CN106750416A - 一种拥有自愈合和pH响应性能的可注射水凝胶及其制备方法和应用 - Google Patents

一种拥有自愈合和pH响应性能的可注射水凝胶及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种拥有自愈合和pH响应性能的可注射水凝胶及其制备方法和应用，将水溶性聚合物CEC作为水凝胶的主要原料；将PEGDA聚合物作为交联剂；将CEC聚合物溶液和PEGDA聚合物溶液混合，相互交联，即可得到拥有自愈合和pH响应性能的可注射水凝胶。本发明的制备方法简单，在制备的过程中不需要加入额外的化学试剂，无需纯化，安全无毒，同时操作方便、原料成本低；制得的水凝胶CEC/PEGDA具有优良的自愈合性能，作为药物载体具有明显的pH响应性能，能够显著促进成纤维细胞(L929)的粘附、增殖，显示出良好较强的生物相容性，在药物运输领域有着良好的应用前景。

Description

一种拥有自愈合和pH响应性能的可注射水凝胶及其制备方法 和应用
【技术领域】
本发明属于可降解生物医用材料技术领域，具体涉及一种拥有自愈合和pH响应性能的新型可注射水凝胶及其制备方法。
【背景技术】
通常的化学疗法中，药物以常规制剂给药后自由分布于人体全身，只有少部分能够到达病灶部位，分布在非病灶部位的药物不但造成一定副作用，也极大减弱治疗效果。(Tacar O,Sriamornsak P,Dass CR.The Journal of pharmacy and pharmacology.2013；65:157-70.)因此，制备一种能够使得化疗药物在原位注射并且在病灶部位缓慢释放的材料，具有重要的临床意义。
近些年，可注射水凝胶基于其优良的药代动力学以及多种可实践的优点，如易于注射、极大减少病患痛苦、药物包埋率高和药物定点释放等优点，在药物转运应用中得到了广泛的关注和深度的研究。其中基于海洋无毒天然生物材料壳聚糖(CS)及其改性的衍生物，制备可注射水凝胶的案例并不少见。(Ta HT,Dass CR,Larson I,Choong PFM,DunstanDE.Biomaterials.2009；30:3605-13；Ruel-Gariépy E,Shive M,Bichara A,etal.European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics,2004,57(1):53-63.L.Zhao,L.Zhu,F.Liu,C.Liu,D.Shan,Q.Wang,Int.J.Pharmacol.2011；410；83–91.)。然而，近些年基于壳聚糖及其衍生物的可注射水凝胶存在着以下的不足：第一，由于易受到外力挤压、体液侵蚀以及其他化学物质的侵入而受损,从而造成凝胶中形成微观裂纹,这些裂纹的传播会影响凝胶结构的完整性和力学性能,进而缩短凝胶植入体寿命,危及病人健康和安全；第二，由于人体体液在不同环境下pH会有轻微浮动，如胃液约1～3，肠道组织约为5～7，而偶有出现的癌症肿瘤部位的酸碱值约在6以下，这些pH的浮动会对用作药物控释的水凝胶造成结构损伤和毁坏，从而极大影响药物的传递；第三，常见的水凝胶制备过程中，各种有机化学试剂屡见不鲜，一定程度上限制了其在临床上的应用。
【发明内容】
本发明的目的在于提供一种拥有自愈合和pH响应性能的新型可注射水凝胶及其制备方法，该方法工艺简单，在制备的过程中不需要加入额外的化学试剂，无需纯化，安全无毒，即用即配，同时制得的水凝胶具有优良的自愈合和pH响应性能。
为达到上述目的，本发明采用的技术方案为：
包括以下步骤：
(1)将N-羧乙基壳聚糖配制成N-羧乙基壳聚糖溶液；
(2)将PEGDA聚合物配置成PEGDA聚合物溶液；
(3)将N-羧乙基壳聚糖溶液和PEGDA聚合物溶液混合进行交联反应，得到拥有自愈合和pH响应性能的可注射水凝胶；其中，CEC聚合物和PEGDA聚合物的质量比为(12～20)：(5～40)。
