CN110183613A - 一种两亲性共聚物及其纳米胶束系统的制备与应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提及了一种含有羧基和二硫键的两亲性线性嵌段共聚物以及基于其纳米胶束系统的制备与应用。首先双(2‑羟基乙基)二硫醚、2,2‑二羟甲基丙酸和异佛尔酮二异氰酸酯聚合制备了异氰酸基团官能化的预聚体嵌段，再加入亲水性的聚乙二醇单甲氧基醚反应制得所述含有羧基和二硫键的两亲性线性嵌段共聚物。将上述共聚物和疏水性药物溶于有机溶剂中溶解后混合形成混合溶液，室温下转入到透析袋中，在去离子水中避光透析制得一种粒径大小均一的纳米胶束。本发明的制备方法简单、快捷，且羧基的存在可以提高载药量，二硫键的存在可以响应肿瘤微环境中较高的还原电势，为纳米载体的开发提供了一种新的候选体系，具有良好的应用前景。

Description

一种两亲性共聚物及其纳米胶束系统的制备与应用
技术领域
本发明属于生物医用高分子聚合物材料技术领域，特别涉及一种含有羧基和二硫键的两亲性线性嵌段共聚物以及基于其纳米胶束系统的制备与应用。
背景技术
伴随着人们生活水平的提高，身体健康问题变成了人们生活中越来越关注的话题，根据调查显示癌症成为仅次于心血管病的第二大威胁人类生命安全的疾病。传统小分子抗癌药物本身在化疗中存在着一系列显著的缺点，例如体内循环时间短、毒副作用大且范围广，给药过程中药物以泄露、药物对肿瘤细胞的选择性差等，且低效的治疗过程中，可能会增强肿瘤细胞对该抗癌药物的耐药性，这会大大影响后期化疗的进行。优良的药物载体能解决药物在人体内传递过程的种种问题、能控制药物在体内释放的情况、增加药物对目标组织和细胞的选择性，使药物完成高效的定点定量给药，大大提高了化疗效果。
聚合物胶束是由亲水结构和疏水结构两个部分组成的结构组织，正是由于这两个部分在水溶液中性质的不同，它们会自发的组装成聚合物胶束。聚合物胶束由于其独特的性质，被广泛的运用到载体技术、纳米反应器的多个领域的研究中。其中生物医学领域，聚合物胶束作为药物载体的研究成了热点。聚合物胶束的亲水结构有利于胶束形成亲水性外壳，由此提高溶液中疏水药物的水溶性；同时聚合物胶束的疏水结构有利于药物的负载，同时也利于聚合物胶束载药体系通过高脂类的细胞膜。但聚合物胶束作为载药体系依旧存在着诸多问题，其中药物在目标点能不能精准释放是重点研究问题。理想的给药系统应该达到高载药量，特异性的在病理部位快速释放药物，不仅可以提高治疗效果，还可以克服肿瘤细胞多药耐药性。
还原响应型聚合物胶束在受到一定强度的氧化还原电势差后作出相应的刺激响应行为。氧化还原响应型聚合物主要是依靠含有可逆断裂的二硫键或二硒键来完成响应功能。二硫键在正常组织内或肿瘤细胞外的GSH浓度下比较稳定，但二硫键在肿瘤细胞内较高浓度的GSH下，二硫键被还原成巯基基团。二硫键的断裂会改变聚合物的结构，达到释放药物的目的，因此还原响应型聚合物胶束是一种极具价值的纳米药物递释载体。
发明内容
本发明的目的在于设计合成一种含有羧基和二硫键的两亲性线性嵌段共聚物，提供了一种两亲性线性嵌段共聚物的制备方法及基于其纳米胶束系统在负载水难溶性药物中的应用，特别是水难溶性抗癌药物(如阿霉素)的负载。
本发明技术方案如下：
1、一种含有羧基和二硫键的两亲性线性嵌段共聚物，[聚乙二醇单甲氧基醚-b-聚(异佛尔酮二异氰酸酯-co-双(2-羟基乙基)二硫醚-co-2,2-二羟甲基丙酸)-b-聚乙二醇单甲氧基醚]，结构式为：
其中：n＝10～20，数均分子量为11000～19000g/mol。
2、一种含有羧基和二硫键的两亲性线性嵌段共聚物的制备方法，包括以下步骤：
(1)制备异氰酸基团官能化的嵌段：在三口烧瓶中加入称量好的异佛尔酮二异氰酸酯、2,2-二羟甲基丙酸、双(2-羟基乙基)二硫醚、二月桂酸二丁基锡于丙酮中，70～80℃搅拌并加热反应，反应5h得到异氰酸基团官能化的嵌段预聚体。
