滴加到20mL的超纯水中，搅拌两小时后，有机溶剂通过透析的方法除去，得到聚合物的胶束溶液，向胶束溶液中加入0.0214g的交联剂，然后用氮气鼓泡30分钟，加入0.0053gCuSO4·5H2O，继续鼓泡5分钟后，加入0.0208g抗坏血酸钠，密封，在氮气氛围下，25°C反应24h，反应结束后，将反应液加入透析袋中，用蒸馏水透析三天，然后冻干，即得到交联度为50%聚氨基酸纳米水凝胶。
将实施例11得到的聚氨基酸纳米水凝胶进行体外模拟释放实验，结果表明，在生理条件这种纳米水凝胶的释放很缓慢，72小时只有38%的释放量，而在还原条件下，由于二硫键的断裂，释放十分迅速，72小时可以达到82%的释放量。
实施例12
将实施例10得到的聚乙二醇单甲醚-聚（γ-丙炔基-L-谷氨酸酯）嵌段共聚物0.08g溶解于10mL的N,N-二甲基甲酰胺，再缓慢的滴加到20mL的超纯水中，搅拌两小时后，有机溶剂通过透析的方法除去，得到聚合物的胶束溶液，向胶束溶液中加入0.03g的交联剂，然后用氮气鼓泡30分钟，加入0.0073gCuSO4·5H2O，继续鼓泡5分钟后，加入0.029g抗坏血酸钠，密封，在氮气氛围下，25°C反应24h，反应结束后，将反应液加入透析袋中，用蒸馏水透析三天，然后冻干，即得到交联度为70%聚氨基酸纳米水凝胶。
将实施例12得到的聚氨基酸纳米水凝胶进行体外模拟释放实验，结果表明，在生理条件这种纳米水凝胶的释放很缓慢，72小时只有29%的释放量，而在还原条件下，由于二硫键的断裂，释放十分迅速，72小时可以达到71%的释放量。
实施例13
将实施例10得到的聚乙二醇单甲醚-聚（γ-丙炔基-L-谷氨酸酯）嵌段共聚物0.08g溶解于10mL的N,N-二甲基甲酰胺，再缓慢的滴加到20mL的超纯水中。搅拌两小时后，有机溶剂通过透析的方法除去，得到聚合物的胶束溶液，向胶束溶液中加入0.0428g的交联剂，然后用氮气鼓泡30分钟，加入0.0105gCuSO4·5H2O，继续鼓泡5分钟后，加入0.0416g抗坏血酸钠，密封，在氮气氛围下，25°C反应24h，反应结束后，将反应液加入透析袋中，用蒸馏水透析三天，然后冻干，即得到交联度为100%聚氨基酸纳米水凝胶。
图1为本发明实施例13得到的聚氨基酸纳米水凝胶的核磁共振氢谱图；图2为本发明实施例13得到的聚氨基酸纳米水凝胶的红外谱图；从图1和图2可以看出，核磁谱图上聚谷氨酸信号峰（1.0ppm-3.0ppm）的消失和红外谱图上炔基吸收峰（2130cm-1）的消失证明了交联反应的成功进行。
图3为本发明实施例13得到的聚氨基酸纳米水凝胶的流体力学半径分布图，图3表明：制备的纳米水凝胶的流体动力学半径为50nm。
图4为本发明实施例13得到的聚氨基酸纳米水凝胶的体外阿霉素释放图，结果表明，在生理条件这种纳米水凝胶的释放很缓慢，72小时只有18%的释放量，而在还原条件下，由于二硫键的断裂，释放十分迅速，72小时可以达到62%的释放量。
实施例14
向干燥的反应瓶内加入1g、数均分子量为10000的端氨基化的聚乙二醇单甲醚，与10mL无水甲苯在130℃下共沸除水2h后，减压抽干剩余的甲苯；将得到的固体溶解于100mL干燥的N,N-二甲基甲酰胺中，得到第一溶液；将0.633gγ-丙炔基-L-谷氨酸酯-N-羧酸酐溶解于10mL干燥的N,N-二甲基甲酰胺中，得到第二溶液；在氮气氛围中，将第一溶液与第二溶液混合，在氮气保护条件下搅拌，40℃反应72h；反应结束后，减压抽干N,N-二甲基甲酰胺，然后将得到的固体溶解于氯仿中，再用乙醚进行沉降，抽滤，干燥后，得到聚乙二醇单甲醚-聚（γ-丙炔基-L-谷氨酸酯）两嵌段共聚物；
将得到的聚乙二醇单甲醚-聚（γ-丙炔基-L-谷氨酸酯）嵌段共聚物0.08g溶解于10mL的N,N-二甲基甲酰胺，再缓慢的滴加到20mL的超纯水中，搅拌两小时后，有机溶剂通过透析的方法除去，得到聚合物的胶束溶液，向胶束溶液中加入0.0085g的交联剂，然后用氮气鼓泡30分钟，加入0.0021gCuSO4·5H2O，继续鼓泡5分钟后，加入0.0083g抗坏血酸钠，密封，在氮气氛围下，25°C反应24h，反应结束后，将反应液加入透析袋中，用蒸馏水透析三天，然后冻干，即得到交联度为30%聚氨基酸纳米水凝胶。