进一步地，步骤(1)中N-羧乙基壳聚糖用去离子水配置成质量浓度为3～5％的N-羧乙基壳聚糖溶液。
进一步地，步骤(1)中N-羧乙基壳聚糖的制备步骤具体包括：按质量体积比为4g:(5～6)mL，将壳聚糖和丙烯酸加入去离子水中，在40～60℃下反应，反应时间不少于65h，得到N-羧乙基壳聚糖。
进一步地，壳聚糖和加入的去离子水的比为4g：(150～200)mL。
进一步地，步骤(2)中PEGDA聚合物用去离子水配置成质量浓度为5～40％的PEGDA聚合物溶液。
进一步地，步骤(2)中PEGDA聚合物的制备步骤具体包括：在氮气气氛、惰性气体或真空环境下，将聚乙二醇、对甲酰基苯甲酸和4-二甲氨基吡啶加入溶剂中进行反应，10～30min后加入N,N'-二环己基碳酰亚胺继续反应，反应总时间为18～36h，得到PEGDA聚合物；其中，聚乙二醇、对甲酰基苯甲酸、4-二甲氨基吡啶和N,N'-二环己基碳酰亚胺的质量比是4.89：(1.47～1.55)：(0.073～0.085)：(2.02～3.02)。
进一步地，聚乙二醇的平均分子量为2000；溶剂为四氢呋喃。
进一步地，步骤(3)中的交联温度为25～40℃，交联时间为30～150秒。
利用如上所述的制备方法制得的拥有自愈合和pH响应性能的可注射水凝胶，其结构式为:
其中，x:y＝50.87:25.39。
如伤所述拥有自愈合和pH响应性能的可注射水凝胶在包埋抗肿瘤药物中的应用。
相对于现有技术，本发明的有益效果为：
本发明针对现有壳聚糖为基础的可注射水凝胶所存在的易于破损、无pH响应性、有机化学试剂使用繁复等缺点，提供了种基于绿色方法制备的拥有自愈合和pH响应性能的新型可注射水凝胶的制备方法，该方法以水溶性聚合物CEC(N-羧乙基壳聚糖)作为水凝胶的主要原料，羧乙基壳聚糖(CEC)是一种对天然高分子改性得到的产物，在保持壳聚糖原来的优点(天然无毒可降解、止血抗菌、安全可靠、廉价易得)的基础上，增大了其在水中的溶解性，在食品、卫生、生物医药等领域具有广阔应用前景；将CEC聚合物溶液和PEGDA聚合物溶液混合，PEGDA聚合物作为交联剂，其上含有醛基，可以和CEC快速相互交联，形成基于动态希夫碱键且拥有自愈合和pH响应性能的新型可注射水凝胶(CEC/PEGDA)。本发明的制备方法简单，在制备的过程中不需要加入额外的化学试剂，无需纯化，安全无毒，同时操作方便、原料成本低。
本发明可注射水凝胶具有以下优点：
(1)本发明中由于羧乙基壳聚糖(CEC)和PEGDA之间交联是通过动态希夫碱键的作用，常态下的亚胺键在水凝胶内部的断裂与生成是一种动态平衡，由于水凝胶网络中同时存在以希夫碱为交联点的网络和未交联的反应活性基团，赋予该水凝胶的自愈合性能，同时这种自愈合性能是“自主性的”,不需外界的环境刺激；
(2)本发明中由于羧乙基壳聚糖(CEC)和PEGDA之间交联是通过动态希夫碱键的作用，在弱酸性环境下，希夫碱键会因为氨基质子化断裂，造成水凝胶部分孔径变大，有利于包埋的药物释放，因而表现出明显的pH响应性能；
(3)实验结果证明：本发明方法制得的拥有自愈合和pH响应性能的新型可注射水凝胶(CEC/PEGDA)具有优良的自愈合性能，作为药物载体具有明显的pH响应性能，即在模拟肿瘤部位的弱酸性环境中和模拟正常体液的弱碱性环境中药物释放量存在显著差异，体外细胞培养表明，本发明制得的拥有自愈合和pH响应性能的新型可注射水凝胶(CEC/PEGDA)，在作为抗癌药物盐酸阿霉素的药物载体时，对人肝癌细胞(HepG2)有明显的杀灭作用，而没有包埋药物的空白凝胶对此癌细胞并无毒性作用；同时，该方法制备的水凝胶能够显著促进成纤维细胞(L929)的粘附、增殖，显示出良好较强的生物相容性，因此在药物运输领域有着良好的应用前景。
进一步地，本发明使用得交联剂PEGDA是对生物相容性良好的聚乙二醇(PEG)进行端基醛基化之后得到的一种高分子，聚乙二醇(PEG)本身作为一种生物惰性的亲水高分子，拥有很好的生物相容性，免疫相容性良好，同时易于修饰，已经被美国FDA批准临床使用。醛基的引入，使得CEC可以和修饰过的PEG快速交联，形成基于动态希夫碱键的自愈合水凝胶。