(2)制备两亲性线性嵌段共聚物：在步骤(2)制得的异氰酸基团官能化的嵌段预聚体中加入称量好的聚乙二醇单甲氧基醚，在丙酮中70～80℃搅拌加热反应3h，降到25℃后取出，用-20℃的正戊烷沉淀，然后在40℃真空干燥24h，干燥后得到上述的两亲性线性嵌段共聚物。
3、根据2所述的制备方法，还在于：
所述步骤(1)中反应物的摩尔份数配方如下：
所述步骤(2)中反应物的摩尔份数配方如下：
预聚体 1份
聚乙二醇单甲氧基醚 2份
丙酮 40～60份
4、本发明还提供了一种含有羧基和二硫键的两亲性线性嵌段共聚物纳米胶束在负载水难溶性药物中的应用，包括以下步骤：
(1)将具有亲水性和疏水性的嵌段共聚物和水难溶性药物按照与溶剂质量比0.001～0.005:1溶于溶剂中搅拌12h，待聚合物完全溶解后，将两溶液混合搅拌4h得到混合溶液，所述溶剂为丙酮、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)中的至少一种；
(2)将步骤(1)所述混合溶液，在室温下转入到截留分子量MWCO＝3500Da的透析袋中，在2L去离子水中避光透析24～48h，在透析过程中，前12h每2h更换一次透析液，12h之后每6h更换一次透析液，完成自组装过程；
(3)透析结束后用0.45μm微孔滤膜过滤透析液，将滤液在-50～-30℃下冷冻干燥24～36h后，即制得所述自组装聚合物纳米胶束。
本发明相对于现有技术，具有如下的优点及有益效果：
1、本发明的两亲性线性嵌段共聚物制备方法简单，操作易行，反应条件温和。
2、两亲性线性嵌段共聚物能够在水溶液中自组装形成核-壳结构胶束，其中疏水单体与构成胶束疏水内核，提供一定体积的药物包载空间，亲水性的单体伸展在外形成胶束的壳层可用于制备负载水难溶性药物胶束系统。
3、本发明制备得到的负载水难溶性药物聚合物胶束系统，由于羧基的存在，对水难溶性药物的包载能力增强。
4、本发明制备得到的负载水难溶性药物的胶束系统，可以在还原性的环境中实现对水难溶性药物的可控、快速释放，实现药物的高效递释。
附图说明
图1为实施例1中共聚物合成反应式。
图2为实施例1中共聚物的核磁氢谱。
图3为实施例2中聚合物空白胶束的DLS图。
图4为实施例3中聚合物载药胶束的DLS图。
图5为实施例4中负载阿霉素胶束系统的体外释放曲线。
图6为实施例5中聚合物空白胶束和载药胶束的细胞毒性实验图。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明技术方案实施方式予以说明，但又不局限于以下实施例。
下列实施例中的试剂均可从商业渠道获得。
实施例1
(1)合成异氰酸基团官能化的嵌段预聚体
取100mL干净的三口烧瓶，依次加入异佛尔酮二异氰酸酯(4.69g，21mmol)、2,2-二羟甲基丙酸(1.54g，10mmol)、双(2-羟基乙基)二硫醚(1.34g，10mmol)、二月桂酸二丁基锡(0.1g，0.16mmol)和50mL丙酮，80℃水浴加热并搅拌，反应5h得到异氰酸基团官能化的嵌段预聚体。
(2)合成两亲性线性嵌段共聚物
在(1)合成的异氰酸基团官能化的嵌段预聚体中加入聚乙二醇单甲氧基醚(4g，2mmol)，30mL丙酮，80℃水浴加热并搅拌反应3h，降到室温后取出，在室温下缓慢滴加到-20℃正戊烷中沉淀，40℃下真空干燥24h，得到两亲性线性嵌段共聚物。
实施例2
两亲性线性嵌段共聚物空白胶束的制备
采用透析法制备两亲性线性嵌段共聚物空白胶束：称取50mg共聚物(实施例1产物)溶于20mL DMF中，室温下搅拌12小时，然后将聚合物溶液转移至预先处理的透析袋中(MWCO＝3500)，置于2L去离子水中，常温下透析24小时，前12小时内，每2小时更换一次去离子水，后12小时，每6小时更换一次去离子水，透析完毕，将所得胶束溶液用0.45μm过滤膜过滤后移入100mL烧杯中，透析液经-40℃下冷冻干燥，得到为两亲性线性嵌段共聚物空白胶束。
取透析结束后的胶束溶液4mL，用0.45μm的滤头过滤后用ZS90电位粒度仪测得电位为-19.50mV，粒径为137.35nm。
实施例3