将实施例14得到的聚氨基酸纳米水凝胶进行体外模拟释放实验，结果表明，在生理条件这种纳米水凝胶的释放很缓慢，72小时只有51%的释放量，而在还原条件下，由于二硫键的断裂，释放十分迅速，72小时可以达到83%的释放量。
实施例15
将实施例14得到的聚乙二醇单甲醚-聚（γ-丙炔基-L-谷氨酸酯）嵌段共聚物0.08g溶解于10mL的二甲基亚砜，再缓慢的滴加到20mL的超纯水中，搅拌两小时后，有机溶剂通过透析的方法除去，得到聚合物的胶束溶液，向胶束溶液中加入0.0142g的交联剂，然后用氮气鼓泡30分钟，加入0.0035gCuSO4·5H2O，继续鼓泡5分钟后，加入0.0139g抗坏血酸钠，密封，在氮气氛围下，25°C反应24h，反应结束后，将反应液加入透析袋中，用蒸馏水透析三天，然后冻干，即得到交联度为50%聚氨基酸纳米水凝胶。
将实施例15得到的聚氨基酸纳米水凝胶进行体外模拟释放实验，结果表明，在生理条件这种纳米水凝胶的释放很缓慢，72小时只有43%的释放量，而在还原条件下，由于二硫键的断裂，释放十分迅速，72小时可以达到76%的释放量。
实施例16
将实施例14得到的聚乙二醇单甲醚-聚（γ-丙炔基-L-谷氨酸酯）嵌段共聚物0.08g溶解于10mL的N,N-二甲基甲酰胺，再缓慢的滴加到20mL的超纯水中，搅拌两小时后，有机溶剂通过透析的方法除去，得到聚合物的胶束溶液。向胶束溶液中加入0.02g的交联剂，然后用氮气鼓泡30分钟，加入0.005gCuSO4·5H2O，继续鼓泡5分钟后，加入0.02g抗坏血酸钠，密封，在氮气氛围下，25°C反应24h，反应结束后，将反应液加入透析袋中，用蒸馏水透析三天，然后冻干，即得到交联度为70%聚氨基酸纳米水凝胶。
将实施例16得到的聚氨基酸纳米水凝胶进行体外模拟释放实验，结果表明，在生理条件这种纳米水凝胶的释放很缓慢，72小时只有35%的释放量，而在还原条件下，由于二硫键的断裂，释放十分迅速，72小时可以达到70%的释放量。
实施例17
将实施例14得到的聚乙二醇单甲醚-聚（γ-丙炔基-L-谷氨酸酯）嵌段共聚物0.08g溶解于10mL的N,N-二甲基乙酰胺，再缓慢的滴加到20mL的超纯水中，搅拌两小时后，有机溶剂通过透析的方法除去，得到聚合物的胶束溶液，向胶束溶液中加入0.0285g的交联剂，然后用氮气鼓泡30分钟，加入0.007gCuSO4·5H2O，继续鼓泡5分钟后，加入0.0277g抗坏血酸钠，密封，在氮气氛围下，25°C反应24h，反应结束后，将反应液加入透析袋中，用蒸馏水透析三天，然后冻干，即得到交联度为100%聚氨基酸纳米水凝胶。
将实施例17得到的聚氨基酸纳米水凝胶进行体外模拟释放实验，结果表明，在生理条件这种纳米水凝胶的释放很缓慢，72小时只有26%的释放量，而在还原条件下，由于二硫键的断裂，释放十分迅速，72小时可以达到59%的释放量。
实施例18
向干燥的反应瓶内加入1g、数均分子量为10000的端氨基化的聚乙二醇单甲醚，与10mL无水甲苯在130℃下共沸除水2h后，减压抽干剩余的甲苯；将得到的固体溶解于100mL干燥的N,N-二甲基甲酰胺中，得到第一溶液；将1.477gγ-丙炔基-L-谷氨酸酯-N-羧酸酐溶解于10mL干燥的N,N-二甲基甲酰胺中，得到第二溶液；在氮气氛围中，将第一溶液与第二溶液混合，在氮气保护条件下搅拌，40℃反应72h；反应结束后，减压抽干N,N-二甲基甲酰胺，然后将得到的固体溶解于氯仿中，再用乙醚进行沉降，抽滤，干燥后，得到聚乙二醇单甲醚-聚（γ-丙炔基-L-谷氨酸酯）两嵌段共聚物；
将得到的聚乙二醇单甲醚-聚（γ-丙炔基-L-谷氨酸酯）嵌段共聚物0.08g溶解于10mL的N,N-二甲基甲酰胺，再缓慢的滴加到20mL的超纯水中，搅拌两小时后，有机溶剂通过透析的方法除去，得到聚合物的胶束溶液，向胶束溶液中加入0.0134g的交联剂，然后用氮气鼓泡30分钟，加入0.0033gCuSO4·5H2O，继续鼓泡5分钟后，加入0.0131g抗坏血酸钠，密封，在氮气氛围下，25°C反应36h，反应结束后，将反应液加入透析袋中，用蒸馏水透析三天，然后冻干，即得到交联度为30%聚氨基酸纳米水凝胶。
将实施例18得到的聚氨基酸纳米水凝胶进行体外模拟释放实验，结果表明，在生理条件这种纳米水凝胶的释放很缓慢，72小时只有39%的释放量，而在还原条件下，由于二硫键的断裂，释放十分迅速，72小时可以达到82%的释放量。
实施例19