进一步地，本发明中合成CEC聚合物和CEC/PEGDA水凝胶均采用去离子水作为溶剂，没有额外的化学溶剂引入，无需纯化，安全无毒，合成PEGDA聚合物使用较少量的有机溶剂长时间全部挥发，不存在任何残留。
【附图说明】
图1是本发明中壳聚糖(CS)，CEC，PEGDA和CEC/PEGDA的FT-IR图。
图2为本发明制得的CEC/PEGDA可注射水凝胶流变学性能(存储模量-时间曲线)。
图3(a)是本发明制得的水凝胶CEC/PEGDA在流变仪测定的存储模量，耗损模量-应力曲线图；图3(b)是本发明制得的水凝胶CEC/PEGDA在流变仪测定的存储模量，耗损模量-时间曲线图。
图4为本发明制得的水凝胶在不同pH值的生理溶液磷酸盐缓冲液(PBS)中释放抗癌药物盐酸阿霉素(Dox)的释放曲线。
图5(a)是CEC聚合物和PEGDA聚合物质量比为4：10的水凝胶(CEC/PEGDA10)原始孔径的扫描电子显微镜图片，图5(b)是该水凝胶在pH值为7.4的生理溶液磷酸盐缓冲液(PBS)中进浸泡后水凝胶孔径的扫描电子显微镜图片，图5(c)是该水凝胶在pH值为5.5的生理溶液磷酸盐缓冲液(PBS)中进浸泡后水凝胶孔径的扫描电子显微镜图片；
图5(d)是CEC聚合物和PEGDA聚合物质量比为4：20的水凝胶(CEC/PEGDA20)原始孔径的扫描电子显微镜图片，图5(e)是该水凝胶在pH值为7.4的生理溶液磷酸盐缓冲液(PBS)中进浸泡后水凝胶孔径的扫描电子显微镜图片，图5(f)是该水凝胶在pH值为5.5的生理溶液磷酸盐缓冲液(PBS)中进浸泡后水凝胶孔径的扫描电子显微镜图片；
图5(g)是CEC聚合物和PEGDA聚合物质量比为4：30的水凝胶(CEC/PEGDA30)原始孔径的扫描电子显微镜图片，图5(h)是该水凝胶在pH值为7.4的生理溶液磷酸盐缓冲液(PBS)中进浸泡后水凝胶孔径的扫描电子显微镜图片，图5(i)是该水凝胶在pH值为5.5的生理溶液磷酸盐缓冲液(PBS)中进浸泡后水凝胶孔径的扫描电子显微镜图片，比例尺是250μm。
图6(a)是水凝胶和成纤维细胞L929共同培养2天细胞存活数目统计图；图6(b)是不同载药量的水凝胶，空白水凝胶与人肝癌细胞HepG2共同培养2天的存活数目统计图。
【具体实施方式】
本发明致力于制备一种拥有良好自愈合和pH响应性能的新型可注射水凝胶，作为药物控释载体。以海洋无毒天然生物材料壳聚糖(Chitosan)为基础，对其进行改性，得到水溶性聚合物CEC(N-羧乙基壳聚糖)作为水凝胶的主要原料，壳聚糖因为具有良好的生物相容性和生物可降解性，是一类重要的用于形成生物医用材料的原料，尤其是用于水凝胶的制备。聚乙二醇(PEG)本身作为一种生物惰性的亲水高分子，拥有很好的生物相容性，免疫相容性良好，同时易于修饰，已经被美国FDA批准临床使用，也是一种经典的用于生物医用材料的原料，将生物相容性良好的聚乙二醇(PEG)和对甲酰基苯甲酸在室温下进行反应，得到作为交联剂的PEGDA聚合物。因此，在本发明中，利用改性过的水溶性壳聚糖衍生物羧乙基壳聚糖(CEC)和修饰过的聚乙二醇聚合物(PEGDA)交联反应得到的这种利于绿色方法制备的拥有良好自愈合和pH响应性能的新型可注射水凝胶(CEC/PEGDA),不仅具备以往壳聚糖可注射凝胶拥有的良好性能(安全无毒、易于注射、减少病患痛苦、药物包埋率高和药物定点释放)，又赋予其自愈合以及pH响应性能这两种实用性极强的性能，同时无额外有机化学试剂的添加也是该凝胶制备的一大特色，因此该种方法制备的可注射水凝胶是药物控制释放的可降解生物医用材料是极佳选择。
一种拥有自愈合和pH响应性能的新型可注射水凝胶的制备方法，包括以下步骤：
1)CEC(N-羧乙基壳聚糖)聚合物的制备：按质量体积比为4g:(5～6)mL将壳聚糖和丙烯酸加入去离子水中在40～60℃下反应，去离子水的添加量以能够溶解壳聚糖和丙烯酸为准，壳聚糖和去离子水的比为4g：(150～200)mL，65h之后得到CEC聚合物，优选反应65～75h；
2)PEGDA(Dibenzaldehyde-Terminated Poly(ethyleneglycol),苯甲醛封端的聚乙二醇)聚合物的制备：在氮气气氛、惰性气体或真空环境下，室温下将聚乙二醇(PEG)、对甲酰基苯甲酸和4-二甲氨基吡啶在无水的四氢呋喃溶剂中进行反应，10～30min后加入N,N'-二环己基碳酰亚胺，反应总时间为18～36h，得到PEGDA聚合物；聚乙二醇采用平均分子量为2000的聚乙二醇。4-二甲氨基吡啶和N,N'-二环己基碳酰亚胺的作用分别是催化和除水，聚乙二醇、对甲酰基苯甲酸、4-二甲氨基吡啶和N,N'-二环己基碳酰亚胺的比是4.89g：(1.47～1.55)g：(0.073～0.085)g：(2.02～3.02)g。
3)基于绿色方法制备的拥有自愈合和pH响应性能的可注射水凝胶的制备：将CEC聚合物用去离子水配制成400μL浓度为3～5wt％的CEC聚合物溶液，将PEGDA聚合物用去离子水配置成100μL浓度为5wt％～40wt％的PEGDA聚合物溶液，两种溶液混合，25～40℃相互交联30～150秒，即可得到可自愈合和pH响应性能的可注射水凝胶。
本发明制备的水凝胶CEC/PEGDA具有优良的自愈合性能，具体是指在水凝胶受到破损时，无需外界刺激可以自主愈合。本发明制备的水凝胶CEC/PEGDA在弱酸性环境下，交联的结构部分断裂，水凝胶部分孔径变大，使得包埋的药物释放，因而表现出明显的pH响应性能。
步骤1)和3)中CEC聚合物的合成溶剂为去离子水，水凝胶CEC/PEGDA的制备也只使用去离子水作为唯一溶剂，该方法视为一种绿色制备工艺。
本发明拥有自愈合和pH响应性能的可注射水凝胶在包埋抗肿瘤药物中的应用，其中肿瘤包括肝癌，膀胱癌，甲状腺癌，卵巢癌，乳腺癌，支气管肺癌(未分化小细胞性和非小细胞性)、软组织肉瘤，成骨肉瘤等，本发明中主要展示肝癌的治疗。
为了更好的理解本发明，下面结合具体实施方式对本发明进行详细说明，但本发明的内容不仅仅局限于下面的实施例。
实施例1
1)CEC(N-羧乙基壳聚糖)聚合物的制备：将5.84mL的丙烯酸加入到装有200mL的去离子水的圆底烧瓶中，升温加热至50℃，随后加入4g的壳聚糖粉末，搅拌反应3天，用1M的NaOH水溶液调节pH至9～10，生成羧酸盐；反应溶液用平均分子量8000的透析膜在去离子水中透析2天，去除多余的盐，产物在-80℃冷冻，使用冷冻干燥机两到三天后得到冻干产物；
2)PEGDA(Dibenzaldehyde-Terminated Poly(ethyleneglycol)，苯甲醛封端的聚乙二醇)聚合物的制备：将4.89g的聚乙二醇(PEG2000)、1.47g的对甲酰基苯甲酸和0.075g的4-二甲氨基吡啶加入到100mL的圆底烧瓶中，氮气环境下室温反应20分钟，随后加入2.52g的N,N'-二环己基碳酰亚胺，氮气环境下室温反应18小时，得到PEGDA聚合物，反应产物用乙醚洗涤3次，离心，室温干燥做后用；
3)拥有自愈合和pH响应性能的新型可注射水凝胶的制备：将CEC聚合物用去离子水配制成4％的CEC聚合物溶液400μL，将PEGDA聚合物用去离子水配置成10％的PEGDA聚合物溶液100μL，两种溶液混合，涡旋振荡10秒钟，在37℃下相互交联约90秒，即可得到可自愈合和pH响应性能的可注射水凝胶，记为CEC/PEGDA10。
实施例2
1)CEC(N-羧乙基壳聚糖)聚合物的制备：将5.84mL的丙烯酸加入到装有200mL的去离子水的圆底烧瓶中，升温加热至50℃，随后加入4g的壳聚糖粉末，搅拌反应3天，用1M的NaOH水溶液调节pH至9～10，生成羧酸盐；反应溶液用平均分子量8000的透析膜在去离子水中透析2天，去除多余的盐，产物在-80℃冷冻，使用冷冻干燥机两到三天后得到冻干产物；
2)PEGDA(Dibenzaldehyde-Terminated Poly(ethyleneglycol)，苯甲醛封端的聚乙二醇)聚合物的制备：将4.89g的聚乙二醇(PEG2000)、1.47g的对甲酰基苯甲酸和0.075g的4-二甲氨基吡啶加入到100mL的圆底烧瓶中，氮气环境下室温反应20分钟，随后加入2.52g的N,N'-二环己基碳酰亚胺，氮气环境下室温反应18小时，得到PEGDA聚合物，反应产物用乙醚洗涤3次，离心，室温干燥做后用；
3)拥有自愈合和pH响应性能的新型可注射水凝胶的制备：将CEC聚合物用去离子水配制成4％的CEC聚合物溶液400μL，将PEGDA聚合物用去离子水配置成15％的PEGDA聚合物溶液100μL，两种溶液混合，涡旋振荡10秒钟，在37℃下相互交联约80秒，即可得到可自愈合和pH响应性能的可注射水凝胶,记为CEC/PEGDA15。
实施例3
1)CEC(N-羧乙基壳聚糖)聚合物的制备：将5.84mL的丙烯酸加入到装有200mL的去离子水的圆底烧瓶中，升温加热至50℃，随后加入4g的壳聚糖粉末，搅拌反应3天，用1M的NaOH水溶液调节pH至9～10，生成羧酸盐；反应溶液用平均分子量8000的透析膜在去离子水中透析2天，去除多余的盐，产物在-80℃冷冻，使用冷冻干燥机两到三天后得到冻干产物；
2)PEGDA(Dibenzaldehyde-Terminated Poly(ethyleneglycol)，苯甲醛封端的聚乙二醇)聚合物的制备：将4.89g的聚乙二醇(PEG2000)、1.47g的对甲酰基苯甲酸和0.075g的4-二甲氨基吡啶加入到100mL的圆底烧瓶中，氮气环境下室温反应20分钟，随后加入2.52g的N,N'-二环己基碳酰亚胺，氮气环境下室温反应18小时，得到PEGDA聚合物，反应产物用乙醚洗涤3次，离心，室温干燥做后用；
3)拥有自愈合和pH响应性能的新型可注射水凝胶的制备：将CEC聚合物用去离子水配制成4％的CEC聚合物溶液400μL，将PEGDA聚合物用去离子水配置成20％的PEGDA聚合物溶液100μL，两种溶液混合，涡旋振荡10秒钟，在37℃下相互交联约75秒，即可得到可自愈合和pH响应性能的可注射水凝胶，记为CEC/PEGDA20。
实施例4
1)CEC(N-羧乙基壳聚糖)聚合物的制备：将5.84mL的丙烯酸加入到装有200mL的去离子水的圆底烧瓶中，升温加热至50℃，随后加入4g的壳聚糖粉末，搅拌反应3天，用1M的NaOH水溶液调节pH至9～10，生成羧酸盐；反应溶液用平均分子量8000的透析膜在去离子水中透析2天，去除多余的盐，产物在-80℃冷冻，使用冷冻干燥机两到三天后得到冻干产物；
2)PEGDA(Dibenzaldehyde-Terminated Poly(ethyleneglycol)，苯甲醛封端的聚乙二醇)聚合物的制备：将4.89g的聚乙二醇(PEG2000)、1.47g的对甲酰基苯甲酸和0.075g的4-二甲氨基吡啶加入到100mL的圆底烧瓶中，氮气环境下室温反应20分钟，随后加入2.52g的N,N'-二环己基碳酰亚胺，氮气环境下室温反应18小时，得到PEGDA聚合物，反应产物用乙醚洗涤3次，离心，室温干燥做后用；
3)拥有自愈合和pH响应性能的新型可注射水凝胶的制备：将CEC聚合物用去离子水配制成4％的CEC聚合物溶液400μL，将PEGDA聚合物用去离子水配置成25％的PEGDA聚合物溶液100μL，两种溶液混合，涡旋振荡10秒钟，在37℃下相互交联约50秒，即可得到可自愈合和pH响应性能的可注射水凝胶，记为CEC/PEGDA25。
实施例5
1)CEC(N-羧乙基壳聚糖)聚合物的制备：将5.84mL的丙烯酸加入到装有200mL的去离子水的圆底烧瓶中，升温加热至50℃，随后加入4g的壳聚糖粉末，搅拌反应3天，用1M的NaOH水溶液调节pH至9～10，生成羧酸盐；反应溶液用平均分子量8000的透析膜在去离子水中透析2天，去除多余的盐，产物在-80℃冷冻，使用冷冻干燥机两到三天后得到冻干产物；
2)PEGDA(Dibenzaldehyde-Terminated Poly(ethyleneglycol)，苯甲醛封端的聚乙二醇)聚合物的制备：将4.89g的聚乙二醇(PEG2000)、1.47g的对甲酰基苯甲酸和0.075g的4-二甲氨基吡啶加入到100mL的圆底烧瓶中，氮气环境下室温反应20分钟，随后加入2.52g的N,N'-二环己基碳酰亚胺，氮气环境下室温反应18小时，得到PEGDA聚合物，反应产物用乙醚洗涤3次，离心，室温干燥做后用；
3)拥有自愈合和pH响应性能的新型可注射水凝胶的制备：将CEC聚合物用去离子水配制成4％的CEC聚合物溶液400μL，将PEGDA聚合物用去离子水配置成30％的PEGDA聚合物溶液100μL，两种溶液混合，涡旋振荡10秒钟，在37℃下相互交联约35秒，即可得到可自愈合和pH响应性能的可注射水凝胶，记为CEC/PEGDA30。
实施例6
1)CEC(N-羧乙基壳聚糖)聚合物的制备：将5.00mL的丙烯酸加入到装有150mL的去离子水的圆底烧瓶中，升温加热至40℃，随后加入4g的壳聚糖粉末，搅拌反应65h，用1M的NaOH水溶液调节pH至9～10，生成羧酸盐；反应溶液用平均分子量8000的透析膜在去离子水中透析2天，去除多余的盐，产物在-80℃冷冻，使用冷冻干燥机两到三天后得到冻干产物；
2)PEGDA(Dibenzaldehyde-Terminated Poly(ethyleneglycol)，苯甲醛封端的聚乙二醇)聚合物的制备：将4.89g的聚乙二醇(PEG2000)、1.50g的对甲酰基苯甲酸和0.073g的4-二甲氨基吡啶加入到100mL的圆底烧瓶中，真空环境下室温反应10分钟，随后加入2.02g的N,N'-二环己基碳酰亚胺，氮气环境下室温反应25小时，得到PEGDA聚合物，反应产物用乙醚洗涤3次，离心，室温干燥做后用；
3)拥有自愈合和pH响应性能的新型可注射水凝胶的制备：将CEC聚合物用去离子水配制成3％的CEC聚合物溶液400μL，将PEGDA聚合物用去离子水配置成5％的PEGDA聚合物溶液100μL，两种溶液混合，涡旋振荡10秒钟，在25℃下相互交联约150秒，即可得到可自愈合和pH响应性能的可注射水凝胶，记为CEC3/PEGDA5。
实施例7
1)CEC(N-羧乙基壳聚糖)聚合物的制备：将6.00mL的丙烯酸加入到装有180mL的去离子水的圆底烧瓶中，升温加热至60℃，随后加入4g的壳聚糖粉末，搅拌反应75h，用1M的NaOH水溶液调节pH至9～10，生成羧酸盐；反应溶液用平均分子量8000的透析膜在去离子水中透析2天，去除多余的盐，产物在-80℃冷冻，使用冷冻干燥机两到三天后得到冻干产物；
2)PEGDA(Dibenzaldehyde-Terminated Poly(ethyleneglycol)，苯甲醛封端的聚乙二醇)聚合物的制备：将4.89g的聚乙二醇(PEG2000)、1.55g的对甲酰基苯甲酸和0.08g的4-二甲氨基吡啶加入到100mL的圆底烧瓶中，Ar环境下室温反应30分钟，随后加入3.02g的N,N’-二环己基碳酰亚胺，氮气环境下室温反应36小时，得到PEGDA聚合物，反应产物用乙醚洗涤3次，离心，室温干燥做后用；
3)拥有自愈合和pH响应性能的新型可注射水凝胶的制备：将CEC聚合物用去离子水配制成5％的CEC聚合物溶液400μL，将PEGDA聚合物用去离子水配置成40％的PEGDA聚合物溶液100μL，两种溶液混合，涡旋振荡10秒钟，在40℃下相互交联约30秒，即可得到可自愈合和pH响应性能的可注射水凝胶，记为CEC5/PEGDA40。
本发明的拥有自愈合和pH响应性能的新型可注射水凝胶(CEC/PEGDA)，性能稳定，稳定性随着交联剂PEGDA浓度的增加而增加。同时自愈合性能在定性定量测试中均表现良好，作为药物载体具有明显的pH响应性能，而且该方法制备的水凝胶能够显著促进成纤维细胞(L929)的粘附、增殖，显示出良好较强的生物相容性，下面结合实验数据详细分析。
本发明合成的聚合物和该水凝胶的结构式(CEC/PEGDA)及合成路线如下所示。
其中本发明制得的CEC的结构式如下式A所示，其中x:y＝50.87:25.39：
本发明制得的PEGDA的结构式如下式B所示：
本发明制得的CEC/PEGDA的结构式如下式C所示：
本发明制得的CEC的合成路线如下所示：
本发明制得的PEGDA的合成路线如下所示：
本发明制得的CEC/PEGDA的合成路线如下所示：
图1是实施例1～5制得的CEC和PEGDA聚合物以及CEC/PEGDA水凝胶在傅氏转换红外线光谱图(FT-IR)，分析图谱可得：在聚合物PEGDA中新形成位于1723cm-1处的峰是由C＝O的伸缩振动引起，说明醛基成功接枝在PEG末端，表明聚合物PEGDA的成功合成；在壳聚糖链上1656cm-1和1593cm-1处分别属于酰胺键和NH2键，而在聚合物CEC上新形成的1573cm-1处的峰则归属于羧基的不对称伸缩振动，表明丙烯酸成功接枝于壳聚糖链上。在水凝胶CEC/PEGDA的红外图谱上新出现的位于1644cm-1的峰则是聚合物CEC贡献的氨基和聚合物PEGDA贡献的醛基相互反应形成希夫碱的特征振动。以上的FT-IR结果证明水凝胶CEC/PEGDA的形成，以及聚合物CEC和聚合物PEGDA的成功合成。
图2为本发明制得的CEC/PEGDA可注射水凝胶流变学性能。通过存储模量(G’)和耗损模量(G”)对时间(t)的模式进行测量。图中分别展示的实施例1,3,5制得的水凝胶样品的存储模量和时间的关系曲线。显而易见的是，随着交联剂PEGDA的浓度增高，水凝胶样品的存储模量不断增高，实施例5中，当PEGDA的浓度增加至30％时，其水凝胶样品的存储模量高达25kPa。这些结果说明，依照此发明方法制得的拥有自愈合和pH响应性能的可注射水凝胶的可以达到一个较高的强度，从而拥有一个比较稳定的结构以及稳定的机械性能。
图3(a)和图3(b)是用流变恢复测试对水凝胶进行的自愈合性能的测试，包括存储模量，耗损模量-应力曲线和存储模量，耗损模量-时间曲线。选择实施例3制备的水凝胶样品加以说明。发现该水凝胶样品在施加外力71.92％时达到该凝胶的胶状和溶液状的临界位点，如图3(a)。当给其施加300％的应变力，水凝胶的存储模量低于其耗损模量，水凝胶结构坍塌，而当应变力减少至1％时，水凝胶的存储模量又迅速回升，水凝胶结构又恢复正常，如此反复改变外力5次，水凝胶依旧可以表现出良好的自愈合性能，说明该水凝胶的自愈合性能稳定且优良，如图3(b)。
图4为本发明制得的拥有自愈合和pH响应性能的可注射水凝胶在不同pH值的生理溶液磷酸盐缓冲液(PBS)中释放抗癌药物盐酸阿霉素(Dox)的释放曲线。从图4中可以看出，pH＝5.5的弱酸性环境下盐酸阿霉素的累积释放率远高于pH＝7.4的弱碱性环境，尤其是48小时之后在弱酸性环境中盐酸阿霉素的累积释放率接近弱碱性环境的2倍，该结果表明该水凝胶拥有良好的pH响应性能，尤其是抗癌药物的释放，在弱酸性肿瘤环境下，该水凝胶不仅可以达到药物缓释的效果同时又可以达到一个较大有效的药物释放率从而达到良好的治疗效果。
从图5的扫描电子显微镜图片(SEM)中可以观察到，水凝胶CEC/PEGDA10，CEC/PEGDA20，CEC/PEGDA30未浸泡的原始孔径分别为128.35±15.01μm,94.87±10.73μm,91.47±9.83μm，分别如图5(a)、图5(d)和图5(g)所示；水凝胶CEC/PEGDA10，CEC/PEGDA20，CEC/PEGDA30在pH值为7.4的生理溶液磷酸盐缓冲液(PBS)中进浸泡后的孔径分别为192.97±9.29μm,141.03±8.017μm,128.27±10.20μm，分别如图5(b)、图5(e)和图5(h)所示。水凝胶CEC/PEGDA10，CEC/PEGDA20，CEC/PEGDA30在pH值为5.5的生理溶液磷酸盐缓冲液(PBS)中进浸泡后的孔径分别为238.16±6.01μm,202.62±7.65μm,184.40±9.47μm,分别如图5(c)、图5(f)和图5(i)所示。水凝胶在碱性环境中浸泡的水凝胶样品(图5(b)、图5(e)和图5(h))的孔径小于在弱酸性环境中的样品(图5(c)、图5(f)和图5(i))的孔径，同时在两种环境的磷酸盐溶液中凝胶均会溶胀且孔径均大于原始未溶胀的凝胶(图5(a)、图5(d)和图5(g))，凝胶孔径比较大时有利于包埋的药物的释放，这个结果很好的解释了药物在酸性环境下释放更快的现象。
图6(a)和图6(b)为成纤维细胞(L929)和人肝癌细胞(HepG2)在CEC/PEGDA水凝胶表面的细胞粘附和增殖的数目统计。从图6(a)中可以看出，成纤维细胞在与水凝胶CEC/PEGDA共同培养细胞的2天之内，细胞增殖良好，显示出良好较强的生物相容性，该材料无毒无害可以很好的用做生物医疗材料。从图6(b)中可以看出,在包埋药物的水凝胶载体与人肝癌细胞共同培养之后，癌细胞基本被杀灭，存活量极小与等同浓度的抗癌药物直接注射杀灭癌细胞效果相当，而没有载药的空白凝胶对癌细胞并无任何杀伤效果，说明该水凝胶作为药物载体包埋药物可以很好控释药物并且达到预期效果，是新型药物载体理想的选择。
本发明中所制备的一种拥有自愈合和pH响应性能的新型可注射水凝胶，制备过程简单，无额外有机溶剂添加，是一种绿色环保方法制备的水凝胶，同时该水凝胶具有良好的自愈合以及pH响应性能，作为药物载体可以达到理想的药物控释以及pH响应释放的效果，且生物稳定性和生物相容性良好，无毒无害，是药物转运有着很好的应用前景。

Claims (10)

1.一种拥有自愈合和pH响应性能的可注射水凝胶的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将N-羧乙基壳聚糖配制成N-羧乙基壳聚糖溶液；
(2)将PEGDA聚合物配置成PEGDA聚合物溶液；
(3)将N-羧乙基壳聚糖溶液和PEGDA聚合物溶液混合进行交联反应，得到拥有自愈合和pH响应性能的可注射水凝胶；其中，CEC聚合物和PEGDA聚合物的质量比为(12～20)：(5～40)。
2.根据权利要求1所述的一种拥有自愈合和pH响应性能的可注射水凝胶的制备方法，其特征在于，步骤(1)中N-羧乙基壳聚糖用去离子水配置成质量浓度为3～5％的N-羧乙基壳聚糖溶液。
3.根据权利要求1所述的一种拥有自愈合和pH响应性能的可注射水凝胶的制备方法，其特征在于，步骤(1)中N-羧乙基壳聚糖的制备步骤具体包括：按质量体积比为4g:(5～6)mL，将壳聚糖和丙烯酸加入去离子水中，在40～60℃下反应，反应时间不少于65h，得到N-羧乙基壳聚糖。
4.根据权利要求3所述的一种拥有自愈合和pH响应性能的可注射水凝胶的制备方法，其特征在于，壳聚糖和加入的去离子水的比为4g：(150～200)mL。
5.根据权利要求1所述的一种拥有自愈合和pH响应性能的可注射水凝胶的制备方法，其特征在于，步骤(2)中PEGDA聚合物用去离子水配置成质量浓度为5～40％的PEGDA聚合物溶液。
6.根据权利要求1所述的一种拥有自愈合和pH响应性能的可注射水凝胶的制备方法，其特征在于，步骤(2)中PEGDA聚合物的制备步骤具体包括：在氮气气氛、惰性气体或真空环境下，将聚乙二醇、对甲酰基苯甲酸和4-二甲氨基吡啶加入溶剂中进行反应，10～30min后加入N,N'-二环己基碳酰亚胺继续反应，反应总时间为18～36h，得到PEGDA聚合物；其中，聚乙二醇、对甲酰基苯甲酸、4-二甲氨基吡啶和N,N'-二环己基碳酰亚胺的质量比是4.89：(1.47～1.55)：(0.073～0.085)：(2.02～3.02)。
7.根据权利要求6所述的一种拥有自愈合和pH响应性能的可注射水凝胶的制备方法，其特征在于，聚乙二醇的平均分子量为2000；溶剂为四氢呋喃。
8.根据权利要求1所述的一种拥有自愈合和pH响应性能的可注射水凝胶的制备方法，其特征在于，步骤(3)中的交联温度为25～40℃，交联时间为30～150秒。
9.利用权利要求1所述的制备方法制得的拥有自愈合和pH响应性能的可注射水凝胶，其特征在于：其结构式为:
其中，x:y＝50.87:25.39。
10.如权利要求9所述拥有自愈合和pH响应性能的可注射水凝胶在包埋抗肿瘤药物中的应用。
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