CN102875772B - 一种聚氨酯嵌段共聚物、其制备方法及其纳米水凝胶的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种聚氨酯嵌段共聚物包括式（I）或式（III）所示的A嵌段和式（II）所示的B嵌段。所述聚氨酯嵌段共聚物同时含有三级胺基团和1,2-二硫杂环，因此其具有良好的pH敏感性、还原敏感性和独特的两亲性质，pH敏感区间在5.5~7.0之间，能同时对生理相关pH和氧化还原环境变化迅速响应。本发明提供了所述聚氨酯嵌段共聚物的制备方法，该方法简单易行，易于控制。本发明还提供了一种聚氨酯嵌段共聚物纳米水凝胶的制备方法，由于聚氨酯嵌段共聚物分子链中包含的1,2-二硫杂环可发生分子链间交联，而得到纳米水凝胶，该纳米水凝胶可以随着pH和氧化还原环境的改变其自组装形态，稳定性好，具有良好的医学应用前景。

Description

一种聚氨酯嵌段共聚物、其制备方法及其纳米水凝胶的制备方法

技术领域

本发明涉及聚氨酯领域，特别涉及聚氨酯嵌段共聚物、其制备方法及其纳米水凝胶的制备方法。

背景技术

纳米载体（10～200nm）具有“EPR效应”，与其他类型载体相比其在血液中具有更长的循环时间，并且能够优先在血管壁有漏隙的病理性区域（如：栓塞及肿瘤组织中）聚集并保留较长时间，形成被动累积，对于癌症的治疗具有许多潜在的优势。由于纳米载体在通过血液循环进入到肿瘤细胞的过程中需要经受多重的环境刺激，如pH、氧化还原环境等，因此，设计对生理环境具有敏感响应性的智能药物控释体系，来实现药物对肿瘤的靶向释放具有非常重要的意义。近几十年来，国内外学者虽然对纳米药物载体做了大量的研究，设计出各种功能的给药体系，但是真正应用于临床的产品还很少。

高分子纳米水凝胶是一类具有纳米尺度的亲水性或双亲性的可溶胀交联网络，在药物传输领域具有高载药能力和高稳定性的优点。通过共价键交联的纳米水凝胶在进入血液循环后不会受到血液稀释的影响，大大提高了载药体系在血液中的稳定性和循环时间，尤其是生物刺激响应的纳米水凝胶能够在特定的生物刺激（如病理组织或细胞内环境）下做出迅速响应，并快速释放药物，提高了纳米载体的被动靶向作用，提高药物的疗效，并降低了药物的毒副作用。因此，生物刺激响应的纳米水凝胶药物载体在智能靶向性药物传递领域具有十分广阔的应用前景。

三级胺基团能够对生理相关pH产生迅速的响应，是一类典型的pH敏感功能团；另外，二硫键则能对细胞内外的氧化还原环境变化产生灵敏的响应。因此，将三级胺基团与二硫键共同引入药物释放载体中，对于提高药物载体的智能药物释放能力，提高药物的疗效和降低毒副作用具有十分重要的意义。

聚氨酯材料由于具有良好的生物相容性，在生物医学领域具有重要的应用价值。这类材料主要由玻璃化转变温度较高的刚性链段和玻璃化转变温度较低的柔性链段组成嵌段结构。由于软硬链段的热力学不相容性，聚氨酯一般存在微相分离，使材料本身具有良好的力学强度，并且，该微相分离结构与生物膜非常类似，使其具有良好的生物相容性。人们可以通过在合成过程中选择不同软硬链段的结构和比例对材料的分子结构进行调整，从而适应不同应用的需要。

尽管可降解聚氨酯在生物医学的各个领域应用广泛，但以其作为药物载体的研究相对较少，并且聚氨酯的本体材料对环境的变化缺乏响应性。对于聚氨酯类材料而言，由于其分子设计自由度较大，理论上能够实现同一个分子链段上带有各种功能性基团和生物活性基团，形成具有多功能的嵌段共聚物胶束和纳米水凝胶，从而在多功能纳米给药体系方面具有良好的应用前景。目前，能同时对生理相关pH与氧化还原环境变化产生迅速响应的聚氨酯纳米水凝胶药物载体材料还未见报道。

发明内容

本发明解决的技术问题在于提供一种具有pH和氧化还原环境双敏感性的聚氨酯嵌段共聚物，其可经过化学交联得到聚氨酯嵌段共聚物纳米水凝胶。

本发明提供了一种聚氨酯嵌段共聚物，包括式（I）所示的A嵌段和式（II）所示的B嵌段：

所述式（I）中，x为聚合度，11≤x≤227；

所述式（II）中，y和z为聚合度，1≤y≤79，1≤z≤84，

R₁为

R₂为

R₃为

所述A嵌段与B嵌段形成ABA嵌段构型的嵌段共聚物，B嵌段占所述嵌段共聚物的重量百分数为10%~90%。

本发明提供了一种聚氨酯嵌段共聚物，包括式（III）所示的A嵌段和式（II）所示的B嵌段：

所述式（III）中，x为聚合度，11≤x≤227；

所述式（II）中，y和z为聚合度，1≤y≤79，1≤z≤84，

R₁为

R₂为

R₃为

所述A嵌段与B嵌段形成交替AB构型的嵌段共聚物，B嵌段占所述嵌段共聚物的重量百分数为10%~90%。

本发明提供了一种聚氨酯嵌段共聚物的制备方法，包括以下步骤：

在催化剂作用下，将含有1,2-二硫杂环的二醇、含有三级胺的二醇、二异氰酸酯在有机溶剂中预反应后，与聚乙二醇单甲醚反应，得到聚氨酯嵌段共聚物，所述聚氨酯嵌段共聚物包括式（I）所示的A嵌段和式（II）所示的B嵌段；