将实施例18得到的聚乙二醇单甲醚-聚（γ-丙炔基-L-谷氨酸酯）嵌段共聚物0.08g溶解于10mL的N,N-二甲基甲酰胺，再缓慢的滴加到20mL的超纯水中，搅拌两小时后，有机溶剂通过透析的方法除去，得到聚合物的胶束溶液，向胶束溶液中加入0.0224g的交联剂，然后用氮气鼓泡30分钟，加入0.0056gCuSO4·5H2O，继续鼓泡5分钟后，加入0.0218g抗坏血酸钠，密封，在氮气氛围下，25°C反应24h，反应结束后，将反应液加入透析袋中，用蒸馏水透析三天，然后冻干，即得到交联度为50%聚氨基酸纳米水凝胶。
将实施例19得到的聚氨基酸纳米水凝胶进行体外模拟释放实验，结果表明，在生理条件这种纳米水凝胶的释放很缓慢，72小时只有31%的释放量，而在还原条件下，由于二硫键的断裂，释放十分迅速，72小时可以达到73%的释放量。
实施例20
将实施例18得到的聚乙二醇单甲醚-聚（γ-丙炔基-L-谷氨酸酯）嵌段共聚物0.08g溶解于10mL的N,N-二甲基甲酰胺，再缓慢的滴加到20mL的超纯水中。搅拌两小时后，有机溶剂通过透析的方法除去，得到聚合物的胶束溶液。向胶束溶液中加入0.0313g的交联剂，然后用氮气鼓泡30分钟，加入0.0077gCuSO4·5H2O，继续鼓泡5分钟后，加入0.0305g抗坏血酸钠，密封，在氮气氛围下，25°C反应16h，反应结束后，将反应液加入透析袋中，用蒸馏水透析三天，然后冻干，即得到交联度为70%聚氨基酸纳米水凝胶。
将实施例20得到的聚氨基酸纳米水凝胶进行体外模拟释放实验，结果表明，在生理条件这种纳米水凝胶的释放很缓慢，72小时只有26%的释放量，而在还原条件下，由于二硫键的断裂，释放十分迅速，72小时可以达到65%的释放量。
实施例21
将实施例18得到的聚乙二醇单甲醚-聚（γ-丙炔基-L-谷氨酸酯）嵌段共聚物0.08g溶解于10mL的N,N-二甲基甲酰胺，再缓慢的滴加到20mL的超纯水中，搅拌两小时后，有机溶剂通过透析的方法除去，得到聚合物的胶束溶液，向胶束溶液中加入0.0448g的交联剂，然后用氮气鼓泡30分钟，加入0.011gCuSO4·5H2O，继续鼓泡5分钟后，加入0.0436g抗坏血酸钠，密封，在氮气氛围下，25°C反应24h，反应结束后，将反应液加入透析袋中，用蒸馏水透析三天，然后冻干，即得到交联度为100%聚氨基酸纳米水凝胶。
将实施例21得到的聚氨基酸纳米水凝胶进行体外模拟释放实验，结果表明，在生理条件这种纳米水凝胶的释放很缓慢，72小时只有18%的释放量，而在还原条件下，由于二硫键的断裂，释放十分迅速，72小时可以达到59%的释放量。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (10)
1.还原敏感型聚氨基酸纳米水凝胶，该纳米水凝胶是将聚合物和含有二硫键的交联剂交联得到的，其特征在于，所述的聚合物基质包括亲水链段和疏水链段，所述亲水链段具有式（I）结构，所述疏水链段具有式（II）结构，所述的含有二硫键的交联剂具有式（III）结构：
其中x、y为聚合度，10≤x≤227，2≤y≤60。
2.还原敏感型聚氨基酸纳米水凝胶的制备方法，其特征在于，具体如下：
步骤一：具有式（IV）结构的端氨基化的聚乙二醇单甲醚与γ-丙炔基-L-谷氨酸酯-N-羧酸内酸酐发生聚合反应，得到嵌段聚合物；
其中x为聚合度，10≤x≤227；
步骤二：将步骤一制备的嵌段聚合物溶解在有机溶剂中，然后滴加到水中，透析除去有机溶剂后，得到聚合物的胶束溶液；
步骤三：将步骤二得到的聚合物的胶束溶液和具有式（III）结构的交联剂混合后，再加入CuSO4·5H2O和抗坏血酸钠反应，得到聚氨基酸纳米水凝胶，
3.根据权利要求2所述的还原敏感型聚氨基酸纳米水凝胶的制备方法，其特征在于，所述的具有式（IV）结构的端氨基化的聚乙二醇单甲醚与γ-丙炔基-L-谷氨酸酯-N-羧酸内酸酐的摩尔比为1:（5～100）。
4.根据权利要求2所述的还原敏感型聚氨基酸纳米水凝胶的制备方法，其特征在于，所述的步骤一的聚合反应的温度为20℃～40℃。
5.根据权利要求2所述的还原敏感型聚氨基酸纳米水凝胶的制备方法，其特征在于，所述的步骤一的聚合反应时间为24h～72h。
6.根据权利要求2所述的还原敏感型聚氨基酸纳米水凝胶的制备方法，其特征在于，所述的步骤二嵌段聚合物质量mg：有机溶剂体积mL：水的体积mL的比为1：（0.05～0.4）：（0.1～0.8）。