两亲性线性嵌段共聚物负载阿霉素胶束的制备
采用透析法制备两亲性线性嵌段共聚物负载阿霉素胶束：称取40mg共聚物(实施例1产物)和10mg DOX分别溶于20mL DMF中，室温下搅拌12小时，然后将两溶液混合搅拌4h得到混合溶液，再把混合溶液转移至预先处理的透析袋中(MWCO＝3500)，置于2L去离子水中，常温下避光透析24小时，前12小时内，每2小时更换一次去离子水，后12小时，每6小时更换一次去离子水，透析完毕，将所得胶束溶液用0.45μm过滤膜过滤后移入100mL烧杯中，透析液经-40℃下冷冻干燥，得白色固体即为两亲性线性嵌段共聚物胶束。
取透析结束后的胶束溶液4mL，用0.45μm的滤头过滤后用ZS90电位粒度仪测得电位为-15.77mV，粒径为221.17nm。
实施例4
载阿霉素胶束的体外释放
释放实验中用二硫苏糖醇(DTT)来替代谷胱甘肽(GSH)作为还原剂。具体步骤如下：称取5mg实施例3制备的载阿霉素胶束分散于5m L缓冲溶液中，即PBS(pH 7.4+0mMDTT)、醋酸缓冲液(pH 5.0+0m M DTT)、醋酸缓冲液(pH 5.0+10mM DTT)。分别将上述溶液转入透析袋中，并置于45mL上述对应的缓冲液中，置于恒温振荡仪中，37℃，120rpm转速下进行体外释放实验，定时取样5mL进行紫外分析，并同时补加5mL新鲜缓冲液。用紫外分光光度法测定不同时间释放液中DOX浓度，绘制体外释放曲线，如图5所示。
由图5可知，在正常的生理环境(pH7.4)条件下，胶束的药物释放10h累积释放量仅为15.7％，48h药物累计释放量仅为20.9％。在弱酸性(pH 5.0+0mM DTT)下10h内药物累计释放量为27.1％，48h药物累计释放量为34.7％。而在弱酸性和较高DTT浓度的肿瘤细胞内微环境(pH 5.0+10mM DTT)中，10h内药物累计释放量达到37.6％，48h药物累计释放量为47.2％。
实施例5
细胞毒性测试
使用T25培养瓶，在37℃的细胞培养箱中培养HepG2细胞(购自American TypeCulture Collection，ATCC)，培养过程中使用DMEM基础培养基，培养基中添加10％的胎牛血清和1％青霉素链霉素溶液。每2～3天更换一次细胞培养基。传代时用胰蛋白酶进行消化，将HepG2细胞以1:3-1:5的比例传代培养。
使用3～5mL D-hanks缓冲液洗细胞一次，然后加入1mL胰酶消化2mins，吹打细胞后，使用4mL培养基灭活胰酶。转移至15ml离心管中，用血球计数板计数。将细胞以1000r/min的转速离心五分钟，除去培养基，按所需细胞密度复悬。使用24孔板进行细胞毒性实验，每孔以6×104/孔的密度接种细胞(每孔400μL培养基)，并在培养两天后进行材料暴露。
分别用含有浓度为0(对照组)、6.25、12.5、25、50和100mg/L胶束和游离阿霉素的新鲜培养基培养细胞24小时。24小时后，我们通过Cell Counting Kit-8摄取来检测对HepG2的细胞毒性。去掉培养基，并用每孔400μlD-Hanks缓冲液洗一遍细胞，每孔加入300μl配制好的CCK-8(CCK-8试剂：培养基＝1:10)，放入细胞培养箱，在37℃下孵育1h。孵育结束后分装至96孔板，通过酶联免疫吸附测定(ELISA)仪器测定其在450nm处的吸光度。
图6是细胞毒性测试结果。当空白胶束的浓度从0增大到100mg/L时，细胞存活率仍分别有80.2％，表明聚合物空白胶束对HepG2细胞无明显细胞毒性。低浓度(0.1mg/L)的载药胶束癌细胞致死效果很小；在高浓度(100mg/L)时，阿霉素载药胶束和游离阿霉素细胞毒性相近，有超过80％的HepG2细胞被杀死，说明被载阿霉素胶束仍具有良好的抗癌活性。

Claims (9)

1.一种含有羧基和二硫键的两亲性线性嵌段共聚物，其特征在于：共聚物的化学命名为[聚乙二醇单甲氧基醚-b-聚(异佛尔酮二异氰酸酯-co-双(2-羟基乙基)二硫醚-co-2,2-二羟甲基丙酸)-b-聚乙二醇单甲氧基醚]，结构式如下：
其中：n＝10～20，数均分子量为11000～19000g/mol。
2.一种权利要求1所述的一种含有羧基和二硫键的两亲性线性嵌段共聚物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
(1)制备异氰酸基团官能化的嵌段：在三口烧瓶中加入称量好的异佛尔酮二异氰酸酯、2,2-二羟甲基丙酸、双(2-羟基乙基)二硫醚、二月桂酸二丁基锡于丙酮中，70～80℃搅拌并加热反应，反应5h得到异氰酸基团官能化的嵌段预聚体。
(2)制备两亲性线性嵌段共聚物：在步骤(2)制得的异氰酸基团官能化的嵌段预聚体中加入称量好的聚乙二醇单甲氧基醚，在丙酮中70～80℃搅拌加热反应3h，降到25℃后取出，用-20℃的正戊烷沉淀，然后在40℃真空干燥24h，干燥后得到上述的两亲性线性嵌段共聚物。
3.根据权利要求2所述的含有羧基和二硫键的两亲性线性嵌段共聚物的制备方法，其特征在于：
所述步骤(1)中反应物的摩尔份数配方如下：
异佛尔酮二异氰酸酯 2-4份
2,2-二羟甲基丙酸 1～2份
双(2-羟基乙基)二硫醚 1～2份
二月桂酸二丁基锡 0.03～0.1份
丙酮 40～60份
所述步骤(2)中反应物的摩尔份数配方如下：
预聚体 1份
聚乙二醇单甲氧基醚 2份
丙酮 40～60份。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：步骤(2)所述沉淀是将旋蒸后所得的溶液滴加到相当于其体积10倍的-20℃正戊烷中沉淀。
5.所述的一种含有羧基和二硫键的两亲性线性嵌段共聚物，其特征在于：
(1)所述的二硫键由聚合物中的双(2-羟基乙基)二硫醚提供，二硫键在正常组织内或肿瘤细胞外的低浓度谷胱甘肽(GSH)下比较稳定，但二硫键在肿瘤细胞内较高浓度的GSH下，二硫键被还原成巯基基团，二硫键的断裂会改变聚合物的结构，达到释放药物的目的；
(2)所述的羧基由聚合物中的2,2-二羟甲基丙酸提供，理想的给药系统应该达到高载药量，影响聚合物胶束载药的因素有很多，如聚合物材料与药物的相容性、投药量、药物和聚合物溶剂、聚合物的化学及物理性质等，由2,2-二羟甲基丙酸提供的羧基可通过静电相互作用改善载体中的药物负载量。
6.一种含有羧基和二硫键的两亲性线性嵌段共聚物纳米胶束在负载水难溶性药物中的应用，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将权利要求1所述的两亲性线性嵌段共聚物和水难溶性药物溶于溶剂中搅拌12h，待聚合物完全溶解后，将两溶液混合搅拌4h得到混合溶液，所述溶剂为丙酮、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)中的至少一种；
(2)将步骤(1)所述混合溶液转入到透析袋中透析，完成自组装过程；
(3)透析结束后，用0.45μm微孔滤膜过滤透析液，将滤液在-40℃冷冻干燥后，即制得所述的负载水难溶性药物的两亲性线性嵌段共聚物纳米胶束。
7.根据权利要求6所述的一种含有羧基和二硫键的两亲性线性嵌段共聚物纳米胶束在负载水难溶性药物中的应用，其特征在于，步骤(1)中所述两亲性线性嵌段共聚物与溶剂的质量比为：0.001～0.005:1。
8.根据权利要求6所述的一种含有羧基和二硫键的两亲性线性嵌段共聚物纳米胶束在负载水难溶性药物中的应用，其特征在于，步骤(2)中所述在透析袋中透析的操作为：在室温下将步骤(1)所述聚合物溶液转入到截留分子量MWCO＝3500的透析袋中，在2L去离子水中避光透析24～48h，在透析过程中，前12h每2h更换一次透析液，12h之后每6h更换一次透析液。
9.根据权利要求6所述，其特征是：所述的一种含有羧基和二硫键的两亲性线性嵌段共聚物纳米胶束在负载水难溶性药物中的应用适用于包载的疏水性药物为包括阿霉素、喜树碱、紫杉醇、吲哚美辛。
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