所述含有1,2-二硫杂环的二醇为反式-4,5-二羟基-1,2-二噻烷，所述含有三级胺的二醇为1,4-双(2-羟乙基)哌嗪或1,3-二[1-（2-羟乙基）-4-哌啶基]丙烷，所述二异氰酸酯为六亚甲基二异氰酸酯、异佛尔酮二异氰酸酯、4,4-二环己基甲烷二异氰酸酯或1,4-环己烷二异氰酸酯；

所述聚乙二醇单甲醚的数均分子量为500~10000；所述含有1,2-二硫杂环的二醇、含有三级胺的二醇和二异氰酸酯的总质量与聚乙二醇单甲醚的质量之比为（1~9）：（1~9）；所述含有1,2-二硫杂环的二醇与含有三级胺的二醇的质量之比为（1~9）：（1~9）；所述聚乙二醇单甲醚、含有1,2-二硫杂环的二醇和含有三级胺的二醇的摩尔数之和与二异氰酸酯的摩尔数之比为（0.75~1）：1。

本发明提供了一种聚氨酯嵌段共聚物的制备方法，包括以下步骤：

在催化剂作用下，将聚乙二醇、含有1,2-二硫杂环的二醇、含有三级胺的二醇、二异氰酸酯在有机溶剂中反应，得到聚氨酯嵌段共聚物，所述聚氨酯嵌段共聚物包括式（III）所示的A嵌段和式（II）所示的B嵌段；

所述含有1,2-二硫杂环的二醇为反式-4,5-二羟基-1,2-二噻烷，所述含有三级胺的二醇为1,4-双(2-羟乙基)哌嗪或1,3-二[1-（2-羟乙基）-4-哌啶基]丙烷，所述二异氰酸酯为六亚甲基二异氰酸酯、异佛尔酮二异氰酸酯、4,4-二环己基甲烷二异氰酸酯或1,4-环己烷二异氰酸酯；

所述聚乙二醇的数均分子量为500~10000；所述含有1,2-二硫杂环的二醇、含有三级胺的二醇和二异氰酸酯的总质量与聚乙二醇的质量之比为（1~9）：（1~9）；所述含有1,2-二硫杂环的二醇与含有三级胺的二醇的质量之比为（1~9）：（1~9）；所述聚乙二醇、含有1,2-二硫杂环的二醇和含有三级胺的二醇的摩尔数之和与二异氰酸酯的摩尔数之比为（0.75~1）：1。

优选的，所述催化剂为二丁基二月桂酸锡或辛酸亚锡。

优选的，所述催化剂与所述二异氰酸酯的摩尔比为（0.1~0.8）：100。

本发明提供了一种聚氨酯嵌段共聚物纳米水凝胶的制备方法，包括以下步骤：

将权利要求1或权利要求2所述的聚氨酯嵌段共聚物溶于有机溶剂后，加入去离子水，得到胶束溶液；

在惰性气体环境中，所述胶束溶液在催化剂作用下反应，得到聚氨酯嵌段共聚物纳米水凝胶。

优选的，所述催化剂为二硫苏糖醇。

优选的，所述催化剂与聚氨酯嵌段共聚物中R₃的摩尔比为（0.03~0.3）：1。

优选的，其特征在于，所述反应的时间为12~48h。

与现有技术相比，本发明提供的聚氨酯嵌段共聚物，包括式（I）或式（III）所示的A嵌段和式（II）所示的B嵌段。所述聚氨酯嵌段共聚物同时含有三级胺基团和1,2-二硫杂环，因此其具有良好的pH敏感性、还原敏感性和独特的两亲性质，pH敏感区间在5.5~7.0之间，能同时对生理相关pH和氧化还原环境变化迅速响应，尤其是，分子链中包含的1,2-二硫杂环可在催化剂的作用下，发生分子链间交联，而制备得到聚氨酯嵌段共聚物纳米水凝胶，该纳米水凝胶可以随着pH和氧化还原环境的改变其自组装形态，稳定性好，具有良好的医学应用前景。相应的，本发明还提供了上述聚氨酯嵌段共聚物的制备方法，该方法简单易行，易于控制。

附图说明

图1为本发明实施例1制备的聚氨酯嵌段共聚物的核磁谱图；

图2为本发明实施例5制备的聚氨酯嵌段共聚物的核磁谱图；

图3为本发明实施例1制备的聚氨酯嵌段共聚物的pKa滴定曲线；

图4为本发明实施例33制备的聚氨酯嵌段共聚物纳米水凝胶溶胀性测试的动态光散射图。

具体实施方式

为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明优选实施方案进行描述，但是应当理解，这些描述只是为进一步说明本发明的特征和优点，而不是对本发明权利要求的限制。

本发明实施例公开了一种聚氨酯嵌段共聚物，包括式（I）所示的A嵌段和式（II）所示的B嵌段：

所述式（I）中，x为聚合度，11≤x≤227，优选为34≤x≤181，更为优选为45≤x≤113；

所述式（II）中，y和z为聚合度，1≤y≤79，1≤z≤84，优选为3≤y≤53，4≤z≤56，更为优选为5≤y≤26，6≤z≤28；

R₁为

R₂为

R₃为

所述A嵌段与B嵌段形成ABA嵌段构型的嵌段共聚物，B嵌段占所述嵌段共聚物的重量百分数为10%~90%。其中A嵌段的数均分子量优选为500~10000，更优选为1500~8000，最优选为2000~5000；B嵌段数均分子量优选为600~30000，更优选为1500~20000，最优选为2000~10000；B嵌段占所述嵌段共聚物的重量百分数为10%~90%，优选为30%~70%，更优选为40%~60%。

本发明还提供了一种聚氨酯嵌段共聚物，包括式（III）所示的A嵌段和式（II）所示的B嵌段：

所述式（III）中，x为聚合度，11≤x≤227，优选为34≤x≤181，更为优选为45≤x≤113；

所述式（II）中，y和z为聚合度，1≤y≤79，1≤z≤84，优选为3≤y≤53，4≤z≤56，更为优选为5≤y≤26，6≤z≤28；

R₁为

R₂为

R₃为

所述A嵌段与B嵌段形成交替AB构型的多嵌段共聚物，B嵌段占所述嵌段共聚物的重量百分数为10%~90%。其中A嵌段的数均分子量优选为500~10000，更优选为1500~8000，最优选为2000~5000；B嵌段数均分子量优选为600~30000，更优选为1500~20000，最优选为2000~10000；B嵌段占所述嵌段共聚物的重量百分数为10%~90%，优选为30%~70%，更优选为40%~60%。

相应的，本发明提供了一种聚氨酯嵌段共聚物的制备方法，包括以下步骤：

在催化剂作用下，将含有1,2-二硫杂环的二醇、含有三级胺的二醇、二异氰酸酯在有机溶剂中预反应后，与聚乙二醇单甲醚反应，得到聚氨酯嵌段共聚物，所述聚氨酯嵌段共聚物包括式（I）所示的A嵌段和式（II）所示的B嵌段。

本发明以聚乙二醇单甲醚、含有1,2-二硫杂环的二醇、含有三级胺的二醇和二异氰酸酯为原料，所述聚乙二醇单甲醚的数均分子量优选为500~10000，更优选为1500~8000，最优选为2000~5000；

所述含有1,2-二硫杂环的二醇为反式-4,5-二羟基-1,2-二噻烷；所述含有三级胺的二醇为1,4-双(2-羟乙基)哌嗪或1,3-二[1-（2-羟乙基）-4-哌啶基]丙烷，所述二异氰酸酯为六亚甲基二异氰酸酯、异佛尔酮二异氰酸酯、4,4-二环己基甲烷二异氰酸酯或1,4-环己烷二异氰酸酯；

所述含有1,2-二硫杂环的二醇、含有三级胺的二醇和二异氰酸酯的总质量与聚乙二醇或聚乙二醇单甲醚的质量之比优选为（1~9）：（1~9），更优选为（3~7）：（3~7），最优选为（4~6）：（4~6）；所述含有1,2-二硫杂环的二醇与含有三级胺的二醇的质量之比优选为（1~9）：（1~9），更优选为（3~7）：（3~7），最优选为（4~6）：（4~6）；所述聚乙二醇、含有1,2-二硫杂环的二醇和含有三级胺的二醇的摩尔数之和与二异氰酸酯的摩尔数之比优选为（0.75~1）：1，更优选为（0.8~1）：1，最优选为（0.9~1）：1。

按照本发明，首先将含有1,2-二硫杂环的二醇、含有三级胺的二醇、二异氰酸酯在有机溶剂中进行预反应，所述有机溶剂优选为1，2-二氯乙烷或甲苯，所述预反应的时间为10~60min，优选为20~50min，更优选为30~40min；预反应结束后，再加入聚乙二醇单甲醚反应，所述反应时间优选为2~10h，更优选为3~8h，最优选为4~6h。对于ABA嵌段构型的嵌段共聚物而言，预聚的时间对于三嵌段聚合物的分子量分布和材料后期性能有明显影响，其中，预聚时间太短，会导致三嵌段聚合物的分子量分布很宽，并且部分不能形成三嵌段结构，或者生成的三嵌段聚合物没有功能；预聚时间太长，生成的中间嵌段由于分子量太大而变得不溶于反应溶剂，致使反应不能完成嵌段化。本发明采用的反应温度优选为65℃~85℃，更优选为70℃~80℃。本发明通过对除聚乙二醇单甲醚（MPEG）之外的单体进行预聚，再投入MPEG单体，不仅可以保证聚合物的三嵌段结构，还促使三嵌段结构中间段长度得到一定的优化。由于MPEG只有一个羟基，在反应之后实现了封端，从而得到三嵌段结构。

在聚氨酯嵌段共聚物的制备过程中，催化剂的用量是影响反应顺利进行的重要因素，其中，所述催化剂与所述二异氰酸酯的摩尔比优选为（0.1~0.8）：100，优选为（0.2~0.7）：100，优选为（0.3~0.6）：100。另外，所述聚乙二醇单甲醚、含有1,2-二硫杂环的二醇、含有三级胺的二醇和二异氰酸酯的总质量与反应溶剂1，2-二氯乙烷或甲苯的体积比优选为1g：（5~100）mL，更优选为1g:（10~50）mL，最优选为1g:（15~25）mL。

由于整个反应需在无水条件进行，故溶剂及聚乙二醇单甲醚优选进行提前除水，反应过程中优选通氮气以避免水的干扰。为了去除聚乙二醇单甲醚中的水分，优选在进行聚合反应之前将聚乙二醇单甲醚与无水甲苯共沸2~10h，优选为3~8h，更为优选为4~6h。

本发明还提供了一种聚氨酯嵌段共聚物的制备方法，包括以下步骤：

在催化剂作用下，将聚乙二醇、含有1,2-二硫杂环的二醇、含有三级胺的二醇、二异氰酸酯在有机溶剂中反应，得到聚氨酯嵌段共聚物，所述聚氨酯嵌段共聚物包括式（III）所示的A嵌段和式（II）所示的B嵌段。

所述聚乙二醇的数均分子量为500~10000；所述含有1,2-二硫杂环的二醇、含有三级胺的二醇和二异氰酸酯的总质量与聚乙二醇的质量之比为（1~9）：（1~9），优选为（3~7）：（3~7），更优选为（4~6）：（4~6）；所述含有1,2-二硫杂环的二醇与含有三级胺的二醇的质量之比为（1~9）：（1~9），优选为（3~7）：（3~7），更优选为（4~6）：（4~6）；所述聚乙二醇、含有1,2-二硫杂环的二醇和含有三级胺的二醇的摩尔数之和与二异氰酸酯的摩尔数之比为（0.75~1）：1，优选为（0.8~1）：1，更优选为（0.9~1）：1。

在上述制备过程中，二异氰酸酯中的-NCO与-OH反应,生成

基团。反应时间优选为3~8h，更为优选为4~6h；反应温度优选为65℃~85℃，更优选为70℃~80℃。本发明提供的该方法无需预聚，通过一次性投料完成聚合，得到聚氨酯嵌段共聚物。

按照本发明，上述含有1,2-二硫杂环的二醇优选为反式-4,5-二羟基-1,2-二噻烷；所述含有三级胺的二醇为1,4-双(2-羟乙基)哌嗪或1,3-二[1-（2-羟乙基）-4-哌啶基]丙烷；所述二异氰酸酯为六亚甲基二异氰酸酯、异佛尔酮二异氰酸酯、4,4-二环己基甲烷二异氰酸酯或1,4-环己烷二异氰酸酯；所述催化剂为二丁基二月桂酸锡或辛酸亚锡，优选为二丁基二月桂酸锡。其中，所述催化剂与所述二异氰酸酯的摩尔比优选为（0.1~0.8）：100，优选为（0.2~0.7）：100，优选为（0.3~0.6）：100。

由于整个反应需在无水条件进行，故溶剂及聚乙二醇优选进行提前除水，反应过程中优选通氮气以避免水的干扰。为了去除聚乙二醇中的水分，在进行聚合反应之前将聚乙二醇与无水甲苯共沸2~10h，优选为3~8h，更为优选为4~6h。

本发明还提供了一种聚氨酯嵌段共聚物纳米水凝胶的制备方法，包括以下步骤：

将上述技术方案所述的聚氨酯嵌段共聚物溶于有机溶剂后，加入去离子水，充分混合，得到胶束溶液；

在惰性气体环境中，所述胶束溶液在催化剂作用下反应，得到聚氨酯嵌段共聚物纳米水凝胶。

按照本发明，首先将上述技术方案上述的聚氨酯嵌段共聚物溶于有机溶剂，所述有机溶剂优选为N’N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜。然后在聚氨酯嵌段共聚物的有机溶剂中加入去离子水，优选在剧烈搅拌或超声条件下，慢慢滴入去离子水，去离子水的体积为有机溶剂体积的2~10倍，优选为3~5倍。为了充分混合，优选继续搅拌或超声2~5小时，得到胶束溶液。得到胶束后，优选经过去离子水中透析2~3天，用0.2~0.8微米滤膜过滤，加入到容量瓶中用去离子水定容。

将得到的胶束溶液在催化剂作用下发生交联反应，得到聚氨酯嵌段共聚物纳米水凝胶。所述反应在惰性气体环境下进行，所述惰性气体优选为氮气。所述胶束溶液的pH值优选在8~9之间，优选用缓冲溶液调整。所述催化剂优选为二硫苏糖醇，所述催化剂与聚氨酯嵌段共聚物中R₃的摩尔比为（0.03~0.3）：1，更优选为（0.1~0.2）：1。所述反应为交联反应，所述反应的时间优选为12~48h，更优选为24~36h。所述反应结束后，得到聚氨酯嵌段共聚物水凝胶。为了便于保存，优选将反应后的溶液用去离子水透析2~3天，将透析溶液冻干，得到聚氨酯嵌段共聚物水凝胶的冻干粉。

与现有技术相比，本发明提供的上述聚氨酯嵌段共聚物具有如下特点：1、本发明提供的pH和还原双敏感性质的聚氨酯嵌段共聚物具有良好的pH敏感性、还原敏感性和独特的两亲性质，pH敏感区间在5.5~7.0之间。该性质使得聚氨酯嵌段共聚物可以在pH的调节下在pH大于6.5形成稳定的自组装胶束结构，而在pH小于5.5的时候则处于松散的解组装状态；而当通过二硫苏糖醇催化交联以后，该聚氨酯嵌段共聚物能够形成在血液中保持稳定的纳米水凝胶，能够通过pH敏感基团的量和交联度调节纳米水凝胶材料的溶胀能力；而当有谷胱甘肽等还原性物质存在的情况下，自组装纳米水凝胶会随着二硫键的还原断裂而发生溶胀等结构转变。上述对于双重生理相关刺激敏感的特性，以及纳米水凝胶在细胞外氧化环境下的高稳定性，非常适合用作药物载体和基因载体，为药物传递系统提供了一种新的可选择的高分子纳米水凝胶载体。2、本发明提供的pH和还原双敏感性质的聚氨酯嵌段共聚物具有嵌段结构，不仅容易在主链和链端引入活性位点进行分子修饰，实现结构和功能的多样化，而且易于进行聚合物结构的多样调控，如：通过不同亲疏水链段的比例、亲水段的分子量、敏感链段中不同功能基团的结构与比例等，来调节材料的pH敏感区间及敏感性、还原敏感的响应效率、生理条件下材料的亲疏水性等，并可以通过催化自交联形成稳定的纳米水凝胶，从而满足药物控释体系对载体的粒径、药物释放速率及载药稳定性的需要，从而克服了常规的嵌段聚合物结构和性能调控手段单一的缺陷。

为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明提供的聚氨酯嵌段共聚物、其制备方法及其纳米水凝胶的制备方法进行说明，本发明的保护范围不受以下实施例的限制。

为方便表述，在实施例配方中使用如下的一些简写代号，特此说明：

实施例1~12

将一定量的分子量为2000的PEG加入干燥的反应瓶中，加入无水甲苯，并在130℃下共沸除水6h后，减压抽干剩余的甲苯，并在氮气保护条件下冷却至室温；

然后将DHDT、HEP、催化剂二丁基二月桂酸锡和适量的1,2-二氯乙烷，加入到含有PEG的反应瓶中，在75℃搅拌至固体溶解；

然后将HDI加入到反应瓶中，在75℃、氮气保护条件下搅拌反应5小时；

反应产物用乙醚沉降，然后将得到的固体溶解于CHCl₃中，再用乙醚进行沉降，抽滤，干燥后，得到聚氨酯嵌段共聚物。

具体原料单体的配方见表1，实施例1~4所得聚氨酯分子量表征见表2。

对得到的聚氨酯嵌段共聚物进行核磁共振分析，图1为本发明实施例1制备的聚氨酯嵌段共聚物的核磁谱图；图2为本发明实施例5制备的聚氨酯嵌段共聚物的核磁谱图；由图1和图2可知，本发明得到了聚氨酯嵌段共聚物。

对制备的聚氨酯嵌段共聚物进行性能测定，图3为本发明实施例1制备的聚氨酯嵌段共聚物的pKa滴定曲线，由图3可知，本发明制备的聚氨酯嵌段共聚物具有pH敏感性。

实施例13

将一定量的分子量为500的PEG加入干燥的反应瓶中，加入无水甲苯，并在130℃下共沸除水8h后，减压抽干剩余的甲苯，并在氮气保护条件下冷却至室温；

然后将DHDT、HEP、催化剂辛酸亚锡和适量的1,2-二氯乙烷，加入到含有PEG的反应瓶中，在75℃搅拌至固体溶解；

然后将TCDI加入到反应瓶中，在75℃、氮气保护条件下搅拌反应5小时；

反应产物用乙醚沉降，然后将得到的固体溶解于氯仿中，再用乙醚进行沉降，抽滤，干燥后，得到聚氨酯嵌段共聚物。具体原料单体的配方见表1。

实施例14

将一定量的分子量为10000的PEG加入干燥的反应瓶中，加入无水甲苯，并在130℃下共沸除水8h后，减压抽干剩余的甲苯，并在氮气保护条件下冷却至室温；

然后将DHDT、HEP、催化剂辛酸亚锡和适量的1,2-二氯乙烷，加入到含有PEG的反应瓶中，在75℃搅拌至固体溶解；

然后将IPDI加入到反应瓶中，在75℃、氮气保护条件下搅拌反应5小时；

反应产物用乙醚沉降，然后将得到的固体溶解于氯仿中，再用乙醚进行沉降，抽滤，干燥后，得到聚氨酯嵌段共聚物。具体原料单体的配方见表1。

实施例15

将一定量的分子量为2000的PEG加入干燥的反应瓶中，加入无水甲苯，并在130℃下共沸除水8h后，减压抽干剩余的甲苯，并在氮气保护条件下冷却至室温；

然后将HEP、催化剂辛酸亚锡和适量的1,2-二氯乙烷，加入到含有PEG的反应瓶中，在75℃搅拌至固体溶解；

然后将HDI加入到反应瓶中，在75℃、氮气保护条件下搅拌反应5小时；

反应产物用乙醚沉降，然后将得到的固体溶解于氯仿中，再用乙醚进行沉降，抽滤，干燥后，得到聚氨酯嵌段共聚物。具体原料单体的配方见表1。

实施例16

将一定量的分子量为2000的PEG加入干燥的反应瓶中，加入无水甲苯，并在130℃下共沸除水8h后，减压抽干剩余的甲苯，并在氮气保护条件下冷却至室温；

然后将DHDT、催化剂辛酸亚锡和适量的1,2-二氯乙烷，加入到含有PEG的反应瓶中，在75℃搅拌至固体溶解；

然后将HDI加入到反应瓶中，在75℃、氮气保护条件下搅拌反应5小时；

反应产物用乙醚沉降，然后将得到的固体溶解于氯仿中，再用乙醚进行沉降，抽滤，干燥后，得到聚氨酯嵌段共聚物。具体原料单体的配方见表1。

实施例17~21

将一定量的分子量为2000的PEG加入干燥的反应瓶中，加入无水甲苯，并在130℃下共沸除水8h后，减压抽干部分甲苯，并在氮气保护条件下冷却至室温；

然后将DHDT、TCI-EP、催化剂辛酸亚锡和适量的干燥甲苯，加入到含有PEG的反应瓶中，在75℃搅拌至固体溶解；

然后将HDI加入到反应瓶中，在75℃、氮气保护条件下搅拌反应5小时；

反应产物用乙醚沉降，然后将得到的固体溶解于氯仿中，再用乙醚进行沉降，抽滤，干燥后，得到聚氨酯嵌段共聚物。具体原料单体的配方见表1。

实施例22~24

将一定量的分子量为5000的MPEG与甲苯在130℃下共沸除水6h后，减压抽干剩余的甲苯，并在氮气环境下冷却至室温，并将得到的固体溶解于适量的无水1,2-二氯乙烷中，得到第一溶液；

然后，在氮气氛围中，将DHDT、HEP、催化剂二丁基二月桂酸锡用适量的无水1,2-二氯乙烷溶解，加入到反应瓶中，在75℃搅拌至固体溶解；

然后将HDI加入反应瓶中，继续在75℃、氮气保护条件下搅拌反应30min，得到第二溶液；

在氮气氛围中，将第一溶液与第二溶液混合，继续在75℃、氮气保护条件下搅拌反应5小时；

反应产物用乙醚沉降，然后将得到的固体溶解于DMF中，再用乙醚进行沉降，抽滤，干燥后，得到聚氨酯嵌段共聚物。具体原料单体的配方见表1。

实施例25

将一定量的分子量为500的MPEG与甲苯在130℃下共沸除水6h后，减压抽干剩余的甲苯，并在氮气环境下冷却至室温，并将得到的固体溶解于适量的无水1,2-二氯乙烷中，得到第一溶液；

然后，在氮气氛围中，将DHDT、HEP、催化剂二丁基二月桂酸锡用适量的无水1,2-二氯乙烷溶解，加入到反应瓶中，在75℃搅拌至固体溶解；

然后将IPDI加入反应瓶中，继续在75℃、氮气保护条件下搅拌反应30min，得到第二溶液；

在氮气氛围中，将第一溶液与第二溶液混合，继续在75℃、氮气保护条件下搅拌反应5小时；

反应产物用乙醚沉降，然后将得到的固体溶解于DMF中，再用乙醚进行沉降，抽滤，干燥后，得到聚氨酯嵌段共聚物。具体原料单体的配方见表1。

实施例26

将一定量的分子量为10000的MPEG与甲苯在130℃下共沸除水6h后，减压抽干剩余的甲苯，并在氮气环境下冷却至室温，并将得到的固体溶解于适量的无水1,2-二氯乙烷中，得到第一溶液；

然后，在氮气氛围中，将DHDT、HEP、催化剂二丁基二月桂酸锡用适量的无水1,2-二氯乙烷溶解，加入到反应瓶中，在75℃搅拌至固体溶解；

然后将TCDI加入反应瓶中，继续在75℃、氮气保护条件下搅拌反应30min，得到第二溶液；

在氮气氛围中，将第一溶液与第二溶液混合，继续在75℃、氮气保护条件下搅拌反应5小时；

反应产物用乙醚沉降，然后将得到的固体溶解于DMF中，再用乙醚进行沉降，抽滤，干燥后，得到聚氨酯嵌段共聚物。具体原料单体的配方见表1。

实施例27

将一定量的分子量为5000的MPEG与甲苯在130℃下共沸除水6h后，减压抽干剩余的部分甲苯，并在氮气环境下冷却至室温，得到第一溶液；

然后，在氮气氛围中，将DHDT、催化剂二丁基二月桂酸锡用适量的无水甲苯溶解，加入到反应瓶中，在75℃搅拌至固体溶解；

然后将IPDI加入反应瓶中，继续在75℃、氮气保护条件下搅拌反应30min，得到第二溶液；

在氮气氛围中，将第一溶液与第二溶液混合，继续在75℃、氮气保护条件下搅拌反应5小时；

反应产物用乙醚沉降，然后将得到的固体溶解于DMF中，再用乙醚进行沉降，抽滤，干燥后，得到聚氨酯嵌段共聚物。具体原料单体的配方见表1。

实施例28~32

将一定量的MPEG与甲苯在130℃下共沸除水10h后，减压抽干剩余的甲苯，并在氮气环境下冷却至室温，并将得到的固体溶解于适量的无水1,2-二氯乙烷中，得到第一溶液；