7.根据权利要求2所述的还原敏感型聚氨基酸纳米水凝胶的制备方法，其特征在于，所述的步骤二有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜或四氢呋喃。
8.根据权利要求2所述的还原敏感型聚氨基酸纳米水凝胶的制备方法，其特征在于，所述的步骤三中嵌段聚合物中炔基和具有式（III）结构的交联剂的摩尔比为1：（0.3～1.2）。
9.根据权利要求2所述的还原敏感型聚氨基酸纳米水凝胶的制备方法，其特征在于，所述的步骤三中嵌段聚合物中炔基和具有式（III）结构的交联剂的摩尔比为1：（0.5～1.1）。
10.根据权利要求2所述的还原敏感型聚氨基酸纳米水凝胶的制备方法，其特征在于，所述的步骤三的反应时间为16～36h。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201310115466.1A CN103224702B (zh) | 2013-04-03 | 2013-04-03 | 还原敏感型聚氨基酸纳米水凝胶及其制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201310115466.1A CN103224702B (zh) | 2013-04-03 | 2013-04-03 | 还原敏感型聚氨基酸纳米水凝胶及其制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN103224702A CN103224702A (zh) | 2013-07-31 |
| CN103224702B true CN103224702B (zh) | 2016-01-13 |
Family
ID=48835356
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201310115466.1A Active CN103224702B (zh) | 2013-04-03 | 2013-04-03 | 还原敏感型聚氨基酸纳米水凝胶及其制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN103224702B (zh) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104177614B (zh) * | 2014-08-21 | 2016-08-24 | 中国科学院长春应用化学研究所 | 一种高分子前药及其制备方法 |
| CN106902078B (zh) * | 2015-12-21 | 2021-01-22 | 复旦大学 | 一种包载紫杉醇胶束纳米簇及其制备方法 |
| CN109897179B (zh) * | 2019-04-02 | 2021-08-17 | 中国科学院长春应用化学研究所 | 一种多臂聚乙二醇-聚(l-谷氨酸酯)嵌段共聚物及其制备方法和应用 |
| CN110755677B (zh) * | 2019-11-11 | 2021-07-30 | 苏州大学 | 一种聚氨基酸水凝胶敷料及其制备方法与应用 |
| CN112979942B (zh) * | 2021-03-11 | 2022-05-06 | 中国科学院长春应用化学研究所 | 侧基可功能化的聚氨基酸嵌段聚合物、其制备方法及响应型可逆粘附性可注射水凝胶 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102050953B (zh) * | 2010-10-18 | 2012-11-07 | 武汉理工大学 | 一种可还原降解超分子水凝胶的制备方法 |
| CN102010508B (zh) * | 2010-10-19 | 2012-10-03 | 北京大学 | 一种阳离子聚合物及其制备方法和应用 |
| CN102061078B (zh) * | 2010-11-26 | 2012-07-11 | 中国科学院长春应用化学研究所 | 聚合物纳米水凝胶及其制备方法 |
| CN102167818B (zh) * | 2011-01-21 | 2012-09-19 | 中国科学院长春应用化学研究所 | 聚（γ-丙炔基-L-谷氨酸酯）嵌段共聚物、其制备方法及水凝胶 |