然后，在氮气氛围中，将DHDT、TCI-EP、催化剂二丁基二月桂酸锡用适量的无水1,2-二氯乙烷溶解，加入到反应瓶中，在75℃搅拌至固体溶解；

然后将HDI加入反应瓶中，继续在75℃、氮气保护条件下搅拌反应30min，得到第二溶液；

在氮气氛围中，将第一溶液与第二溶液混合，温度升高至85℃、氮气保护条件下搅拌反应3小时；

反应产物用乙醚沉降，然后将得到的固体溶解于氯仿中，再用乙醚进行沉降，抽滤，干燥后，得到聚氨酯嵌段共聚物。具体原料单体的配方见表1。

实施例33

将实施例1所得聚合物称取200mg，用5mL DMF溶解，剧烈搅拌条件下，慢慢滴入10mL去离子水，继续搅拌2小时；将溶液转移至透析袋中，在去离子水中透析2天。将所得溶液用0.45微米滤膜过滤，用缓冲溶液将胶束溶液pH调整为8~9之间，通氮气30min，加入浓度为10mM的DTT溶液0.36mL进行还原交联反应，氮气保护条件下搅拌24h。将反应溶液转入透析袋，在去离子水中透析2天。将透析溶液冻干，得到聚氨酯嵌段共聚物纳米水凝胶。

对制备的聚氨酯嵌段共聚物纳米水凝胶进行性能测定，图4为本发明实施例33制备的聚氨酯嵌段共聚物纳米水凝胶的动态光散射粒径图；图（4，a）中，A为实施例1制备的聚氨酯嵌段物在pH7.4时的粒径变化曲线，B为实施例1制备的聚氨酯嵌段物在pH5.5时的粒径变化曲线；图（4，b）中，A为实施例33制备的聚氨酯嵌段物纳米水凝胶在pH7.4时的粒径变化曲线，B为实施例1制备的聚氨酯嵌段物纳米水凝胶在pH5.5时的粒径变化曲线；由图4可知，交联后的聚氨酯嵌段物纳米水凝胶在较低的pH条件下的溶胀体积明显小于交联前的聚氨酯嵌段物，证明了纳米水凝胶的成功制备。

实施例34

将实施例5所得聚合物称取200mg，用5mL DMF溶解，剧烈搅拌条件下，慢慢滴入10mL去离子水，继续搅拌2小时；将溶液转移至透析袋中，在去离子水中透析3天。将所得溶液用0.45微米滤膜过滤，用缓冲溶液将胶束溶液pH调整为8~9之间，通氮气30min，加入浓度为10mM的DTT溶液0.92mL进行还原交联反应，氮气保护条件下搅拌12h。将反应溶液转入透析袋，在去离子水中透析3天。将透析溶液冻干，得到聚氨酯嵌段共聚物纳米水凝胶。

实施例35

将实施例6所得聚合物称取200mg，用5mL DMSO溶解，剧烈搅拌条件下，慢慢滴入15mL去离子水，继续搅拌3小时；将溶液转移至透析袋中，在去离子水中透析3天。将所得溶液用0.45微米滤膜过滤，用缓冲溶液将胶束溶液pH调整为8~9之间，通氮气30min，加入浓度为10mM的DTT溶液1.503mL进行还原交联反应，氮气保护条件下搅拌48h。将反应溶液转入透析袋，在去离子水中透析2天。将透析溶液冻干，得到聚氨酯嵌段共聚物纳米水凝胶。

实施例36

将实施例7所得材料称取200mg，用5mL DMF溶解，剧烈搅拌条件下，慢慢滴入25mL去离子水，继续搅拌5小时；将溶液转移至透析袋中，在去离子水中透析2天。将所得溶液用0.45微米滤膜过滤，用缓冲溶液将胶束溶液pH调整为8~9之间，通氮气30min，加入浓度为10mM的DTT溶液5.16mL进行还原交联反应，氮气保护条件下搅拌24h。将反应溶液转入透析袋，在去离子水中透析2天。将透析溶液冻干，得到聚氨酯嵌段共聚物纳米水凝胶。

实施例37

将实施例16所得材料称取200mg，用5mL DMF溶解，剧烈搅拌条件下，慢慢滴入50mL去离子水，继续搅拌2小时；将溶液转移至透析袋中，在去离子水中透析2天。将所得溶液用0.2微米滤膜过滤，用缓冲溶液将胶束溶液pH调整为8~9之间，通氮气30min，加入浓度为10mM的DTT溶液0.998mL进行还原交联反应，氮气保护条件下搅拌24h。将反应溶液转入透析袋，在去离子水中透析2天。将透析溶液冻干，得到聚氨酯嵌段共聚物纳米水凝胶。

实施例38

将实施例23所得材料称取200mg，用5mL DMSO溶解，剧烈搅拌条件下，慢慢滴入10mL去离子水，继续搅拌2小时；将溶液转移至透析袋中，在去离子水中透析2天。将所得溶液用0.45微米滤膜过滤，用缓冲溶液将胶束溶液pH调整为8~9之间，通氮气30min，加入浓度为10mM的DTT溶液1.56mL进行还原交联反应，氮气保护条件下搅拌24h。将反应溶液转入透析袋，在去离子水中透析2天。将透析溶液冻干，得到聚氨酯嵌段共聚物纳米水凝胶。

实施例39

将实施例26所得材料称取200mg，用5mL DMSO溶解，超声条件下，慢慢滴入10mL去离子水，继续超声2小时；将溶液转移至透析袋中，在去离子水中透析2天。将所得溶液用0.8微米滤膜过滤，用缓冲溶液将胶束溶液pH调整为8~9之间，通氮气30min，加入浓度为10mM的DTT溶液2.16mL进行还原交联反应，氮气保护条件下搅拌24h。将反应溶液转入透析袋，在去离子水中透析2天。将透析溶液冻干，得到聚氨酯嵌段共聚物纳米水凝胶。

表1本发明实施例采用的聚氨酯嵌段共聚物合成配方表

续表1本发明实施例采用的聚氨酯嵌段共聚物合成配方表

表2本发明实施例制备的聚氨酯嵌段共聚物分子量表征

以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。

对所公开的实施例的上述说明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明。对这些实施例的多种修改对本领域的专业技术人员来说将是显而易见的，本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下，在其它实施例中实现。因此，本发明将不会被限制于本文所示的这些实施例，而是要符合与本文所公开的原理和新颖特点相一致的最宽的范围。

Claims (10)

1.一种聚氨酯嵌段共聚物，包括式（I）所示的A嵌段和式（II）所示的B嵌段：

所述式（I）中，x为聚合度，11≤x≤227；

所述式（II）中，y和z为聚合度，1≤y≤79，1≤z≤84，

R₁为

R₂为

R₃为

所述A嵌段与B嵌段形成ABA嵌段构型的嵌段共聚物，B嵌段占所述嵌段共聚物的重量百分数为10%~90%。

2.一种聚氨酯嵌段共聚物，包括式（III）所示的A嵌段和式（II）所示的B嵌段：

所述式（III）中，x为聚合度，11≤x≤227；

所述式（II）中，y和z为聚合度，1≤y≤79，1≤z≤84，

R₁为

R₂为

R₃为

所述A嵌段与B嵌段形成交替AB构型的嵌段共聚物，B嵌段占所述嵌段共聚物的重量百分数为10%~90%。

3.一种聚氨酯嵌段共聚物的制备方法，包括以下步骤：

在催化剂作用下，将含有1,2-二硫杂环的二醇、含有三级胺的二醇、二异氰酸酯在有机溶剂中预反应后，与聚乙二醇单甲醚反应，得到聚氨酯嵌段共聚物，所述聚氨酯嵌段共聚物包括式（I）所示的A嵌段和式（II）所示的B嵌段；

所述含有1,2-二硫杂环的二醇为反式-4,5-二羟基-1,2-二噻烷，所述含有三级胺的二醇为1,4-双(2-羟乙基)哌嗪或1,3-二[1-（2-羟乙基）-4-哌啶基]丙烷，所述二异氰酸酯为六亚甲基二异氰酸酯、异佛尔酮二异氰酸酯、4,4-二环己基甲烷二异氰酸酯或1,4-环己烷二异氰酸酯；

所述聚乙二醇单甲醚的数均分子量为500~10000；所述含有1,2-二硫杂环的二醇、含有三级胺的二醇和二异氰酸酯的总质量与聚乙二醇单甲醚的质量之比为（1~9）：（1~9）；所述含有1,2-二硫杂环的二醇与含有三级胺的二醇的质量之比为（1~9）：（1~9）；所述聚乙二醇单甲醚、含有1,2-二硫杂环的二醇和含有三级胺的二醇的摩尔数之和与二异氰酸酯的摩尔数之比为（0.75~1）：1。

4.一种聚氨酯嵌段共聚物的制备方法，包括以下步骤：

在催化剂作用下，将聚乙二醇、含有1,2-二硫杂环的二醇、含有三级胺的二醇、二异氰酸酯在有机溶剂中反应，得到聚氨酯嵌段共聚物，所述聚氨酯嵌段共聚物包括式（III）所示的A嵌段和式（II）所示的B嵌段；

所述含有1,2-二硫杂环的二醇为反式-4,5-二羟基-1,2-二噻烷，所述含有三级胺的二醇为1,4-双(2-羟乙基)哌嗪或1,3-二[1-（2-羟乙基）-4-哌啶基]丙烷，所述二异氰酸酯为六亚甲基二异氰酸酯、异佛尔酮二异氰酸酯、4,4-二环己基甲烷二异氰酸酯或1,4-环己烷二异氰酸酯；

所述聚乙二醇的数均分子量为500~10000；所述含有1,2-二硫杂环的二醇、含有三级胺的二醇和二异氰酸酯的总质量与聚乙二醇的质量之比为（1~9）：（1~9）；所述含有1,2-二硫杂环的二醇与含有三级胺的二醇的质量之比为（1~9）：（1~9）；所述聚乙二醇、含有1,2-二硫杂环的二醇和含有三级胺的二醇的摩尔数之和与二异氰酸酯的摩尔数之比为（0.75~1）：1。

5.根据权利要求3或4所述的制备方法，其特征在于，所述催化剂为二丁基二月桂酸锡或辛酸亚锡。

6.根据权利要求3或4所述的制备方法，其特征在于，所述催化剂与所述二异氰酸酯的摩尔比为（0.1~0.8）：100。

7.一种聚氨酯嵌段共聚物纳米水凝胶的制备方法，包括以下步骤：

将权利要求1或权利要求2所述的聚氨酯嵌段共聚物溶于有机溶剂后，加入去离子水，得到胶束溶液；

在惰性气体环境中，所述胶束溶液在催化剂作用下反应，得到聚氨酯嵌段共聚物纳米水凝胶。

8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述催化剂为二硫苏糖醇。

9.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述催化剂与聚氨酯嵌段共聚物中R₃的摩尔比为（0.03~0.3）：1。

10.根据权利要求7~9任意一项所述的制备方法，其特征在于，所述反应的时间为12~48h。

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