-
2013
- 2013-04-03 CN CN201310115466.1A patent/CN103224702B/zh active Active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN103224702A (zh) | 2013-07-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN103224702B (zh) | 还原敏感型聚氨基酸纳米水凝胶及其制备方法 | |
| CN102167817B (zh) | 聚氨基酸的制备方法及聚氨基酸纳米水凝胶 | |
| Tan et al. | Stimuli-induced gel–sol transition of multi-sensitive supramolecular β-cyclodextrin grafted alginate/ferrocene modified pluronic hydrogel | |
| CN102093555B (zh) | 聚合物纳米水凝胶及其制备方法 | |
| CN106543454B (zh) | 一种低溶胀可生物降解医用光聚合型水凝胶及其制备方法 | |
| CN102875772B (zh) | 一种聚氨酯嵌段共聚物、其制备方法及其纳米水凝胶的制备方法 | |
| CN102977362B (zh) | 聚氨基酸嵌段共聚物、其制备方法及温度敏感型水凝胶 | |
| CN102634033B (zh) | 葡聚糖基两亲性嵌段共聚物制备方法 | |
| CN107496975B (zh) | 一种具有光响应性抗菌的聚乙烯醇/海藻酸钠载药水凝胶敷料及其制备方法 | |
| Gyarmati et al. | Reversible response of poly (aspartic acid) hydrogels to external redox and pH stimuli | |
| Gao et al. | Synthesis and characterization of biodegradable pH-sensitive poly (acrylic acid) hydrogels crosslinked by 2-hydroxyethyl methacrylate modified poly (L-glutamic acid) | |
| CN106866841A (zh) | 一种可注射水凝胶及其制备方法 | |
| CN107641181A (zh) | 一种具有光和pH双重响应性的两嵌段共聚物及其制备方法 | |
| CN104829830A (zh) | 一种甲硫氨酸嵌段共聚物、其制备方法及水凝胶 | |
| CN105524271A (zh) | 胆酸修饰的聚氨基酸嵌段共聚物的合成及应用 | |
| CN103396545A (zh) | 聚合物、葡萄糖敏感纳米凝胶、葡萄糖敏感载药纳米凝胶及其制备方法 | |
| CN112915064A (zh) | 一种药物缓释载体水凝胶的制备方法及其应用 | |
| CN101836970A (zh) | 一种聚丙烯酸纳米凝胶微球及其制法和用途 | |
| CN102924653B (zh) | 聚（n-异丙基丙烯酰胺）-聚（丙烯酸或丙烯酸衍生物）共聚物及其制备方法 | |
| CN107141492A (zh) | 一种具有靶向功能仿病毒结构高分子囊泡及其制备与应用 | |
| CN103881088A (zh) | 一种响应性聚合物胶束载药体系及其制备方法 | |
| CN105949467A (zh) | 一种pH敏感两亲性接枝共聚物POEAd-g-MPEG、制备方法及其应用 | |
| CN102167818A (zh) | 聚（γ-丙炔基-L-谷氨酸酯）嵌段共聚物、其制备方法及水凝胶 | |
| KR20110095445A (ko) | ｐＨ 감응형 하이드로젤의 제조방법 | |
| CN102061078B (zh) | 聚合物纳米水凝胶及其制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant |